G Onkološki Institute ij Slovensko Inštitut of Oncology I g Zdravniško Ljubljana Ljubljana Onkološki inštitut Ljubljana Sekcija za internistično Sektor za internistično onkologijo onkologijo TEME IZ INTERNISTICNE ONKOLOGIJE ZA DRUŽINSKE ZDRAVNIKE Onkološki inštitut Ljubljana Petek, 11. april 2014 Strokovni odbor: prof.dr. Branko Zakotnik, dr.med. doc. dr. Janja Ocvirk, dr.med. dr. Simona Borštnar, dr.med. v doc. dr. Boštjan Seruga, dr.med. v dr. Breda Škrbinc, dr.med. mag. Erika Matos, dr.med. Organizacijski odbor: prof.dr. Branko Zakotnik, dr.med. mag. Erika Matos, dr.med. doc. dr. Janja Ocvirk, dr.med. Marko Boc, dr.med. Urednika zbornika: mag. Erika Matos, dr.med. Marko Boc, dr.med. Organizator in izdajatelj (založnik): Sektor za intemistično onkologijo, Onkološki inštitut Ljubljana Sekcija za internistično onkologijo Ljubljana, 2014 -3- PROGRAM SREČANJA: PETEK, 11.04.2014 08.30-09.00 PRIJAVA Moderator: E. Matos 09.00-10.00 Neželjeni učinki tarčnih zdravil z prikazom primerov C. GrašičKuhar: Neželjeni učinki tarčnih zdravil A. Demšar, B. Zakotnik: Hipokalcemija N. Hribernik, M. Reberšek: Driska J. Ocvirk, M. Boc: Kožna toksičnost 10.00-10.40 Novosti v sistemskem zdravljenju raka z prikazom primerov (1.del) B. Škrbinc, A. Žist: Karcinom ledvice B. Šeruga, D. Ribnikar: Karcinom prostate 10.40-11.10 ODMOR Moderator: B. Zakotnik 11.10-11.50 Novosti v sistemskem zdravljenju raka (2. del) M.Unk, T. Ovčariček: Karcinom pljuč J. Ocvirk: Karcinom kolona 11.50-12.50 J. Pahole, D. Mangaroski, M. Ebert Moltar: Paliativno zdravljenje po izčrpanem specifičnem zdravljenju maligne bolezni z prikazom primerov 12.50 ZAKLJUČKI -5- VSEBINA: I. NEŽELENI UČINKI TARČNIH ZDRAVIL C. Grašič Kuhar: Neželeni učinki tarčnih zdravil...............................................................................................................9 A. Demšar, B. Zakotnik: Hipokalcemija.......................................................................................................................................20 N. Hribernik, M. Reberšek: Driska....................................................................................................................................................26 M. Boc: Kožna toksičnost...................................................................................................................................32 II. NOVOSTI V SISTEMSKEM ZDRAVLJENJU RAKA B. Skrbinc, A. Žist: Karcinom ledvice..................................................................................................................................44 Klinični primer 1...................................................................................................................................55 Klinični primer 2...................................................................................................................................59 B. Seruga, D. Ribnikar: Karcinom prostate.................................................................................................................................63 Klinični primer 1...................................................................................................................................72 Klinični primer 2...................................................................................................................................75 M. Unk, T. Ovčariček: Karcinom pljuč......................................................................................................................................77 J. Ocvirk: Kolorektalni karcinom..........................................................................................................................82 III. PALIATIVNO ZDRAVLJENJE J. Pahole Goličnik, D. Mangaroski, M. Ebert Moltara: Paliativno zdravljenje po izčrpanem specifičnem onkološkem zdravljenju maligne bolezni..............94 -7- Stranski učinki tarčnih zdravil Asist. dr. Cvetka Grašič Kuhar, dr. med. Onkološki inštitut Ljubljana Preživetje bolnikov z rakom se povečuje Citostatiki /kemoterapija deluje na vse hitro deleče se celice: -krvne celice -sluznice -lase -dol. organe -9- Tarčna zdravila inhibirajo onkogene proteine ali faktorje preživetja delujejo le na celice, ki imajo ustrezno tarčo T Izraženost tarč v rakastih celicah je drugačna kot v normalnih (kvantitativno ali kvalitativno) I -večja učinkovitost, varnost -manj neželenih učinkov Migracija Invazija Angiogeneza Zasevki -10- ' Protitelesa IgG1, IgG2 delujejo na tarče na površini celic ali rastne V dejavnike V obliki infuzije, visoko spec. vezava, manj _str. učinkov_ Male molekule difundirajo v celico, tarče so v citoplazmi V obliki tablet, več nespecifične vezave v podobnih tarčah zdravih tkiv -11- Skupine tarčnih zdravil imatinib sorafenib pazopanib Primeri tarcnih zdravil -protitelesa Ime Tarča Vrsta raka Stranski učinki rituximab CD20 Limfomi, KLL Infuz. reakcija, l odpornosti SINDROM TUMORSKE LIZE! trastuzumab HER2+ Rak dojke, rak želodca Infuzijska reakcija, poslabšanje srčne funkcije cetuximab# panitumumab* EGFR Rak črevesja#*, rak ORL področja# Infuz. reakcija, kožni izpuščaj, l Mg bevacizumab VEGF Rak črevesja in danke, ledvic, pljuč, jajčnikov, (dojke)... Zvišan krvni tlak, trombembolični zapleti, perforacije črevesja, slabo celjenje ran vemurafenib CTL A4 Mal. melanom Hude driske, kožne spremembe, kožni rak, EKG spremembe Ado- trastuzumab +emtansin HER2+ Rak dojke Jetrna, pljučna toksičnost, zmanjšana srčna funkcija trombocitopenija Mišja, himerna, humanizirana and popolnoma humana monoklonska protitelesa Cftnwlc Humm [] MOOM wqutnm Humgn wquocei O GlycosyiaWxi Comptonwitarrty iManruntng region International Journal of Head and Neck Surgery, 2011;2(2):87-94 -12- Ime Tarča Vrsta raka Stranski učinki imatinib C-kit (CD-117) GIST, CML, ALL Otekline vek, nog, srčno popuščanje, alergija sunitinib VEGFR-1,-2,-3, c-kit, PDGFR, Flt-3, RET Rak ledvic, GIST Zvišan krvni tlak, srčno popuščanje, osivelost las, slabost, driska sorafenib VEGFR-2,-3, c-kit, PDGFR, RET, Flt-3, FGFR-1 Rak ledvic, rak jeter Zvišan krvni tlak, srčno popuščanje, izpuščaji, driske krizotinib ALK Rak pljuč Neutropenija, neuropatija, motnje vida, slabost, driske erlotinib Mutacija EGFR Rak pljuč Kožni izpuščaji lapatinib HER2, HER1 Rak dojke Izpuščaj, driska, srčna f. everolimus mTOR Rak ledvic, nevroendokrini rak, rak dojke Arterijska hipertenzija, hiperglikemija, hiperholesterolemija, stomatitis Primeri tarčnih zdravil -male molekule RITUXIMAB (Mabthera®) • sindrom tumorske lize • infuzijska reakcija, vročina, glavobol • zmanjšanje odpornosti (bakterijske in virusne okužbe, znižani imunoglobulini G) • limfopenija; cepljenje 6 mes po zadnji dozi RITUXIMABA • prebavne motnje • artralgije • reaktivacija hepatitisa B! -13- Anti HER2 zdravila: TRASTUZUMAB (Herceptin®) PERTUZUMAB (Perjeta®) ADO-TRASTUZUMAB + EMTANSIN (Kadcyla®) lapatinib (Tyverb®) Mala molekula Toksičnost anti HER2 zdravil hipersenzitivna reakcija infuzijska (hiperpiretična reakcija) -med prvo infuzijo glavobol konjunktivitis sprememba krvnega tlaka in srčne frekvence poslabšanje srčne funkcije epistaksa bolečine v mišicah in sklepih pancitopenija kožni izpuščaj po lapatinibu Anti HER2 zdravila se ne aplicirajo sočasno z antraciklini! Redno spremljanje srčne funkcije (UZ srca na 3 mesece)! kožni izpuščaj po lapatinibu -14- DENOSUMAB (Xgeva®) dispneja hipokalcemija hipofosfatemija osteonekroza celjusti hiperhidroza dispneja diareja IPILIMUMAB (Yervoy®) T celt activated -15- Ipilimumab (Yervoy®) • GIT: bolečine, hude driske, krvavitve, perforacije • patološki jetrni testi • Koža: rash, Stevens-Johnsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza • Huda senzorična ali motorična nevropatija • Pneumonitits, pankreatitis, nefritis, miokarditis BEVACIZUMAB (Avastin®) zvišan krvni tlak arterijske trombembolije krvavitve globoka venska tromboza, pljučna embolija srčno popuščanje zapora ali perforacija črevesja, slabo celjenje ran, proteinurija pancitopenija, infekcije prebavne težave -16- Antiangiogena zdravila - iz skupine protiteles in malih molekul Male molekule Imatinib (Glivec®) • otekline vek, retenca tekočin • zamegljen vid • kožni izpuščaji, alergija • glavobol • spremenjen okus, inapetenca • nespečnost • pancitopenija, t MCV • epistaksa • prebavne težave • mišični krči -17- Sunitinib (Sutent®), sorafenib (Nexavar®), pazopanib (Votrient®) ■ palmoplantarni eritem, izpuščaj ■ utrujenost, slabost ■ krvavitve pod nohti ■ driska ■ hipertenzija ■ občutek težkega dihanja ■ izpadanje las ■ vnetje ust ■ hipotiroza ■ razbarvanje las ■ znižanje LVEF Everolimus (Afinitor®) http://www.afinitor.com/global/side-effect-management.isp?lightbox=global-hcp Stranski učinki infekcije neinfekcijski pneumonitis stomatitis (ulkusi) dislipidemija, hiperglikemija patološki jetrni testi pancitopenija slabo celjenje ran (ne perioperativno!) ne cepiti med zdravljenjem, še posebej ne z živimi vakcinami (MMR, polio, BCG)! ne pri galaktozni intoleranci in pomanjkanju laktaze! Cene tarčnih zdravil so izjemno