387 PREGLEDNI ZNANSTVENI ČLANEK S transfuzijo povezana volumska preobremenitev Avtorske pravice (c) 2024 Zdravniški Vestnik. To delo je licencirano pod Creative Commons Priznanje avtorstva-Nekomercialno 4.0 mednarodno licenco. S transfuzijo povezana volumska preobremenitev Transfusion-associated circulatory overload (TACO) Aleksandra Bajt, Irena Bricl, Ivica Marić Izvleček S transfuzijo povezana volumska preobremenitev oz. TACO je najpogostejša respiracijska neželena transfuzijska reakcija (NTR). Pri TACO se med transfuzijo ali v 12 urah po njej pri dovzetnih bolnikih razvijeta kardiogeni pljučni edem in dihalna stiska zaradi volumske preobremenitve s tekočinami. Ogroženi so novorojenčki in dojenčki, starostniki, bolniki s srčnim popuščanjem, bolniki s hudo anemijo ter bolniki s pozitivno tekočinsko bilanco. Tvegana sta hitra transfuzija in večji vo- lumen transfundiranih krvnih komponent. Bolnike s TACO zdravimo z dodajanjem kisika, intravenskimi diuretiki, nitrati in morfinskimi pripravki ter po potrebi z neinvazivnim ali invazivnim mehanskim predihavanjem. Čeprav je TACO v zadnjih le- tih v razvitem svetu najpogostejši vzrok za zbolevnost in za smrtni izid transfuzije, se ga pogosto spregleda in zato ne prijavi hemovigilančni službi. K temu prispevajo tako pomanjkljivo (pre)poznavanje simptomov in znakov TACO ter prekrivanje kliničnih slik pri kritično bolnih, kot tudi zahtevno razlikovanje od drugih dveh primarnih respiracijskih NTR: s transfuzijo povezane akutne okvare pljuč oz. TRALI in s transfuzijo povezane dispneje oz. TAD. S pregledom svetovne literature smo v članku povzeli najnovejša dognanja o patofiziologiji, klinični sliki in zdravljenju ter preprečevanju TACO. Podrobno opisu- jemo ISBT/IHN/AABB definicijo TACO iz leta 2018. Posebno pozornost smo namenili prikazu razlik med TACO, TRALI in TAD, ki bodo zdravnikom v pomoč pri diagnosticiranju. Za preprečevanje hudih posledic pri bolnikih je nujno potrebno znanje o preprečevanju, prepoznavanju in zdravljenju respiracijskih NTR. Enako velja za prijavljanje NTR hemovigilančni službi. Abstract Transfusion-associated circulatory overload (TACO) is the most common respiratory adverse transfusion reaction (ATR). TACO is defined as acute or worsening respiratory compromise and/or acute or worsening pulmonary oedema during or up to 12 hours of transfusion, with additional features including cardiovascular system changes not explained by the patient’s underlying medical condition, evidence of fluid overload, and a relevant biomarker. TACO is caused by a volume overload in predisposed individuals, such as patients with heart failure, the elderly, infants, patients with severe anaemia, and patients with positive fluid balance. On the other hand, suboptimal fluid management (e.g., a rapid transfusion of a large volume of blood product) or other components in the transfused product may enable the second hit in the two-hit TACO pathophysiology model. TACO treatment should include immediate cessation of the transfusion, placing the patient in an upright position, administering oxygen, diuretics, and other pulmonary oedema therapy. Mechanical ventilation and Zdravniški VestnikSlovenia Medical Journal Zavod Republike Slovenije za transfuzijsko medicino, Ljubljana, Slovenija Korespondenca / Correspondence: Aleksandra Bajt, e: aleksandra.bajt@ztm.si Ključne besede: respiracijska transfuzijska reakcija; pljučni edem; srčno popuščanje; krvne komponente; hemovigilanca Key words: respiratory transfusion reaction; pulmonary oedema; heart failure; blood components; haemovigilance Prispelo / Received: 30. 8. 2023 | Sprejeto / Accepted: 11. 6. 2024 Citirajte kot/Cite as: Bajt A, Bricl I, Marić I. S transfuzijo povezana volumska preobremenitev. Zdrav Vestn. 2024;93(11–12):387–99. DOI: https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3491 eng slo element sl article-lang 10.6016/ZdravVestn.3491 doi 30.8.2023 date-received 11.6.2024 date-accepted Cardiovascular system Srce in obtočila discipline Review article Pregledni znanstveni članek article-type Transfusion-associated circulatory overload (TACO) S transfuzijo povezana volumska preobremenitev article-title Transfusion-associated circulatory overload (TACO) S transfuzijo povezana volumska preobremenitev alt-title respiratory transfusion reaction, pulmonary oedema, heart failure, blood components, haemovigilance respiracijska transfuzijska reakcija, pljučni edem, srčno popuščanje, krvne komponente, hemovig- ilanca kwd-group The authors declare that there are no conflicts of interest present. Avtorji so izjavili, da ne obstajajo nobeni konkurenčni interesi. conflict year volume first month last month first page last page 2024 93 11 12 387 399 name surname aff email Aleksandra Bajt 1 aleksandra.bajt@ztm.si name surname aff Irena Bricl 1 Ivica Marić 1 eng slo aff-id Blood Transfusion Centre of Slovenia, Ljubljana, Slovenia Zavod Republike Slovenije za transfuzijsko medicino, Ljubljana, Slovenija 1 388 SRCE IN OBTOČILA Zdrav Vestn | November – december 2024 | Letnik 93 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3491 1 Uvod Transfuzija krvnih komponent (KK) je ena po- gostejših oblik bolnišničnega zdravljenja. Ključnega pomena je, da so zdravniki in zdravstveno osebje sez- nanjeni s sodobnimi načeli kliničnega vodenja trans- fuzije (angl. Patient Blood Management, PBM), pa tudi s simptomi, znaki in obvladovanjem neželenih transfuzijskih reakcij (NTR). Transfuzijske reakcije so s pojavnostjo 1 na 100 transfuzij najpogostejši nežele- ni učinek transfuzij KK (1). S transfuzijo povezana preobremenitev krvnega obtoka oz. volumska preobremenitev (angl. Transfu- sion-Associated Circulatory Overload, TACO) je naj- pogostejša respiracijska transfuzijska reakcija (2). Sku- paj s transfuzijo povezano akutno okvaro pljuč (angl. Transfusion-Related Acute Lung Injury, TRALI) in s transfuzijo povezano dispnejo (angl. Transfusion-As- sociated Dyspnoea, TAD) se uvršča TACO med pri- marne respiracijske transfuzijske reakcije, pri katerih je osrednje dogajanje v samih pljučih in se kažejo z respiracijskimi simptomi in znaki (2,3). Leta 1936 je Plummer prvi poročal o 4 smrtnih primerih zaradi srčne odpovedi po volumski preobre- menitvi s transfuzijo krvi. Ugotovil je, da je pri vsaj 2 od 4 bolnikov s kronično anemijo ali s pridruženi- mi boleznimi srca smrt po transfuziji krvi nastopila zaradi pljučnega edema. V zaključku je poudaril, da je uspeh transfuzije odvisen tudi od kliničnega stanja prejemnika in da je potrebna skrbna presoja smisel- nosti le-te (4). V naslednjih 3 desetletjih 20. stol. so sledile posamezne objave o kliničnih primerih. Av- torji so ugotavljali, da so posebej ogroženi bolniki z levostranskim srčnim popuščanjem (5). Z uvedbo zdravljenja s krvnimi komponentami se je zmanjša- lo zanimanje za s transfuzijo povezano hipervolemi- jo vse do 80. let 20. stol., ko so po 30 letih raziskav najprej opredelili TRALI, obenem pa obudili zanima- nje za TACO (6). Šele v 90. letih 20. stol. se je uveljavil treatment in the intensive care unit may be required. Although TACO is the foremost cause of transfusion-related morbid- ity and mortality in countries with well-developed transfusion services in recent years, it has been historically both under- recognized and underreported. It remains very challenging to distinguish it from underlying causes of lung injury and/or fluid overload as well as from the other two respiratory ATRs: transfusion-related acute lung injury (TRALI), and transfu- sion-associated dyspnoea (TAD). This review article describes TACO, its 2018 ISBT/IHN/AABB definition, pathophysiology, clinical presentation, prevention, and treatment strategies, including a comparison table of all three primary respiratory ATR characteristics. TACO is a potentially fatal adverse complication of blood transfusion, and developing a thorough clin- ical understanding can improve haemovigilance reporting and can contribute to risk factor identification and preventative measures. izraz s transfuzijo povezana volumska preobremenitev oz. TACO (5,6). Obe potencialno smrtni respiracijski transfuzijski reakciji ostajata slabo prepoznani in njuna pojavnost podcenjena zaradi slabega poznavanja simptomov in znakov, pomanjkljivih diagnostičnih meril in prekri- vajočih se kliničnih slik (7,8). V zadnjih letih je TACO postal najpogostejši vzrok za s transfuzijo povezano zbolevnostjo in umrljivostjo v razvitem svetu (9). Bol- niki s TACO potrebujejo intenzivnejše zdravljenje in daljšo hospitalizacijo ter imajo krajše kratkoročno in dolgoročno preživetje (10,11). V zadnjem desetletju v Sloveniji predstavlja TACO večino hudih NTR (2). 