JasnaKlen1 No vejše te ra pevt ske sku pi ne za zdrav lje nje slad kor ne bo lez ni tipa 2 Ne wer The ra peu tic Groups for the Treat ment of Dia be tes Type 2 IZvLEČEK KLJUČNEBESEDE:sladkornabolezentipa2,zaviralcinatrijevihglukoznihkoprenašalcev2,zaviralci encimadipeptidilpeptidaze4,agonistireceptorjevglukagonupodobnegapeptida1,srčno-žilnavarnost Sladkornabolezentipa2jekroničnainnapredujočabolezen.Vzadnjemdesetletjusovkli- ničnoraboprišletrinoveskupineantihiperglikemičnihzdravil,insiceragonistigluka- gonupodobnegapeptida1,zaviralciencimadipeptidilpeptidaze4inzaviralcinatrijevih glukoznihkoprenašalcev2.Približnopolovicabolnikovssladornoboleznijotipa2 umre zaradisrčno-žilnihzapletov,zatojepomembnasrčno-žilnavarnostindobrobitnovete- rapije. aBSTRaCT KEYWORDS:type2diabetes, sodium-glucoseco-transporter-2inhibitors,dipeptidylpeptidase-4 inhibitors,glucagon-likepeptide-1receptoragonists,cardiovascularsafety Type2diabetesisachronicandprogressivedisease.Inthelastdecade,threenewgroups ofantihyperglycaemicdrugs,namelyglucagon-likepeptide-1agonists,dipeptidylpep- tidase-4inhibitorsandsodium-glucosecotransporter-2inhibitorshavebeenclinically administered.Approximatelyhalfofpatientswithtype2diabetesdiefromcardiovascular complications,therefore,cardiovascularsafetyandthebenefitofnewtherapyareim- portant. 1 Asist.dr.JasnaKlen,dr.med.,Kliničnioddelekzaabdominalnokirurgijo,Kirurškaklinika,Univezitetnikliničnicenter Ljubljana,Zaloškacesta7,1000Ljubljana;Diabetološkaambulanta,ZdravstvenidomKočevje,Roškacesta18,1330 Kočevje;jasna.klen@gmail.com 53MedRazgl.2020;59(1):53–69 • Pregledni članek mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 53 UvOD Sladkornabolezentipa2(SBT2)jekronična in napredujoča bolezen. Ko pri bolnikih samoznefarmakološkimiukrepinedose- gamovečciljevzdravljenja,uvedemofar- makološkoterapijo.Ciljjedoberglikemični nadzor,kigamoramodosečibrezvelikih nihanjkoncentracijeglukozevkrvi.Nata načindolgoročnopreprečimooz.odložimo predvsem makrovaskularne zaplete, tre- nutnopaimamomanjpodatkovgledemi- krovaskularnihzapletov. Zdravljenje SBT2 je stopenjsko,met- forminpaješevednotemeljnozdravilo.Iz kliničnepraksevemo,datozdravljenje dol- goročnoniuspešno,takodavečinabolni- kov sorazmerno hitro potrebuje dodatni peroralni antihiperglikemik. Pri izboru zdravilavdvo-alitrotirnemzdravljenjuse odločamoizrazitoindividualno,upošteva- jočtveganjezahipoglikemije,bolnikovoiz- hodnotelesnotežoinpridruženebolezni. Vsekakor pa pri izboru ostajata ključna vplivnadoberglikemičninadzorinbolni- kovavarnost. Vzadnjemdesetletjusovkliničnorabo prišletrinoveskupineantihiperglikemič- nihzdravil,kitemeljijonanovihfarmako- loškihpristopih, insicerzdravilazdelo- vanjemnainkretinskisistemterzdravila zdelovanjemnapojavglukozurije.Prvaso agonistireceptorjevglukagonupodobne- gapeptida 1(angl.glu ca gon-like pep ti de-1, 54 JasnaKlen No vejše te ra pevt ske sku pi ne za zdrav lje nje slad kor ne bo lez ni tipa 2 GLP-1), kispodbudijosproščanjeinzulina iztrebušneslinavkeprekovezavenarecep- torGLP-1.Sproščanjeinzulinaprekosig- nalnepotiGLP-1spodbudijotudizaviral- ciencimadipeptidilpeptidaze4(DPP-4),ki upočasnijorazgradnjoinkretinovinstem podaljšajonjihovčasdelovanja.Drugisoza- viralci natrijevih glukoznih koprenašal- cev 2(angl.so dium-glu co se co-trans por ter-2, SGLT-2),kizavirajoreabsorpcijo glukoze vproksimalnihtubulihinstemprekoled- vicvplivajonahomeostazoglukoze(1).Ti soprikazanivtabeli1. ZavIRaLCI ENCIMa DIPEPTIDIL PEPTIDaZE 4 DPP-4jeaminopeptidaza,kisenahaja vled- vicah,pljučih,jetrih,limfocitihterendotel- ijskihcelicah(2). Proteolitičnizaviralcien- cimaDPP-4preprečujejohiterupadGLP-1 vplazmipohranjenju,zatojihlahkoime- nujemotudiojačevalciinkretinov.V80% znižajoaktivnostDPP-4,karvodivdvakrat- nozvišanjebiološkeaktivnostiGLP-1.Za- radiomenjenegamehanizmapridedopo- večanegaizločanjainzulinainzmanjšanega izločanjaglukagona,posledičnoseznižajo vrednostikrvnegasladkorjatakonatešče kottudipohranjenju. Platoznižanjaglikiranegahemoglobina (HbA1c)dosežemo,kojedoseženomaksi- malnozaviranjeDPP-4,karjeprivseh zavi- ralcihenako(3). Spol,starost,rasainindeks Ta be la 1. Skupinenovejšihantihiperglikemikov.GLP-1 –glukagonupodobenpeptid1(angl.glu ca gon-like pep ti de-1), DPP-4 –dipeptidilpeptidaza4,SGLT-2 –natrijevglukoznikoprenašalec2(angl.so dium-glu - co se co-trans por ter-2). Sku pi ne Ago ni sti Za vi ral ci Za vi ral ci an ti hi per gli ke mi kov re cep tor jev GLP-1 en ci ma DPP-4 SGLT-2 Pred stav ni ki Eksenatidin Sitagliptin Dapagliflozin an ti hi per gli ke mi kov EksenatidLAR Liksisenatid Vildagliptin Empagliflozin Liraglutid Saksagliptin Kanagliflozin Dulaglutid Linagliptin Ertugliflozin Semaglutid mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 54 telesnemasenevplivajonafarmakokine- tikointajeenakatakoprizdravihosebah kottudipribolnikihsSBT2(4). TrenutnoaktualnizaviralcivSloveni- jisositagliptin,vildagliptin,saksagliptin inlinagliptin. Si ta glip tin: far ma ko ki ne ti ka in far ma ko di na mi ka Sitagliptinjeprvipotentniperoralnizavi- ralecshitrimzačetkomindolgimdelova- njem(5, 6).Zaradidolgerazpolovnedobe seodmerjaleenkratdnevno.Le38%sita- gliptina je reverzibilnovezaneganapla- zemskebeljakovine,zatotudiniklinično pomembnih medsebojnih delovanj zdra- vilo –zdravilo(7, 8). 79%sitagliptina sevnespremenjeni oblikizaktivnotubulnosekrecijoinglome- rulnofiltracijoprimarnoizločiskoziledvice vseč.Prizmerniokvariledvičnegadelova- njajetrebaznižatiodmereksitagliptinana 50mg,prihudiokvaripana25mg.V54 tednovtrajajočiraziskavisougotovili,da jetaprilagoditevodmerkaustreznazado- berglikemičninadzorinjeprimernatudi zabolnikenahemodializi (9).Vraziskavi TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular OutcomeswithSitagliptin)sobolniki,tudi tisti z znižanim odmerkom sitagliptina na 50mg,zaradiocenjeneglomerulnefil- tracije(oGF)≥ 30in< 50ml/min/1,73m2, tegadobroprenašali,pravtakonibiloraz- likgledevarnosti(10). Približno16%sitagliptinasepresnovi vjetrih,zatopriblagiinzmerniokvarije- ternitrebaprilagajatiodmerka(11). Po12 ali24tednihvprimerjavisplacebomsita- gliptin ni pomembno zmanjšal stopnje zamaščenostijeteralifibroze(12–14).Pri prekomerno težkih japonskih bolnikih s SBT2 je sitagliptin zmanjšal vsebnost maščobvjetrih(15). Prikitajskipopulaci- jibolnikovsSBT2,kisoimelinealkohol- nozamaščenostjeter,pasejev52tednih trajajočiraziskaviizkazalo,dasitagliptin ne vplivanaporastaminotransferaz (16). Vskupini122bolnikovsSBT2,kisoime- likroničnookvarojeter,meddrugimtudi cirozo,jesitagliptinpokazalobčutnozni- žanjeHbA1cinjetrnihencimov(17). PristarejšipopulacijisSBT2sodoka- zali,dajesitagliptinvaren,kernimavpli- vananastaneksrčno-žilnihdogodkov,prav tako se je izboljšalHbA1c innibiloveč hipoglikemij(18, 19). vil da glip tin: far ma ko ki ne ti ka in far ma ko di na mi ka Vildagliptinniencimskisubstrat,induktor alizaviraleccitokromaP450,zatonevstopa vmedsebojnodelovanjezostalimizdravi- li(20). Krajšarazpolovnadobavildagliptina zahtevaodmerjanjedvakratnadan.Ssečem segaizloči85%,preostanekpazblatom. Spolalipaindekstelesnemasenevpli- vatanafarmakokinetiko,pravtakonitreba prilagajatiodmerka.Enakoveljazastarost- nike(21). Sistemska izpostavljenost vildaglip- tinu je pri bolnikih z vsemi stopnjami ledvičneodpovedivprimerjavizbolniki znormalnimdelovanjemledvicpovečana (22). Vildagliptinsodobroprenašalibol- nikizblagoalizmernookvarodelovanja ledvic(23). Randomiziranenadziranerazi- skave z vildagliptinom so pri bolnikih zzmernodohudoledvičnoodpovedjo po- kazaledoberkliničniprofilgledeučinkovi- tostiinvarnosti.