visoke Stroškovna učinkovitost? zdravilo Cena odmerka trastuzumab 2000 €/3 tedne rituximab 2300 €/3 tedne cetuximab 1000 €/1teden bevacizumab 2500 €/2 tedna pazopanib 3400 €/4 tedne sunitinib 5300 €/6 tednov krizotinib 5800 €/4 tedne vemurafenib 8700 €/4 tedne QALYs = leta zdravstveno kakovostnega življenja Merila zdravstevenega sveta 2008: do 30.000 EUR na QALYs -18- Zaključki • Tarčna zdravila so bolj selektivna od citostatikov • Delujejo na tarče, ki so bistveni ,driverji' raka ali ,driverji rezistence' na druga zdravila • Pri nekaterih tumorjih so zelo izboljšala preživetje • Zdravljenje po meri tumorja, ne po anatomski lokaciji raka • Metode merjenja učinkovitosti so drugačne • Manj neželenih učinkov? Drugačni? • Draga zdravila - stroškovna učinkovitost? -19- Hipokalcemija kot zaplet zdravljenja z denosumabom Ana Demšar, dr.med. Prof. dr. Branko Zakotnik, dr. med. HIPOKALCEMIJA Normalne vrednosti serumskega Ca 2.12 -2.62 mmol/L Gradus1 Gradus 2 Gradus 3 Gradus 4 > 2 mmol/L 1.75-2.0 mmol/L 1.5 -1.75 mmol/L < 1.5 mmol/L ? SERUMSKI kalcij ? KORIGIRAN kalcij ? IONIZIRAN kalcij KORIGIRAN KALCIJ Mor mat P* Labmeasutes -.Aic;™. A4:u:""n toiaicalcium c» Ca ca (bourtd and jr>bourw) |wai^yrola"_^"c, - 1-2 mmoM ^ ^ io^fcick tO m <:»-• IJŽmmoM ^SiEj^j^ Matematična korekcija nizkih vrednosti serumskega kalcija zaradi hipoalbuminemije: Za vsake 4g/L albuminov pod 40 g/L odšteješ 0,1mmol/L Ca Npr. : (40-27) : 4 = 3.2 (3.2 x 0,1) + 2.0 = 2.3 -20- IONIZIRAN KALCIJ Hypocalcaemla ijtfifSj* ~__ maintain°Ca;- j *.......(i»*'y 1-Orrmol/l lhyDocalcaenii!: • alkaloza hiperfosfatemija (KLO, rabdomioliza, razpad tumorskih celic) • Laboratorijska določitev (1.16 -1.31 mmol/L) SIMPTOMI IN ZNAKI HIPOKALCEMIJE podaljšanje QT dobe WPPU PRInJKV»! 1fJ '1.1 OflSAitM* SOrm QTIQU t'l>l!7... i. ; i ni i parestezije (obraz, prsti) mišični krči (karpopedalni spazem) laringealni spazem, bronhospazem generalizirani krči . anksioznost, depresija -21- VZROKI HIPOKALCEMIJE 1. ZNIŽAN PARATHORMON (moteno delovanje obščitnic) • krg obščitnic • avtoimuno obolenje obščitnic 2. POVIŠAN PARATHORMON • pomankanje vitamina D • hiperfosfatemija • hipomagnezemija • osteoblastne kostne metastaze • zaviralci osteoklastov (denosumab, bifosfonati) • ak. pankreatitis • sepsa Klinični primer 58-letne Ž Nov. 2010: rak dojke (hormonsko odvisen, Her-2 neg., T2 N0 M0) Th: ohranitvena krg ^ KT ^ RT ^ HT Jul. 2013: difuzni zasevki po kosteh Th: menjava HT denosumab (120mg s.c./4t) + vit. D (5 gtt/d) + CaCO3 (1500mg) -22- KOSTNI ZASEVKI I TUMORCELLS PRODUCE FACTORS THAT STIMULATE O OSTEOBLASTS ANO OTHER 80NE CELLS INCREASE OSTEOBLASTS TO SECRETE RANK Lifind PRODUCTION OF RANK Ujind / BONE RESORPTION RELEASES GROWTH O OVERPRODUCTION OF RANK Ligand DRIVES INCREASED FACTORS FROM THE BONE MATRIX THAT ** FORMATION. FUNCTIOH. AND SURVIVAL OF OSTEOCLASTS, MAT PERPiTUATE TUMOR ACTIVITY | LEADING TO EXCESSIVE BONE RESORPTION DENOSUMAB 1 XGEVA1 TARGETS AND SlNOS TO RANK LIGAND PREVENTING 9 BV BINDING TO RANKLIOANO. XGEVA* INHIBITS ACTIVATION OF ITS RECEPTOR. RANK. ON OSTEOCLASTS 6 OSTEOCLAST FORMATION. FUNCTION. AKD SURVIVAL 2 XGEVA 1 PREVENTS THE MATURATION OF OSTEOCLASTS, DECREASING BONE RESORPTION AND BSEAKiNO THE VICIOUS «CLE OF BONE DESTRUCTION DENOSUMAB • zmanjša pojavnost kostnih zapletov • je učinkovitejši od bifosfonatov • NE podaljša preživetja ali časa do napredovanja bolezni • 120 mg s.c. /4t + kalcij 500 mg (CaCC>3 1000mg)/d + vit.D 400 IU (holekaciferol 2gtt)/d • hipokalcemija je POGOST (9.6%) stranski učinek zdravljenja (gradus 4 0,6%) -23- Sept. 2013: holestaza zaradi zasevka v predelu papile Vateri Th: zunanja biliarna drenaža KT (tedenske aplikacije taksana) denosumab + vit. D + CaCO3 Okt. 2013: mravljinčenje po levem licu, bradi in konici nosu Ca 1,5 mmol/L Th : B complex tbl. Nov. 2013: sprejem zaradi hipokalcemije Ca 1.3 mmol/L EKG: podaljšana QT doba LABORATORIJ: Ca 1,32 mmol/L, albumini 38 g/L PTH 3x ^ vitamin D 3x ^ (zunanja biliarna drenaža!) Mg ^ kreatinin in urea norm. PO4 norm. Graf 1: Vrednosti serumskega kalcija v času -24- ZDRAVLJENJE Mg sulfat i.v. p.o. holekalciferol 20gtt/d calcitriol p.o. calcitriol i.v. drenaža ex., p.o. CaCO3 6x1g Ca glukonat i.v. HOSPITALIZACIJA 10 TEDNOV ZAKLJUČKI • hipokalcemija je pogost in potencialno nevaren zaplet zdravljenja z denosumabom • pred uvedbo denosumaba se priporoča določitev serumskega Ca in vitamina D ter ustrezna korekcija • ob zdravljenju z denosumabom je nujno dodajati Ca in vitamin D (izjema je hiperkalcemija) • med zdravljenjem z denosumabom je potrebno klinično spremljanje bolnika ter po potrebi lab. kontrola Ca • ob hipokalcemiji je aplikacija denosumaba kontraindicirana • hospitalizacija je potrebna ob : mišičnih krčih podaljšani QTc dobi (> 450msec) Ca < 1,9 mmol/L -25- 11. april 2014, Onkološki inštitut Ljubljana TEME IZ INTERNISTIČNE ONKOLOGIJE ZA ZDRAVNIKE DRUŽINSKE MEDICINE DIAREJA, POVZROČENA S SPECIFIČNIM ONKOLOŠKIM ZDRAVLJENJEM Nežka Hribernik, dr. med. asist. dr. Martina Reberšek, dr. med. DIAREJA PRI BOLNIKIH Z RAKOM Možni vzroki: • Obsevanje • Sistemsko zdravljenje 50-80% • GVHD g- , • Okužbe UKREPANJE m PATOFIZIOLOGIJA DIAREJE PRI SISTEMSKEM ZDRAVLJENJU RAZLIČNI MEHANIZNI: 1. Neposredna toksična okvara sluznice 2. Posredna okvara sluznice preko zaustavitve mitoze kriptnih celic ^ nezrelih celic, ^ absorptivnih celic 3. Holinergično posredovana - strukturna podobnost irinotekana 4. Imunsko pogojena - ipilimuMAb 5. Genetski polimorfizmi določenih encimskih poti • Vloga pro-vnetnih citokinov • Spremenjena mikroflora • Osrednja vloga tesnih stikov -26- Terapija Diareja g radus 3/4: monoterapija Kombinirana terapija 5-FU (bolus) 32% 26% XELIRI 5-FU (inf) 6-13% 25-28% IFL Irinotekan 16-22% 11-14% FOLFIRI Kapecitabin 11% Taksani 4% 14% doce+kapecitabin antiEGFR-Pt 1-2% 15% cetuximab+FOLFIRI antiEGFR-TKI 6-14% 13% lapatinib+kapecitabin 15% lapatinib+paklitaksel mTOR inhibitorji 1-4% Sorafenib/sunitinib 2-8% Dabrafenib 10% (vsi gradusi) Vemurafenib <1% Regorafenib 7% Ipilimumab 8-23% FLUOROPIRIMIDINI (5-FU, S-1, KAPECITABIN) • Najpogosteje predpisan citostatik pri tumorjih prebavil • Zaustavlja mitotsko aktivnost intestinalnih celic -znižanje razmerja viloznih enterocitov glede na resorpcijsko površino • Diareja pogosteje v kombinaciji z LV (do 50%), ob aplikaciji v bolusu • Povišano tveganje: ženski spol (?), bela rasa (vnos folne kisline?), diabetes, operacije črevesnega trakta • Genetski polimorfizem gena za DPD in TS večje tveganje za hudo toksičnost IRINOTEKAN MEHANIZMI NASTANKA DIAREJE: • HOLINERGIČNO POSREDOVANA Akutna (<24h) V sklopu akutnega holinergičnega sindroma (krči v trebuhu, solzenje, slinjenje, potenje, slabost, bruhanje) Manj pogosto pri tedenski shemi Zapoznela (tudi do 5 dni po infuziji) • KLASIČNI MEHANIZEM Nepredvidljivo, multifaktorsko (toksični učinek, dismobilnost GIT, sekretorni faktorji) Manj pogosto pri shemi na 3 tedne • GENETSKI POLIMORFIZEM Aktivni metabolit SN38 — metabolizira z UGT1A1 10% homozigotov za alel UGT1A1(Gilbertov sindrom) -več diareje in nevtropenije -27- IPILIMUMAB - monoklonalno protitelo • Mab proti citotoksičnemu T-limfocitnemu antigenu (anti-CTLA-4) • Zdravljenje metastatskega melanoma • Odmerjanje: 3mg/kg tt/3 tedne, 4 aplikacije, nato evalvuacija po 3 mesecih • Pogosti neželeni učinki: utrujenost, kožna toksičnost s srbežom, slabost, hepatotoksičnost, endokrine motnje, diareja (30%) • IMUNSKO POSREDOVAN ENTEROKOLITIS Gradus 3/5 v 7% Vzrok aktivacija T limfocitov Običajno med 6.-7. tednom po uvedbi, tudi opisani primeri tedne/mesece po zaključeni terapiji Izključevanje infekcijskih vzrokov OBRAVNAVA Natančna anamneza, klinični pregled Ocena stopnje/gradusi: 1 2 3 4 5 < 4 odvajanja 4-6 odvajanj 7 > odvajanj blata Življenje Smrt blata dnevno blata več kot dnevno kot ogrožajoče več kot običajno; ne običajno, stanje, običajno moti dnevnih inkontinenca; hemodinamska aktivnosti motnje v dnevnih nestabilnost aktivnosti Povzeto po Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), Version 4.0, June 2010, National Institutes of Health, National Cancer Institute. -28- ZDRAVLJENJE - NEFARMAKOLOŠKO DIETNI REŽIM • Ob pojavu diareje dieta »BRAT«: banane, riž, jabolčna kaša, prepečenec. • Ko se simptomi izboljšajo tudi pretlačen krompir-kuhan v slani vodi, bel kruh, testenine, skuta, jogurt, piščančje ali puranje meso brez kože, ribe, jajca • Izogibanje mastni, začinjeni in ocvrti hrani, mleku (možnost začasne laktozne intolerance) • Izogibanje se hrani bogati z vlakninami: polnozrnat kruh, semena, fižol, zelje, brstični ohrovt, brokoli, sveže in suho sadje IZOGIBANJE LAKSATIVOM, PROKINETIKOM HIDRACIJA • 3 - 4 litre tekočine dnevno • Nekaj tekočine naj vsebuje sladkorali sol (zaradi izgube elektrolitovob diareji ter možnosti nastanka ^Ca in ^Na) • Odsvetovano pitje svežih sadnih sokov, bolje čaji (borovničev, pravi črni čaj) • Možnost pitja rehidracijske raztopine (na voljo v lekarnah) ZDRAVLJENJE - FARMAKOLOŠKO • Loperamid (Seidiar*) 4mg+2mg/4h (max 16mg/dan); Irinotekan: 4mg+2mg/2h (v sklopu antiholinergičnega sindroma atropin 0.25 mg s.c.) • Okreotid 100-150pg 3x dnevno ali 25-50pg/h v inf. • Budezonid (Budenofalk*) 3 x 3mg/dan • Tinktura opija 10mg/ml: 10-15 gtt./3-4h; • Protivnetna zdravila (ceiekoksib) • Probiotiki OBRAVNAVA DIAREJE GLEDE NA SIMPTOME IN ZNAKE NEZAPLETENA ZAPLETENA Gradus 1/2 brez drugih težav Gradus 1/2 + krči, slabost, bruhanje • Dieta + loperamid ^PS, ^TT, ^N, dehidracija, krvavitev; • Če po 24h ni izboljšanja, višji Gradus 3/4 odmerek loperamida + ATB • i.v. hidracija, korekcija elektrolitskih • Če po 24h intenzivne terapije motenj ni izboljšanja - evalvacija, • Okreotid razširjena lab. diagnostika • Antibiotik (širokospektralni) • Okreotid/tinktura opija, budezonid • i.v. hidracija -29- ALGORITEM ZA OBRAVNAVO BOLNIKOV Z DIAREJO OB IPILIMUMABU (1) • Izključitev infektivnega vzroka • Gr1/2: simptomatska terapija (loperamid, hidracija, dieta), koprokultura • Gr3/4: prekinemo zdravljenje; steroidi i.v.