2 Epidemiologija Transfuzijske reakcije so neželeni učinek trans- fuzijskega zdravljenja. Pojavijo se pri približno 1 % transfuzij (1). Več kot 95 % NTR je blagih in ne ogro- žajo življenja bolnika. Preostale NTR so hude reakci- je, ki bodisi ogrožajo življenje bolnika, bodisi puščajo dolgotrajne posledice ali pa povzročijo celo smrt (2). TACO je najpogostejši vzrok za s transfuzijo po- vezano zbolevnostjo in umrljivostjo v razvitem svetu. Incidenca TACO med skupinami bolnikov variira od 1 % pri populacijah z nizkim do 12 % v populacijah z visokim tveganjem (8,12). Najvišje odstotke beleži- jo pri bolnikih po operacijah in pri kritično bolnih, pri katerih je potreba po KK velika in katerih številne pridružene bolezni krnijo sposobnost prilagajanja na obremenitev s tekočinami (12,13). Razlogi za pomanjkljivo poročanje o NTR hemo- vigilančnim službam so številni: med drugim ne(pre) poznavanje tako neželenih reakcij kot pomena njiho- vega prijavljanja, zapozneli pojav simptomov in zna- kov pri odloženih reakcijah, zahtevno prepoznavanje pri sediranih bolnikih in pri tistih, katerih klinične 389 PREGLEDNI ZNANSTVENI ČLANEK S transfuzijo povezana volumska preobremenitev slike se prekrivajo z osnovno boleznijo (8,14). Posta- vitev diagnoze so do nedavnega oteževale še različne definicije TACO in pomanjkanje objektivnih diagno- stičnih meril (12). Poročanje hemovigilančnim služ- bam je v večini držav pasivno, v nekaterih raziskavah pa so ob aktivnem poročanju zaznali tudi do 100-krat večjo pojavnost TACO (9,15). Uprava za hrano in zdravila (angl. Food and Drug Administration, FDA), ki v Združenih državah Ame- rike (ZDA) zbira podatke o NTR, je v obdobju 2016– 2020 beležila največ s transfuzijo povezanih smrti za- radi TACO, in sicer 34 %. Tudi v letu 2020 je bil TACO glavni razlog, število smrti pa ostaja na letni ravni od 2016 približno enako. Sistemi aktivnega nadzora po- ročajo o incidenci TACO 1 primer na 100 transfundi- ranih bolnikov (16). TACO je povezan s povečano umrljivostjo v bol- nišnicah. Roubinian s sod. je ugotovil višjo umrljivost pri bolnikih s TACO (21 %) v primerjavi s kontrol- no skupino bolnikov (11 %) (17). Tudi Murphy s sod. je prišel do zaključka, da TACO poveča umrljivost hospitaliziranih bolnikov, pri preživelih pa podaljšuje čas oskrbe na oddelkih intenzivne terapije in trajanje hospitalizacije (10). V novejši retrospektivni kohortni raziskavi je Clifford s sod. beležila pri operiranih bol- nikih s TACO tako podaljšan čas oskrbe v intenzivni enoti, in sicer s 6,5 na 11,1 dneva, kot tudi podaljšan čas hospitalizacije, z 9,6 na 19,9 dneva (11). Uvedba restriktivnih transfuzijskih strategij ni statistično po- membno vplivala na trajanje obravnav na oddelkih in- tenzivne terapije (17,18). Enoletno preživetje bolnikov po TACO se je zmanjšalo s 84 % v kontrolni skupini na 72 % (11). V Sloveniji so najpogostejše NTR vročinske ne- hemolitične transfuzijske reakcije in alergijske trans- fuzijske reakcije, ki niso življenje ogrožajoče (19). Prevladujoči vzroki za hude NTR so respiracijski za- pleti, med njimi najpogosteje TACO. V zadnjih 10 le- tih TACO predstavlja 90 % vseh respiracijskih reak- cij. V letih 2005–2020 je bilo skupaj prijavljenih 2.183 NTR, 146 na račun TACO, kar pomeni, da je bilo pri nas v 15 letih skoraj 6,7 % vseh reakcij TACO. Noben prijavljeni primer volumske preobremenitve s trans- fuzijo se v tem obdobju ni končal s smrtjo bolnika. V letu 2020 je bilo javljenih hemovigilančni službi 69 NTR, od tega 7 primerov TACO (Tabela 1). Tega leta je bilo izdanih 74.372 enot koncentriranih eritrocitov (KE), 13.180 sveže zmrznjene plazme (SZP) in 9.523 pripravkov trombocitov (T), skupno 97.075 enot KK (19). Od leta 2016 do leta 2020 je bilo prijavljenih 460 NTR, med njimi 34 potrjenih TACO. V petletnem obdobju smo beležili 6,2 primera TACO na 100.000 izdanih enot KK. Največ prijav je bilo zaradi KE, na drugem mestu je bila SZP in na tretjem T (Tabela 2). Poudariti velja, da je bilo tudi celokupno največ trans- fuzij KE, sledile so transfuzije SZP in nazadnje T. Do pojava TACO je v povprečju prišlo pri samostojni transfuziji bodisi 1,4 enote KE bodisi 1,5 enote SZP ali T. V 16 od 25 primerov TACO je bolnik prejel samo 1 enoto KE, ali pa je bilo tako le zapisano v prijavi NTR. Če so TACO povzročile transfuzije več različnih KK, je bilo prav v vseh primerih v tem obdobju udeleženih več enot KE, najpogosteje je bila poleg transfundirana še SZP. TRALI smo v 5-letnem obdobju potrdili le v le- tu 2020, 3-krat pri istem bolniku, 2-krat po transfuziji pripravka granulocitov in 1-krat po T (19). Kot TAD so bile zaključene NTR 4-krat, povzročile pa so jih ta- ko transfuzije KE kot tudi SZP in T. Za bolj povedno statistiko bi potrebovali daljše obdobje in predvsem natančnejše prijavljanje NTR ter beleženje števila vseh transfundiranih enot KK v ustreznem časovnem okvi- ru pred pojavom reakcije. Legenda: NTR – neželena transfuzijska reakcija; TRALI – s transfuzijo povezana akutna okvara pljuč (angl. Transfusion-Related Acute Lung Injury); TACO – s transfuzijo povezana volumska preobremenitev (angl. Transfusion-Associated Circulatory Overload); TAD – s transfuzijo povezana dispneja (angl. Transfusion-Associated Dyspnoea); KK – krvne komponente. Respiracijske NTR 2016 2017 2018 2019 2020 Skupaj 1/100.000 enot TRALI 0 0 0 0 3 3 0,6 TACO 11 5 8 3 7 34 6,2 TAD 1 1 0 2 0 4 0,7 Skupno št. vseh NTR 129 81 97 84 69 460 Št. izdanih enot KK 120.986 115.481 107.941 103.242 97.075 544.725 Tabela 1: Incidenca respiracijskih transfuzijskih reakcij 2016–2020. 390 SRCE IN OBTOČILA Zdrav Vestn | November – december 2024 | Letnik 93 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3491 3 Definicija Definicija TACO delovne skupine za hemovigilan- co Mednarodnega združenja za transfuzijsko medicino (angl. International Society of Blood Transfusion, IS- BT) je nastala leta 2018 v sodelovanju z Mednarodno zvezo za hemovigilanco (angl. The International Hae- movigilance Network, IHN) in Ameriškim združenjem krvnih bank (angl. American Association of Blood Ban- ks, sedaj Association for the Advancement of Blood & Biotherapies, AABB) (20). Pri sprejemanju definicije je skupaj s številnimi članicami IHN sodelovala tudi slo- venska hemovigilančna služba. TACO je po definiciji akutna dihalna stiska ali slab- šanje le-te in/ali dokazan pljučni edem, ki sta nastala med transfuzijo ali do 12 ur po njej. Za potrditev dia- gnoze morajo biti izpolnjena najmanj 3 v nadaljevanju navedena merila, od katerih mora biti vsaj eno obvezno (A in/ali B): A) Akutna dihalna stiska ali slabšajoči se simptomi in znaki dihal: tahipneja, dispneja, cianoza, znižana na- sičenost krvi s kisikom. B) Dokaz o akutnem ali slabšajočem se pljučnem edemu (ortopneja, pri avskultiranju slišni inspiracijski poki nad pljuči in tretji srčni ton, kašelj in v hudih pri- merih še penast izmeček): • klinični pregled; • in/ali rentgenogram prsnih organov (RTG pc) (plevralni izliv, razširjen hilus, razširjene lobarne žile, peribronhialne zožitve, Kerleyeve črte oboje- stransko, edem pljučnih