Ševeč,pribolnikihzna- predovalo kronično ledvično odpovedjo in prilagojenim odmerkom zdravila so ugotavljalikliničnopomembnoznižanje HbA1c,breznevarnostiporastaštevilahipo- glikemij (24). Pri bolnikih z blago, zmerno ali pa hudookvarojeternitrebaprilagajatiodmer- kavildagliptina.Vendarjeuporabavilda- gliptina pri bolnikih z že znano jetrno okvaroalipadvainpolkratpovišanimivred- nostmitransaminazodsvetovana(25). 55MedRazgl.2020;59(1): mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 55 Sak sa glip tin: far ma ko ki ne ti ka in far ma ko di na mi ka Saksagliptinjemočankompetitivenzavi- ralec encima DPP-4. Zaradi prisotnosti aktivnegapresnovkaBMS-510849 jepri- merenzaenkratnoodmerjanje.Primarnopo- tekapresnovaprekocitokromaP4503A4/5, zatoveljaposebnaprevidnostprizaviralcih ininduktorjihtegasistema.Vtakemprime- ruuporabimolepolovičenodmerekzdravi- la.Znanopaje,daodmerkagledenastarost inspolnitrebaprilagajati. Saksagliptinsev12–29%izločaz led- vicami.Gledenapriporočilaproizvajalcaje trebapreduvedbozdravilaperiodičnopre- verjatidelovanjeledvic.Bolnikizzmerno inhudookvarodelovanjaledvicnesmejo prejemati več kot 2,5mg na dan, hemo- dializni bolniki pa vzamejo zdravilo po hemodializi. Raziskava,kijevključilabolnikezvse- mistopnjamiokvarejeterpoChild-Pugho- viklasifikaciji,jedokazalavarnouporabo zdravila,vendarproizvajalecopozarjana previdnouporabopribolnikihzzmernook- varojeter,pribolnikihshudookvaropa uporaboodsvetuje(26). Li na glip tin: far ma ko ki ne ti ka in far ma ko di na mi ka Zarazlikoodostalihzaviralcevimalina- gliptinedinstvenefarmakološkelastnosti. Kemijskojetometilksantinzdaljšorazpo- lovnodobo(131ur)inseodmerjaenkrat na dan.Hrananevplivanaabsorpcijo.Pri- marnoseizločaprekojeterinbiliarnegasi- stema,v80%vnespremenjeniobliki(8). Vprimerublage,zmerneinhudeledvične odpovedioz.prikončniodpovedi ledvicni trebaprilagajatiodmerka(27). Izrandomiziranihplacebonadziranih raziskavjerazvidno,dajelinagliptinus- pešenzaviralecingabolnikisSBT2inobo- lenjijeterdobroprenašajo(28). Vseenopa moramobitipozornipribolnikihznapre- dovalocirozojeter(29). Kli nična učin ko vi tost za vi ral cev en ci ma di pep ti dil pep ti da ze 4 Znanoje,dazaviralciencimaDPP-4manj učinkovitoznižajoglukozoodsulfonil-seč- nin,metforminaalipaagonistovreceptor- jaGLP-1.Čejihuporabimovmonoterapiji alikombinacijizostalimiantihiperglikemi- ki,znižajodeležHbA1cvpovprečjuza0,30 do0,71odstotnihtočk.Vkombinacijizmet- forminomznižajokrvnisladkorpoobroku vpovprečjudo3mmol/l.Učineknaznižanje deleža HbA1c doseže plato, ko je zavrte >80%DPP-4.Zdravilanimajoučinkanate- lesnotežo,vkombinacijizmetforminompa soopažalinjenoblagoznižanje(4). var nost za vi ral cev en ci ma di pep ti dil pep ti da ze 4 Privsehomenjenihzaviralcihmoramobiti pozornitudinamorebitneneželeneučinke, kipasoredki.Večhipoglikemijsoopazili vprimeru,kosozaviralceencimaDPP-4do- daliksulfonilsečninam.Zaradimehanizma delovanjajeprizaviralcihencimaDPP-4 desetkratmanjšamožnostnastankahipo- glikemij kotpri sufonilsečninah (26, 30). VraziskaviSAVOR-TIMI53(Saxagliptin AssessmentofVascularOutcomesRecor- ded in Patients with Diabetes Mellitus- ThrombolysisinMyocardialInfarction53) jebiloštevilohipoglikemijvišjevsaksaglip- tinski skupini, navkljub temu pa je bila glikemijaizboljšana(31).Pojavnosthipogli- kemijjebilavraziskaviEXAMINE(Exami- nationofCardiovascularOutcomesWith AlogliptinVersusStandardofCareinPa- tientswithType2DiabetesMellitusand AcuteCoronarySyndrome)enakatakovalo- gliptinski skupinikotvplaceboskupini(32). Enakerezultatesodobilitudivraziskavi CARMELINA (Cardiovascular and Renal MicrovascularOutcomeStudyWithLina- gliptin).Vskupinizlinagliptinomsejehi- poglikemijapojavilapri29,7%bolnikov(33). PrikombinacijizaviralcaencimaDPP-4in inzulinavprimerjavissamiminzulinom sozadnjemetaanalizerandomiziranihra- 56 JasnaKlen No vejše te ra pevt ske sku pi ne za zdrav lje nje slad kor ne bo lez ni tipa 2 mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 56 ziskavpokazaledoberglikemičninadzor brezpovečanegaštevilahipoglikemij(34). Pristarejšihinkrhkihtertistihsposebni- mipoklici,kotsovozniki,jeizboljšanjegli- kemijebrezhipoglikemijzelopomembno, zatosoomenjenizaviralciencimaDPP-4 dobraterapevtskaizbira(35). Skupnosoopravili165randomiziranih kontroliranihraziskav,kisovključilebol- nikesSBT2,kisoprejemalialogliptin,lina- gliptin,saksagliptin,sitagliptinalipavilda- gliptinterbolnike,kisoprejemaliplacebo. Teraziskavenisopokazalezvišanepojav- nosti neželenih učinkov na prebavo (36). Dejavnikitveganjazanastanekakutnega pankreatitisa so povišana koncentracija trigliceridovvkrvi,žolčnikamni,zalkoho- lompovezanebolezniinžeobstoječebolez- nitrebušneslinavke(37).Zadnjiizsledkira- ziskav SAVOR-TIMI 53 (saksagliptin), EXAMINE(alogliptin)inTECOS(sitaglip- tin)sopokazali,dajepojavnostakutnihpan- kreatitisovpomembnozvišanavprimerja- visplacebom,sajsojihspremljališedve dotriletapozaključkuraziskave.Vendar pajetrebapoudariti,dajebilarazlikaab- solutnegatveganjamajhna(38). Prianali- zipodatkovdanskepopulacijenisonašli večjega tveganja za nastanek akutnega pankreatitisavprimerjavististimi,kisobili nadietioz.kisoprejemalidrugoantihiper- glikemičnozdravilo(39).Nenazadnjepaje internacionalna,multicentričnaraziskava trehdržav(Kanada,ZDA,Združenokraljes- tvoVelikeBritanijeinSeverneIrske)do- končnopotrdila,davprimeruuporabeza- viralcevni večjega tveganja zanastanek akutnegapankreatitisa, četudi prejemajo zdravilodaljšeobdobje(40).Zaviralcienci- ma DPP-4 nimajo vpliva na tveganje za razvojmalignomatrebušneslinavke.Raz- merjeogroženosti(angl.ha zard ra tio,HR) je0,55,95%intervalzaupanja (IZ)pa je 0,29–1,02(41).Angioedemsejeizkazalza redekneželeniučinek(42). Popodatkihizfrancoskefarmakovigi- lancejeboljzaskrbljujočpojavbuloznega pemfigoida,kiganajboljpovezujejozvilda- gliptinom (43). Nekaj novejših kliničnih primerovjepokazalomožnopovezavozna- stankom bolečin v sklepih oz. sklepnih vnetij.Metaanaliza69raziskavjepokazala, dajevildagliptintisti,kijenajboljpovezan spojavombolečinvsklepih.Mehanizemnaj bitemeljilnacitokinskosproženemvnet- ju(44, 45). NadrugistranipasovAmeri- kinašliceloznižanopojavnostrevmatoid- negaartritisainavtoimunskihbolezni(46). Metaanalizeinopazovalneraziskaveniso pokazalepomembnepovezavemedzlomi inuporabozaviralcevencimaDPP-4(47). Nasprotno,zdravilanajbicelopomagalapri izgradnji kosti in zmanjšanju resorpcije kostnine(48). Izkazaloseje,daimajouporabnikiza- viralcevencimaDPP-4znižanotveganjeza nastanekperifernearterijskeokluzivnebo- lezni(PAOB)inposledičnotudimanjam- putacij(49). aGONISTI GLUKaGONU PODOBNEGa PEPTIDa 1 Inkretini so del endokrinega sistema in sodelujejo pri fiziološkem uravnavanju