^p.o. (vsaj 4 tedne) • Če ni izboljšanja po 2-3 dneh: infliximab (Remicade®5mg/kg, 2 tedna) Bolnik sodi v specialistično ustanovo. ALGORITEM ZA OBRAVNAVO BOLNIKOV Z DIAREJO OB IPILIMUMABU (2) b H" Guidelines for Procedures in Gastrointestinal AEs Au. laiugjanm1 - wi»ip ■» «m w» 5E, jr. Iffiyn 1 If g Hi 1 — _ r i r'U ---~ »1) ......miru»,.. 1 ♦L— 1 Si '----i-- K.C. Kahler, A. Hauschild, JDDG, 2011 PREPREČEVANJE • Majhne študije • Alkalizacija GIT, medicinsko oglje, probiotiki • Oktreotid • KLJUČNO Dobra navodila bolnikom kako ukrepati! -30- ZAKLJUČEK • Diareja ob sistemskem zdravljenju lahko vodi v dehidracijo, elektrolitske motnje, slabšo prehranjenost Vpliva na kvaliteto življenja • Presoditi o znižanju doze ali celo prekinitvi zdravljenja • Vpliv na preživetje • Osveščen bolnik! (pisna navodila) 11. april 2014, Onkološki inštitut Ljubljana TEME IZ INTERNISTIČNE ONKOLOGIJE ZA ZDRAVNIKE DRUŽINSKE MEDICINE Najlepša hvala za pozornost! -31- KOŽNA TOKSIČNOST TARCNIH ZDRAVIL Marko Boc, dr.med. EGFR Inhibitorji in kožna toksičnost • Rash - akneformni - deskvamacija • Eritem • Fisure • Suha koža, kseroza • Spremembe noktov • Spremembe las, • Trichomegalija, hipertrihoza • Teleangiektazije Zdravljenje G1 (<10%), G2 (10-30%): • AB — topični metronidazol (protivnetni učinek, blag), — erithromicin, klindamicin (boljagresivna) • Topična uporaba kreme z vitaminom K1 • Odsvetujemo topične in sistemske retinoide, alpha-hidroksilne kisline, kortikosteroide. -32- Zdravljenje G2 (10-30%), G3 (>30%) • Sistemski tetraciklini, aminociklin, doksiciklin, klindamicin • Antihistaminiki proti srbenju • Topična uporaba kreme z vitaminom K1 • Odsvetujemo retinoide, kortikosteroide Učinkovitost kreme z vsebnostjo vitamina K1 • 30 bolnikov z mKRK zdravljenih z cetuximabom z akneformnim izpuščajom (G3:6, G2:18, G1:6). • aplikacija mazila z vsebnostjo vitamina K1 ob prvi dokumentirani kožni toksičnosti • srednji čas do izboljšanja 8 tednov • srednji čas do opazovanega zmanjšanja stopnje izpuščaja je bil 18 dni • pri 3 od 6 bolnikov z izpuščajem G3 je bilo potrebno znižanje odmerka cetuximaba -33- -35- Ipilimumab in kožna toksičnost • imunomodulatorna terapija • humanizirano monoklonsko protitelo • inhibicija CTLA-4 receptorja • potenciranje aktivacijeT celic • Infuzija: 3mg/kg na 3 tedne/4x _Korman, Peggs and Allison: Adv. In Immunol 2006;90:297-339. Ipilimumab Neželeni učinki ipilimumaba i tka Safety Pop dation.' OfC'tairdaeeftt* p il plu. pi 03 lt..» Alm (N-131) ToUI cthl &UM amtar cfpntn tsrejmj 127 (*l) '9(3'-') mm •8! ¡SOP »(111) S (3 8] !<*{!*. «J II» (IM) « (H S) 7! (117) V (IM) »(23.2) u (inj 55 (W5) »(U.1) WJ<1) Ï PI 1(0«! «dB t dB 108 » OH .3 (III) «(151) 17 (306) 11 [237) »(151) 1(U) 1(11) 1(11! 2 d J) 1(11) Kan »(US) »(US) 13 (»9) 9 11(141) 4(3,1) ■ i -i ' i- 3|0B plH*l(H<«|N.ll3| M (31.3) 52 m«) M (211) 2» (21« H 111') 41(31.3) »121« JI (17.4) » (34.4J M ni « »dl« «t M» »ti» to* »trn «nh if» 321 (U2) «7(IM¡) 14(171 37 (1,7) 3(0.5) »[11) 1(0-3) 1(01) 0 S (1.1) 9 »((1.1) 14(112) 1(1!) 57(43 5) 2(15) 0 12 (24.4) 0 0 25 (M.3) 1 [OD 0 3 (13) 0 0 42(31.1) H dm 14(30«) «I4.ÍJ 1[9B F. Ste Ipilimumab Neželeni učinki ipilimumaba Diarrhea, colitis 2 4 6 8 10 12 14 Duration (weeks) JDDG: Journal der DeutschenDermatologischenGesellschaft Volume 9 Issue 4 nanus 277-286, 17 NOV 2010 DOI: 10.1111/j.1610-0387.2010.07568.x http://onlinelibrarv.wilev.eom/doi/10.1111/i.1610-0387.2010.07958.x/full#f2 -36- Ipilimumab Kožna toksičnost SRBEČICA IN POSLEDIČNE EKSKORIACIJE BRAF inhibitorji in kožna toksičnost Signalne poti pri malignem melanomu1 1. Flaherty KT, Fisher DE. Clin Cancer Res 2011;17:4922-4928. _2. Jakob JA, et al. Cancer 2012;118:4014-4023. Vemurafenib - peroralni TKI - samostojno zdravljenje bolnikov z neresektabilnim ali metastatskim malignim melanomom s prisotno BRAFV600E mutacijo - deluje na nivoju BRAF-MAPK celične poti - 960mg 2x/dan _*J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr 8509) -37- Vemurafenib Najbolj pogosti neželjeni učinki BRIM-21 (>25%) BRIM-32 (>5%) VSI G, % G3, % G2, % G3, % Sklepne bolečine 57.6 6.1 18 3 Izpuščaj 51.5 6.8 10 8 Fotosenzitivnost 49.2 3.0 13 Utrujenost 38.6 1.5 11 2 Alopecija 33.3 8 Kožni SCC 24.2 12 Srbečica 27.3 2.3 6 1 1. J din Oncol 29: 2011 (suppl; abstr 8509). 2. N Engl Med 2011;364:2507-13. Vemurafenib Kožne neoplazme • ponavadi v 8-12 tednih od začetka jemanja • največkrat na soncu izpostavljenih mestih - vrat in glava 41% - trup 19% — zgornje okončine 16% — spodnje okončine 25% Vemurafenib Kožne neoplazme SCC (skvamozno-celični > dobro diferencirana neoplazma z nizko stopnjo malignosti > terapija - EKSCIZIJA (zdravljenje lahko nadaljujejmo) -38- Vemurafenib Kožne neoplazme KERATOAKANTOM -39- Vemurafenib Ukrepi ob kožnih neželjenih učinkih BJD 2012. 167;987-994. -40- Vemurafenib Prilagajanje odmerka ob kožnih neželjenih učinkih HGradet No symptoms H Grada 2 Symptoms: itching or soreness Affecting < 50% of skin surface ■ Grade 3 Symptoms: itching or Soreness Affecting i 50* of skin surface Grada 4 Sevens-Johnson syndrome Or loxic epidermal necrolysis WmespMnia orsde < 1 thefl r#-5iait al lower 30» (720 mg or 4«o mg twice oa*y) ■ can dermatologist for ojvrwyv advise treatment aid skin biopsy ■ Admit to hospital > Intravenous Fluids and electrolytes BJD 2012. 167;987-994. Vemurafenib SINDROM DRESS • huda preobčutljivostna reakcija na zdravilo — povišana telesna temperatura — kožni izpuščaj (morbiliformen ali difuzen, konfluenten, infiltrirajoč) — limfadenopatija — eozinofilija > 700^l in/ali atipična limfocitoza — obrazni edem — nenormalnost jetrnih testov (povišane transaminaze) — ledvična okvara — intersticijska pljulčnica in/ali plevralni izliv — miokarditis • tipični čas do začetka 7-25 dni • brez smrtnih primerov • Z VEMURAFENIB-om JE POTREBNO TRAJNO PREKINITI NAŠI BOLNIKI (n=19) (05/2011-07/2013) SU n(%) vsi G G1-2 G3 bolečine v mišicah in sklepih 9 (47,4%) 9 (47,4%) 0 kožni izpuščaj 10 (52,6%) 9 (47,4%) 1 (5,3%) hepatotoksičnost 4 (21,1%) 3 (15,8%) 1 (5,3%) palmoplantarni sindrom 2 (10,5%) 2 (10,5%) 0 utrujenost 10 (52,6%) 10 (52,6%) 0 srbečica 7 (36,8%) 7 (36,8%) fotosenzitivnost 6 (31,6%) 6 (31,6%) SCC 3 (15,8%) prekinitev zaradi SU 3 bolniki nadaljevanje z znižanim odmerkom 2 bolnika prenehanje zdravljenja progres toksičnost na lastno željo 17 (89,4%) 1 (5,3%) 1 (5,3%) -41- Dabrafenib > TKI inhibitor > potrebna BRAFV600E mutacija > 150mg 2x/dan Proliferation, Growth, Survival Dabrafenib BREAK-3: safety Treatment-related AEs (>10% of patients) Dabrafenib n (%) DTIC n (%) AE All Grade 3 Grade 4 All Grade 3 Grade 4 Hyperkeratosis 67 (36) 2 (1) 1 (<1) 1 (2) 0 0 Alopecia 50 (27) 1 (<1) 0 2 (3) 0 0 Skin papilloma 42 (22) 0 0 0 0 0 Skin Palmar-plantar hyperkeratosis 36 (19) 4 (2) 0 1 (2) 0 0 Rash 56 (30) 0 0 0 0 0 SCC/KA 18 (10) 14 (7) 0 0 0 0 Gastrointestinal Nausea 26 (14) 0 0 23 (39) 0 0 Arthralgia 36 (19) 2(1) 0 0 0 0 Fatigue 33 (18) 2(1) 0 13 (22) 0 0 Other Headache 34(18) 0 0 2 (3) 0 0 Pyrexia 30 (16) 5 (3) 0 0 0 0 Asthenia 27 (14) 0 0 7 (12) 0 0 I Photosensitivity: dabrafenib 4 (2%), DTIC 2 (4%) ASCO 2013 Dabrafenib BREAK-3: safety Serious AEs occurring in >1 patient Dabrafenib DTIC Serious AE n=187, n (%) n=59, n (%) Any event 53 (28) 14 (24) cuSCC, keratoacanthoma 18 (10) 0 Pyrexia 9 (5) 0 Basal cell carcinoma 4 (2) 0 Chills 3 (2) 0 Atrial fibrillation 3 (2) 0 Ejection fraction decreased 3 (2) 0 Malignant melanoma 3 (2) 0 Myocardial infarction 2 (1) 0 Vomiting 2 (1) 1 (2) Hypotension 2 (1) 0 _Hauschild A, et aL Poster presentation at ASCO 2013 -42- ZAKLJUČKI • KOŽNA TOKSIČNOST JE POGOST IN NEPRIJETEN POJAV PRI ZDRAVLJENJU Z TARČNIMI ZDRAVILI • JE OBVLADLJIVA V KOLIKOR JE BOLNIK DOBRO INFORMIRAN -43- NOVOSTI V SISTEMSKEM ZDRAVLJENJU RAKA LEDVIC RCC - raznolika bolezen B - clear cell RCC (70% -80%) D -papillary RCC type I (90%) F - papillary RCC type II gsosSSs sGMfJKS H - clear cell papillary RCC J -onkocytoma ■. L - chromophobe RCC N -tubulocystic RCC P - mucinous tubular and spindle-cell R - MiTF/TFE translocational TCCTFE3 T - MiTF/TFE transnational TCCTFEB V - collecting duct carcinoma X - sarcomatoid RCC -44- RCC je metabolna bolezen Napovedni dejavniki poteka bolezni Memorial Sloan-Kettering Cancer Centre LDH > 1.5 x normalna vrednost znižane vrednosti Hb korigirani serum. Ca > 2.5 mmol/l pričetek sistemskega zdravljenja < kot 1 leto po postavitvi diagnoze stanje zmogljivosti ( Karnoffski < 70% ) ( =/> 2 metastatski lokalizaciji ) Brez napovednih dejavnikov ^ dobra prognoza: i I > 2 / 3 bolnikov z mRCC Eden ali dva napovedna dejavnika ^ srednje dobra proanoza: I Trije ali več napovednih dejavnikov^ slaba proanoza -45- MRCC: FIRST-LINE TREATMENT ESMO GUIDELINES First-line treatment Standard treatment options Clearcell histology Sunitinib [IA] Bevacizumab + IFN-a [IA] Pazopanib [IIA] Poor prognosis Temsirolimus [IA] Non-clearcell histology Clinical trial Alternative treatment options Sorafenib Temsirolimus Sunitinib Sunitinib Best supportive -B.etal. AnnSmOL 2012;23(aippl7):vii65-vii71 Sunitinib vs IFa, m RCC first line (PFS) Months No. at Risk Sunitinib 375 235 » 32 2 Interferon alfa 375 152 42 IS 0 Figure 2. Kaplan-Meier Estimates of Progression-free Survival {Independent Central Review). n engl; meo 356:2 www.nejm.org January h, 2007 Sunitinib vs IFa, m RCC first line (OS) Motzer, R. J. et al. J Clin Oncol; 27:3584-3590 2009 C^yignitAnwiaii S>s»ty at CintM 0-K>Kg y -46- 5 -47- 5 Pazopanib vs placebo, m RCC first line (OS) CN, Sl/nAif rial/tvvfmi finir* JV 'Zill} IM 1*91 crossover Temsirolimus, IFa or both in advanced RCC 1,W A ? ors 1 £ Ô 0 M TEMSR IFN + TEMSR IFN -13 «.M 0 S No-«R>»k IFN 207 126 TEMSR 2» 1» IFN »• TEMSR 210 135 10 15 20 rom Randomization to Dwth (mo 80 42 15 110 K 19 93 50 17 25 30 3 0 3 0 7 2 End Point Interferon |N- 207) Teimirolimui (N = 209) Interferon plus Temiirolimus (Na 210) Median overall ;u ■vrvjl — mo (95* CI) 1.) (6.1-»-») 10.9 (»-6-12-7 » 4 (6 6-10-3) Mcdiin progrès* »n-free survrvil— mo (9S% N li ll 1) I) ll> 7 0 o o O 9 Lomit Owl 201114 1 ¿87-94 -50- 5 TIVO-1 trial Tivozanib vs sorafenib v zdravljenju pacientov z mRCC Vključenih 517 bolnikov 1 : 1 Brez predhodne sistemske terapije, po imunoterapiji, po hormonski th ali kemoth. Brez predhodnega zdravljenja z zaviralvi VEGFR ali mTOR J Clin Oncol 31:3791-3799- TIVO-1 trial A 1 overall | 1 no prior treatment | É " "S 0.6 £ 1 0.4 I 0J Ë 0 fts & 1 01 1 Tins (months) Tine (months! $«•<»*> J 1 DY noaprnan re Median PFS, based on independent radiology review, was 11.9months for tivozanib and 9.1 months for sorafenib (HR, 0.797; 95% CI, 0.639 to 0.993; P -°42)- In the subgroup of patients who were treatment naive for metastatic disease (n 181 for each arm), median PFS was 12.7 months for tivozanib and 9.1 months for sorafenib ( HR 0.756, 95% CI, 0.580 to 0.985; P.037). J Clin Oncol 11:1791-1799. MRCC: FIRST-LINE TREATMENT ESMO GUIDELINES First-line treatment Standard treatment options Clearcell histology Sunitinib [IA] Bevacizumab + IFN-a [IA] Pazopanib [IIA] Poor prognosis 1 Temsirolimus [IA] Non-clearcell histology Clinical trial Alternative treatment options Sorafenib Temsirolimus Sunitinib Sunitinib Best supportive udierB. et al. £nn£"Ç2L 2012;23(aippl7):vii65-vii71 -51- 5 MRCC SECOND-LINE TREATMENT ESMO GUIDELINES Second-line treatment 1 r 1 Following cytokine treatment Following other TKIs 1 Recommended treatment options Sorafenib [IA] Axitinib[IA] Axitinib [IA] Everolimus [IIA] Alternative treatment options Pazopanib [IIA] Sunitinib |IIB] Sorafenib [IIA] Escudiér B^al. fn///D//oi>. 2012,23( e inhibitor. Phase 3 trial of everolimus for metastativ RCC - PFS Hazard ratio = 0 33 95% Cl (0.26.0.43) Median PFS Everolimus: 4.9 Placebo: 1.87 ma Log rank p-value < 0.001 - Everolimus (n=277> - Placebo (n=139) Number ol patienta « n< Everolimus 277 19 Placet» 139 47 Cancer 2010;1î6:4256-65. -52- 5 AXIS and INTORSECT: study designs OS.' AXIS trial Lancet 2011; 378:1931-39 AXIS trial Predhodno zdravljenje s citokini Predhodno zdravljenje s sunitinibom JMiairfSliMMli) — tonn* L1 i rtiiO 10 Ii) •!, WW» tSIK«Ut>4j! r-owoi MMU SvCiojiiohJb, Lancet 2011; 378: 1931-39 -53- 5 AXIS trial Median OS. months (95% CI) -Antinib 20 1 (16 7-234) -— Sorafenib 19 2 (17 5-22 B) HR 0969 £95% CI 0 800-1174) P-Q 3744, OiW-sided stratified krç-r-ànk test 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 Number at ritk Axitinib 351 326 302 273 252 237 214 193 178 152 127 86 70 45 36 14 Sorafenib 362 340 318 298 278 259 340 Îl8 202 l8l 145 U8 88 62 41 26 9 Lancet Oncol 2013; 14: 552-62 PHASE 3 INTORSECT: 2ND LINE TH - SORAFENIB VS TEMSIROLIMUS PHASE 3 INTORSECT: SIGNIFICANT SURVIVAL ADVANTAGE WITH SORAFENIB VS TEMSIROLIMUS INTORSECT edina randomizirana klinična raz iskava faze 3, ki je dokazala podaljšanje OS v drugi liniji sistemskega zdravljenja RCC 3. In 4. linijo sistemskega zdravbljenja je prejelo le 5.6% oz 6.3% po zdravljenju stemsirolimusom in sorafenibom v Median OS (95% CI), months 12.27 (10.13-14.80) 16.64 (13.55-18.72) 74 34 13 54 22 8 >n TE et al. ESMO 2012 (abstr LBA22_PR) 253 259 158 132 -54- PRIKAZ PRIMER: KOŽNA TOKSIČNOST TARČNEGA ZDRAVLJENJA METASTATSKEGA SVETLOCELIČNEGA KARCINOMA LEDVICE Andrej Žist Dr. Breda Škrbinc Prvi pregled • 67 letni upokojeni šofer • Septembra 2011: desnostranska nefrektomija -> patohistološko svetlocelični karcinom, G2; pT2b N0 • Septembra 2012: pljučni zasevki, povečane hilarne bezgavke • Po mnenju torakalnega kirurga inoperabilen proces • Pridružena obolenja • AH: RR 140/80 -150/90 -> Concor 2x5mg, Amlopin 2x5mg •Simptomi bolezni • asimptomatski Prvi pregled • Status: PS 0, pljuča bp, stanje po mediani in spodnji prečni laparotomiji, obsežna pooperativna kila • Laboratorij • Hb 160, L 6.65, Trc 154, NG 4.39, kreatinin 106, urat 484, AF 0.94, GGT 2.48, bili 25/9, AST 1.07, ALT 0.75, LDH 3.12, feritin 546, alb 45, CRP 9, Ca 2.36 • RTG p.c.: povečan desni hilus, v srednjem režnju 5cm zasevek • UZ abdomna: st po nefrektomiji, ostalo bp. -55- 5 Prvi pregled • Prognostična skupina: ugodna/intermediarna • 6.11.2012 uvedba sunitiniba 50mg/d 4tedne, 2 tedna pavze Datum Anamneza Status Preiskave Terapija 6.11.2012 Uvedba sunitinib 50mg/d, 4 tedne, 2 tedna pavza 6.12.12 (5 teden) Utrujenost, palmo-plantarni eritem (PPE), občutljiva koža obraza, zaradi AH uveden Olivin Rumenkasto tingirana koža, pordela koža dlani, eritrazma L3.6, Hb 143, Trc 59, CRP 6 prekinitev sunitiniba ->Canesten® , Diprogenta® 17.12.12 (6 teden) Eritrazma boljše minimalno pordela koža skrotuma L 4.4, Hb 136, Trc 152, CRP 4 Canesten® naprej, nadaljevanje sunitinib 50mg/d, 11.1.2013 (11 teden) AH urejena, pordele dlani Blago pordela koža dlani L 4.1, Hb 136, Trc 63, CRP 6 Znižanje sunitiniba na 37.5mg/d, 4+2 22.2.2013 (17 teden) Izguba okusa (disgevzija), RR urejen PPE, otiščanci stopal, vneta koža presredka in skrotuma L 3.2, Hb 144, Trc 75, CRP 7 14 dni Diprogenta, Canesten; sunitinib 37,5mg/d 3+1 • 5.4.2013(22 teden) • Eksfoliativni dermatitis: obojestransko proksimalno na medialni strani stegen dermatitični areali z eksfoliacijo • Laboratorij: L 4.1, Hb 150, Trc 141, CRP 5 • RTG pc.: delno zmanjšanje pljučnih zasevkov • Prekinitev sunitiniba, napoten v urgentno dermatološko ambulanto •Svetujejo kombinacijo Elocom® + Canesten® -56- 5 Datum Pregled Status Preiskave Terapija 18.4.2013 (25 teden) koža zaceljena, nekoliko lividna L 4.0, Hb 135, Trc 137, CRP 3 Sunitinib 37,5mg/d za 3 tedne, lokalna terapija naprej 17.5.2013 (29 teden) Ponovitev intertriginoznega dermatitisa v 3 tednu kljub lokalni terapiji L 3.8, Hb 153, Trc 115, CRP 10 Prekinitev terapije 17.5. -7.8.2013 (2941 teden) Postopno izboljšanje vnetja kože Kožni defekti v področju skrotuma Prekinjena terapija s sunitinibom • 7.8.2013 (41 teden) • Izboljšanje, lokalno še Canesten • Status: rana skoraj popolnoma zaceljena • Laboratorij: L 6.15, Hb 152, Trc 190, CRP 7 • Terapija: uvedba pazopaniba 200mg/d, tedenski dvig odmerka za 200mg/d Datum Pregled Status Preiskave Terapija 7.8.2013 (41 teden) Izboljšanje, lokalno še canesten rana skoraj popolnoma zaceljena L 6.15, Hb 152, Trc 190, CRP 7 uvedba pazopaniba 200mg/d, tedenski dvig odmerka za 200mg/d 18.9.2013 (47 teden) Pekoča in boleča koža stopal ter ustna sluznica, občasne artralgije RR urejen PS 0 spolovilo brez znakov vnetja L 5.88, Hb 158, Trc 121, CRP 16 Nadaljuje pazopanib 800mg/d 4.10.2013 (49 teden) Občasen izpuščaj po telesu, RR do 150/90, utrujenost, artralgije PS 0, pordela koža obraza L 4.6, Hb 157, Trc 134, CRP 10 Nadaljuje pazopanib 800mg/d 16.10.2013 -17.1.2014 (51-63 teden) Občasno srbeča koža, brez vnetja, RR urejen PS 0 Stabilen Nadaljuje pazopanib 800mg/d -57- 5 • 14.3.2014(73 teden) • Počutje idem • Status: PS 0, makulopapulozni izpuščaj po zg. udih • Laboratorij: L 4.7, Hb 161, Trc 162, CRP 18 • UZ trebuha: zasevek v desni nadledvičnici v stagnaciji, maščobna infiltracija jeter, ostalo bp • RTG pc: ? • Terapija: pazopanib 800mg/d Povzetek • 67 letni bolnik z metastatskim rakom ledvice • Uvedeno tarčno zdravljenje z sunitinibom • Po 22 tednih terapije kožna toksičnost 4 stopnje, ki potrebuje intenzivno lokalno terapijo • Zamenjava terapije za