mešičkov z nodularnimi območji motnjav, povečana srčna senca) in/ali druge neinvazivne preiskave za oceno srčne funkcije, npr. ultrazvočna (UZ) preiskava srca. C) Spremembe v srčno-žilnem sistemu, ki jih ni mo- goče pojasniti z bolnikovo osnovno boleznijo: tahikar- dija, hipertenzija, povišan pulzni tlak, čezmerno polnje- ne vratne vene (posreden dokaz povišanega centralnega venskega tlaka (angl. Central Venous Pressure, CVP)), povečana srčna senca na RTG pc in/ali periferni edemi. Č) Dokaz o preobremenitvi s tekočinami: pozitivna tekočinska bilanca, potransfuzijski dvig telesne mase in klinično izboljšanje po parenteralnem diuretičnem zdravljenju. D) Povišanje natriuretičnega peptida tipa B (angl. Brain Natriuretic Peptide, BNP) ali N-končnega na- triuretičnega propeptida tipa B (angl. N-terminal pro- -Brain Natriuretic Peptide, NT-proBNP) nad povpre- čje za starost in več kot 1,5-krat nad predtransfuzijsko vrednost (20). Ta merila so namenjena poročanju o primerih NTR TACO, ne pa postavljanju klinične diagnoze za namen takojšnjega ukrepanja (20). Tudi pri bolnikih s TACO se pogosto pojavi povišana telesna temperatura, ki ne izključuje diagnoze TACO, kadar so izpolnjena ostala merila (20). V ZDA sta leta 2021 Nacionalna zveza za varnost v zdravstvu (angl. National Healthcare Safety Network, NHSN) in Center za obvladovanje in preprečevanje bo- lezni (angl. Centers for Disease Control and Prevention, CDC) sprejela definicijo TACO, ki povzema pravkar na- vedeno ISBT/IHN/AABB definicijo TACO (21). 4 Patofiziologija Zaradi povečane prostornine krvi v obtoku po transfuziji KK pride pri TACO do preobremenitve in Legenda: TACO – s transfuzijo povezana volumska preobremenitev (angl. Transfusion-Associated Circulatory Overload); KK – krvne komponente; KE – koncentrirani eritrociti; SZP – sveže zmrznjena plazma; T – pripravki trombocitov. Vrsta KK 2016 2017 2018 2019 2020 Skupaj Povprečno št. enot KE 10 3 4 3 5 25 1,4 SZP 0 0 2 0 0 2 1,5 T 1 1 0 0 0 2 1,5 Več KK hkrati 0 1 2 0 2 5 8,4 Skupno št. TACO 11 5 8 3 7 34 Tabela 2: Število s transfuzijo povezanih volumskih preobremenitev (TACO) glede na vrsto krvne komponente (KK) 2016– 2020. 391 PREGLEDNI ZNANSTVENI ČLANEK S transfuzijo povezana volumska preobremenitev nastanka srčnega popuščanja ter kardiogenega pljuč- nega edema (2,5). Transfundirane in infundirane teko- čine volumsko preobremenijo levi prekat, kar poviša polnilni tlak v levem prekatu in tlak v levem preddvoru ter povzroči kongestijo pljuč (22). Zastajanje tekočine v pljučnih kapilarah poviša hidrostatski tlak, ki povzroči premik tekočine v pljučni intersticij in pljučne mešič- ke. Pljučni zagozditveni tlak (angl. Pulmonary Capilla- ry Wedge Pressure, PCWP) se uporablja za oceno pol- nilnega tlaka v levem prekatu. PCWP, ki je višji od 18 mmHg, povzroči intersticijski edem. Enak ali višji od 25 mmHg pa povzroči prehod tekočine skozi epitelij v pljučne mešičke, da nastane alveolni edem (12,23). Nezadostna difuzija kisika privede do hipoksije v krvi (24). Sodobni patofiziološki model TACO (angl. Two- -Hit Model, THM) razdeli vzroke za nastanek na: • tiste, ki jih predstavljajo klinično stanje bolnika in pridružene bolezni; • ter tiste, ki jih prispevajo neoptimalna transfuzijska praksa in transfundirane KK (5,22). Klinično stanje bolnika in pridružene bolezni zmanjšajo zmožnost za kompenzacijo povečanega znotrajžilnega volumna in znižajo prag za porast hi- drostatskega tlaka v pljučnem obtoku po transfuziji KK ter s tem razvoj TACO že pri manjših transfundi- ranih volumnih (22). Dejavnike tveganja in bolezni, kot so bolezni srca in ledvic, nizka ali visoka starost in pozitivna tekočinska bilanca, ki so neobhodno pot- rebni za nastanek TACO, podrobneje navaja naslednji razdelek. THM potrjujejo tudi nedavne raziskave na živalih. Masuda s sod. je dokazal, da je prišlo do ra- zvoja TACO po masivni transfuziji polne krvi le pri tistih prašičih, ki so pred tem doživeli hemoragični šok (25). V prvi raziskavi na podganah je Klanderman s sod. ugotovil, da sta pogoj za TACO poleg transfuzije bodisi srčno popuščanje bodisi ledvična odpoved (26). Z drugo raziskavo so potrdili še povezavo med viša- njem končnega diastoličnega tlaka v levem prekatu s povečevanjem volumna in hitrosti transfuzije koncen- triranih eritrocitov. Pri večjih volumnih se je ob hitrej- ši transfuziji še hitreje višal tlak (27). Gupta s sod. je raziskoval povezavo med volumnom transfundirane krvi in polnilnim tlakom v levem prekatu pri bolni- kih s hudo kronično anemijo. Z večanjem volumna transfundirane krvi se je premo sorazmerno višal tudi PCWP (28). Pri nekardioloških operacijah bolnikov je Clifford s sod. ugotovila porast incidence TACO s povečanjem transfundiranega volumna tekočin in ob pozitivni tekočinski bilanci med operacijo (11). Tudi majhni volumni transfundiranih KK lahko povzročijo TACO, v več kot 20 % primerov so bolniki prejeli samo eno enoto krvi (29). V retrospektivni raziskavi Bosbo- oma s sod., ki je primerjala bolnike s TACO in bolni- ke s preobremenitvijo krvnega obtoka, ki niso prejeli transfuzije, so ugotovili, da je potreben manjši volu- men KK za razvoj TACO kot volumen drugih tekočin za povzročitev pljučnega edema (9,12,18). Toda nasta- nek TACO zaradi dviga znotrajžilnega koloidnega os- motskega tlaka po transfuziji KK in premika tekočine iz tretjega prostora je malo verjeten, saj so bili v razi- skavi Klandermana s sod. in vitro izmerjeni koloidni osmotski tlaki različnih KK nižji od osmotskega tlaka človeške plazme (30). Poleg tradicionalne patofiziološke razlage nastanka TACO se v literaturi pojavljajo še 3 možni modeli. Prvi model je podoben nastanku TRALI, pri katerem vne- tni proces sproži nastanek nekardiogenega pljučnega edema (5,12). Vnetni proces pri TACO vključuje ak- tiviranje nevtrofilcev s posledično večjo prepustnostjo kapilar, ki ob hkratnem blagem hidrostatskem tlaku prispeva k pljučnemu edemu (12,22). Ta model pod- pirata tako zmanjšanje incidence TACO za 49 % po uvedbi postopka znižanja koncentracije levkocitov v KK kot podoben upad incidence po uporabi patogen- sko inaktivirane plazme v primerjavi z neobdelanimi plazemskimi pripravki (5,31). Vnetna etiologija TACO bi pojasnila tudi pojav povišane telesne temperature nad 38 °C pri 31,8 % bolnikov in povišane potrans- fuzijske vrednosti provnetnega citokina IL-6 (32,33). Pri bolnikih s TRALI sta pred transfuzijo in po njej povišana IL-6 in IL-8 (5,33). Drugi možni mehanizem vključuje okvaro endotelija pljučnega žilja. Ko pride ob vnetju ali transfuziji do okvare endotelija ali endo- telijskega glikokaliksa, se neto filtracija tekočine v in- tersticijski prostor lahko poveča za desetkratnik in več (12,22). Endotelijski glikokaliks sestavljajo glikoprote- ini in glikozaminoglikani, ki tvorijo pregrado ter urav- navajo izmenjavo tekočin in topnih snovi preko en- dotelijske stene. Znotrajžilni osmotski tlak nasprotuje hidrostatskemu tlaku in s tem preprečuje izgubljanje tekočine iz žilja, ni pa dovolj učinkovit za resorpcijo (22,34). Endotelijski glikokaliks omogoča tudi od pri- tiska strižnih sil odvisno povečanje prepustnosti z me- hanotransdukcijo. Po transfuziji se poveča pretok krvi v pljučnih kapilarah, s tem pa se povečajo tudi strižne sile na endotelij. Z mehanotransdukcijo endotelijski glikokaliks prenaša pritisk na endotelijske celice, kar lahko ob velikih silah aktivira celične signalne poti in poveča prepustnost endotelija (12,34). Obenem me- hanotransdukcija aktivira endotelijsko sintetazo NO 392 SRCE IN OBTOČILA Zdrav Vestn | November – december 2024 | Letnik 93 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3491 (angl. Endothelial Nitric Oxide Synthase, eNOS). Nas- tali NO na mestu delovanja sicer povzroči vazodilata- cijo, vendar hkrati poveča vnetje in prepustnost žilja (22,35). Tretji alternativni mehanizem je učinkovanje razpadnih produktov v KK, kot so produkti hemolize, mikrodelci in prosti hemoglobin (12,22). Med shra- njevanjem ali po transfuziji znotrajžilno se pri hemo- lizi eritrocitov sprosti hemoglobin, ki se veže z NO v methemoglobin. Pri tem se porablja vazodilatator NO in pride do vazokonstrikcije ter dviga hidrostatskega tlaka (22). Neugodni učinki razpadnih produktov KE na prejemnike so bili dokazani v več raziskavah pri ži- valih in ljudeh (36,37,38). Velike randomizirane razi- skave pa doslej niso potrdile koristi transfuzije svežih KE v primerjavi s standardnimi. Enako spoznanje je obveljalo za pripravke trombocitov (39,40). Alternativ- ni mehanizmi za sprožitev TACO se lahko med seboj prekrivajo in imajo sinergijski učinek (12). 