homeostazeglukoze.Nateščeseizločajo majhnekoličineGLP-1insepovečajotakoj povnosuhrane.Znanopaje,daimajo lahko sladkornibolnikiznižanevrednostiaktiv- negaGLP-1.GLP-1ingastričniinhibitor- nipolipeptid,kiseizločataizL-inK-celic tankegačrevesja,povečatasintezoinsproš- čanjeinzulinaizβ-celictrebušneslinavke. MeddrugimGLP-1tudizmanjšujeizločanje glukagona iz α-celic trebušne slinavke. Stemsezmanjšatvorbaglukozevjetrih, karseodražaznižjimivrednostmigluko- zevkrvi.Le10–15%gavstopavsistemski krvniobtok.RazgradnjaGLP-1ingastrič- nega inhibitornega polipeptida poteka spomočjoencimaDPP-4vportalniveniin jetrih.GLP-1lahkododatnoučinkujepre- koaktivacijevisceralnihaferentnihnevro- nov.Podrugistranipacentralnouravna- vavnoshrane,potrošnjoenergije,delovanje 57MedRazgl.2020;59(1): mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 57 prebavnegasistema,torejupočasnipraznje- nje želodca in zmanjša izločanje kisline, posledičnosezmanjšataapetitintelesna teža.Polegvsegazgorajnaštetegapatudi znižalipoproteinevkrvi,vnetjetersisto- lični krvni tlak. Glukoregulatorni učinek GLP-1jeprimarnoposredovanzaktivaci- jo transmembranskih receptorjev GLP-1, ki senahajajonapovršiniβ-celictrebušne slinavke. GLP-1 uravnava tudi izražanje genov β-celic trebušne slinavke, zavira apoptozoβ-celic,jihščitipredglukolipo- toksičnostjoinizboljšujenjihovodelova- nje (50). Agonisti receptorjev GLP-1 so poli- peptidi,zatojihpodobnokotinzulininji- ciramopodkožno.Gledenastrukturojihde- limona eksendinu in človeškemuGLP-1 podobne.Gledenačasaktivacijereceptor- jevpa jihdelimovdveskupini,kratkode- lujočespojine,kizagotavljajokratkotrajno aktivacijoreceptorjaGLP-1,torejvnekaj urahdosežejovrhkoncentracije,pošestih dodesetihurahpasekoncentracijezelozni- žajoalipacelodosežejovrednostnič,indol- godelujočespojine,kiaktivirajoreceptor nepretrgoma,dlječasainselahkodajejoen- kratdnevnoalipaenkrattedensko(51). VSlovenijisonavoljonaslednjiagoni- stireceptorjevGLP-1:eksenatidineksena- tidspodaljšanimsproščanjem,liksisenatid, liraglutidterdulaglutidinsemaglutid. Krat ko de lu joči ago ni sti: far ma ko ki ne ti ka in far ma ko di na mi ka Kratkodelujoča agonista sta: eksenatid (Byetta®),kijebilnajdljeproučevaninprvi odobrenzakliničnouporabo,inliksisena- tid(Lyxumia®). Eksenatid imapribližno50%amino- kislinenakihkotčloveškiGLP-1inpodobno afinitetozareceptorjeGLP-1.Zgodnjerazi- skavesopokazale,dapo30tednihzdravlje- njadvakratnadanomenjenozdravilovpliva navrednostglukozenateščeintudinavred- nostpoobroku.Izločaseskoziledvice. Liksisenatidsevnašaenkratnadanin jezasnovankotC-terminalnamodifikaci- ja s šestimi ostanki lizina in odsotnostjo enegaprolina,karomogočafiziološkoraz- gradnjospomočjoDPP-4.Zdraviloseizra- zitomočnoveženareceptor.Absorpcijaje hitra.V55%seveženabeljakovine.Liksi- senatid se izloča zglomerulno filtracijo, natotubulnoreabsorpcijo. Dol go de lu jo či ago ni sti: far ma ko ki ne ti ka in far ma ko di na mi ka Dolgodelujočiagonistliraglutid(Victoza®) jemodificiranaoblikaGLP-1zzamenjavo aminokislineserinzargininomterstran- skoverigoC16palmitoilmaščobnekisline nalizinu,kidovoljujevezavonaserumski albuminintakopovečaodpornostnaraz- gradnjozDPP-4.Popodkožniinjekcijilira- glutidaenkratnadanjeplazemskakoncen- tracijastabilnado13ur,dosežemopatudi 24-urninadzorkrvnegasladkorja.Večkot 98%liraglutidajevezaneganabeljakovi- nevplazmi.Liraglutidsepresnavljaenako kotvelikebeljakovineintakonobenorgan neveljazaglavnopotizločanja. OstalitrijedolgodelujočianalogiGLP-1 dostopni v Sloveniji, ki se dajejo enkrat tedensko,soeksenatidspodaljšanimsproš- čanjem/LAR (Bydureon®) in dulaglutid (Trulicity®)tersemaglutid(Ozempic®). Eksenatid LAR se sprošča bifazno iz mikrodelcev. Hitro doseže vrh, nato je sproščanjepočasnejše.Dajemoganeodvi- snoodhrane,kadarkolivdnevu.Terapevt- skiodmerekdosežemovdvehtednih. Dulaglutidjesestavljenizdvehenakih analognihpeptidnihverigGLP-1(približ- no90%homolognihznativnimčloveškim GLP-1),povezanihstežkoverigoimunoglo- bulina G4 (IgG4). Dodatek IgG4 poveča velikostpeptida,karpomagazmanjšatihi- trostledvičnegaočistka,medtemkoFc-frag- ment(angl.fragment crystallizable region) IgG4preprečujenastajanjeprotiteleszana- daljnjezmanjšanjepotencialazaimunološ- 58 JasnaKlen No vejše te ra pevt ske sku pi ne za zdrav lje nje slad kor ne bo lez ni tipa 2 mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 58 ko citotoksičnost. Najvišje koncentracije vplazmidosežev48urah.Razgrajujese prekosplošnihpotirazgradnjebeljakovin vaminokisline(51). Semaglutidima94%aminokislinena- kihkotnativniGLP-1,pravtakotristruk- turnomodifikacijo,kimuomogočamanjšo dovzetnostzarazgradnjo.Natanačinsemu razpolovnadobapodaljšanaenteden,torej gauporabljamoenkrattedensko,sajvemo, dasevečkot99%semaglutidaveženapla- zemskealbumine,zatojesistemskoodstra- njevanjepočasnejšeinabsorpcijaodložena. Presnovkiseprimarnoizločajossečemin blatom(52). Kli nična učin ko vi tost Zaradirazlikvtrajanjudelovanjaagonistov receptorjevGLP-1obstajajorazlikevurav- navanju koncentracije glukoze v krvi. Odloženopraznjenježelodcajemočnejepo- vezanoskratkodelujočimiagonistirecep- torjevGLP-1, kar imazaposledicovečje učinkenakoncentracijoglukozevkrvipo obroku.Podrugistranipadaljšarazpolov- nadobadolgoročnihagonistovreceptorjev GLP-1omogočiboljšeuravnavanjekoncen- tracijeglukoze,vključnosplazemskoglu- kozonatešče.Lahkojihuporabljamokot monoterapijo in znižajo delež HbA1c za 0,7–1,51alipavkombinacijizostalimipe- roralnimi antihiperglikemiki ali kot del trotirneterapijeinnatanačinšedodatno znižanjodeležHbA1cza0,4–1,9.Telesna težapaseznižavpovprečjuza0,2–4 kg.Še posebejučinkovitipasopribolnikihzin- deksomtelesnemasenad30 kg/m2(51). var nost ago ni stov re cep tor jev glu ka go nu po dob ne ga pep ti da 1 Gledenadosedanjeraziskavesonajpogo- stejšineželeniučinki,kipasenajvečkrat pojavijo takojobuvedbi terapije: slabost (8–44 %), bruhanje (4–18 %) in driska (6–20%).Zazdajšenipopolnomajasno,ali nastanejoomenjenineželeniučinkizaradi vplivanaprebavnofunkcijoalipazaradine- posrednegavplivanaosrednjiživčnisistem, bodisizdostopomdomožganovprekopo- dročijbrezkrvno-možganskepregradeali paposrednoprekoreceptorjevnavejahafe- rentnihparasimpatičnihživcev.Slabostin bruhanjestamanjpogostaobuporabiob- likspodaljšanimsproščanjem.