pazopanib, ki pacientu ne povzroča ogrožujoče toksičnosti -58- 5 PRIKAZ PRIMERA: JETRNA TOKSIČNOST TARČNEGA ZDRAVLJENJA METASTATSKEGA SVETLOCELIČNEGA KARCINOMA LEDVICE Andrej Žist Dr. Breda Škrbinc • 51 letni gospod, po poklicu železar • Junija 2013 hospitalizacija zaradi desnostranskega plevralnega izliva • VATS biopsija -zasevek svetloceličnega karcinoma • Zamejitvene preiskave (CT toraks + abdomen ): • karcinoza plevre, pljučni zasevki • Leta 1999 desnostranska nefrektomija - patohistološko svetlocelični karcinom -> prosti interval 14 let • Brez pridruženih obolenj • Simptomi bolezni • Postopno pešanje kondicije • Postopno napredujoča dispneja • Status: PS po WHO 0, primerno hranjen, desno bazalno nad pljuči oslabljeno dihanje, ostalo v mejah normalnega • Laboratorij • L 6.7, Hb 157, Trc234, NG 3.6, kreatinin 93, Ca 2.56, LDH 2.9, hepatogram v mejah normale • RTG p.c. PA: • desno plevralni izliv (cca. 500ml), gostejši desni hilus, plevralne zadebelitve desno -59- 5 • Ugodna prognostična skupina • 28.6.2013 uvedba terapije s pazopanibom 200mg/d • tedenska eskalacija odmerka za 200mg/d do tarčne doze 800mg/d Datum Anamneza Status Preiskave Terapija 28.6.2013 Uvedba Bp. Pazopanib 200mg/d, eskalacija odmerka 17.7.2013 (3 teden) Apetit boljši, + 2kg TT Dihanje desno oslabljeno Hipofosfatemija 0.76 Nadaljna eskalacija odmerka 31.7.2013 (5 teden) Diareja do 3x/d RR do 180/110 -> uveden ACE inhibitor Edem desne goleni, nesumljivo za GVT bp. Nadaljevanje z 800mg/d • 21.8.13 (8 teden) • Nadaljno slabšanje diareje, slabost, bruhanje • Pekoča koža na obrazu • RR 150/100 mmHg kljub terapiji • Status: PS 1, občutljivost v D spodnjem kvadrantu trebuha • Laboratorij: GGT 1.2; bilirubin 45/12; AST 7.16; ALT15.99; presejalno HBV in HCV neg. • Prekinitev terapije po 4 tednih na 800mg/d, hospitalizacijo odkloni -60- Datum Anamneza Status Preiskave Terapija 28.8.18.9. (9-12 teden) Postopno izboljšanje simptomatike Postopno izboljšanje jetrnih testov 18.9.2013 (12 teden) Planirana ekstrakcija zgornjih kočnikov GGT 0.71; bilirubin 13; AST 0.6; ALT 0.8 Uvedba pazopaniba 400mg/d po posegu 27.9.2013 (13 teden) Po 4 dneh ponovno slabost -> po navodilu onkologa prekine zdravljenje s pazopanibom hipofosfatemija 0.76 ; bilirubin 16; GGT 0.60; AST 1.57 ; ALT 2.9 Ukinitev terapije • 16.10. (16 teden) • bolečina pod desno lopatico • Status: PS 0 • Lab: AST 0.48, ALT 0.48, bilirubin 13, GGT 0.52 • RTG p.c.: brez izliva, regres plevralnih zadebelitev desno glede na 07/2013 • Uvedba sunitiniba 37,5mg dnevno 4 tedne, 2 tedna pavze -61- Datum Anamneza Status Preiskave Terapija 13.11.2013 (20 teden) Diastolni RR do 110 mmgHg -> uveden ACE inhibitor PS 0, aterom paravertebralno L 5.59, CRP 3 Nadaljevanje terapije 4.12.2013 (23 teden) Bolečine na hrbtu PS 0, inflamiran aterom L 5.29, CRP 11 Prekinitev tarčne terapije + kirurška oskrba 22.1.2014 (30 teden) Brez težav PS 0, rana zaceljena RTG: stagnacija Ponovna uvedba sunitiniba 50mg/d, 4+2 18.2.2014 (34 teden) Boleča čeljust, min. diareja PS 0 AST 0.59 Nadaljevanje terapije Povzetek • 51 letni gospod z metastatskim rakom ledvice • Uvedeno tarčno zdravljenje s pazopanibom s postopnim višanjem odmerka • Po 8 tednih terapije (4 tedni na maksimalnem odmerku) jetrna toksičnost 4. stopnje • Zamenjava terapije za sunitinib, ki pacientu ne povzroča ogrožujoče toksičnosti -62- Novosti v zdravljenju bolnikov z rakom prostate doc.dr. Boštjan Šeruga, dr.med. Sektor internistične onkologije Onkološki inštitut Ljubljana Ljubljana, april 2014 Rak prostate - faze bolezni Rak prostate - faze bolezni Zgodnji rak Napredovali rak -63- 5 Rak prostate - faze bolezni 8 let 5 let Vzrok umrljivosti pri bolnikih z rakom prostate Kaj želimo doseči z zdravljenjem pri bolniku z metastatskim rakom prostate? Omogočiti bolniku živeti dlje in/ali bolje -64- 5 Možnosti zdravljenja bolnika z metastatskim rakom prostate Simptomi bolezni Napredovali rak prostate (na standardno hormonsko zdravljenje odziven) 0 Metastatski rak prostate (na kastracijo odporen) Kastracija | Peroralni anti-androgeni | Docetaksel (Mitoksantron) | Odtegnitev antiandrogenov | Kabazitaksel(Mitoksantron) | Sekundarne horm. manip. | Abirateron acetat | Enzalutamid | Radij 223 | Za kosti specifična podporna terapija Paliativna radioterapija Možnosti sistemskega zdravljenja bolnikov z metastatskim, na kastracijo odpornim rakom prostate Docetaksel Ubija rakave celice, ki so v fazi Zavira transport androgenega receptorja iz celične delitve citoplazme v jedro Docetaksel podaljša srednje preživetje bolnikov z na kastracijo odpornim rakom prostate za 2-3 mesece in izboljša tudi njihovo kvaliteto življenja -65- 5 Možnosti sistemskega zdravljenja bolnikov z metastatskim, na kastracijo odpornim rakom prostate Premagovanje odpornosti na docetaksel Kabazitaksel Pri bolnikih, pri katerih bolezen napreduje med ali po zdravljenju z docetakselom, kabazitaksel podaljša srednje preživetje Vloga androgenega receptorja pri na kastracijo odpornem raku prostate 1 felS b Mi* atsd AR ! Bono et , NEJM, 2011 Pri bolnikih, pri katerih bolezen napreduje med ali po zdravljenju z docetakselom, abirateron acetat in enzalutamid podaljšata srednje preživetje za ~4-5 mesece in izboljšata kvaliteto življenja -66- 4/7/2014 Alfa sevalec Radij-223 Raziskava faze III (zdravilo) Podaljšano preživetje? Izboljšana kvaliteta življenja? TAX 327 (docetaksel) V TROPIC (kabazitaksel) B COU-AA-301 (abirateron) AFFIRM (enzalutamid) V ALSYMPCA (radij-223) y v» Možnosti sistemskega zdravljenja bolnikov z metastatskim, na kastracijo odpornim rakom prostate \/ Pred docetakselom > • Abirateron, (Enzalutmid) \ / > • Docetaksel \ / N/ Po docetakselu • Kabazitaksel, Abirateron, Enzalutamid, Radij- 223 V -67- 5 Raziskava faze III (zdravilo) Podaljšano preživetje? Izboljšana kvaliteta življenja? COU-AA-302 (abirateron) V PREVAIL (enzalutamid) TAX 327 (docetaksel) v Tipičen bolnik z metastatskim rakom prostate Obravnava rakavega bolnika s kostnimi zasevki -68- 5 Obravnava rakavega bolnika s kostnimi zasevki Začaran krog rakava celica, osteoblast in osteoklast ^m ^m ^m ^m ^m ^m i Courtesy of Dr. G R Mundy, Vanderbilt University. Začaran krog Podporna onkološka terapija Courtesy of Dr. G R Mundy Vanderbilt University. -69- Skeletni dogodki pri osteoblastnih zasevkih (100% rak prostate) Vsi zlomi niso bili klinično relevantni 13 I 3,5 iil 6 sn m Obsevanje Patol. zlom Krg. Kosti Ut. hrbtenjače A Th ■ Zoledronat □ Placebo Rosen et al, JCO, 2013 35 % 29 30 25 23 22 20 15 10 5 0 Raziskava faze III (zdravilo) Podaljšano preživetje? Izboljšana kvaliteta življenja? Zoledronska kislina K K Denosumab K K Izguba mineralne kostne gostote zaradi specifičnega onkološkega zdravljenja Naravna izguba MKG Izguba MKG povezana s protirakavimi zdravljenji Pomenopavzne ženske[1] Menopavzneženske[1] I LHRH analogij I Prezgodnja I j menopavza zaradi Zaviralci aromataze Zav. Arom. kemoterapije[5] Pomenopavzne + LHRH ženske[2] analogi Premenopavzne MKG: Mineralna kostna gostota ženske[4] 1. KanisJA. The European Foundation for Osteoporosis and Bone Disease. Osteoporos Int. 1997;7:390-406. 2. Eastell R, et al. J Bone Miner Res. 1990;5:1237-1241. 3. Maillefert JF, et al. J Urol. 1999;161:1219-1222. 4. Gnant M, et al. Lancet Oncol. 2008;9:840-849. 5. Shapiro CL, et al. J Clin Oncol. 2001;19:3306-3311._ -70- Predpisovanje anti-osteoklastnih zdravil v različnih kliničnih scenarijih Preprečevanje izgube Preprečevanje mineralne kostne gostote skeletnih dogodkov zaradi zasevkov Zoledronska 5 mg iv 4 mg iv kislina 1 X letno na 3-4 tedne Denosumab 60 mg sc 120 mg sc na 6 mesecev na 4 tedne Pri rakavem bolniku moramo jasno ločiti ta dva scenarija Zaključki • Bolniki z metastatskim rakom prostate običajno živijo več let • Z zdravljenjem jim želimo podaljšati preživetje in/ali izboljšati kvaliteto življenja • Pri bolnikih z zelo napredovalim rakom prostate imamo sedaj na voljo več novih učinkovitih protirakavih zdravil • Z zdravljenji lahko povzročamo tudi neželene učinke, zato moramo te bolnike skrbno slediti -71- 5 Novosti v sistemskem zdravljenju raka prostate prikaz primerov bolnikov Domen Ribnikar, dr.med. Doc. dr. Boštjan Šeruga, dr.med. Teme iz internistične onkologije za zdravnike družinske medicine, OI Ljubljana 11.4.2014 A.B.,1948 (63 let) Prvič na OI v decembru 2011 (urološki konzilij): • 2007: Ca. prostate, Gleason 8 (4+4), iPSA 20, UZ prostata velika 23 ccm, scintigrafsko ugotovljen razsoj v skelet • HT z bikalutamidom (Casodex) 150 mg/dan — PSA < 0, 1 • 2009: postopen porast PSA • februar 2011: bilateralna orhidektomija — bikalutamid dalje • avgust 2011: nadaljnji porast PSA - bikalutamid ukinjen in uveden ciproteron acetat (Androcur) 100 mg 3x1/dan + bisfosfonat • november 2011: nadaljnji porast PSA A.B.,1948 (63 let) • Spremljajoče bolezni: AH, psoriaza • Sedanja anamneza: občasno bolečine v presredku, uriniranje /4 ure, sicer asimptomatski • PS po WHO 0 • psoriatični plaki na komolcih in glutealno obojestransko • brez tipno povečanih perifernih bezgavk • brez tipnih rezistenc v trebuhu • brez edemov • okvirni nevrološki status brez posebnosti o o -72- 5 Slikovna diagnostika • CT toraksa: brez znakov razsoja • CT abdomna: v jetrih ob žolčniku hipodenzno področje, velikosti 3 cm ter 1, 5 cm veliko področje v 5. segmentu jeter; v prostatični loži heterodenznaformacija, velikosti 3,6 x 3,5 cm • Scintigrafija skeleta: številna patološka kopičenj a radiofarmaka s težiščem v torakalni hrbtenici in rebrih ter levi sramnični in levi iliakalni kosti • UZ abdomna: brez znakov za zasevke v jetrih; sprememba, vidna na CT-ju, predstavlja najverjetneje hemangiom Diagnoza \7 metastatski, na kastracijo odporen rak prostate, z zasevki v skeletu • Androcur in bisfosfonati ex! • podvojitveni čas PSA 2-3 mesece uvedba ketokonazola in hidrokortizona(februar 2012 -junij 2012) • nadaljnji porast PSA, pojav intenzivirajočih se bolečin v kosteh • scintigrafija skeleta: progres skeletnih metastaz Zdravljenje s 1. redom KT za mCRPC Sistemska KT z docetakselom (10 ciklusov) (julij 2012 -januar 2013) • toksičnost: po 1. ciklusu mišično-skeletne bolečine, po 2. pojav diareje, od 3. ciklusa dalje brez neželenih sopojavov Odgovor na sistemsko zdravljenje I. reda: • Klinično: že po 2. ciklusu bistveno manj skeletnih bolečin, ki so po 3. krogu KT povsem izzvenele • PSA odgovor: iPSA 179 - 26 -73- 5 Hospitalizacija po 6. ciklusu docetaksela • hude bolečine v križu, ki so izžarevale v desno spodnj o okončino • brez sfinktrskih motenj • pripeljan na sedečem vozičku , brez nevroloških izpadov • CT medenice in LS hrbtenice: susp. za diskus hernijo v L3 -L4 • MRI: dorzalna desnostranska in že delno intraforaminalnadiskus hernija L3 - L4, utesnitev spinalnega živca L3 intraforaminalno desno, osteoblastni skeletni zasevki v lumbalni hrbtenici ter S1 Sistemsko zdravljenje 2. reda za mCRPC ( julij 2013- januar 2014) • seleče se difuzne kostne bolečine, mravljinčenje v stopalih obojestransko, ohranjena mišična moč spodnjih okončin, brez sfinktrskih motenj • palpatorna bolečnost v torakolumbalnem prehodu hrbtenice • PSA v izrazitem porastu • Scintigrafija skeleta: progres kostnih metastaz • UZ abdomna: brez posebnosti v • uvedba enzalutamida v okviru programa sočutne uporabe zdravil • paliativno obsevanje torakolumbalnega prehoda (1x8 Gy) Zdravljenje III.reda mCRPC januar 2014: motnje požiranja, motnje senzibilitete v področju ustnic, progredientna utrujenost PS po WHO 1-2, bledica kože in vidnih sluznic laboratorijsko blaga normocitna anemija, porast AF in PSA CT glave: osteoblastni skeletni zasevki na bazi lobanje, v atlasu in posameznih mestih kalvarije, brez razsoja v možganski parenhim Scintigrafija skeleta: dodaten progres kostnih zasevkov V • paliativno obsevanje baze lobanje • uvedba KT s kabazitakselom + primarna GCSF profilaksa ^ ^ po 1. ciklusu izrazito poslabšanje stanja, v ospredju vse hujša splošna oslabelost, v SB SG obravnavan zaradi supraventrikularne tahikardije ukinitev specifičnega onkološkega zdravljenja in uvedba simptomatske terapije -74- 5 B.S.,1934 (79 let) Januar 2014 (urološki konzilij): • 2001: Ca. prostate, Gleason 6 (3+3), T3b N0-X, Bx + 2/6, iPSA 30 • neoadjuvantna HT + radikalna RT (perkutana in brahi) + dopolnilna HT (LHRH analog + antiandrogen) do 2004 • 2008: biokemični relaps (PSA 8,9 ter podvojitvenim časom 1, 9 meseca) — HT (LHRH analog), kasneje dodan ob porastu PSA še antiandrogen • 2011: s PET-CT s holinom ugotovljene patološke paraortalne bezgavke — RT + HT (LHRH analog + antiandrogen ciproteron acetat) • 2013: porast PSA — odtegnitev antiandrogena, LHRH analog dalje nadaljnji porast PSA + s PET-CT dokazan progres bolezni v bezgavkah izven obsevalnega polja (paraortalno in d. iliaki communis) o o B.S.,1934 (79 let) • Spremljajoče bolezni: st. po op. dimeljske kile levo, st. po GVT (ileofemoralno in poplitealno levo) v novembru 2013, st. po Pseudomonas in E. coli urosepsi • marec 2009: hiperglikemija in hiperholesterolemija (metabolni sindrom ob HT) • Sedanja anamneza: asimptomatski, prejema terapevtske odmerke NMH • PS po WHO 0 • levo scl. medialno tipen paket patoloških bezgavk, velikosti 1, 5 cm • brez tipnih rezistenc v trebuhu, vstavljen stalni UK • leva spodnja okončina edematozna, koža pordela -75- 5 Zaplet dolgotrajne HT • marec 2014: pojav hude bolečine desno v medenici, ki izžareva v sprednji del stegna; nezmožen obremenitve d.spodnje okončine • brez sfinktrskih težav • CT L-S hrbtenice in medenice: osteoporotični zlom L3 z utesnitvijo spinalnih živcev obojestransko, na novo nastala osteoblastnametastaza v korpusu L1, difuzno osteoporotičen skelet • travmatolog — konzervativno zdravljenje • uvedba denozumaba in modifikacija analgetične terapije • začetek aprila 2014: uvedba abirateron acetata v kombinaciji z metilprednizolonom (nižji odmerek glede na hudo osteoporozo!) o o -76- 5 NOVOSTI V SISTEMSKEM ZDRAVLJENJU PLJUČNEGA RAKA mag. M. Unk, dr. med. T. Ovčariček, dr. med. TEME IZ INTERNISTIČNE ONKOLOGIJE ZA ZDRAVNIKE DRUŽINSKE MEDICINE Onkološki inštitut v Ljubljani, 11 4 2014 VSEBINA • Uvod • Bolniku prilagojeno zdravljenje • Kemoterapija • Tarčno zdravljenje • Imunoterapija in cepiva • Zgodnja paliativna oskrba • Zaključek PLJUČNI RAK • Incidenca: 1228 na novo ugotovljenih primerov (Register raka RS 2010) • Pri moških se je incidenčna stopnja že ustalila, pri ženskah incidenca narašča • Vzorec kajenja -77- 5 Pljučni rak= heterogena skupina Niti vsi pljučni raki niti bolniki niso Temeljni napredek v zdravljenju raka pljuč je individualizacija zdravljenja, t.i. bolniku prilagojeno zdravljenje Kaj pomeni bolniku prilagojeno zdravljenje """ a raka pljuč? v" " • Prilagojeno glede na bolnikove lastnosti: - starost - stanje zmogljivosti in spremljajoča obolenja • Prilagojeno glede na bolezen (razširjenost, karakteristike tumorja: - stadij bolezni - patološki tip tumorja Zdravljenje prilagojeno glede na bolnikove lastnosti Ali je starost kontraindikacija za sistemsko zdravljenje raka pljuč? ❖ Večina bolnikov s pljučnim rakom je starejših od 65 let ❖ V raziskavah je starejša populacija suboptimalno zastopana (28% >70 let in 8%>80 let zdravljenih s specifično terapijo) ❖ Raziskava CALGB 9730 (kombinirana proti monoterapija) pokaže, da ni bilo razlik v preživetju bolnikov mlajših od 70 proti starejšim od 70 let Stanje zmogljivosti (PS): ❖ Pomemben dejavnik pri odločanju za sistemsko zdravljenje ❖ Bolniki s slabšim PS (>2) imajo slabšo prognozo, v določenih primerih priporočeno zdravljenje z monoterapijo -78- 5 Zdravljenje prilagojeno glede na bolezen: Zdravljenje prilagojeno na stadij bolezni: Omejen rak pljuč: ~30% Lokalno napredovali rak pljuč: ~ 30% Operacija +/- dopolnilna KT 5-letno preživelje:30- >60% 5-letno preživetje:15-30% Razširjena bolezen: ~40% 4 Sistemska terapija:KT, tarčna zdravila 5-letno preživelje:<6% Razvoj: tehnike RT in OP, dopolnilna KT Zdravljenje prilagojeno na patologijo bolezni: ❖Nedrobnocelični proti drobnocelični ❖Nedrobnocelični: žlezni proti ploščatocelični rak ❖Žlezni nedrobnocelični: podtipi (EGFR, KRAS, ALK) Razvoj:nova generacija citostatikov, tarčna zdravila Sistemsko zdravljenje: citostatiki ❖ Metaanaliza (KT proti BSC) (1995,2008): absolutna dobrobit v 12-mesečnem celokupnem preživetju 9% (iz 20 na 29%), t.j. podaljšanje srednjega celokupnega preživetja iz 4.5 na 6 mesecev (dobrobit ne glede na bolnikove ali tumorske karakteristike) ❖ Največja učinkovitost kemoterapevtskih dvojčkov (s 3.generacijo citostatikov) na osnovi platine pri bolnikih z dobrim PS ❖ Brez razlik med shemami 3.generacije ❖ Srednje celokupno preživetje: 8-12 mesecev, 1-letno preživetje30-35% Zdravljenje z obstoječimi citostatiki je doseglo svoj plato! Potreba po bolj usmerjenem zdravljenju! NSCLC Meta-Analyses Collaborative Group BMJ 1995, NSCLC Meta-Analyses Collaborative Group, J Clin Oncol 2008, Schiller JH, et al. N engl J Med 2002 Sistemsko zdravljenje: tarčna zdravila Ciljne tarče v zdravljenju NDCRP: Tarčna zdravila v klinični uporabi: ❖ EGFR mu: EGFR TKI (erlotinib, gefitinib, afatinib) ❖ EML4-ALK: krizotinib ❖ VEGF: bevacizumab(VEGF ni prediktivni dejavnik in se ga v rutinski praksi ne določa) Tarčna zdravila v razvoju -79- 5 TARČNO ZDRAVLJENJE • "oncogene addicted" rak • Anti EGFR tirozin kinazni inhibitorji (erlotinib Tarceva®, gefitinib Iressa ®, afatinib Gilotrif ®, dakomitinib) • Anti EGFR protitelesa (cetuximab Erbitux ®) v kombinaciji s kemoterapijo • Proti ALK translokaciji usmerjeno zdravljenje (krizotinib Xalcori ®) • Hsp 90 zaviralci (ganetespib) • Zdravljenje po progresu IMUNOTERAPIJA • Zdravila usmerjena proti PD-1(na celici imunskega sistema) in PD-L1(na tumorski celici) (rakave celice uporabljajo "normalne" poti v telesu, da se izognejo prepoznavi in uničenju s strani imunskega sistema); V poznih fazah kliničnega preiskušanja antiPD-1 deluje pri 1od 5 bolnikov z NSCLC in antiPD-L1pri 1 od 10. • Cepiva: klinična preizkušanja ZGODNJA PALIATIVNA OSKRBA • Velik pomen zgodnje paliativne oskrbe pri bolnikih s pljučnim rakom • Randomizirana klinična raziskava je pokazala boljšo kakovost življenja in daljše preživetje