5 Dejavniki tveganja Dejavniki tveganja za razvoj TACO se delijo na de- javnike, povezane z bolnikovim zdravstvenim stanjem pred transfuzijo, in na tiste, ki so povezani s transfuzij- sko prakso (10). Pojav TACO je verjetnejši pri bolni- kih, starejših od 70 let in mlajših od 3 let, po nekaterih raziskavah pa tudi pri ženskah (10,41,42). V raziskavi epidemiologije TACO pri kirurških bolnikih se inci- denca povečuje s starostjo, z 2,1 % pri bolnikih, mlajših od 50 let, na 7,4 % pri starejših od 80 let (43). Bolniki s TACO so statistično starejši od bolnikov z drugimi NTR (44). Pomemben omejitveni dejavnik tovrstnih kohortnih raziskav je, da niso vsi vključeni bolniki iz- postavljeni enakemu tveganju. Starejši bolniki prejme- jo transfuzije pogosteje, transfundirani volumni KK so večji. Po drugi strani pa so zdravniki previdnejši pri predpisovanju transfuzij starejšim in pri njih hitreje zaznajo ter prijavijo NTR (22). V literaturi so najpogosteje navedeni dejavniki tve- ganja za TACO pozitivna tekočinska bilanca, kronična ledvična odpoved in bolezni srca: srčno popuščanje, koronarna bolezen in operacije na koronarnih arterijah v anamnezi, atrijska fibrilacija in zdravljenje z β-blo- katorji ter diuretiki (10,11). Bolniki s srčnim popušča- njem ne zmorejo kompenzirati povečane predobreme- nitve (angl. Preload) srca po transfuziji (13). Obenem je srčno popuščanje povezano z zmanjšano perfuzijo ledvic in z zadrževanjem tekočine, kar dodatno pri- speva k hipervolemiji (22). Diastolna disfunkcija srca privede do povečanih polnilnih tlakov in TACO (45). Zdravljenje z β-blokatorji je pogosto posredni znak za srčno-žilno bolezen, otežuje pa tudi ustrezen odziv na hitro povečanje znotrajžilnega volumna po transfuziji (11). Transfuzija KE s povečanjem viskoznosti krvi pri bolnikih z zmanjšanim iztisnim deležem levega preka- ta poveča poobremenitev (angl. Afterload), kar lahko dodatno oslabi sistolično srčno funkcijo (22). Transfu- zije dlje hranjenih KE vplivajo na oteženo oddajo kisi- ka v tkivih. V eritrocitih se namreč s časom zmanjšuje količina 2,3-difosfoglicerata, kar poveča afiniteto ve- zave kisika na hemoglobin in premakne disociacijsko krivuljo hemoglobina za kisik v levo (46). Kronična ledvična bolezen in akutna ledvična okvara s potrebo po dializnem zdravljenju ali brez nje so dejavniki tveganja za TACO (10,22). Ledvična bolezen privede do aktiviranja sistema renin-angio- tenzin-aldosteron in zmanjšanega izločanja urina ter s tem do hipervolemije že pred transfuzijo, predvsem pa onemogoča kompenzacijske mehanizme ob hitrih spremembah volumna v krvnem obtoku (22). Uremija lahko še dodatno poveča prepustnost pljučnih kapilar (10). Kronična ledvična bolezen je hkrati povezana z znižanjem ravni eritropoetina in z anemijo, zaradi če- sar bolniki pogosteje prejmejo transfuzije KE (22). Bolniki s kronično pljučno boleznijo in bolniki s kronično anemijo so bolj ogroženi za nastanek TACO (6,42). Bolniki s hudo kronično anemijo z vrednostjo Hb < 50 g/l imajo hiperkinetičen krvni obtok, ki se sla- bo odziva na spremembe prostornine krvi (2). Tvega- nje za TACO poveča tudi šok, predvsem hemoragični (10,25). V drugo skupino dejavnikov tveganja, poveza- nih s transfuzijo in transfuzijsko prakso, sodijo pred- vsem hitrost transfuzije in število oz. volumen trans- fundiranih enot KK ter pozitivna tekočinska bilanca (2,10,11,13). Večji volumni transfundiranih KK in viš- je hitrosti transfuzije pomenijo večje tveganje za nasta- nek TACO; pri dovzetnih bolnikih pa lahko pride do TACO že po eni sami enoti KE (13,41,47). Preobreme- njenost bolnikov s tekočinami pred transfuzijo, manjši ocenjeni volumen krvi glede na telesno maso in višino bolnika, pozitivna tekočinska bilanca ter povišana CVP in tlak v pljučni arteriji prav tako povečujejo tveganje bolnikov za razvoj TACO (10). Transfuzije SZP, same ali v kombinaciji z drugimi KK, povečajo tveganje za TACO (13,48). Transfuzije SZP povzročijo TACO ob manjših volumnih in hitrostih transfuzije, najverjetne- je s sprožitvijo vnetnega procesa (11). Tveganje za pojav TACO povečujejo tudi infuzije tekočin med operacijo (10,11). Za dejavnik tveganja so se izkazale operacije, posebej urgentne. Podobno velja za žilne operacije in operacije v prsnem košu ter transplantacije organov 393 PREGLEDNI ZNANSTVENI ČLANEK S transfuzijo povezana volumska preobremenitev (11). Dejavnik tveganja tako za TACO kot za TRALI je mehansko predihavanje, najverjetneje zaradi poškod- be pljuč, lahko pa gre za sámo stanje hude bolezni (10). 6 Klinična slika in diagnosticiranje Klinična slika TACO se najpogosteje pokaže z aku- tno dihalno stisko med transfuzijo ali v 12 urah po njej (20,21). Bolniki postanejo dispnoični, tahipnoični, lahko tudi cianotični, izmerjena zasičenost krvi s kisi- kom je znižana (SpO2 < 90 %, PaO2/FiO2 < 300 mmHg) (12,20). Pogosto sta prva znaka tahikardija in hiper- tenzija, s slabšanjem klinične slike pa pride tudi do čezmernega polnjenja vratnih ven in nastanka perifer- nih edemov (3,20). Pljučni edem se kaže z ortopnejo, kašljem in v hudih primerih s penastim izmečkom. Pri avskultiranju pljuč slišimo inspiracijske poke, pri av- skultiranju srca pa ob napredovalem srčnem popušča- nju še 3. srčni ton (20,41). S kliničnim pregledom ali slikovnimi radiološkimi preiskavami potrdimo pljučni edem (20,21). Slikovne preiskave niso pogoj za postavitev diagnoze TACO (9). Na RTG pc so lahko vidni edem pljučnih mešičkov z nodularnimi območji motnjav, razširjen hilus, razšir- jene lobarne žile, peribronhialne zožitve, Kerleyeve črte obojestransko, plevralni izliv in povečana srčna senca (3,12,20). Za potrditev diagnoze in kvantifici- ranje pljučnega edema so na voljo še druge preiskave: ultrazvočni preiskavi (UZ) pljuč in srca ter računalni- ška tomografija (CT) prsnega koša. UZ srca je odlična preiskava za oceno sistolične in diastolične funkcije le- vega prekata ter zaklopk. Neinvazivna alternativa me- ritvi PCWP je z UZ srca ocenjena vrednost polnilnega tlaka levega prekata (12,49). Povečana obremenitev s tekočinami se lahko kaže tudi kot potransfuzijski po- rast telesne mase (20). Pri skoraj tretjini bolnikov se poviša telesna temperatura (32). Kar pri 65 % bolnikov s TACO je v klinični sliki prisotna vnetna ali vročinska komponenta (44). V laboratorijskih izvidih sta lahko povišana BNP in NT-proBNP ter IL-6 in IL-10 (33). Slednji preiskavi služita zaenkrat samo v raziskovalne namene (5). BNP se izloča iz prekata kot odziv na raztezanje srčne mišice zaradi volumske in tlačne obremenitve. Je uveljavljen označevalec za oceno srčnega popuščanja. Za namen razlikovanja med kardiogenim in nekardi- ogenim pljučnim edemom pa se BNP lahko uporab- lja tudi za ločevanje TACO od TRALI (3). V raziskavi Zhou s sod. je imel 1,5-kratni porast BNP po trans- fuziji 81-odstotno občutljivost in 98-odstotno specifič- nost za diagnozo TACO (50). NT-proBNP ima daljšo razpolovno dobo in je bolj obstojen v laboratorijskih vzorcih. Povišan potransfuzijski NT-proBNP > 1.000 pg/ml je imel 93,8-odstotno občutljivost in 83,3-od- stotno specifičnost za diagnozo TACO v raziskavi Tobiana s sod. (51). Pomanjkljivost obeh raziskav je