Oznaka poročila: ARRS-RPROJ-ZP-2011-1/40 ZAKLJUČNO POROČILO O REZULTATIH RAZISKOVALNEGA PROJEKTA A. PODATKI O RAZISKOVALNEM PROJEKTU 1. Osnovni podatki o raziskovalnem projektu Šifra projekta Jl-0711 Naslov projekta Vloga cisteinskih katepsinov pri regulaciji proliferacije in smrti celic Vodja projekta 7561 Boris Turk Tip projekta J Temeljni projekt Obseg raziskovalnih ur 4.170 Cenovni razred D Trajanje projekta 02.2008 - 01.2011 Nosilna raziskovalna organizacija 106 Institut "Jožef Stefan" Raziskovalne organizacije -soizvajalke Družbenoekonomski cilj 13. Splošni napredek znanja - RiR financiran iz drugih virov (ne iz splošnih univerzitetnih fondov - SUF) . Družbeno-ekonomski cilj1 Šifra 07. Naziv Zdravje 2. Sofinancerji2 1. Naziv Naslov 2. Naziv Naslov 3. Naziv Naslov B. REZULTATI IN DOSEŽKI RAZISKOVALNEGA PROJEKTA 3. Poročilo o realizaciji programa raziskovalnega projekta3 Apoptoza je morfološko specifična oblika programirane celične smrti in predstavlja pomembe proces pri razvoju in homeostazi večceličnih organizmov ter pri odstranjevanju poškodovan potencialno nevarnih ter okuženih celic. Apoptoza in celična delitev sta regulirana z regulate celičnega cikla in apoptotskimi dražljaji. Motnje v ravnovesju med obema procesoma lahl privedejo do pospešene celične delitve in povečane pogostosti mutacij, kar olajša neoplastič' transformacijo celic. Številne eksperimentalne študije so pokazale, da so v proces celičn delitve in apoptoze vključeni tudi cisteinski katepsini. Čeprav še vedno ni popolnom razjasnjeno, kako preidejo lizosomski encimi iz organelov v citosol, obstajata dve teoriji. Pri p' gre za neposredno poškodbo lizosomskih membran s strupenimi dražljaji, po drugi teoriji pa r bi mehanizem spuščanja lizosomov vključeval posebne signalne procese, kot je pokazano p apoptozi v hepatocitih sproženi s TNF-alfa. Več avtorjev predpostavlja, da je destabilizacij lizosomov pri apoptozi sproženi preko zunanje poti oziroma preko receptorjev smrti zgodi dogodek, natančni mehanizmi pa še vedno niso povsem razjasnjeni (Turk in Turk, 2009). Pri delu smo tesno sodelovali s skupino prof. dr. C. Petersa in prof. dr. T. Reinheckla (Instit fur Molekulare Medizin und Zellforschung, Albert-Ludwigs-Universitat Freiburg, Nemčija), o katerih smo dobili vse primarne celice z izbitimi geni za posamezne katepsine. Med cilji naše projekta je bil tudi razjasnitev mehanizma, po katerem cisteinski katepsini sprožijo celičn smrt. Tako smo dokončali karakterizacijo delovanja lizosomotropnega reagenta LeuLeuOMe k modela za ugotavljanje vloge cisteinskih katepsinov pri apoptozi, pri čemer smo uporabili različnih celičnih modelov. Ugotovili smo, da LeuLeuOMe sproži permeabilizacijo lizosomsk membrane, kar vodi do sprostitve cisteinskih katepsinov v citosol, kjer nato procesira, proapoptotski Bcl-2 homolog Bid in razgradijo antiapoptotske proteine Bcl-2, Bcl-xL in/ali Mcl-Na osnovi uporabe različnih inhibitorjev smo nadalje pokazali, da pride do destabilizaci lizosomov, ki jo sproži LeuLeuOMe, pred poškodbo mitohondrijev. Na osnovi teh rezultatov sr predpostavili da lizosomski cisteinski katepsini preko sinergistične razgradnje antiapoptotsk Bcl-2 proteinov in aktivacije proteina Bid sprožijo mitohondrijsko pot apoptoze s posledičn aktivacijo kaspaz. Nadalje smo ugotovili, da je tarča cisteinskih katepsinov tudi XIAP chromosome-linked inhibitor of apoptosis), kar kaže na to, da katepsini