bolnikov, če so vključeni v zgodnjo paliativno oskrbo, v primerjavi z bolniki, ki so deležni samo standardne oskrbe (ponavadi je to samo sistemsko zdravljenje) -80- 5 Take-home messages • V zadnjih 10 letih je bil dosežen velik napredek v zdravljenju predvsem zaradi bolniku prilagojenega zdravljenja (one fits all ► bolniku prilagojeno zdravljenje na osnovi histologije, molekularnega podpisa, stanja zmogljivosti in starosti) • Novi sopojavi tarčne terapije, ki pa so skupni vsem tarčnim zdravilom (kožna toksičnost in driska) • Zgodnja vključitev v paliativno oskrbo -81- 5 Novosti v sistemskem zdravljenje raka debelega črevesa Doc.dr. Janja Ocvirk, dr.med. r ADJUVANTNO ZDRAVLJENJE ® Je dodatno zdravljenje s kemoterapijo po uspešni operaciji z namenom, da bi uničili rakave celice, ki so ostale in s tem preprečili ponovitev bolezni. ® Dobrobit te terapije je jasno izražena pri bolnikih stadija III. i -Dosežki v adjuvantnem zdravljenju RDC » 1990 - 1994 Zdravljenje (5-FU + LV ali levamisole) bolje kot brez zdravljenja1 » 1998 5-FU/LV bolje kot 5-FU/levamisole2 » 1998 6 mesecev = 12 mesecevof 5-FU/LV3 » 1998 Levamisole nepotreben ob LV4 » 1998 HD LV = LDLV5 » 1998 tedenske = mesečne sheme6 » 2001 Starejši = "mlajši"7 » 2002 Infuzijsko bolj varno kot bolus8 » 2003 Kapecitabin manj toksičen kot 5-FU/LV » 2003 FOLFOX boljši kot 5-FU/LV* » 2009 XELOX učinkovit in bolj varen kot FOLFOX, nov standard v adjuvantnem zdravljenju * * *André T et al. N Engl J Med 2004 ; 350:2343-51 J "André et al. JCOJOflF -82- 5 r ® Kapecitabin je zamenjava za 5-FU • učinkovitost -trend izboljšanja DFS in OS, boljše PBB • Vačja varnost • Preprosto in cenovno učinkovito • Brez zapletov, ki spremljajo venske katetre • Zmanjšano št. hospitalizacij in stroškov • Večja svoboda za bolnike ® FOLFOX je bolj učinkovit, a tudi bolj toksičen ® XELOX adjuvantno je nova možnost, manj toksičen od FOLFOX, primerljivo učinkovit. c Zdravlj enj e napre dovale bolezni __ CILJI ZDARVLJENJA: ® Resektabilnost in zazdravitev (pomen odgovora na zdravljenje) ® Kontrola bolezni (čim daljši čas brez napredovanja bolezni, kakovost življenja) -83- 5 r BOLNIKI S SOLITAENIM ZASEVKOM ® Bolnike s solitarnim zasevkom v jetrih ali pljučih napotimo na operacijo le-teh. ® ~ 30% bolnikov po operaciji zasevkov živi več kot 5 in 10 let. r ® Kemoterapija s fluoropirimidini je veliko boljša od dobrega podpornega zdravljenja saj omogoča podaljšanje preživetja in boljšo kakovost življenja. ® Čim bolj zgodaj pričnemo zdravljenje tem bolje ® Kombinacija kalcijevega folinata in 5-FU je bolj učinkovita od samega 5-FU ® Infuzijski 5FU je boljši od bolusnega. ® Kapecitabin je ustrezna zamenjava za 5-FU ® Kombinirana kemoterapija z dvemi zdravili v zdravljenjeu 1. reda je bolj učinkovita kot monoterapija, a ima tudi več neželenih učinkov. ® Zdravljenje s kombinacijo polikemoterapije in dodatkom tarčnih zdravil je bolj učinkovito od same kombinirane kemoterapije in vodi tudi v podaljšanje preživetja. ® Sistemska terapija drugega reda je bolj učinkovita v primerjavi z dobrim podpornim zdravljenjem (5,6), kar tudi velja za terapijo III reda. ® Določitev RAS mutacij je pomembna za izbiro tarčnega zdravila. ® Vrstni red zdarvljenja s tarčnimi zdravili pri bolnikih z RAS wt vpliva na preživetje -84- 5 f ® Starost. ® Stanje zmogljivosti bolnika. ® Simptome, ki nastajajo zaradi tumorja. ® Velikost in razširjenost zasevkov. ® Linijo zdravljanja. ® Sočasne bolezni. ® RAS status j r SISTEMSKO ZDRAVLJENJE mRDČD 5-fluorouracil kapecitabin (Xeloda®) irinotekan (Campto®) oxaliplatin (Eloxatin®) cetuximab (Erbitux®) bevacizumab (Avastin®) panitumumab (Vectibix ®) aflibercept (Zaltrap ®) regorafenib (Stivarga ®) J r ESMO Consensus Guidelines loreuo lonlv) 1 -^^MkMfM ^SSi^fsiilS » MT J -85- SKUPINE BOLNIKOV Z mCRC 1 skupina Bolniki s potencialno resektabilnimi zasevki 2 skupina Bolniki z neresektabilnimi zasevki, velika tumorska masa, in simptomi zaradi bolezni v_y v Agresivno zdravljenje fHT- s\ 3 skupina Bolniki z manj agresivno boleznijo oz. tisti, ki ne tolerirajo agresivne KT manj agresivno zdravljenje 105-107 J -86- 5 Mutant KRAS \ Active / Xcir Hyperproliferation at Genet 2008, 40:600-8, Mutant NRAS ( Active (ras ) xGr ) Suppression of apoptosis KM I" New *Ar Bolniku prilagojeno zdravljenje 'New' RAS mutations within the KRAS (exon 2) wt population KRAS EXON 2 ■exon3 EXON 4 tMT && -¿r-ir 12 13 59 61 117 146 wt NRAS EXON 2 EXON 3 EXON 4 ** lir lir « V 12 13 59 61 117 146 S is 2, 3, 4 and NRAS e: Stintzing S, et al. ECC 2013 (Abstract No. LBA17 Douillard 1-Y, et al. N Engl I Med 2013:369:1023^ Wt at KRAS 2, 3, 4 KRAS, NRAS in BRAFmutacije ^J-1 2 i-1 ' j-1 4 1 40% 4,3 -5% 5-7% '■J I |—| EAC'N 2 |-1 E.:;IJN |-1 E^'l'N 4 ^ 3,8-4% EXON 1 J I_L EXON 1 KRAS NRAS 2-4% 0% BRAF Biased on Uouillard JY, et al. N EnglJ Med 2013, 369:1023-34 OlinerKS, et al. EJC 2013, 49 (suppl3):abstract 2275 (and po: -87- 5 FIRE-3: OS glede na RAS status (retrospektivna analiza) FOLFIRI + cetuximab FOLFIRI + bevacizumab HR (95% CI) p value (log rank) KRAS (exon Z) wt ITT, n 297 295 Median OS, mos (95% CI) 28.7 (24.0-36.6) 25.0 (22.7-27.6) 0.77 (0.62-0.96) 0.017 RAS wt, n 171 171 Median OS, mos (95% CI) 33.1 (24.5-39.4) 25.6 (22.7-28.6) 0.70 (0.53-0.92) 0.011 'New' RAS mt*, n 34 31 Median OS, mos (95% CI) 16.4 (15.9-27.6) 20.6 (17.0-28.4) 1.20 (0.64-2.28) 0.57 Any RAS mt**, n 92 86 Median OS, mos (95% CI) 20.3 (16.4-23.4) 20.6 (17.0-26.7) 1.09 (0.78-1.52) 0.60 • The median OS of 33.1 months with cetuximab + FOLFIRI in FIRE-3 is the longest OS observed in the 1st line treatment of RAS wt mCRC in any Phase III study • OS data are not yet mature and analyses are ongoing *New RAS mt: KRAS (exon 2) wt, and mutation at KRAS 3, 4 or NRAS 2, 3, or 4 **flny RAS mt: mutation at any KRAS/NRAS Heinemann V, et al. ASCO 2013 (Abstract No. LBA3506)/ 2, 3, 4_Stintzing S, et al. ECC 2013 (Abstract No. LBA17) KRAS (exon 2) wt population ttttt t TTTÎ -0- RAS wt population (KRAS and NRAS wt) iitti lift i ~85% of KRAS (exon 2) wt population FIRE-3: boljša selekcija bolnikov-boljše preživetje 'S G.7S £1 I m g.SG o .n V et ,1 8SCn 2013 (gh.l.ac. No I.Pg350g); Cintzing g, et ,1 PCC 20 13 (gh.l.ac. No LBA17) Hei OPUS: KRAS (exon 2) wt vs RAS wt - PFS KRAS (exon 2) wt i.G- IX , 8.3 —- RAS wt i.G' £ 0.8 j^G.6 Ia4 G.2 G —FOLFOX4 — Cetuximab + FOLFOX Cetuximab + rOLFOX4 (n=8Z FOLFOX4 (n=97) No. events 38 6Z Median PFS, mos (95% CI) 8.3 (7.Z-1Z.0) 7.Z (5.6-7.4) H R (95% CI) 0.567 (0.375-0.856) 0.006 Cetuximab + FOLFOX4 FOLFOX4 (n=36) (n=46) No. events 11 Z8 Median PFS, 1Z.0 5.8 mos (95% CI) (7.7-?) (4.5-7.5) HR (95% CI) 0.43 (0.Z1-0.88) p value 0.018 Tejpar S, et al. ASCO GI Z014 (Abstract No. LBA444) G.8 Z.0 8 12 Months 16 2G 12 1S 18 -88- 5 r OPUS - II linija zdravljenja Cetuximab + FOLFOX4 FOLFOX4 OR/HR (95% CI) p value KRAS (exon 2) mt, n 77 59 ORR,% (95% CI) 34 (23-46) 53 (39-66) 0.459 (0.228-0.924) 0.029* Median PFS, months (95% CI) 5.5 (4.0-7.3) 8.6 (6.5-9.4) 1.720 (1.104-2.679) 0.0153** Median OS, months (95% CI) 13.4 (10.5-17.7) 17.5 (14.7-24.8) 1.290 (0.873-1.906) 0.20** 'New' RAS mt, n 17 19 ORR,% (95% CI) 47.1 36.8 1.50 (0.38-5.95) 0.570* Median PFS, months (95% CI) 7.3 (3.4-8.3) 7.4 (6.2-10.3) 1.02 (0.41-2.55) 0.961** Median OS, months (95% CI) 14.8 (8.5-26.3) 17.8 (15.3-ND) 1.41 (0.62-3.21) 0.409** Any RAS mt, n 94 78 ORR, % (95% CI) 36.2 48.7 0.61 (0.33-1.12) 0.110* Median PFS, months (95% CI) 5.6 (4.4-7.4) 7.8 (6.7-9.3) 1.59 (1.08-2.36) 0.018** Median OS, months (95% CI) 13.4 (11.1-17.7) 17.8 (15.9-24.8) 1.35 (0.95-1.92) 0.089** Tejpar S, et al. ASCO GI 2014 (Abstract No. LBA444); ( Boljša selekcija večja dobrobit anti- EGFR zdravil PRIME Pani + FOLFOX4 FOLFOX4 HR (95% CI) p value KRAS (exon 2) wt, n 325 331 Median PFSt, months (95% CI) 9.6 (9.2-11.1) 8.0 (7.5-9.3) 0.80 (0.66-0.97) 0.02 Median OSt, months(95% CI) 23.8 (20.0-27.7) 19.4 (17.4-22.6) 0.83 (0.70-0.98) 0.03 RAS wta, n 259 253 Median PFSt, months (95% CI) 10.1 (9.3-12.0) 7.9 (7.2-9.3) 0.72 (0.58-0.90) 0.004 Median OSt, months(95% CI) 25.8 (21.7-29.7) 20.2 (17.6-23.6) 0.77 (0.64-0.94) 0.009 'New' RAS mtb, n 51 57 Median PFSt, months (95% CI) 7.3 (5.3-9.2) 8.0 (6.4-11.3) 1.28 (0.79-2.07) 0.33 Median OSt, months(95% CI) 17.1 (10.8-19.4) 17.8 (13.0-23.2) 1.39 (0.91-2.13) 0.12 Any RAS mtc, n 272 276 Median PFSt, months (95% CI) 7.3 (6.3-7.9) 8.7 (7.6-9.4) 1.31 (1.07-1.60) 0.008 Median OSt, months(95% CI) 15.5 (13.4-17.9) 18.7 (16.5-21.5) 1.21 (1.01-1.45) 0.04 aWt at KRAS exons 2, 3, 4 and NRAS exons 2, 3, 4 bKRAS (exon 2) wt and mt at KRAS exon 3, 4 or NRAS exon 2, 3, 4 cMt at KRAS exon 2, 3, 4 and/or NRAS exon 2, 3, 4 tPrimary analysis: data cut-off 29 August 2009 «Updated analysis: data cut-off 24 January 2013_Douillard 1-Y, et al. N Engl 1 Med 2013:369:102 /Bolj jša selekcija večja dobrobit anti-EGFR zdravil PRIME: KRAS wt (exon 2) PRIME: RAS wt (KRAS and NRAS wt) 40 48 56 64 0 1 — Panitumumab + CT (FOLFOX) — (n=259) CT (FOLFOX4) (n=253) DouillardJ-Y, et al. N EnglJ Med 2013:369:1033-1034 3S OS 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 