Četudispa- dajovistoskupino,jepojavnostneželenih učinkovodvisnatudiodsestave,odmerka zdravilainosnovneantihiperglikemičnete- rapije(metformin)(53). AgonistireceptorjevGLP-1sopoveza- nizzelonizkimtveganjemzahipoglike- mije,previdnostpavelja,kojihuporabljamo v kombinaciji z ostalimi antihiperglike- miki,kotjenpr.sulfonilsečnina(54). Sladkornibolnikitipa2sotrikratbolj ogroženizanastanekakutnegapankreati- tisakotzdraveosebe,vendarzazdajmeha- nizmišenisopojasnjeni.VraziskaviELIXA (EvaluationofLIXisenatideinAcuteCoro- narySyndrome)sejeizkazalo,daještevi- loakutnihpankreatitisovvskupinizliksi- senatidommanjše(55). Vpostmarketinških raziskavahpasejepriposameznihuporab- nikiheksanatidapojavilakutnipankreatitis. Malignomtrebušneslinavkesejevraziska- vizeksenatidompojavilvobehskupinah venakemštevilu.Bolnikispovečanimtve- ganjemzamedularni adenomali adeno- karcinomščitniceinpassindromommulti- pleendokrineneoplazije2nesmejobiti zdravljenizagonistireceptorjevGLP-1(56). Zanimivopaje,dajebilovskupinissema- glutidomprisotnihpomembnovečkrvavi- tevvsteklovino,slepotealipastanj,kiso zahtevalanpr.fotokoagulacijo(p=0,2)(52). ZavIRaLCI NaTRIJEvIH GLUKOZNIH KOPRENašaLCEv 2 Dnevnoseskoziledviceprefiltriraokrog 180gglukoze.Največjakapacitetaledvič- nereabsorpcijeglukozeje375mg/min.Pri osebahznormalnoglukoznotolerancoje ledvičnipragzaglukozonižjiodtevred- nosti,takodasevsaglukozareabsorbirain glukozurijaniprisotna.Prizdravihosebah 59MedRazgl.2020;59(1): mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 59 se izloča glukoza v seč, ko plazemska koncentracija glukoze preseže vrednost 10mmol/l.Vsaglukoza,kisevglomerulih filtriravprimarniseč,sevproksimalnihtu- bulihreabsorbiranazajvkriprekonatrij glukoznihprenašalcev(SGLT-2:80–90%in SGLT-1:10–20%),kisenahajajonaapikal- nimembraniproksimalnihzavitihtubulov. SGLT-2jekoprenašaleczvisokokapacite- toinslaboafinitetoinsenahajavprvem segmentutubula.KoprenašalciSGLT-1pa imajonizkokapacitetoinvisokoafiniteto insenahajajotudivprebavnemsistemu, kjersodelujejopriabsorpcijiglukozeizpre- bavil.Učinkovitostniodvisnaodohranje- nostidelovanjaβ-celictrebušneslinavke, torejodizločanjaindelovanjainzulina.Hi- perglikemijo zmanjšujejo z zmanjšanjem reabsorpcijeglukozevproksimalnihzavi- tihledvičnihtubulih.Natanačinznižajo ledvičnipragzaizločanjeglukozeinposle- dičnopovzročijoglukozurijo.Količinaizlo- čene glukoze v seč je odvisna od nivoja hiperglikemijeinglomerulnefiltracijein znašapribližno80 g/dan(57). VSlovenijiimamonavoljodvazaviral- caSGLT-2,insicerdapagliflozininempa- gliflozin,pričakujemopašeertugliflozin. Da pa glif lo zin, em pa glif lo zin in ka na glif lo zin: far ma ko ki ne ti ka in far ma ko di na mi ka Biorazpoložljivostdapagliflozinaje78%in jenespremenihranazvisokovsebnostjo maščob,takodasezdravilolahkovzame neodvisnoodhrane.Zelohitroseabsorbi- ra,najvišjekoncentracijevplazmidoseže urodouroinpolpozaužitju.Nabeljako- vinesegaveže78%,razpolovnadobaje13 ur,zatogaodmerjamoenkratnadan.Med- sebojnodelovanjezdrugimiantihipergli- kemikiniznano.Pribolnikihshudojetrno okvaromoramoodmerekznižatina5mg. Empagliflozinjenajboljselektivenza SGLT-2.Vzamesegaenkratnadan,neod- visnoodhrane,največjidnevniodmerekje 25mgnadan.V40%seizločizblatomin v55%ssečem.VsizaviralciSGLT-2imajo podaljšanojetrnopresnovopretežnozglu- koronidacijovneaktivnepresnovke. Kanagliflozin,kiganivSloveniji,se običajno priporoča pred prvim obrokom vodmerku100mg(starostniki)insetitri- rado300mg.Biorazpoložljivost je65%. V99%seveženabeljakovine.Najvišjekon- centracijevplazmidosežepoenidodveh urah.Pri odmerku300mg je razpolovna doba13 ur.Medsebojnodelovanjezdrugi- mizdraviliniznano.Pribolnikihshudoje- trnookvaroseuporabanepriporoča(58). Kli nič na učin ko vi tost za vi ral cev na tri je vih glu koz nih ko pre na šal cev 2 Znižujejotelesnotežo(za1,4–3,5 kg),vred- nostiholesterolatersečnekisline.Zaradi diuretičnegaučinkaznižujejotudikrvnitlak (za3–6mmHg)(58). Številneraziskaveso pokazale,davmonoterapijiznižajodelež HbA1cza0,80–1,03,vkombinacijizdrugi- miantihiperglikemikipaza0,71–0,93(59). var nost za vi ral cev na tri je vih glu koz nih ko pre na šal cev 2 ZaviralciSGLT-2nepovečujejotveganjaza hipoglikemijo. Od neželenih učinkov se najpogostejepojavljajoglivičneokužbe,ki soposledicaglukozurije(≥6,4%priženskah in3–4%primoških).Običajnozadostujelo- kalnoantimikotičnozdravljenje,poprene- hanjutežavnitrebaukinjatizdravila.Pri dapagliflozinuselahkopogostejepojavlja nazofaringitis. Vnekajkliničnihraziskavahzdapaglif- lozinomsoopažalipovečanotveganjeza pojavrakamehurja,dojkeinprostate,ven- darvzročnepovezavezazdajnisouspelido- kazati. PribolnikihsSBT2seredkorazviježiv- ljenjskoogrožajočadiabetičnaketoacidoza, vendarpamoramobiti zeloprevidnipri bolnikih,kiimajoznačilnesimptome,tudi če nimajovisokihvrednostikrvnegaslad- korja. 60 JasnaKlen No vejše te ra pevt ske sku pi ne za zdrav lje nje slad kor ne bo lez ni tipa 2 mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 60 Posebnoopozorilozauporabopavelja prihipotenzivnihbolnikih,bolnikihzledvič- nimiobolenjiintistihnadiuretikih(pred- vsemdiuretikizanke)terstarostnikih. Vtem primerujepriporočljivospremljanjepro- storninetelesnihtekočininkoncentracije elektrolitov(59). Vliteraturijeopisanihnekajprimerov bolnikov,kisoobjemanjuzaviralcevSGLT-2 razvili Fourniejevogangreno.Vnekaterih primerihsoimelibolnikidejavniketvega- njazaomenjenogangreno,drugileokuž- bespolovil.Vsekakorjetrebapreduvedbo terapijepomislitinaomenjenostanje(60). PREGLED NaJPOMEMBNEJšIH RaZISKav S POUDaRKOM Na SRČNO-ŽILNI vaRNOSTI, Pa TUDI NOvEJša DOGNaNJa GLEDE LEDvIČNEGa IZHODa BolnikisSBT2sodvakratdoštirikratbolj ogroženizarazvojboleznisrcainžilja.Te so glavnivzrokzaprezgodnjosmrt.Približno polovicajihzaradiomenjenegatudiumre. Aterosklerozajepospešena.Biološkaupo- rabnostdušikovegaoksidaseznižazaradi hiperglikemije in odpornosti na inzulin. Omenjenistanjipovzročatakopičenjepro- stihradikalov,karvodivendotelijskodis- funkcijo,posledičnosepovišajovrednosti vnetnih citokinov. Pomembno vlogo pa igratudiprotrombotičnookolje.PriSBT2 jeokrnjenasintezakolagenainstabilizaci- japlakazaradizmanjšanemigracijeglad- kihmišičnihcelic.Žilnopreoblikovanjeje moteno,karpovečatveganjezaishemijoin ulkusepribolnikihsPAOB.Polegznanih neodvisnihdejavnikovzarazvojboleznisrca pajeprisotnatudipovečanaaktivnostsim- patičnega živčnega sistema. Hiperglike- mijainodpornostnainzulinpastapovezani tudiznevrohumoralniminenormalnostmi. Kotvemo,dobraurejenostglikemijezniža tveganja za mikrovaskularne zaplete, ni patrdnihdokazov,kakšenvplivimanama- krovaskularnezaplete.PribolnikihsSBT2 zboleznijosrcainžiljatertistih,kiimajo visoko tveganje za njegov razvoj, imajo vsetrinoveskupineantihiperglikemikov spodbudensrčno-žilnizaščitniučinek(61). Za vi ral ci en ci ma di pep ti dil pep ti da ze 4 SAVOR-TIMI 53, EXAMINE, TECOS so bilemulticentrične,randomizirane,dvoj- noslepesplacebomnadzorovaneraziska- ve,kisovključile5.380–16.492bolnikov sSBT2,kisoimelitveganjezaalipaže znanobolezensrcainžilja.Vsetriraziska- vesoimeleenakeprimarneopazovanedo- godke,insicersrčno-žilnosmrt,neusodni miokardni infarkt ali pa neusodno ishe- mičnokap. VraziskaviSAVOR-TIMI3jebilopo dvehletihvskupinissaksagliptinom7,3% primarnihopazovanihdogodkov,vskupi- nisplacebom7,2%.GledenaKaplan-Me- ierjevokrivuljososevskupini,kijepreje- malasaksagliptin,pojavilisrčno-žilnasmrt, miokardniinfarkt,kap,bolnišničnozdrav- ljenjezaradinestabilneanginepektoris,ko- ronarna revaskularizacija ali srčno po- puščanjev12,8%,vskupinisplacebompa v12,4%(p = 0,66).Pribolnikih,kisopre- jemalisaksagliptin,jebilostatističnopo- membnovečhospitalizacijzaradisrčnega popuščanja(p =0,007).Izkazalopaseje,da jetudimanjzmernihalipavisokihzvišanj albuminurije(31). ZarazlikoodraziskaveSAVOR-TIMI3 so v EXAMINE vključili bolnike, ki so bili 15–90dnipredvključitvijobolnišnično zdravljeni zaradi akutnega miokardnega infarktaalipanestabilneanginepektoris. Vomenjeniraziskavisejevskupinizalo- gliptinomzgodilo11,3%primarnihopazo- vanihdogodkovinvplacebo11,8%(p=0,32 za superiornost, p < 0,001 za neinferior- nost).Vobehskupinahsozačelishemodia- lizamivenakemčasovnemobdobju(32). Pošteviluvključenihbolnikovjebilara- ziskavaTECOSnajvečja.Primarniopazovani dogodeksejevskupinissitagliptinompo- javilv11,4%,vskupinisplacebomv11,6%. 