lahko uravnavajo o kaspaz odvisno apoptozo v apoptotski kaskadi tudi niže od mitohondrijev. Glede na to, da izražanje antiapoptotskih Bcl-2 proteinov in IAP proteinov pogosto zelo poviša pri različn oblikah raka, pa lahko predpostavimo, da ima lizosomska destabilizacija velik potencial p zdravljenju raka. (Droga-Mazovec in sod., 2008). Te rezultate smo uspeli vsaj delno potre tudi v primarnih mišjih embrionalnih fibroblastih (MEF), kjer smo ugotovili, da je eden o substratov katepsinov Bid. Nadalje smo ugotovili, da je prišlo do upočasnitve apoptoze i zmanjšane aktivacije kaspaz v MEF iz mišk, ki so imele izbite gene za katepsina B ali L, k kaže na to, da sta oba katepsina redundantna v tem sistemu, oz. da nobeden od njiju nim kritične vloge pri apoptozi, kar je v skladu z opažanji v drugih celičnih modelih. Ko pa sm uporabili MEF iz mišk z izbitima genoma za katepsina B in L hkrati, pa je prišlo do popoln preprečitve apoptoze pri čemer nismo zaznali niti aktivacije kaspaz niti poškodbe mitohondrije Ti rezultati tako kažejo, da sta katepsina B in L skupaj kritična za prenos signala v tem mode Teh rezultatov še nismo objavili, saj jih poskušamo kombinirati z drugimi rezultati pridobljeni na celicah z izbitimi geni za proteine iz družine Bcl-2, kjer pa študije še niso zaključene. To sm potrdili za katepsin B tudi na primarnih celicah pridobljenih iz tumorsko transformirane miši ( (MMTV-PyMT)) pri čemer smo uporabili celice divjega tipa in take z izbitim genom za katepsin (Vasiljeva in sod. 2008). Eden od ciljev našega projekta je bil tudi natančneje raziskati mehanizme sprožitve apoptoze ligandoma TNF-alfa in Fas. Vlogo in pomen katepsinov smo preverjali na mišjih embrionaln fibroblastih (MEFs) divjega tipa, na mišjih embrionalnih fibroblastih z izbitima genoma z katepsin B ali katepsin L, na mišjih primarnih tumorskih celicah pridobljenih iz tumorsk transformirane miši (Tg(MMTV-PyMT)). Pri našem delu smo primarne mišje embrionak fibroblaste inkubirali s 100 ng/ml TNF-alfa ali 10 oz. 100 ng/ml Fas, v prisotnosti 1 pg/i cikloheksimida. Vsi poskusi na mišjih embrionalnih fibroblastih so bili narejeni po različnih časih inkubacije namenom vpogleda v zaporedje dogodkov v celici. Aktivnost kaspaze-3 smo spremljali uporabo fluorogenega substrata Ac-DEVD-AFC, odstotek zgodnje-pozno apoptotskih celic pa pomočjo pretočne citometrije. Stabilnost lizosomov in mitohondrijev smo spremljali z upora: barvila akridin oranž, ki specifično obarva kisle organele, ter z uporabo barvila MitoTracker R CMXRos, ki se kopiči v aktivnih mitohondrijih. S pomočjo metode prenos po Westernu imunodetekcije smo določali nivo izražanja proteinov Bid in kaspaze-3. Nastanek reaktivn kisikovih zvrsti smo po poškodbi mitohondrijev spremljali z uporabo 2'-diklorodihidrofluoroscein diacetata. Na našem celičnem modelu smo pokazali, da je že po šestih urah inkubacije s TNF-alfa prišlo : poškodbe mitohondrijske membrane, tako v celicah divjega tipa, kot v celicah z izbitim geno za katepsin B ali katepsin L. Odstotek celic s poškodovanimi mitohondriji je v nadaljnjih ur inkubacije s TNF-alfa samo še naraščal. Prav tako je po šestih urah začel naraščati odstote zgodnje/pozno apoptotskih celic tako v celicah divjega tipa, kot v tistih z izbitim genom z katepsin B ali katepsin L. Po šest urni inkubaciji s TNF-alfa pa smo že tudi opazili cepljen obliko proteina Bid v vseh treh omenjenih celičnih linijah. Do