bila, da nista vključevali kontrolnih skupin bolnikov s TRALI (3). Novejše raziskave nakazujejo, da je TACO malo verjeten, če sta BNP < 300 pg/ml ali NT-proBNP < 2.000 pg/ml. Razmerje NT-proBNP pred transfuzijo in po njej, ki je večje od 1,5 v populaciji bolnikov, ki ni zdravljena na oddelkih intenzivne terapije, govori v prid TACO. Nižje razmerje ga ne izključuje (12,52). IS- BT/IHN/AABB definicija TACO upošteva kot vključit- veno merilo za TACO povišanje BNP (ali NT-proBNP) nad povprečje za starost in več kot 1,5-krat nad vred- nost pred transfuzijo (20). Diagnosticiranje TACO pri kritično bolnih je težje, ker so meritve natriuretičnih peptidov in drugih seroloških označevalcev nespeci- fično povišane (52). Morda bo za to skupino bolnikov bolj zgovorna analiza izpirka, pridobljenega z bronho- alveolarno lavažo (angl. Bronchoalveolar Lavage Flu- id, BALF) (8,52). Analiza koncentracije proteinov v izpirku pripomore k razlikovanju med hidrostatskim in nehidrostatskim edemom. Pri vrednostih razmerja med BALF in serumskimi proteini < 0,65 je endotelij pljučnega žilja nepoškodovan, torej gre verjetneje za hidrostatski edem pri TACO. Postopek doslej še ni bil preverjen pri bolnikih s TACO (52). 7 Razlikovanje med respiracijskimi transfuzijskimi reakcijami Razlikovanje med TACO in TRALI ter drugimi raz- logi za poškodbo pljuč in preobremenitvijo s tekočinami je velik diagnostični izziv (5). Diferencialne diagnoze – poleg drugih dveh primarnih respiracijskih NTR TRA- LI in TAD – vključujejo poslabšanje srčnega popuščanja in sekundarne respiracijske NTR: akutno hemolitično in anafilaktično transfuzijsko reakcijo ter s transfuzijo povezano sepso. Slednje se običajno kažejo tudi s hipo- tenzijo (3). Ločevanje med respiracijskima NTR TACO in TRALI je ključnega pomena, ker se razlikujeta tako preprečevanje kot zdravljenje (Tabela 3) (8,9). Lahko sta prisotni sočasno (41). Če respiracijska NTR ne izpol- njuje meril za diagnozo TACO ali TRALI, se pogosto opredeli kot TAD (2,9). Klinična slika TRALI je podobna klinični sliki sin- droma akutne dihalne stiske (angl. Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS), vendar TRALI nastopi med transfuzijo ali v 6 urah po njej, v 80 % pa se razreši v 96 urah (53). V razvitem svetu je TRALI eden vodilnih 394 SRCE IN OBTOČILA Zdrav Vestn | November – december 2024 | Letnik 93 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3491 Legenda: NTR – neželena transfuzijska reakcija; TACO – s transfuzijo povezana volumska preobremenitev (angl. Transfusion- Associated Circulatory Overload); TRALI – s transfuzijo povezana akutna okvara pljuč (angl. Transfusion-Related Acute Lung Injury); TAD – s transfuzijo povezana dispneja (angl. Transfusion-Associated Dyspnoea); protitelo anti-HLA – protitelo proti humanim levkocitnim antigenom (angl. Human Leukocyte Antigen Antibody); protitelo anti-HNA – protitelo proti humanim nevtrofilnim antigenom (angl. Human Neutrophil Antigen Antibody); CVP – centralni venski tlak (angl. Central Venous Pressure); BNP – natriuretični peptid tipa B (angl. Brain Natriuretic Peptide). Značilnost TACO TRALI TAD 1. Dihalna stiska da da da 2. Dejavniki tveganja srčno-žilne bolezni, ledvične bolezni, pljučne bolezni - neposredne poškodbe pljuč (aspiracija, pljučnica, kontuzija pljuč ipd.) - posredne poškodbe pljuč (huda sepsa, šok, politravma ipd.) - darovalčeva protitelesa anti-HLA/HNA ni znano 3. Pljučni edem: da da ni znano • poki pri avskultiranju da da ni znano • piskanje lahko lahko ni znano • diagnozo podpirajo ortopneja, povišan CVP (čezmerno polnjene vratne vene), penast izmeček obilen penast izmeček rožnate barve ni znano • slikovne preiskave: obojestranski infiltrati da da ni znano • slikovne preiskave: povečana srčna senca in/ali razširjen hilus verjetno ne ni znano • slikovne preiskave podpirajo postavitev diagnoze Kerleyeve B črte, peribronhialne zožitve, plevralni izliv ni plevralnega izliva ni znano • vrsta tekočine transudat eksudat ni znano 4. Pričetek med transfuzijo in do 12 ur po njej med transfuzijo in do 6 ur po njej med transfuzijo in do 24 ur po njej 5. Pozitivna tekočinska bilanca da ne ni znano 6. Odziv na diuretično zdravljenje da (s kliničnim izboljšanjem) ne (možno poslabšanje) ni znano 7. Povišanje BNP da (lahko je zvišan že pred transfuzijo) ne/blago ni znano 8. Povečanje mase da ni verjetno ni verjetno 9. Spremembe srčno-žilnega sistema: da možne ni znano • tahikardija da da ni znano • hipotenzija možno verjetno ni znano • hipertenzija verjetno ne ni znano • povišan pulzni tlak verjetno ne ni znano 10. Prehodna levkopenija ni znano možno ni znano 11. Dvig telesne temperature možno možno ni znano Tabela 3: Primerjava značilnosti primarnih respiracijskih neželenih transfuzijskih reakcij (NTR) (3,8,20). 395 PREGLEDNI ZNANSTVENI ČLANEK S transfuzijo povezana volumska preobremenitev vzrokov za s transfuzijo povezano zbolevnostjo in umr- ljivostjo (54). V obdobju 2003–2016 je bila po poročilih FDA v ZDA ta NTR najpogostejši vzrok za s transfuzijo povezano umrljivostjo. Od uvedbe ukrepov za zmanj- šanje incidence leta 2007 je TRALI v upadu (53,55). TRALI je klinična diagnoza. Kaže se s simptomi in znaki povišane telesne temperature in mrzlice, dispne- je, cianoze, hipotenzije, hipoksemije in s poslabšanjem ali z novonastalim obojestranskim pljučnim edemom (53,56). TRALI lahko sprožijo že majhni volumni vseh KK, ki vsebujejo plazmo (8,53). Pljučni edem je za raz- liko od TACO nekardiogen in se ne odziva na zdravlje- nje z diuretiki. Patofiziološko gre v večini primerov za reakcijo prejemnikovih nevtrofilcev na protitelesa anti- -HLA in/ali anti-HNA, prisotna v darovalčevi plazmi. Slednja povzročijo pri prejemniku celično aktivacijo in poškodbo endotelija v pljučih, kar privede do izte- kanja s proteini bogatega eksudata v pljučne mešičke (55). Podobno reakcijo lahko sprožijo v transfundiranih KK prisotne biološke aktivne substance (angl. Biolo- gic Response Modifiers, BRMs). Zdravljenje vključuje od dodajanja kisika vdihanemu zraku, do mehanskega predihavanja in vazoaktivne podpore (2,5,53). Doslej ni bilo objavljenih kliničnih raziskav o zdravljenju TRALI s kortikosteroidi ali drugimi imunosupresivnimi zdra- vili (53,57). Posamezne objave kliničnih primerov sicer opisujejo zdravljenje TRALI s kortikosteroidi, vendar s tem pri bolnikih niso preprečili potrebe po mehan- skem predihavanju (57). V raziskavi Müllerja s sod. zdravljenje TRALI z metilprednizolonom pri miših ni bilo uspešno (58). Naslednji ukrepi so se izkazali za učinkovite pri preprečevanju TRALI: trajna odklonitev darovalcev s protitelesi anti-HLA in/ali anti-HNA ter odklanjanje darovalk za postopek zbiranja tromboci- tov in za darovanje plazme v klinične namene (5). Leta 2019 so sprejeli definicijo TRALI, ki deli TRALI na tip I brez dejavnikov tveganja za ARDS, in na tip II z de- javniki tveganja za ARDS ali z blagim ARDS, ki je bil v 12 urah pred transfuzijo še stabilen. TRALI tip I je po definiciji akutna ali v 6 urah po transfuziji nastala hipoksemija (PaO2/FiO2 ≤ 300 mmHg, SpO2 < 90 %), s slikovnim dokazom obojestranskega pljučnega edema, z odsotnostjo povišanega tlaka v levem preddvoru (ali pa vsaj brez poslabšanja hipoksemije na račun obstoječe hipertenzije levega preddvora) ter brez sočasnih dejav- nikov tveganja za ARDS (53,54). Pri TRALI sta pred in po transfuziji vrednosti provnetnih citokinov IL-6 in IL-8 povišani, vrednosti protivnetnega citokina IL-10 pa ne (5,33). TAD je običajno blaga respiracijska NTR, ki nastopi v 24 urah po transfuziji in se kaže z dispnejo, tahikardijo, hipertenzijo, z zvišanjem telesne temperature za več kot 1,5 °C ter s slabim počutjem (2). Za postavitev diagno- ze TAD je potrebno izključiti TACO, TRALI in sekun- darne respiracijske NTR. Najpogostejši vzrok za TAD je transfuzija KE. V večini primerov simptomi in znaki izzvenijo brez zdravljenja (2,3). 