61MedRazgl.2020;59(1): mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 61 Zaključiliso,dajesitagliptinneinferioren napramplacebu(p<0,001).Pravtakonibilo medskupinamarazlikgledebolnišnične- gazdravljenjazaradisrčnegapopuščanja (p = 0,98)(62). Naosnovivsehtrehraziskavlahkoza- ključimo,dajepribolnikih,kižeimajobo- lezensrcainžilja,načelomavarnouporabiti vsetrizaviralceencimaDPP-4,vsekakorpa nimajoprotektivnegaučinka.Izkazaloseje, danibilovečsrčno-žilneinsplošneumr- ljivosti.Nadrugistranipajebilopribol- nikih, ki so prejemali saksagliptin, več bolnišničnozdravljenihzaradisrčnegapo- puščanja. Nekolikodrugačnapajebilaraziskava CARMELINA,kijetrajala2,2letiinjebilo vanjo vključenih 6.979 bolnikov s SBT2 stveganjemaližepoprebolelemsrčno-žil- nemdogodku.74%bolnikov je imelože ugotovljenozmernoalivisokozvišanjeal- buminurijealipaoGFpod75ml/minzviso- kimzvišanjemalbuminurijealipakronično levičnoodpovedzoGFpod45ml/min.Tudi tukajsoprimerjaliučinkovinolinagliptin splacebom.Primarniopazovanidogodekje bilopredeljenkotvzgorajomenjenihrazi- skavah.12,4%jebilosrčno-žilnihdogod- kovvskupini,kijeprejemalalinagliptinin 12,1%vplaceboskupini(p<0,001zanein- feriornost).Dokazaliso,da linagliptinni inferiorenvprimerjavisplacebompribol- nikih,kisožeprebolelisrčno-žilnidogodek oz.imajovisokotveganjezanjtersoogro- ženizakroničnooz.končnoodpovedled- vic (33). Dosedanjeraziskavesovglavnempri- merjaleaktivnoučinkovinosplacebom,ra- ziskavaCAROLINA(CardiovascularOutco- me study ofLinagliptinVersusGlimepiride inPatientswithType2Diabetes)pajepri- merjaladveučinkovini:linagliptiningli- mepirid. Tudi v tej raziskavi so dokazali neinferiornost linagliptina v primerjavi zglimepiridom,čepravsemoramozaveda- ti,dajebilavključenapopulacijaskratkim trajanjembolezni(63). ago ni sti re cep tor jev glu ka go nu po dob ne ga pep ti da 1 Tudinapodročjuuporabeagonistovrecep- torjevGLP-1jebilonarejenihnekajobsež- nih raziskav: ELIXA, EXSCEL (Exenatide StudyofCardiovascularEventLowering), LEADER(LiraglutideEffectandActionin Diabetes:EvaluationofCardiovascularOut- come Results) in REWIND (Reseaching CardiovascularEventswithaWeeklyIncre- tin inDiabetes).Vglavnemsobilemul- ticentrične, randomizirane, dvojno slepe splacebomnadzorovane raziskave,ki so vključile6.068–14.752bolnikovinsotra- jaleoddvehdopetihlet. VELIXOsovključilibolnikesSBT2,ki sopredhodnoutrpeliakutnimiokardniin- farktalipasobili180dnipredvključitvi- jobolnišničnozdravljenizaradinestabilne anginepektoris.Polegstandardneterapi- jesoprejeliliksisenatidalipaplacebo.Pri- marniopazovanidogodekjebilenakkotpri vsehprejomenjenihraziskavah.Vskupi- nizliksisenatidomsoseglavnineželeni srčno-žilnidogodki(angl.ma jor ad ver se car - dio vas cu lar events,MACE)zgodiliv13,4%. Vsekakornisodokazalisuperiornostiliksi- senatida napram placebu (p = 0,81).Med skupinama ni bilo razlik v številu bol- nišnično zdravljenih zaradi srčnega po- puščanjaalivštevilusmrti(relativnotve- ganje(angl.re la ti ve risk,RR)je0,94;95% IZ=0,78–1,13).Pravtakojeugodnovpli- valnaznižanjeproteinurije,karnibilood- visnoodizhodnevrednostiHbA1c(64, 65). V raziskavi EXSCEL v skupini s pla- cebomjebilonekolikovečMACE.Poleg tega je bil glede varnosti dolgodelujoči eksenatid neinferioren napram placebu (p<0,001)inpravtakonibilsuperiorengle- deučinkovitosti(p =0,06).Medskupinama nibilostatističnopomembnihrazlikglede srčno-žilne umrljivosti, usodnega in ne- usodnegamiokardnegainfarkta,neusodne aliusodnekapi,bolnišničnegazdravljenja zaradisrčnegapopuščanjainakutnegako- ronarnegadogodka(66). 62 JasnaKlen No vejše te ra pevt ske sku pi ne za zdrav lje nje slad kor ne bo lez ni tipa 2 mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 62 Vskupinizliraglutidomjebilopomemb- nomanjsrčno-žilnihdogodkov,insicer13,0% (p<0,001zaneinferiornost,p=0,01zasupe- riornost).Pravtakojihjemanjumrlozaradi srčno-žilnega(p=0,007)alikakršnegakoli drugegavzroka(p=0,02).Statističnonepo- membnomanjjebiloneusodnihmiokardnih infarktov,kapiinbolnišničnegazdravljenja zaradi srčnega popuščanja. Številomikro- vaskularnihzapletov(nefropatij,retinopatij) je bilo manjše v skupini z liraglutidom (RR=0,84;95%IZ=0,73–0,97;p=0,02)(67). VdosedajnajdaljšoraziskavoREWIND jebilovključenihle31%bolnikov,kiso imeliznanobolezensrcainžilja.Kobsto- ječistandardniterapijisododalidulaglu- tidaliplacebo.Primarniopazovanidogodek jebilponovnoprvipojavMACE,medtem kojesekundarniopazovanidogodekpoleg vsehkomponentprimarnegavsebovalše pojav nefropatije ali retinopatije, bolniš- ničnozdravljenjezaradinestabilneangine pektoris,srčnegapopuščanjainsmrtzaradi vsehvzrokov.Preeliminarnirezultatisopo- kazali,dasevskupini,kijeprejemaladu- laglutidtakopribolnikih,kisoalipaniso imeližeznaneboleznisrcainžilja,dokazano zmanjšaštevilosrčno-žilnihdogodkov(68). Vjuniju2019jenanašetržiščeprišel tudisemaglutid.VraziskavoSUSTAIN-6 (SemaglutideUnabatedSustainability in TreatmentofType2Diabetes)sovključili 3.297bolnikov sSBT2, od tega je imelo 83%žeznanobolezensrcainžilja,kronično ledvičnoodpovedalipaoboje.104tedneso polegustaljeneterapijeprejemalisemaglu- tidenkrattedenskoalipaplacebo.Tritoč- kovniMACEsosepojavilipri6,6%bolni- kov,kisoprejemalisemaglutid(p < 0,001 zaneinferiornost).Priobehskupinahsobol- nikiutrpelimiokardniinfarktinsmrtzara- disrčno-žilnegavzrokavpribližnoenakem odstotku(p=0,12).Vskupinisplacebomje več(2,7%)bolnikovutrpelomožganskokap (p = 0,04)inmanjjebiloakutnihledvičnih odpovedioz.akutnihposlabšanjkronične ledvičneodpovedi(52). Številneraziskavesotakopotrdile,da jepribolnikihsSBT2inboleznimisrcain žiljauporabaagonistovreceptorjevGLP-1 varna. Za vi ral ci na tri je vih glu koz nih ko pre našal cev 2 V raziskavo EMPA-REG (Empagliflozin CardiovascularOutcomeEventTrialinType2 Diabetes Mellitus Patients–Removing ExcessGlucose)jebilovključenih7.020bol- nikovsSBT2zznanoboleznijosrcainži- ljateroGFvečkot30ml/min,kisopoleg standardneterapijeprejemališeempaglif- lozinaliplacebo.Vskupini,kijeprejema- laempagliflozin,jebilo10,5%primarnih opazovanihdogodkov(RRvskupinizem- paglifozinom=0,86; 95% IZ =0,74–0,99; p = 0,04zasuperiornost).Vomenjenirazi- skavisejeizkazalo,dajevskupinizem- pagliflozinomstatističnopomembnonižja umrljivost zaradi srčno-žilnih dogodkov (38%relativnozmanjšanjetveganja),manj bolnišničnozdravljenihzaradisrčnegapo- puščanja(35%relativnozmanjšanjetvega- nja) in smrti zaradi kateregakoli vzroka (32%relativnozmanjšanjetveganja).Pri bolnikihpokoronarnihobvodih,kisopre- jemaliempagliflozin,soopaziliizrazito zni- žanjesrčno-žilneumrljivostialiumrljivosti zaradivsehvzrokov,zdravljenjavbolnišnici zaradi srčnega popuščanja in nastanka ali poslabšanjaledvičneodpovedi.Stemi podatki so dokazali pomen sekundarne preventivesrčno-žilnihdogodkovpokoro- narnihobvodihpriomenjeniskupinibol- nikov(69–71). PAOBjeedennajpogostejšihmakro- vaskularnih zapletov in je napovednik srčno-žilne umrljivosti. V podskupino EMPA-REGsobilivključenibolniki,kiso imelinarejenoangioplastiko,stentiranje, obvodno operacijo, amputacijo spodnje okončinealipapomembnostenozovenem alivečudihingleženjskiindeks<0,9in≥1. Primarni opazovani dogodek je bil enak kotvpredhodnihraziskavah.Pribolnikih, 63MedRazgl.2020;59(1): mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 63 kisoprejemaliempagliflozin,sejesrčno- žilnaumrljivostznižalaza43%,smrtza- radivsehvzrokovpaza38%.Pravtakoje bilomanjtri-inštiritočkovnihMACE(16%, 7%).Vvisokemodstotku(44%)jebilomanj tudibolnišničnegazdravljenjazaradisrč- negapopuščanja.Za46%pajebilomanj akutnihledvičnihodpovedialipaposlab- šanjkroničnihledvičnihodpovedi.Vplace- boskupinijebilo3,3%velikihamputacij spodnjihokončin.Večjebilomanjšiham- putacij v skupini z empagliflozinom.Na drugi strani pa je bilo pri bolnikih brez PAOB,kisoprejemaliempagliflozin,am- putacijspodnjeokončinele0,9%(RR=1,30; 95%IZ =0,69–2,46).