poškodbe lizosomske membra' pa je na našem celičnem modelu prišlo šele po 11 urni inkubaciji s TNF-alfa. Tako naši rezulta nakazujejo, da pri apoptozi sproženi s TNF-alfa pride najprej do poškodbe mitohondrijsl: membrane, temu pa sledi poškodba lizosomske membrane. Na mišjih embrionalnih fibroblast divjega tipa smo pokazali, da imajo pri poškodbi lizosomske membrane pomembno vlog reaktivne kisikove zvrsti, ki se sprostijo iz mitohondrijev ob njihovi poškodbi. Poškodt lizosomske membrane pa lahko povzroči dodatno poškodbo mitohondrijske membrane. Da pri do medsebojnega vpliva med lizosomi in mitohondriji na našem celičnem modelu, smo pokazali pomočjo odstranjevalca reaktivnih kisikovih zvrsti, tempol, ter z uporabo kelatorja železov ionov, desferoksamin. Inkubacija celic v prisotnosti in odsotnosti odstranjevalca reaktivn kisikovih zvrsti in kelatorja železovih ionov je pokazala, da je odstotek zgodnje/pozr apoptotskih celic, aktivnost kaspaze-3, odstotek celic s poškodovanimi mitohondriji v začett urah inkubacije s TNF-alfa naraščal tako v celicah katerim smo predhodno dodali tempol deferoksiamin, kot v celicah katerim tempol in deferoksiamin nismo dodali. Po daljšem ča inkubacije, t.j po poškodbi lizosomske membrane, pa se je ta odstotek ustalil v celicah kateri smo dodali tempol in deferoksiamin, in še naprej naraščal v celicah, katerim odstranjeval reaktivnih kisikovih zvrsti in kelatorja železovih ionov nismo dodali. Za dodatno potrdite zaščite lizosomskih membran smo preverili tudi cepitev proteina Bid, ki je substrat katepsinc Z dodatkom tempola in deferoksiamina smo namreč opazili manj cepljene oblike proteina Bic poznejših časih inkubacije s TNF-alfa. Prav tako smo po 14 urni inkubaciji s TNF-alfa opaz manj cepljene oblike proteina Bid v celicah z izbitim genom za katepsin B ali katepsin L. K protein Bid nadalje sproži poškodbe mitohondrijske membrane lahko sklepamo, da v naše modelu katepsini predstavljajo le ojačitveno zanko med lizosomi in mitohondriji. V nasprotju TNF-alfa, pa na sprožitev apoptoze preko liganda Fas na MEF-ih prisotnost katepsinov B in L vplivala, kar kaže na manjšo vlogo katepsinov v tem modelu, skladno z našimi predhodii rezultati (Bojič in sod., 2007). So pa na sprožitev apoptoze vplivale reaktivne kisikove zvrsi kar smo dokazali na podoben način kot za TNF-alfa. Ker gre za izredno pomembna spoznan; ki spreminjajo dosedanje dogme v polju apoptoze, ti rezultati še niso objavljeni, saj j poskušamo potrditi še v vsaj eni humani celični liniji in objaviti kompleksno študijo, ki b vsebovala tudi rezultate pridobljene z ligandom TRAIL (predmet drugih projektov) z nameno objave v eni od vodilnih revij s področja. V skladu s to teorijo pa smo tudi ugotovili, < katepsini niso kritični za potek apoptoze sprožene s TNF-alfa v celičnih linijah T98G in U93 Uporaba inhibitorjev katepsinov E-64d (splošni inhibitor) in CA-074Me (pretežno inhibit: katepsina B) namreč ni niti preprečila niti upočasnila poteka apoptoze v teh dveh celični modelih, kar dejansko kaže na postransko vlogo katepsinov (Klarič in sod., 2009). Pri preučevanju vloge katepsinov pri celični proliferaciji smo zaradi težav primarne tumors i celice (splošno slaba rast, hitra senescenca) zamenjali z imortaliziranimi celičnimi linijami. uporabo inhibitorjev katepsinov smo pokazali, da se je proliferacija znižala, pri čemer je : učinek večji pri uporabi znotrajceličnih inhibitorjev. V