8 Preprečevanje in zdravljenje Namen zdravljenja s KK je zagotoviti ustrezno oksi- genacijo tkiv in hemostazo ter nadomestiti izgubljeno prostornino krvi. Dobra transfuzijska praksa je izje- mnega pomena. Vsaka transfuzija mora biti indicirana, vsakič znova je potrebno pretehtati koristi in tveganja zaradi možnih zapletov (59). Če bolnik nima znakov zmanjšane tkivne oksigenacije in srčno-žilnih bolezni je priporočeni prag za transfuzijo KE vrednost Hb 70 g/l (60,61). Pri anemičnih bolnikih, ki ne krvavijo, se svetuje naročilo ene enote KE. Po opravljeni transfuziji sledita ponovna ocena bolnikovega zdravstvenega sta- nja in ocena potrebe po nadaljnjih transfuzijah (60,62). Transfuzije SZP so neodvisni dejavnik tveganja za TA- CO, zato je na mestu restriktivna uporaba (12,63). Transfuzije morajo potekati pod neposrednim nad- zorom ustrezno usposobljenega medicinskega osebja, ki je vešče oskrbe pri nujnih stanjih. Ključnega pomena za uspešno obravnavo akutnih NTR sta zgodnje prepozna- vanje in zdravljenje (8,64). Bolnikom je potrebno pred transfuzijo in med njo redno meriti vitalne znake in jih skrbno opazovati. Opozorimo jih, da tudi sami javijo novonastale simptome med transfuzijo ali v 24 urah po njej. Pri sediranih bolnikih in tistih, ki ne morejo sami poročati, je potrebno spremljati vitalne znake na zaslo- nih naprav za neprekinjeno merjenje le-teh (64). S predtransfuzijsko oceno kliničnega stanja bolnika predvidimo, pri katerih bolnikih bi lahko prišlo do res- nejših ali življenje ogrožajočih zapletov zaradi transfu- zije (63). Za odkrivanje in ocenjevanje bolnikov z dejav- niki tveganja za TACO bi lahko uporabili elektronske algoritme, posebej pripravljene naročilnice in kontrolne sezname (65). Pred transfuzijo je potrebno ovrednotiti bolnikovo tekočinsko bilanco. Ob odsotnosti hipovole- mije zmanjšamo tveganje z odmerkom diuretika pred samo transfuzijo (65). Po presoji intravensko vbrizgamo furosemid visokorizičnim bolnikom s TACO v anam- nezi, s srčnim popuščanjem, s sistolično ali diastolično disfunkcijo levega prekata, s pozitivno tekočinsko bi- lanco, z ledvično odpovedjo, z akutnim miokardnim in- farktom v zadnjih 4 tednih in bolnikom, ki potrebujejo obenem še transfuzijo SZP (63). Bolnikom z dejavniki tveganja za TACO transfundiramo KK počasi, tj. 2–4 396 SRCE IN OBTOČILA Zdrav Vestn | November – december 2024 | Letnik 93 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3491 ml/min, pri kritično bolnih pa 1 ml/kg TT/h, kar omo- goči prilagoditev pljučnega žilja na obremenitev s teko- činami (2,63). Če najprej transfundiramo le eno enoto KE in nato ocenimo potrebo po nadaljnjih transfuzijah, se izognemo odvečnim transfuzijam in z njimi poveza- nemu tveganju (12,63). Za novorojenčke in dojenčke se pogosto pripravljajo bodisi deljeni odmerki bodisi eno- te z višjim hematokritom, kar bi bilo moč uporabiti tudi pri bolnikih z velikim tveganjem za TACO (8,12). Raz- iskava, ki bi osvetlila smiselnost uporabe opranih celič- nih KK, pri katerih so odstranjene beljakovine plazme in razpadni produkti celic, še poteka (66). Ob sumu na NTR je potrebno ustaviti transfuzijo in ohraniti venski pristop ter preveriti bolnikove vitalne znake po načelu ABC (64). Potrdimo identiteto bolni- ka, ujemanje podatkov na izvidu in izdajnici (matični podatki bolnika, ujemanje krvne skupine in unikatne identifikacijske številke KK) ter ustreznost prejete KK. Ocenimo volumen in izgled transfundirane kompo- nente, morebitno prisotnost hemolize, krvnih strdkov ali tujkov. Shranimo ostanek enote KK in transfuzijski set (2,41,64). Bolnika namestimo v polsedeči položaj (2,3). Vsi bolniki z znižano oksigenacijo v krvi potre- bujejo dodatek kisika v vdihanem zraku, ki ga dovaja- mo po nosnem katetru ali po maski Venturi (64). Po oceni je takih potekov TACO kar 3/4 (45). Približno 1/5 bolnikov pa potrebuje mehansko predihavanje in premestitev v enoto za intenzivno terapijo (3,12,45). Volumen plazme bolnika zmanjšamo z intravenskim vnosom diuretika Henleyeve zanke, najpogosteje furo- semida. Poleg povečanega izločanja vode skozi ledvice furosemid najverjetneje s hitro vazodilatacijo zmanjša hidrostatski tlak v pljučnih kapilarah (67). Dodatno zmanjša še poobremenitev srca, kar pozitivno vpliva na iztisni delež levega prekata (12). Za zdravljenje hiper- tenzije uporabljamo nitrate (2). Nitroglicerin zmanjša poobremenitev srca in s tem zniža polnilni tlak levega prekata. Po vnosu nitroglicerina je potreben nadzor; pri bolnikih z obstruktivno hipertrofično kardiomiopati- jo in aortno stenozo je uporaba kontraindicirana (12). Dispnejo lajšamo z morfinskimi pripravki (2,10). Po- membno je redno merjenje vitalnih znakov in vodenje tekočinske bilance. V določenih primerih je za zmanjša- nje preobremenitve s tekočinami potrebna hemodializa (6). Uspešnost zdravljenja lahko spremljamo z UZ srca. 9 Zaključek Z incidenco 1–12 % v različnih rizičnih skupinah bolnikov je TACO najpogostejša respiracijska NTR, v zadnjih letih pa tudi glavni razlog za umrljivost, povezano s transfuzijo v razvitem svetu. Pri bolnikih s TACO se poveča potreba po mehanskem predihavanju in zdravljenju na oddelkih intenzivne terapije ter se po- daljšuje čas bolnišničnega zdravljenja. Za TACO je značilen pojav akutne dihalne stiske in kardiogenega pljučnega edema do 12 ur po trans- fuziji KK. ISBT/IHN/AABB in NHSN definiciji TACO iz let 2018 in 2021 postavljata temelje za poročanje o primerih TACO hemovigilančni službi, obenem pa sta v pomoč zdravnikom pri ločevanju med različnimi pri- marnimi in sekundarnimi respiracijskimi NTR, zlasti pa med TACO in TRALI. Slednje omogoča ustrezno izbi- ro zdravljenja. Poleg doslednega upoštevanja načel strategije kli- ničnega vodenja transfuzije, kot so naročanje ustre- znega števila enot ob pravi indikaciji in ob doseganju praga za transfuzijo prispeva k preprečevanju TACO zgodnje prepoznavanje bolnikov z dejavniki tveganja. Odkrivanje ogroženih bolnikov bi olajšali elektronski algoritmi naročanja KK, posebne naročilnice s kontrol- nimi seznami, pa tudi predhodne meritve označevalcev srčnega popuščanja ter ultrazvočna ocena srčne funkci- je. Temeljni preventivni ukrepi ostajajo natančno spre- mljanje bolnika pred, med in po transfuziji KK, ki ga izvaja dobro izurjeno medicinsko osebje, predpisovanje profilaktičnih odmerkov diuretikov po presoji zdravni- ka ter počasne transfuzije KK. Ker večine dejavnikov tveganja na strani bolnikov ne moremo odpraviti, je pri njih vedno prisotna možnost ponovitve TACO. Za preprečevanje je torej toliko pomembnejši nadzor nad dejavniki tveganja, povezanimi s transfuzijo in transfu- zijsko prakso. Ob razvoju klinične slike TACO je ključnega po- mena pravilno in hitro ukrepanje, ki obsega prekinitev transfuzije, posedanje bolnika, dovajanje dodatnega ki- sika in vnos intravenskega diuretika ter ob hipertenziji še nitratov in ob dispneji morfinskih pripravkov. Nena- zadnje je za izboljšanje varnosti bolnikov v prihodnje potrebno to najpogostejšo in najnevarnejšo respiracij- sko NTR dosledno prijavljati hemovigilančni službi. Izjava o navzkrižju interesov Avtorji nimamo navzkrižja interesov. Zahvala Za vso podporo in pomoč ter dostop do arhiva Služ- be RS za hemovigilanco se najlepše zahvaljujem men- torjema, sedanji vodji prim. Ireni Bricl, dr. med., spec. transf. medicine, in nekdanjemu vodji omenjene službe Ivici Mariću, dr. med., spec. transf. medicine. 397 PREGLEDNI ZNANSTVENI ČLANEK S transfuzijo povezana volumska preobremenitev Literatura 1. Delaney M, Wendel S, Bercovitz RS, Cid J, Cohn C, Dunbar NM, et al.; Biomedical Excellence for Safer Transfusion (BEST) Collaborative. Transfusion reactions: prevention, diagnosis, and treatment. Lancet. 2016;388(10061):2825-36. DOI: 10.1016/S0140-6736(15)01313-6 PMID: 27083327 2. Marić I, Mlakar P, Bricl I. Respiracijske transfuzijske reakcije. Zdrav Vestn. 2017;86(6):414-21. 