24 36 Months 48 60 -89- 5 //Randomizirane raziskave z anti-VEGF zdr avili: 2 liriija zdravljenja mRDCD Trial Treatment Control RR, % Median PFS, mo (HR) Median OS, mo (HR) Bevacizumab E32001 Bev + FOLFOX4 (n=286) FOLFOX4 (n=291) 22.7 vs 8.6 p<0.0001 7.3 vs 4.7 (0.61; p<0.0001) 12.9 vs 10.8 (0.75; p=0.0011) ML18147 (TML)2 Bev + chemo* (n=409) Chemo* (n=411) 5 vs 4 p=0.31 (n=404/406) 5.7 vs 4.1 (0.68; p<0.0001) 11.2 vs9.8 (0.81; p=0.0062) BEBYP34 Bev + chemo** (n=92) Chemo** (n=92) 21 vs 18 p=0.71 6.7 vs 5.0 (0.66; p=0.0065) 14.3 vs 15.9 (0.75; p=0.11) Aflibercept VELOUR5 Aflibercept + FOLFIRI (n=612) FOLFIRI (n=614) 19.8 vs 11.1 p<0.001 (n=531/530) 6.9 vs 4.7 (0.76; p<0.0001) 13.5 vs 12.1 (0.82; p=0.0032) All patients received 1st line bev; patients who received irinotecan-based 1st line chemotherapy received oxaliplatin-based 2nd line :hemotherapy; patients who received oxaliplatin-based 1st line chemotherapy received irinotecan-based 2nd line chemotherapy I *All patients received 1st line bev + chemotherapy (fluoropyrimidine/FOLFIRI/FOLFOX/FOLFOXIRD; 2nd line chemotherapy was I ;OLFIRI or mFOLFOX6, depending on 1st line chemotherapy / 1. Giantonio B, et al. J Clin Oncol 2007;25:1539-1544; - Nova zdravila __ Aflibercept Regorafenib -90- 5 Aflibercept v fazi III raziskave pri predhodno zdravljenih bolnikih z m RDČD (VELOUR) 600 pts_ Patients with Aflibercept 4 mg/kg IV + FOLFIRI q 2 weeks metastatic colorectal cancer after failure of an oxaliplatin- ® c£7 1:1 ^^ 600 pts STRATIFICATION FACTORS: Prior bevacizumab (Y/N) ECOG PS (0 vs 1 vs 2) DISEASE ÄDEATH ,ci7 Placebo + FOLFIRI q 2 weeks FIRST PATIENT IN: November 2007 ENROLLMENT COMPLETED: 1226 randomized, 1216 treated Final analysis at 863 OS events PRIMARY ENDPOINT: OS SECONDARY ENDPOINTS: ORR, PFS, safety, PK -91- 5 CORRECT: Bolniki z mCRC zdravljeni z regorafenibom ali placebom po izčrpanem standardnem zdravljenju • Multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial -16 countries, 114 centers -Recruitment: May 2010 to March 2011 • Stratification: prior anti-VEGF therapy, time from diagnosis of metastasis, geographical region mCRC treated with all available standard therapies and progressing during or <3 months after last standard therapy (n=760) £ » 2:1 => Regorafenib + BSC (n=505) 160 mg orally once daily 3 weeks on, 1 -week off— + BSC—I I y once I I . on, 1 H Placebo + BSC (n=255) once daily 3 weeks on, 1 week off Treatment continuation until progression, unacceptable toxicity, or patient/investigator decision to stop Primary endpoint: overall survival (OS) 90% power to detect 33.3% increase (HR=0.75), 1-sided overall a=0.02 /^Celokupno preživetje Primary endpoint met prespecified stopping criteria at interim analysis (1-sided p<0.009279 at 74% of events [432] required for final analysis) Regorafenib, Placebo, N=505 N=255 Median OS, months (95% 6.4 (5.9-7.3) 5.0(4.4-5.8) CI) HR (95% CI) 0.77 (0.64-0.94) pvalue 0.0052 OS rate at 6 months 52.5% 43.5% t 12 months 24.3% 24.0% 0 2 Patients at risk, n Regorafenib 452 Placebo-224- 4 6 8 10 Time from randomization, months 352 150 187 75 93 32 33 9 mutacija aflibercept Biomarkerji KRAS, NRAS divji tip Kemotarpija 5FU kapecitabin oksaliplatin irinotekan cetuksimab panitumumab bevacizumab regorafenib 0 12 14 -92- 5 Zaključki ® Srednja preživetja so bila ob uporabi 5-FU 11 mesecev, ob uporabi polikemoterapije so presegla 24 mesecev, z dodatkom tarčnih zdravil pa že več kot tri leta. J r Zaključki ® Sistemsko zdravljenje mCRC je čedalje bolj zapleteno, saj imamo na voljo več zdravil in njihovih kombinacij, z različno učinkovitostjo in neželenimi učinki, kar moramo upoštevati pri odločitvi o zdravljenju, kakor tudi biologijo tumorja z določitvami RAS mutacij, zato le-to sodi samo v roke izkušenega internista onkologa, načrtovanje celotnega zdravljenja teh bolnikov pa potrebuje multidiscilinarno obravnavo. J ESMO Consensus Guidelines loreuo lonlv) ' -^■■■ViV u jnuUiUih »it. V. JV 1.*"i p-kl.rr. !ii ^.«Mftiti ..uI^Ua IWv. hrn.uiiaith: Alk. dih*.«!« CA «liamri* Pik ptriiM« ................................................ J -93- Paliativna obravnava bolnika po končanem sistemskem zdravljenju Jana Pahole Goličnik Maja Ebert Moltara Pomen zgodnje paliativne oskrbe • Sočasno ob sistemskem zdravljenju (zazdravitev) ORIGINAL ARTICLE Early Palliative Care for Parietits with Metasratic Non-Small-Cell Lung Cancer Jennifer S. Tem-cl. M.D. Joieph A Greer, Ph.D., A Ion. Mui il jriky. MA. Emil, R Gjllighti. R N . Sonjl Admjnc MB.. B5. M PH. V«ti A. jKfcK*. M,0„ M.P,H,.C0flil4>»«M D»M"\ A.P.N„ Criig D Blmdtrmio. MD-.Jjlitl Jnolwen. M.D.. Willum F. Piri, M.D. M.P.H, J. Andrew Billing!. M.D. and Thomjj). Lyneh. M.D. New Engl J Med 2010; 363:733-742. -94- 5 Temel 2010, NEJM Standardna onkološka obravnava vs. Standardna onkološka obravnava + zgodnja paliativna oskrba Rezultati: • Boljša kvaliteta življenja • Manj depresivne simptomatike • Manj agresivna obravnava • Srednje preživetje: 8,9 vs. 11,6 mes. CELOSTNA OBRAVNAVA Cilji v oskrbi bolnika Obdobje brez bolezni Paliativna oskrba Zazdravitev Lajšanje simptomov Oskrba ob koncu življenja -95- 5 Pogosti simptomi pri napredovali maligni bolezni • Bolečina • Težko dihanje • Slabost/bruhanje • Motnje odvajanja • Sindrom anoreksije/kaheksije Bolečina • Tristopenjska obravnava • Temelj zdravljenja opioidi • Različne aplikacije kratkodelujočih opioidov • Celosten pristop k obravnavi -96- 5 Slabost in bruhanje • Mani izražen simptom Antagonist dopaminskih receptorjev / • Pozor! Sum na zaporo ^^— (metoklopramid) / črevesja \ 5-HT3 antagonist (setroni) / Kortikosteroid / Rotacija / opioidov Motnje odvajanja Zaprtje • Pogosto spregledan simptom • Več vzrokov Zdravljenje: • Preparati senne, bisakodil, polietilenglikol • Periferni opioidni antagonist (metilnaltrekson) Zapora črevesa • Značilni simptomi • Operativna/konzervativna th Zdravilo namen Haloperidol/tietilpirazin antiemetik Kortikosteroidi \ edem antiholinergiki spazmolitik Okreotid -^peristaltika, \ sekrecija -97- 5 Sindrom anoreksije/kaheksije Več kot 90% bolnikov ni lačnih Naraven obrambni mehanizem Parenteralno hranjenje ne podaljša življenja Več zapletov Vlaženje ustne sluznice Zadnje obdobje življenja ... ... je del paliativne oskrbe ... je določeno krajše obdobje v paliativni medicini - nekaj dni/tednov -98- 5 Zakaj je pomembna prepoznava tega obdobja? Bolnik: izogibanje nepotrebnim postopkom; lajšanje težav; ohranjanje kvalitete življenja in dostojanstva; dostojna smrt Medicinski tim: izogibanje invazivni diagnostiki/zdravljenju; prepoznava in obvladovanje simptomov; fizična/psihološka/socialna/duhovna podpora Svojci: razlaga in seznanjenost z boleznijo; pričakovanimi simptomi in ukrepanjem; priložnost za slovo Kateri simptomi in znaki se pojavljajo v zadnjem obdobju življenja? Simptomi in znaki O Motenega delovanja živčevja/motnje zavesti O Izgube apetita "Splošne oslabelosti O Težko dihanje o Bolečine Znaki motenega delovanja živčevja ^Spremenjena zavest ^Ugašanje refleksov (moteno požiranje, hropenje, motnje dihanja) rHIzguba sfinkterske kontrole SlObsmrtni nemir -99- 5 Kaj je delirij in kako ga obravnavamo? >Nevro-psihiatrični simptom D - drugs (zdravila) E - etanol >3 tipi L - liver (patološki jetrni testi) I - infection (okužba) R - renal (patološki ledvični testi) I - intrakranialni procesi U - uremia >Izključimo možne reverzibilne vzroke ZDRAVLJENJE: M - metabolne motnje >Haloperidol 0,5 - 2 mg/8-12 ur + pp >Midazolam >Nefarmakološki ukrepi Kako prepoznamo umiranje pri bolniku z rakom? 1. Semikomatozno stanje 2. Vezanost na posteljo 3. Nezmožnost zaužitja tablet 4. Pitje tekočine po požirkih Izpolnjena naj bi bila vsaj 2 kriterija od 4 Izključeni so reverzibilni vzroki -100- 5 Katera so ključna zdravila v zadnjem obdobju življenja? KLJUČNA ZDRAVILA Potvnosa?? Analgetiki (zdravljenje bolečine in težkega dihanja) Antiemetiki (zdravljenje slabosti, bruhanja) Anksiolitiki (zdravljenje delirija, anksioznosti) Antiholinergiki (preprečevanje hropenja) Antipiretiki (zdravljenje povišane telesne temperature) Na smrt 6i morali gledati kot na naravnizakjučelživjenja in ne kot na neuspeh zdravljenja. Christine Cowgill -101- 5 PALIATIVNA OSKRBA BOLNIKA -102- 5 ODDELEK ZA AKUTNO PALIATIVNO OSKRBO ONKOLOŠKEGA INŠTITUTA število sprejemov na OAPO 1. Hospitalna dejavnost (6 postelj) 2. Konziliarna dejavnost (znotraj OI) 3. Ambulantna dejavnost 4. Spremljanje na domu (koordinator PO) 5. Izobraževalna dejavnost 6. Raziskovalna dejavnost KONTAKTNE ŠTEVILKE: KOORDINATOR PALIATIVNE OSKRBE: Ime: Nataša Zlodej' Tel.: 01 5879 685 Ura dosegljivosti: 8:00 -15:00 E-mail: infoOAPO@onko-i.si ODDELEK AKUTNE PALIATIVNE OSKRBE: Tel.: 01 5879 481 KONZULTACIJE Z ZDRAVNIKOM (za zdravnike): Tel.: 01 5879 638 (takoj) Ura dosegljivosti: 8:00-15:00 E-mail: zdravnikOAPO@onko-i.si (ne-nujna vprašanja) KONZULTACIJE Z DMS: Tel: 01 5879 656 -103- 5 Slovensko združenje paliativne medicine http://www.szpm.si/ http://paliativa.ezdrav.si http://www.dpor.si/ - paliativna oskrba -104- 5