primeru dodatka rekombinantn katepsinov k celicam v medij pa se je proliferacija povečala. Vpliv je bil bolj izrazit pri celicah izbitim genom za katepsin B, prav tako se je učinek razlikoval glede na dodani katepsin (B, V). Omenjeni rezultati nakazujejo, da inhibicija katepsinov negativno vpliva na proliferacij medtem ko ima dodatek katepsinov pozitiven učinek. V in vivo modelu je bilo tudi opaženo, je izbitje gena za katepsin B upočasnilo proliferacijo tumorskih celic pri miših (Vasiljeva in so< 2008), kar se ujema z rezultati na celicah, Ti rezultati obenem nakazujejo, da katepsini verjet vplivajo na procese v jedru. Začetne proteomske študije identifikacije substratov so bi neuspešne, za kar je bila kriva tako majhna količina materiala, kot oprema, ki ni omogoča kvantitativne proteomike. Z nabavo novega LTQ Orbitrap masnega spektrometra leta 20: upam da bomo presegli te omejitve. Prvi rezultati nedvomno kažejo, da je možno identificir tudi jedrne proteine. Smo pa v sodelovanju s skupino Klaudie Brix (Jacobs University, Breme pokazali, da se katepsini, predvsem katepsina B in V nahajajo v jedru celic. V primeru katepsi B je bilo ugotovljeno, da gre za nekoliko skrajšano obliko, ki je drugačna od tiste, ki jo običaj najdemo v endosomih ali lizosomih. Ta oblika je bila najdena pretežno v jedrih proliferirajoč celic. Poleg tega smo v jedrih tiroidnih celic našli tudi obliko katepsina V z Mr 40 kDa, za kate smo z uporabo sonde za spremljanje aktivnosti DCG-04 ugotovili, da je aktivna. V in vit poskusu smo še ugotovili, da je katepsin B cepil jedrne proteine, vendar jih ni razgradil, k kaže na možnost kontrolirane proteolize jedrnih proteinov s katepsini. To pa nadalje kaže na ■ da so katepsini dejansko lahko vključeni v jedrno proteolizo in na ta način v proliferacijo cel (Tedelind in sod. 2010). Delo se tako še nadaljuje, pri čemer bi omenil, da dobre raziskave pogosto trajajo bistveno d kot tri leta (vsaj do objave). 4. Ocena stopnje realizacije zastavljenih raziskovalnih ciljev4 Glede na vložena sredstva ocenjujem, da smo zastavljene cilje večinoma dosegli. Tako smo pojasnili mehanizem sprožitve apoptoze preko poškodbe lizosomov ter mehanizem apoptoze sprožene preko receptorjev TNF in Fas. Rezultati so bili deloma že objavljeni v uglednih revijah, deloma pa še bodo. Podobno je na področju proliferacije celic, kjer smo lahko potrdili, da se aktivne oblike katepsinov dejansko nahajajo v jedru (že objavljeno), na identifikaciji substratov pa še delamo. Glede na to, da gre za zelo novo področje, predvidevam, da bomo uspeli objaviti rezultate v eni od vodilnih revij. 5. Utemeljitev morebitnih sprememb programa raziskovalnega projekta oziroma sprememb, povečanja ali zmanjšanja sestave projektne skupine5 Večjih sprememb programa raziskovalne skupine niti sestave ni bilo z izjemo odhoda Urške Požgan konec lanskega leta. 6. Najpomembnejši znanstveni rezultati projektne skupine6 Znanstveni rezultat 1. Naslov SLO Cisteinski katepsini sprožijo od kaspaz odvisno celično smrt preko cepitve proteina Bid in antiapoptotskih Bcl-2 homologov. ANG Cysteine cathepsins trigger caspase-dependent cell death through cleavage of Bid and antiapoptotic Bcl-2 homologues. Opis SLO Karakterizirali smo delovanje lizosomotropnega reagenta LeuLeuOMe kot modela za ugotavljanje vloge cisteinskih katepsinov pri apoptozi. Ugotovili smo, da LeuLeuOMe sproži permeabilizacijo lizosomske membrane, kar