3. Bux J, Sachs UJ. Pulmonary transfusion reactions. Transfus Med Hemother. 2008;35(5):337-45. DOI: 10.1159/000151349 PMID: 21512622 4. Plummer NS. Blood transfusion: a report of six fatalities. BMJ. 1936;2(3962):1186-9. DOI: 10.1136/bmj.2.3962.1186 PMID: 20780324 5. Semple JW, Rebetz J, Kapur R. Transfusion-associated circulatory overload and transfusion-related acute lung injury. Blood. 2019;133(17):1840-53. DOI: 10.1182/blood-2018-10-860809 PMID: 30808638 6. Andrzejewski C, Casey MA, Popovsky MA. How we view and approach transfusion-associated circulatory overload: pathogenesis, diagnosis, management, mitigation, and prevention. Transfusion. 2013;53(12):3037- 47. DOI: 10.1111/trf.12454 PMID: 24320814 7. Roubinian N. TACO and TRALI: biology, risk factors, and prevention strategies. Hematology (Am Soc Hematol Educ Program). 2018;2018(1):585-94. DOI: 10.1182/asheducation-2018.1.585 PMID: 30570487 8. van den Akker TA, Grimes ZM, Friedman MT. Transfusion-associated circulatory overload and transfusion-related acute lung injury. Am J Clin Pathol. 2021;156(4):529-39. DOI: 10.1093/ajcp/aqaa279 PMID: 33822854 9. Wiersum-Osselton JC, Whitaker B, Grey S, Land K, Perez G, Rajbhandary S, et al. Revised international surveillance case definition of transfusion- associated circulatory overload: a classification agreement validation study. Lancet Haematol. 2019;6(7):e350-8. DOI: 10.1016/S2352- 3026(19)30080-8 PMID: 31080132 10. Murphy EL, Kwaan N, Looney MR, Gajic O, Hubmayr RD, Gropper MA, et al.; TRALI Study Group. Risk factors and outcomes in transfusion- associated circulatory overload. Am J Med. 2013;126(4):357.e29-38. DOI: 10.1016/j.amjmed.2012.08.019 PMID: 23357450 11. Clifford L, Jia Q, Subramanian A, Yadav H, Schroeder DR, Kor DJ. Risk factors and clinical outcomes associated with perioperative transfusion- associated circulatory overload. Anesthesiology. 2017;126(3):409-18. DOI: 10.1097/ALN.0000000000001506 PMID: 28072601 12. Bosboom JJ, Klanderman RB, Migdady Y, Bolhuis B, Veelo DP, Geerts BF, et al. Transfusion-associated circulatory overload: A clinical perspective. Transfus Med Rev. 2019;33(2):69-77. DOI: 10.1016/j.tmrv.2019.01.003 PMID: 30853167 13. Li G, Rachmale S, Kojicic M, Shahjehan K, Malinchoc M, Kor DJ, et al. Incidence and transfusion risk factors for transfusion-associated circulatory overload among medical intensive care unit patients. Transfusion. 2011;51(2):338-43. DOI: 10.1111/j.1537-2995.2010.02816.x PMID: 20723173 14. Sahu A, Bajpai M. Determining the true incidence of acute transfusion reactions: active surveillance at a specialized liver center. Hematol Transfus Cell Ther. 2020;42(4):326-32. DOI: 10.1016/j.htct.2019.09.006 PMID: 31838025 15. Raval JS, Mazepa MA, Russell SL, Immel CC, Whinna HC, Park YA. Passive reporting greatly underestimates the rate of transfusion-associated circulatory overload after platelet transfusion. Vox Sang. 2015;108(4):387- 92. DOI: 10.1111/vox.12234 PMID: 25753261 16. U.S. Food and Drugs Administration. Fatalities Reported to FDA Following Blood Collection and Transfusion. Annual Summary for Fiscal Year 2020. Silver Spring: U.S. Food and Drugs Administration; 2020 [cited 2022 Nov 24]. Available from: https://www.fda.gov/media/160859/download. 17. Roubinian NH, Hendrickson JE, Triulzi DJ, Gottschall JL, Michalkiewicz M, Chowdhury D, et al.; National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) Recipient Epidemiology and Donor Evaluation Study-III (REDS- III). Contemporary risk factors and outcomes of transfusion associated circulatory overload. Crit Care Med. 2018;46(4):577-85. DOI: 10.1097/ CCM.0000000000002948 PMID: 29300236 18. Bosboom JJ, Klanderman RB, Zijp M, Hollmann MW, Veelo DP, Binnekade JM, et al. Incidence, risk factors, and outcome of transfusion-associated circulatory overload in a mixed intensive care unit population: a nested case-control study. Transfusion. 2018;58(2):498-506. DOI: 10.1111/ trf.14432 PMID: 29238981 19. Marić I, Bricl I. Hemovigilanca – poročilo Službe za hemovigilanco za leto 2020. Isis. 2021;11:48-9. 20. International Society of Blood Transfusion Working Party on Haemovigilance. Transfusion-associated circulatory overload (TACO) definition. Amsterdam: ISBT; 2020 [cited 2022 Nov 15]. Available from: https://www.isbtweb.org /fileadmin/user_upload/TACO_2018_ definition_March_2019.pdf. 21. Centers for Disease Control and Prevention. National healthcare safety network biovigilance component haemovigilance module surveillance protocol. Atlanta: CDCP; 2021 [cited 2022 Nov 22]. Available from: https:// www.cdc.gov/nhsn/pdfs/biovigilance/bv-hv-protocol-current.pdf. 22. Bulle EB, Klanderman RB, Pendergrast J, Cserti-Gazdewich C, Callum J, Vlaar AP. The recipe for TACO: A narrative review on the pathophysiology and potential mitigation strategies of transfusion-associated circulatory overload. Blood Rev. 2022;52. DOI: 10.1016/j.blre.2021.100891 PMID: 34627651 23. Ware LB, Matthay MA. Clinical practice. Acute pulmonary edema. N Engl J Med. 2005;353(26):2788-96. DOI: 10.1056/NEJMcp052699 PMID: 16382065 24. Serious Hazards of Transfusion. 2021 Annual SHOT report Individual Chapters. Manchester: SHOT; 2021 [cited 2023 Jan 30]. Available from: https://www. shotuk.org/shot-reports/report-summary-and-supplement-2021/2021- annual-shot-report-individual-chapters/. 25. Masuda R, Iijima T, Kondo R, Itoda Y, Matsuhashi M, Hashimoto S, et al. Preceding haemorrhagic shock as a detrimental risk factor for respiratory distress after excessive allogeneic blood transfusion. Vox Sang. 2018;113(1):51-9. DOI: 10.1111/vox.12560 PMID: 29023857 26. Klanderman RB, Bosboom JJ, Maas AA, Roelofs JJ, de Korte D, van Bruggen R, et al. Volume incompliance and transfusion are essential for transfusion-associated circulatory overload: a novel animal model. Transfusion. 2019;59(12):3617-27. DOI: 10.1111/trf.15565 PMID: 31697425 27. Klanderman RB, Wijnberge M, Bosboom JJ, Roelofs JJ, de Korte D, van Bruggen R, et al. Differential effects of speed and volume on transfusion- associated circulatory overload: A randomized study in rats. Vox Sang. 2022;117(3):371-8. DOI: 10.1111/vox.13191 PMID: 34396543 28. Gupta SP, Nand N, Gupta MS. Left ventricular filling pressures after rapid blood transfusion in cases of chronic severe anemia. Angiology. 1982;33(5):343-8. DOI: 10.1177/000331978203300509 PMID: 7081776 29. Popovsky MA. Transfusion-associated circulatory overload. ISBT Sci Ser. 2008;3(1):166-9. DOI: 10.1111/j.1751-2824.2008.00153.x 30. Klanderman RB, Bosboom JJ, Korsten H, Zeiler T, Musson RE, Veelo DP, et al. Colloid osmotic pressure of contemporary and novel transfusion products. Vox Sang. 2020;115(8):664-75. DOI: 10.1111/vox.12932 PMID: 32378239 31. Blumberg N, Heal JM, Gettings KF, Phipps RP, Masel D, Refaai MA, et al. An association between decreased cardiopulmonary complications (transfusion-related acute lung injury and transfusion-associated circulatory overload) and implementation of universal leukoreduction of blood transfusions. Transfusion. 2010;50(12):2738-44. DOI: 10.1111/j.1537-2995.2010.02748.x PMID: 20561296 398 SRCE IN OBTOČILA Zdrav Vestn | November – december 2024 | Letnik 93 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3491 32. Parmar N, Pendergrast J, Lieberman L, Lin Y, Callum J, Cserti-Gazdewich C. The association of fever with transfusion-associated circulatory overload. Vox Sang. 2017;112(1):70-8. DOI: 10.1111/vox.12473 PMID: 28001310 33. Roubinian NH, Looney MR, Kor DJ, Lowell CA, Gajic O, Hubmayr RD, et al.; TRALI Study Group. Cytokines and clinical predictors in distinguishing pulmonary transfusion reactions. Transfusion. 2015;55(8):1838-46. DOI: 10.1111/trf.13021 PMID: 25702590 34. Collins SR, Blank RS, Deatherage LS, Dull RO. Special article: the endothelial glycocalyx: emerging concepts in pulmonary edema and acute lung injury. Anesth Analg. 