Številovelikihampu- tacijjebilovobehskupinahenako.Manj- šihamputacijvskupinizempagliflozinom pajebilo0,8%(72). VraziskavoEMPA-REGsobilivključeni tudibolnikiznapredovaloledvičnobolez- nijo,insiceroGF30ml/minaliveč.Empa- gliflozinjeupočasnilnapredovanjeledvične odpovedi, prav tako je bilo v tej skupini manjkliničnopomembnihledvičnihdogod- kov(73). Obstajakarnekajteorijomehanizmih srčno-žilnezaščiteempagliflozina.Vseka- kornekajprispevapomembnoznižanjesi- stoličnegakrvnega tlaka.Na tanačin se znižasistoličnaobremenitev(angl.afterload) insezmanjšaporabakisikavmiokardu.Em- pagliflozinpovečaizločanjenatrijainstem zmanjša znotrajžilno prostornino. Lahko vplivananevrohormonalnopot,kotjenpr. zaviranjerenin-angiotenzin-aldosteronske- gasistema.Kizboljšanjudelovanjasrcapri- pomoreblagahiperketonemija,kijerazlog zapovečanoabsorpcijoinoksidacijoβ-hi- droksibutirata.Vsitimehanizmipomemb- novplivajonamanjšetveganjezapojavsrč- negapopuščanja. Številniceličniinmolekularnimehaniz- misoprisrčno-žilnihinledvičnihobole- njihpodobni.Natrijevkloridpovzroči,da ma cu la den sa aktiviratubuloglomerularno povratnozvezoinvodidovazokonstrikcije aferentnearteriole,zmanjšanjaglomerul- nehiperfiltracijeinnormalizacijeznotraj- glomerulnegapritiska.Znanoje,dazdrav- ljenje z zaviralci SGLT-2prehodno zniža oGF,vendarkasnejezaradiugodnihvplivov naledvično-žilneučinkeupočasninapredo- vanjekroničneledvičnebolezniinnjenih zapletov(61). Program Canvas je bil sestavljen iz dvehraziskav,insicerCANVAS(Canaglif- lozin Cardiovascular Assessment Study) inCANVASR(CanagliflozinCardiovascular AssessmentStudy-Renal)injetrajalvpov- prečju188,2tedna.Tuditukajsoproučeva- lisrčno-žilno,ledvičnoinsplošnovarnost. Vključenihjebilo10.142bolnikovsSBT2 invisokimtveganjemzasrčno-žilnedogod- ke(65,6%).Vskupiniskanagliflozinomje bilomanjprimarnihopazovanihdogodkov (RR=0,86;95%IZ =0,75–0,97;p < 0,001za neinferiornost; p = 0,02 za superiornost), poslabšanj kronične in končne ledvične odpovedi ali pa smrti (RR = 0,53; 95 % IZ=0,33–0,84).RaziskavaCANVASjepo- kazala povečano tveganje za amputacije, primarnonanivojuprstovalistopalnic,me- hanizempašenipopolnomajasen(RR=1,97; 95%IZ = 1,41–2,75)(74). Na drugi strani pa je bila raziskava CREDENCE(CanagliflozinandRenalEvents inDiabeteswithEstablishedNephropathy Clinical Evaluation) zasnovana nekoliko drugače,saj jeproučevalapredvsemled- vičniizhodpribolnikihsSBT2inžeznanim kroničnimledvičnimobolenjem(oGF ≥30 do< 90ml/mininalbuminurijo;razmerje albumin/kreatinin> 300do≤ 5000mg/g). Bolniki,kisoprejemalizaviralecangioten- zinskekonvertazealipazaviralecangioten- zinaII,sobilirazdeljenivskupinosplace- bomalipacanagliflozinom.Zaradiponovno ugodnihrezultatovjebilaraziskavapred- časnokončana.Tuditukajjebilotveganje zaledvičnoodpovedinsrčno-žilnedogodke manjševskupiniskanagliflozinom(75). RaziskavaDECLARE-TIMI58(Dapaglif- lozinEffectonCardiovascularEvents,faza3) 64 JasnaKlen No vejše te ra pevt ske sku pi ne za zdrav lje nje slad kor ne bo lez ni tipa 2 mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 64 je bila multinacionalna, randomizirana, dvojnoslepainnadzorovanasplacebom. Vključenihjebilo17.160bolnikovsSBT2, odtegajebilo10.186bolnikovbrezatero- sklerotične srčno-žilne bolezni. Izkazalo seje,dadapagliflozinniinferiorennapram placebu glede na MACE, vendar pa ni zmanjšal števila MACE (RR=0,93; 95% IZ = 0,84–1,03; p = 0,17). Vsekakor pa je statistično pomembno znižal srčno-žilno umrljivostalibolnišničnozdravljenjezara- di srčnega popuščanja (RR =0,83; 95 % IZ = 0,73–0,95; p = 0,005). Prav tako ima ugodenvplivnadelovanjeledvic(76). Navedeneraziskavekažejo,dajesita- gliptingledevplivanasrčno-žilnisistem popolnomanevtralen.Vsekakorpaveljaraz- mislekpripredpisovanjusaksagliptina,saj sejeizkazalo,dajebilovraziskaviSAVOR- TIMI 3 27% več nepričakovanega bol- nišničnegazdravljenjazaradisrčnegapo- puščanja. Pri bolnikih s SBT2 in srčnim popuščanjemzoslabljenosistoličnofunk- cijolevegaprekata,kiprejemjovildaglip- tin, so našli povečanje končnega sisto- ličnega indiastoličnegavolumna levega prekata.Sistoličnafunkcijalevegaprekata pasenidodatnoznižala.Agonistireceptor- jevGLP-1sovsekakorvarnaindobrasku- pinanovejšihantihiperglikemikov,šeprav posebnotežopaimataliraglutidinsema- glutid,sajstapokazalastatističnopomemb- no znižanjedogodkov takovprimarnem kot sekundarnemizhodugledenaplacebo. Medtemkostaempagliflozinincanaglif- lozinpokazalaznižanjeMACE,jeimelda- pagliflozinnevtralniučinek.Vsitrijezavi- ralciSGLT-2pasopomembnoznižalištevilo bolnišničnihzdravljenzaradisrčnegapo- puščanja. Zgoraj navedene raziskave so prikazaneševtabeli2. ZaKLJUČEK VSlovenijiještevilobolnikovsSBT2vpo- rastu, 75–80% jih umre zaradi bolezni srca inžilja.Zatojepolegnefarmakoloških ukrepov zelo pomembna ustrezna izbira zdravljenja,sajlahkonatanačinzmanjša- motveganjezainvalidnostinsmrt.Sedaj sodosegljivetrinoveskupinezdravil,ki 65MedRazgl.2020;59(1): Ta be la 2. Preglednicanajnovejšihraziskavs področjasrčno-žilneinledvičnevarnosti.GLP-1 –glukagonu podobenpeptid1(angl.glu ca go ne like pep ti de-1),SGLT-2 –natrijevglukoznikoprenašalec2(angl. sodium- glu co se co-trans por ter-2). Umrljivost agonisti Raziskava Mediano Primarni Možganska Srčno-žilna Splošna Srčno Ledvična receptorjev spremljanje opazovalni kap popuščanje okvara GLP-1 (leta) dogodek liraglutid/placebo LEADER 3,8 zniža nevtralno zniža zniža nevtralno zniža liksisenatid/placebo ELIXA 2,1 nevtralno nevtralno nevtralno nevtralno nevtralno vplivna makro- albumin- urijo eksenatide-LAR/ EXSCEL 3,2 zniža nevtralno nevtralno zniža nevtralno placebo dulaglutid/placebo REWIND 5 zniža zniža nevtralno nevtralno nevtralno zniža semaglutid/placebo SUSTAIN-6 2,1 zniža zniža nevtralno nevtralno nevtralno zniža SGLT - 2 empagliflozin/ EMPA-REG 3,1 zniža nevtralno zniža zniža zniža zniža placebo dapagliflozin/ DECLARE- 4,2 nevtralno nevtralno nevtralno zniža zniža zniža placebo TIMI58 mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 65 imajougodenvplivnaglikemijoinpovzro- čajomaloneželenihučinkov.Zdravilaso varnazasrčno-žilnisistemoz.prinašajotudi