vodi do sprostitve cisteinskih katepsinov v citosol, kjer nato procesirajo proapoptotski protein Bid in razgradijo antiapoptotske proteine Bcl-2, Bcl-xL in/ali Mcl-1. Glede na to, da se izražanje antiapoptotskih Bcl-2 in IAP proteinov pogosto zelo poviša pri različnih oblikah raka, pa lahko predpostavimo, da ima lizosomska destabilizacija velik potencial pri zdravljenju raka. ANG In this work we characterized the action of the lysosomotropic agent LeuLeuOMe using distinct cellular models as a model for defining the role of lysosomal cathepsins in apoptosis. LeuLeuOMe was found to induce lysosomal membrane permeabilization, resulting in release of lysosomal cathepsins that cleave the proapoptotic Bcl-2 family member Bid and degrade the antiapoptotic member Bcl-2, Bcl-xL, or Mcl-1. Since antiapoptotic Bcl-2 family members and IAP's are often upregulated in cancer, it can be suggested that lysosomal destabilization has a major potential in cancer treatment. Objavljeno v DROGA-MAZOVEC, Gabriela, BOJIČ, Lea, PETELIN, Ana, IVANOVA, Saška, ROMIH, Rok, REPNIK, Urška, SALVESEN, Guy S., STOKA, Veronika, TURK, Vito, TURK, Boris. J Biol Chem, 2008, issue 27, vol. 283, str. 19140-19150. Tipologija 1.01 Izvirni znanstveni članek COBISS.SI-ID 21719335 2. Naslov SLO Lizosomi kot "suicidalni mešički" pri celični smrti: mit ali resnica? ANG Lysosomes as 'suicide bags' in cell death : myth or reality? Opis SLO V tem delu smo kritično ovrednotili vlogo lizosomov in lizosomskih katepsinov pri treh poglavitnih tipih celične smrti, apoptozi, nekrozi in avtofagiji. Pri tem velja omeniti, da avtofagija verjetno ni mehanizem celične smrti, ampak preživetveni mehanizem. Članek temelji tudi na naših predhodnih rezultatih. ANG In this work we have critically evaluated the role of lysosomes and lysosomal cathepsins in three major types of cell death, apoptosis, necrosis and autophagy, although the latter is probably not a cell death mechanism, but a survival one. The article is based also on our previous results. Objavljeno v TURK, Boris, TURK, Vito. Lysosomes as 'suicide bags' in cell death : myth or reality?. J Biol Chem, 2009, vol. 284, no. 33, str. 21783-21787 Tipologija 1.02 Pregledni znanstveni članek COBISS.SI-ID 22640935 3. Naslov SLO Cisteinski katepsini niso kritični za celično smrt sproženo s TNF-alfa pri celicah T98G in U937 ANG Cysteine cathepsins are not critical for TNF-alpha-induced cell death in T98G and U937 cells. Opis SLO TNF je citokin, ki je pomemben mediator apoptoze in vnetja v mnogih bolezenskih stanjih. Dolgo je veljalo, da imajo pri s TNF sproženi apoptozi ključno vlogo kaspaze, vendar so nedavne študije pokazale tudi vpletenost cisteinskih katepsinov v potek apoptoze. V naši študiji smo z uporabo kaspaznih inhibitorjev potrdili pomembnost kaspaz pri TNF-alfa sproženi apoptozi, pri tem pa je prišlo tudi do destabilizacije lizosomov in sproščanja katepsinov v citosol. Z uporabo inhibitorjev katepsinov (E-64d in CA-074) pa smo ugotovili, da cisteinski katepsini ne vplivajo bistveno na hitrost apoptoze. ANG TNF is a cytokine known to be an important mediator of apoptosis and inflammation in a number of diseases. TNF apoptosis has been known to be critically dependent on caspases; however, it has been recently suggested that cysteine cathepsins might also be involved in the pathway. Based on the use of caspase inhibitors, TNF-alpha induced caspase-dependent