2013;117(3):664-74. DOI: 10.1213/ ANE.0b013e3182975b85 PMID: 23835455 35. Bucci M, Roviezzo F, Posadas I, Yu J, Parente L, Sessa WC, et al. Endothelial nitric oxide synthase activation is critical for vascular leakage during acute inflammation in vivo. Proc Natl Acad Sci USA. 2005;102(3):904-8. DOI: 10.1073/pnas.0408906102 PMID: 15640348 36. Donadee C, Raat NJ, Kanias T, Tejero J, Lee JS, Kelley EE, et al. Nitric oxide scavenging by red blood cell microparticles and cell-free hemoglobin as a mechanism for the red cell storage lesion. Circulation. 2011;124(4):465- 76. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.008698 PMID: 21747051 37. Risbano MG, Kanias T, Triulzi D, Donadee C, Barge S, Badlam J, et al. Effects of aged stored autologous red blood cells on human endothelial function. Am J Respir Crit Care Med. 2015;192(10):1223-33. DOI: 10.1164/ rccm.201501-0145OC PMID: 26222884 38. Berra L, Pinciroli R, Stowell CP, Wang L, Yu B, Fernandez BO, et al. Autologous transfusion of stored red blood cells increases pulmonary artery pressure. Am J Respir Crit Care Med. 2014;190(7):800-7. DOI: 10.1164/rccm.201405-0850OC PMID: 25162920 39. Shah A, Brunskill SJ, Desborough MJ, Doree C, Trivella M, Stanworth SJ. Transfusion of red blood cells stored for shorter versus longer duration for all conditions. Cochrane Database Syst Rev. 2018;12(12). DOI: 10.1002/14651858.CD010801.pub3 PMID: 30578732 40. van Hout FM, Middelburg RA, van der Meer PF, Pors A, Wiersum-Osselton JC, Schipperus MR, et al. Effect of storage of platelet concentrates in PAS-B, PAS-C, or plasma on transfusion reactions. Transfusion. 2019;59(10):3140-5. DOI: 10.1111/trf.15497 PMID: 31503334 41. Cohn CS, Delaney M, Johnson ST, Katz LM, eds. Technical Manual. 20th ed. Bethesda: AABB; 2020. pp. 643-5. 42. Menis M, Anderson SA, Forshee RA, McKean S, Johnson C, Holness L, et al. TACO and potential risk factors among the inpatient US lederly as recorded in Medicare administrative databases during 2011. Vox Sang. 2014;106:144-52. DOI: 10.1111/vox.12070 PMID: 23848234 43. Clifford L, Jia Q, Yadav H, Subramanian A, Wilson GA, Murphy SP, et al. Characterizing the epidemiology of perioperative transfusion-associated circulatory overload. Anesthesiology. 2015;122(1):21-8. DOI: 10.1097/ ALN.0000000000000513 PMID: 25611653 44. Andrzejewski C, Popovsky MA, Stec TC, Provencher J, O’Hearn L, Visintainer P, et al. Hemotherapy bedside biovigilance involving vital sign values and characteristics of patients with suspected transfusion reactions associated with fluid challenges: can some cases of transfusion- associated circulatory overload have proinflammatory aspects? Transfusion. 2012;52(11):2310-20. DOI: 10.1111/j.1537-2995.2012.03595.x PMID: 23216230 45. Lieberman L, Maskens C, Cserti-Gazdewich C, Hansen M, Lin Y, Pendergrast J, et al. A retrospective review of patient factors, transfusion practices, and outcomes in patients with transfusion-associated circulatory overload. Transfus Med Rev. 2013;27(4):206-12. DOI: 10.1016/j. tmrv.2013.07.002 PMID: 24075097 46. Valtis DJ, Kennedy AC. Defective gas-transport function of stored red blood-cells. Lancet. 1954;266(6803):119-24. DOI: 10.1016/S0140- 6736(54)90978-2 PMID: 13118742 47. Popovsky MA. The Emily Cooley Lecture 2009 To breathe or not ot breathe – that is the question. Transfusion. 2010;50(9):2057-62. DOI: 10.1111/j.1537-2995.2010.02788.x 48. Narick C, Triulzi DJ, Yazer MH. Transfusion-associated circulatory overload after plasma transfusion. Transfusion. 2012;52(1):160-5. DOI: 10.1111/j.1537-2995.2011.03247.x PMID: 21762464 49. Ware LB, Matthay MA. Clinical practice. Acute pulmonary edema. N Engl J Med. 2005;353(26):2788-96. DOI: 10.1056/NEJMcp052699 PMID: 16382065 50. Zhou L, Giacherio D, Cooling L, Davenport RD. Use of B-natriuretic peptide as a diagnostic marker in the differential diagnosis of transfusion- associated circulatory overload. Transfusion. 2005;45(7):1056-63. DOI: 10.1111/j.1537-2995.2005.04326.x PMID: 15987348 51. Tobian AA, Sokoll LJ, Tisch DJ, Ness PM, Shan H. N-terminal pro-brain natriuretic peptide is a useful diagnostic marker for transfusion- associated circulatory overload. Transfusion. 2008;48(6):1143-50. DOI: 10.1111/j.1537-2995.2008.01656.x PMID: 18298592 52. Klanderman RB, Bosboom JJ, Migdady Y, Veelo DP, Geerts BF, Murphy MF, et al. Transfusion-associated circulatory overload-a systematic review of diagnostic biomarkers. Transfusion. 2019;59(2):795-805. DOI: 10.1111/ trf.15068 PMID: 30488959 53. Cohn CS, Delaney M, Johnson ST, Katz LM, eds. Technical Manual. 20th ed. Bethesda: AABB; 2020. pp. 640-3. 54. Vlaar AP, Toy P, Fung M, Looney MR, Juffermans NP, Bux J, et al. A consensus redefinition of transfusion-related acute lung injury. Transfusion. 2019;59(7):2465-76. DOI: 10.1111/trf.15311 PMID: 30993745 55. Toy P, Gajic O, Bacchetti P, Looney MR, Gropper MA, Hubmayr R, et al.; TRALI Study Group. Transfusion-related acute lung injury: incidence and risk factors. Blood. 2012;119(7):1757-67. DOI: 10.1182/ blood-2011-08-370932 PMID: 22117051 56. Popovsky MA, Haley NR. Further characterization of transfusion-related acute lung injury: demographics, clinical and laboratory features, and morbidity. Immunohematology. 2000;16(4):157-9. DOI: 10.21307/ immunohematology-2019-599 PMID: 15373608 57. Kopko PM, ed. Transfusion Reactions. Bethseda: AABB; 2021. 58. Müller MC, Tuinman PR, van der Sluijs KF, Boon L, Roelofs JJ, Vroom MB, et al. Methylprednisolone fails to attenuate lung injury in a mouse model of transfusion related acute lung injury. Transfusion. 2014;54(4):996- 1001. DOI: 10.1111/trf.12394 PMID: 24032748 59. Poženel P, Zver S, Nikolić B, Rožman P. Klinično vodenje transfuzije – sodobni pristopi za optimizacijo transfuzije. Zdrav Vestn. 2015;84(11):743- 56. DOI: 10.6016/ZdravVestn.1357 60. Padhi S, Kemmis-Betty S, Rajesh S, Hill J, Murphy MF; Guideline Development Group. Blood transfusion: summary of NICE guidance. BMJ. 2015;351:h5832. DOI: 10.1136/bmj.h5832 PMID: 26581483 61. Carson JL, Guyatt G, Heddle NM, Grossman BJ, Cohn CS, Fung MK, et al. Clinical practice guidelines from the AABB red blood cell transfusion thresholds and storage. JAMA. 2016;316(19):2025-35. DOI: 10.1001/ jama.2016.9185 PMID: 27732721 62. Bitenc M, Gams P, Danojević N, Hlebič G, Rozman A, Zupan I, et al. Uvedba programa “Skrb za bolnikovo kri” v vsakodnevno klinično prakso. Zdrav Vestn. 2020;89(5-6):278-86. DOI: 10.6016/ZdravVestn.2946 63. Alam A, Lin Y, Lima A, Hansen M, Callum JL. The prevention of transfusion- associated circulatory overload. Transfus Med Rev. 2013;27(2):105-12. DOI: 10.1016/j.tmrv.2013.02.001 PMID: 23465703 64. Tinegate H, Birchall J, Gray A, Haggas R, Massey E, Norfolk D, et al.; BCSH Blood Transfusion Task Force. Guideline on the investigation and management of acute transfusion reactions. Prepared by the BCSH Blood Transfusion Task Force. Br J Haematol. 2012;159(2):143-53. DOI: 10.1111/bjh.12017 PMID: 22928769 65. Tseng E, Spradbrow J, Cao X, Callum J, Lin Y. An order set and checklist improve physician transfusion ordering practices to mitigate the risk of transfusion-associated circulatory overload. Transfus Med. 2016;26(2):104-10. DOI: 10.1111/tme.12284 PMID: 26860076 399 PREGLEDNI ZNANSTVENI ČLANEK S transfuzijo povezana volumska preobremenitev 66. Warner MA, Welsby IJ, Norris PJ, Silliman CC, Armour S, Wittwer ED, et al. Point-of-care washing of allogeneic red blood cells for the prevention of transfusion-related respiratory complications (WAR-PRC): a protocol for a multicenter randomised clinical trial in patients undergoing cardiac surgery. BMJ Open. 2017;7(8). DOI: 10.1136/bmjopen-2017-016398 PMID: 28821525 67. Sarai M, Tejani AM. Loop diuretics for patients receiving blood transfusions. Cochrane Database Syst Rev. 2015;2015(2). DOI: 10.1002/14651858.CD010138.pub2 PMID: 25685898