dobrobit. Pri inkretinski terapiji imamo zeloraznolikfarmakodinamskiinfarmako- kinetskiprofiltakomedagonistireceptor- jevGLP-1 inzaviralciencimaDPP-4kot tudiznotrajisteskupinezdravil,takodalah- koterapijoprilagodimogledenabolniko- veželjeinpotrebe.Hkratilahkozomenje- noterapijorešimotuditežave,kotsonpr. debelostaliledvičnaokvara.Takokotago- nisti GLP-1 imajo tudi zaviralci SGLT-2 pleotropneučinke,kisomeddrugimpo- membnipribolnikihssrčnimpopuščanjem. Znovoterapijojetudisodelovanjebolni- kaprizdravljenjuvelikoboljše. Najnovejše smernice ameriškega in evropskega diabetološkega združenja še vednopriporočajovprvilinijimetformin. Vprimeružeznaneaterosklerotičnesrčno- žilnebolezniuvedemoagonistereceptor- jevGLP-1,pribolnikihzoGFnad60ml/min pazaviralecSGLT-2.Pribolnikih,kiimajo srčnopopuščanje,bisepravtakoodločili zauvedbozaviralcevSGLT-2(77).Vsmer- nicahevropskegakardiološkegazdruženja predlagajopribolnikihzznanosrčno-žilno boleznijo in z več dejavniki tveganja že vprvilinijiuvedbozaviralcevSGLT-2ali pa agonistovreceptorjaGLP-1,karjevprašlji- vo,sajjeznano,dasoimelibolnikiprivečini do sedaj narejenih raziskav že primarno uvedenmetformin(78). 66 JasnaKlen No vejše te ra pevt ske sku pi ne za zdrav lje nje slad kor ne bo lez ni tipa 2 LITERaTURa 1. ZaletelJ,BarlovičPD.Zdravljenjehiperglikemijez zdravili.In:ZaletelJ,BratinaN.,eds.Slovenskesmernice zakliničnoobravnavosladkorneboleznitipa2.Ljubljana:Kliničnioddelekzaendokrinologijo,diabetesinpresnovne bolezni,Internaklinika,UniverzitetnikliničnicenterLjubljana,Kliničnioddelekzaendokrinologijo,diabetes inboleznipresnove,PediatričnaklinikaLjubljana;2016.p.23–47. 2. DruckerDJ,NauckMA.Theincretinsystem:glucagon-likepeptide-1receptoragonistsanddipeptidylpepti- dase-4inhibitorsintype2diabetes.Lancet.2006;368(9548):1696–705. 3. NauckM.Incretintherapies:highlightingcommonfeaturesanddifferencesinthemodesofactionofgluca- gon-likepeptide-1receptoragonistsanddipeptidylpeptidase-4inhibitors.DiabetesObesMetab.2016;18 (3):203–16. 4. DeaconCF.Dipeptidylpeptidase-4inhibitorsinthetreatmentoftype2diabetes:a comparativereview.Diabetes ObesMetab.2011;13(1):7–18. 5. Lyseng-WilliamsonKA.Sitagliptin.Drugs.2007;67(4):587–97. 6. ZerilliT,PyonEY.Sitagliptinphosphate:a DPP-4inhibitorforthetreatmentoftype2diabetesmellitus.Clin Ther.2007;29(12):2614–34. 7. ScheenAJ.Dipeptidylpeptidase-4inhibitors(gliptins):focusondrug-druginteractions.ClinPharmacokinet. 2010;49(9):573–88. 8. ScheenAJ.Pharmacokineticsofdipeptidylpeptidase-4inhibitors.DiabetesObesMetab.2010;12(8):648–58. 9. ChanJC,ScottR,ArjonaFerreiraJC,etal.Safetyandefficacyofsitagliptininpatientswithtype2diabetes andchronicrenalinsufficiency.DiabetesObesMetab.2008;10(7):545–55. 10. EngelSS,SuryawanshiS,StevensSR,etal.Safetyofsitagliptininpatientswithtype2diabetesandchronic kidneydisease:outcomesfromTECOS.DiabetesObesMetab.2017;19(11):1587–93. 11. VincentSH,ReedJR,BergmanAJ,etal.Metabolismandexcretionofthedipeptidylpeptidase4inhibitor[14C]sita- gliptininhumans.DrugMetabDispos.2007;35(4):533–8. mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 66 12. SmitsMM,TonneijckL,MuskietMH,etal.Twelveweekliraglutideorsitagliptindoesnotaffecthepaticfat intype2diabetes:a randomisedplacebo-controlledtrial.Diabetologia.2016;59(12):2588–93. 13. CuiJ,PhiloL,NguyenP,etal.Sitagliptinvs.placebofornonalcoholicfattyliverdisease:a randomizedcontrolled trial.JHepatol.2016;65(2):369–76. 14. JoyTR,McKenzieCA,TironaRG,etal.Sitagliptininpatientswithnon-alcoholicsteatohepatitis:a randomized, placebo-controlledtrial.WorldJGastroenterol.2017;23(1):141–50. 15. KatoH,NagaiY,OhtaA,etal.Effectofsitagliptinonintrahepaticlipidcontentandbodyfatinpatientswith type2diabetes.DiabetesResClinPract.2015;109(1):199–205. 16. DengXL,MaR,ZhuHX,etal.Shortarticle:a randomized-controlledstudyofsitagliptinfortreatingdiabetes mellituscomplicatedbynonalcoholicfattyliverdisease.EurJGastroenterolHepatol.2017;29(3):297–301. 17. AsakawaM,MitsuiH,AkihisaM,etal.Efficacyandsafetyofsitagliptinforthetreatmentofdiabetesmellitus complicatedbychronicliverinjury.Springerplus.2015;4:346. 18. BethelMA,EngelSS,GreenJB,etal.AssessingthesafetyofsitagliptininolderparticipantsintheTrialEvaluating CardiovascularOutcomeswithSitagliptin(TECOS).DiabetesCare.2017;40(4):494–501. 19. UmezawaS,KubotaA,MaedaH,etal.Two-yearassessmentoftheefficacyandsafetyofsitagliptininelderly patientswithtype2diabetes:posthocanalysisoftheASSET-K study.BMCEndocrDisord.2015;15(1):34. 20. HennessS,KeamSJ.Vildagliptin.Drugs.2006;66(15):1989–2001. 21. CroxtallJD,KeamSJ.Vildagliptin:a reviewofitsuseinthemanagementoftype2diabetesmellitus.Drugs. 2008;68(16):2387–409. 22. HeYL,FlanneryB,WangY,etal.Theinfluenceofrenalimpairmentonpharmacokineticsofvildagliptin(Abstract PIII-86).ClinPharmacolTher.2007;81(1):S113. 23. ThurenT,ByiersS,MohideenP,etal.Vildagliptinissafeandwelltoleratedinpatientswithmildormoderate renalimpairment.Diabetologia.2008;51(1):S36. 24. TrevisanR.TheroleofVildagliptininthetherapyoftype2diabeticpatientswithrenaldysfunction.Diabetes Ther.2017;8(6):1215–26. 25. HeYL,SaboR,CampestriniJ,etal.Theinfluenceofhepaticimpairmentonthepharmacokineticsofthedipep- tidylpeptidaseIV(DPP-4)inhibitorvildagliptin.EurJClinPharmacol.2007;63(7):677–86. 26. ScheenAJ.Thesafetyofgliptins:updateddatain2018.ExpertOpinDrugSaf. 2018;17(4):387–405. 27. Graefe-ModyU,FriedrichC,PortA,etal.Effectofrenalimpairmentonthepharmacokineticsofthedipeptidyl peptidase-4inhibitorlinagliptin.DiabetesObesMetab. 2011;13(10):939–46. 28. InagakiN,SheuWH,OwensDR,etal.Efficacyandsafetyoflinagliptinintype2diabetespatientswithselfre- portedhepaticdisorders:a retrospectivepooledanalysisof17randomized,doubleblind,placebo-controlled clinicaltrials.JDiabetesComplications.2016;30(8):1622–30. 29. ScheenAJ.Pharmacokineticsinpatientswithchronicliverdiseaseandhepaticsafetyofincretin-basedtherapies forthemanagementoftype2diabetesmellitus.ClinPharmacokinet.2014;53(9):773–85. 30. CerielloA,SportielloL,RafanielloC,etal.DPP-4inhibitors:pharmacologicaldifferencesandtheirclinicalimplica- tions.ExpertOpinDrugSaf.2014;13Suppl1:S57–68. 31. SciricaBM,BhattDL,BraunwaldE,etal.Saxagliptinandcardiovascularoutcomesinpatientswithtype2diabetes mellitus.NEnglJMed.2013;369(14):1317–26. 32. WhiteWB,CannonCP,HellerSR,etal.Alogliptinafteracutecoronarysyndromeinpatientswithtype2diabetes. NEnglJMed.2013;369(14):1327–35. 33. RosenstockJ,PerkovicV,JohansenOE,etal.Effectoflinagliptinvsplaceboonmajorcardiovascularevents inadultswithtype2diabetesandhighcardiovascularandrenalrisk:theCARMELINArandomizedclinicaltrial. JAMA.2019;321(1):69–79. 34. YangW,CaiX,GaoX,etal.Additionofdipeptidylpeptidase4inhibitorstoinsulintreatmentintype2diabetes patients:a meta-analysis.JDiabetesInvestig.2017;9(4):813–21. 35. DeaconCF,LebovitzHE.Comparativereviewofdipeptidylpeptidase-4inhibitorsandsulphonylureas.Diabetes ObesMetab.2016;18(4):333–47. 36. WuS,ChaiS,YangJ,etal.Gastrointestinaladverseeventsofdipeptidylpeptidase4inhibitorsintype2diabetes: a systematicreviewandnetworkmeta-analysis.ClinTher.2017;39(9):1780–89. 37. AzoulayL,FilionKB,PlattRW,etal.Associationbetweenincretinbaseddrugsandtheriskofacutepancrea- titis.JAMAInternalMedicine.2016;176(10):1464–73. 38. TkacI,RazI.Combinedanalysisofthreelargeinterventionaltrialswithgliptinsindicatesincreasedincidence ofacutepancreatitisinpatientswithtype2diabetes.DiabetesCare.2017;40(2):284–86 67MedRazgl.2020;59(1): mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 67 39. ChouHC,ChenWW,HsiaoFY.Acutepancreatitisinpatientswithtype2diabetesmellitustreatedwithdi- peptidylpeptidase-4inhibitors:a population-basednestedcase-controlstudy.DrugSaf.2014;37(7):521–8. 40. ThomsenRW,PedersenL,MollerN,etal.Incretin-basedtherapyandriskofacutepancreatitis:a nationwide population-basedcasecontrolstudy.DiabetesCare.2015;38(6):1089–98. 41. ZhangZ,ChenX,LuP,etal.Incretin-basedagentsintype2diabeticpatientsatcardiovascularrisk:compare theeffectofGLP-1agonistsandDPP-4inhibitorsoncardiovascularandpancreaticoutcomes.CardiovascDia- betol.2017;16(1):31. 42. HahnJ,TrainottiS,HoffmannTK,etal.Drug-inducedinhibitionofangiotensinconvertingenzymeanddipep- tidylpeptidase4resultsinnearlytherapyresistantbradykinininducedangioedema:a casereport.AmJCase Rep.2017;18:576–9. 43. BeneJ,MoulisG,BennaniI,etal.BullouspemphigoidanddipeptidylpeptidaseIVinhibitors:a case-noncase studyintheFrenchPharmacovigilanceDatabase.BrJDermatol.2016;175(2):296–301. 44. MascoloA,RafanielloC,SportielloL,etal.Dipeptidylpeptidase(DPP)-4inhibitor-inducedarthritis/arthralgia: a reviewofclinicalcases.DrugSaf.2016;39(5):401–7. 45. BekiariE,RizavaC,AthanasiadouE,etal.Systematicreviewandmeta-analysisofvildagliptinfortreatment oftype2diabetes.Endocrine.2016;52(3):458–80. 46. KimSC,SchneeweissS,GlynnRJ,etal.Dipeptidylpeptidase-4inhibitorsintype2diabetesmayreducethe riskofautoimmunediseases:a population-basedcohortstudy.AnnRheumDis.2015;74(11):1968–75. 47. MamzaJ,MarlinC,WangC,etal.DPP-4inhibitortherapyandbonefracturesinpeoplewithType2diabetes – A systematicreviewandmeta-analysis.DiabetesResClinPract.2016;116:288–98. 48. YangY,ZhaoC,LiangJ,etal.Effectofdipeptidylpeptidase-4inhibitorsonbonemetabolismandthepossible underlyingmechanisms.FrontPharmacol.2017;8:487. 49. ChangCC,ChenYT,HsuCY,etal.Dipeptidylpeptidase-4inhibitors,peripheralarterialdisease,andlower extremityamputationriskindiabeticpatients.AmJMed.2017;130(3):348–55. 50. NauckMA,VilsbřllT,GallwitzB,etal.Incretin-BasedTherapies.DiabetesCare.2009;32Suppl2:S223–31. 51. NauckM.Incretintherapies:highlightingcommonfeaturesanddifferencesinthemodesofactionofgluca- gon-likepeptide-1receptoragonistsanddipeptidylpeptidase-4inhibitors.DiabetesObesMetab.2016;18 (3):203–16. 52. MarsoSP,BainSC,ConsoliA,etal.SemaglutideandCardiovascularOutcomesinPatientswithType2Diabetes. NEnglJMed.2016;375(19):1834–44. 53. BettgeK,KahleM,AbdElAzizMS,etal.Occurrenceofnausea,vomitinganddiarrhoeareportedasadverse eventsinclinicaltrialsstudyingglucagon-likepeptide-1receptoragonists:A systematicanalysisofpublished clinicaltrials.DiabetesObesMetab.2017;19(3):336–47. 54. MarsoS,DanielsGH,FrandsenKB,etal.LiraglutideandCardiovascularOutcomesinType2Diabetes.NEngl JMed.2016;375(4):311–22. 55. PfefferMA,ClaggettB,DiazR,etal.LixisenatideinPatientswithType2DiabetesandAcuteCoronarySyndrome. NEnglJMed.2015;373(23):2247–57. 56. HolmanRR,BethelMA,MentzRJ,etal.EffectsofOnce-WeeklyExenatideonCardiovascularOutcomesin Type2Diabetes.NEnglJMed.2017;377(13):1228–39. 57. Garcia-RoperoA,BadimonJJ,Santos-GallegoCG.ThepharmacokineticsandpharmacodynamicsofSGLT2inhi- bitorsfortype2diabetesmellitus:thelatestdevelopments.ExpertOpinDrugMetabToxicol.2018;14(12): 1287–1302. 58. ScheenAJ.Pharmacodynamics,efficacyandsafetyofsodium-glucoseco-transportertype2(SGLT2)inhibitors forthetreatmentoftype2diabetesmellitus.Drugs.2015;75(1):33–59. 59. DonnanJR,GrandyCA,ChibrikovE,etal.Comparativesafetyofthesodiumglucoseco-transporter2(SGLT2) inhibitors:a systematicreviewandmeta-analysis.BMJOpen.2019;9(1):e022577. 60. OnderCE,GursoyK,KuskonmazSM,etal.Fournier’sgangreneina patientondapagliflozintreatmentfor type2diabetes.JDiabetes.2019;11(5):348–50. 61. Perrone-FilardiP,AvogaroA,BonoraE,etal.Mechanismslinkingempagliflozintocardiovascularandrenal protection.IntJCardiol.2017;241:450–6. 62. GreenJB,BethelA,ArmstrongPW,etal.EffectofSitagliptinonCardiovascularOutcomesinType2Diabetes. NEnglJMed.2015;373(3):232–42. 63. RosenstockJ,KahnSE,JohansenOE.EffectofLinagliptinvsGlimepirideonMajorAdverseCardiovascular OutcomesinPatientsWithType2Diabetes:TheCAROLINARandomizedClinicalTrial.JAMA.2019;322(12): 1155–66. 68 JasnaKlen No vejše te ra pevt ske sku pi ne za zdrav lje nje slad kor ne bo lez ni tipa 2 mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 68 69MedRazgl.2020;59(1): 64. PfefferMA,ClaggettB,DiazR,etal.LixisenatideinPatientswithType2DiabetesandAcuteCoronarySyndrome. NEnglJMed.2015;373(23):2247–57. 65. MuskietMHA,TonneijckL,HuangY,etal.Lixisenatideandrenaloutcomesinpatientswithtype2diabetes andacutecoronarysyndrome:anexploratoryanalysisoftheELIXArandomised,placebo-controlledtrial.Lancet DiabetesEndocrinol.2018;6(11):859–69. 66. HolmanRR,BethelMA,MentzRJ,etal.EffectsofOnce-WeeklyExenatideonCardiovascularOutcomesin Type2Diabetes.NEnglJMed.2017;377(13):1228–39. 67. MarsoS,DanielsGH,FrandsenKB,etal.LiraglutideandCardiovascularOutcomesinType2Diabetes.NEngl JMed.2016;375(4):311–22. 68. GersteinHC,ColhounHM,DagenaisGR,etal.DesignandbaselinecharacteristicsofparticipantsintheRe- searchingcardiovascularEventswitha WeeklyINcretininDiabetes(REWIND)trialonthecardiovasculareffects ofdulaglutide.DiabetesObesMetab.2018;20(1):42–9. 69. ZinmanB,WannerC,LachinJM,etal.Empagliflozin,CardiovascularOutcomes,andMortalityinType2Diabetes. NEnglJMed.2015;373(22):2117–28 70. ZinmanB,InzucchiSE,WannerC,etal.Empagliflozininwomenwithtype2diabetesandcardiovasculardi- sease-ananalysisofEMPA-REGOUTCOME.Diabetologia.2018;61(7):1522–7. 71. VermaS,MazerCD,FitchettD,etal.Empagliflozinreducescardiovascularevents,mortalityandrenalevents inparticipantswithtype2diabetesaftercoronaryarterybypassgraftsurgery:subanalysisoftheEMPA-REG OUTCOMErandomisedtrial.Diabetologia.2018;61(8):1712–23. 72. VermaS,MazerCD,OmranMA,etal.CardiovascularOutcomesandSafetyofEmpagliflozininPatientsWith Type2DiabetesMellitusandPeripheralArteryDisease.Circulation.2017;137(4):405–7. 73. WannerC,InzucchiSE,LachinJM,etal.EmpagliflozinandProgressionofKidneyDiseaseinType2Diabetes. NEnglJMed.2016;375(4):323–34 74. NealB,PerkovicV,MahaffeyKW,etal.CanagliflozinandCardiovascularandRenalEventsinType2Diabetes. NEnglJMed2017;377(7):644–57. 75. PerkovicV,JardineMJ,NealB.CanagliflozinandRenalOutcomesinType2DiabetesandNephropathy.NEngl JMed.2019;380(24):2295–306. 76. WiviottSD,RazI,BonacaMP.DapagliflozinandCardiovascularOutcomesinType2Diabetes.NEnglJMed. 2019;380(4):347–57. 77. AmericanDiabetesAssociation.Introduction:StandardsofMedicalCareinDiabetes –2019.DiabetesCare. 2019;42Suppl1:S1–2. 78. CosentinoF,GrantPJ,AboyansV.2019ESC Guidelines ondiabetes,pre-diabetes,andcardiovasculardiseases developedincollaborationwiththeEASD.EurHeartJ. 2020;41(2):255–323. Prispelo11. 7. 2019 mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 69