apoptosis, accompanied by lysosomal destabilization and the release of cathepsins in the cytosol. However, use of cathepsin inhibitors E-64d and CA-074 revealed that cysteine cathepsins only marginally affect the progression of apoptosis. Objavljeno v KLARIC, Martina, TAO, Sun, STOKA, Veronika, TURK, Boris, TURK, Vito. Cysteine cathepsins are not critical for TNF-[alpha]-induced cell death in T98G and U937 cells. Biochimica et biophysica acta, Proteins and proteomics, 2009, vol. 1794, no. 9, str. 1372-1377 Tipologija 1.01 Izvirni znanstveni članek COBISS.SI-ID 22717479 4. Naslov SLO Zmanjšana proliferacija tumorskih celic in upočasnjen razvoj tumorjev prsne žleze pri miškah brez katepsina B ANG Reduced tumour cell proliferation and delayed development of high-grade mammary carcinomas in cathepsin B-deficient mice. Opis SLO Pokazali smo, da je pri miših brez katepsina B zmanjšana stopnja proliferacije rakastih celic kot tudi širjenje metastaz v pljučih. Pri inkubaciji PyMT tumorskih celic s TNF-alfa nismo opazili nobenih genotipskih razlik pri sproženju apoptoze . Opazili pa smo, da so bile rakave celice brez katepsina B precej bolj odporne na apoptozo sproženo z LeuLeuOMe. Ti rezultati prvič kažejo na pomembno in vivo vlogo katrepsina B pri širjenju celične anaplazije pri raku mlečne žleze in proliferaciji pljučnih metastaz. ANG Mice lacking Ctsb exhibited reduced cell proliferation in mammary carcinomas and their lung metastases. No Ctsb genotype-dependent difference in tumour cell death was observed in vivo or by treatment of isolated PyMT cancer cells with tumour necrosis factor-alpha. However, cancer cells lacking Ctsb exhibited significantly higher resistance to apoptosis induction by the lysosomotropic agent Leu-Leu-OMe. Objavljeno v VASILJEVA, Olga, KOROVIN, Matvey, GAJDA, Mieczyslaw, BRODOEFEL, Harald, BOJIČ, Lea, KRUGER, Achim, SCHURIGT, Uta, SEVENICH, Lisa, TURK, Boris, PETERS, Christoph, REINHECKEL, Thomas. Reduced tumour cell proliferation and delayed development of high-grade mammary carcinomas in cathepsin B-deficient mice. Oncogene (Basingstoke), 2008, vol. 27, no. 30, str. 4191-4199. Tipologija 1.01 Izvirni znanstveni članek COBISS.SI-ID 21554983 5. Naslov SLO Jedrne oblike katepsinov v tiroidnih rakastih celicah ANG Nuclear cysteine cathepsin variants in thyroid carcinoma cells Opis SLO V tem delu smo zaznali prisotnost katepsina B v jedru. To smo potrdili z biokemijskimi metodami ter dokazali da je jedrna oblika katepsina B tudi proteolitsko aktivna. Poleg tega smo pokazali, da se v jedru HTh74 celic nahaja tudi katepsin V, ne pa katepsin L. Na podlagi kolokalizacijskih študij in intro testih razgradnje smo predpostavili, da jedrne oblike katepsinov sodelujejo pri malignih procesih preko modifikacije proteinov povezanih z DNA. ANG In this work a small, but detecable nuclear localization of cathepsin B was observed. This was supported by biochemical data showing a proteolytically active variant of cathepsin B in nuclear fractions. We also demonstrated that cathepsin V, but not cathepsin L, was localized to the nucleus in HTh74 cells in peri-nucleolar patterns. As deduced from co-localization studies and in vitro degradation assays, we suggest that nuclear variants of cathepsins are involved in the development of thyroid malignancies through modification of DNA-associated proteins. Objavljeno v TEDELIND, Sofia, Poliakova K, Valeta A, Hunegnaw R, Yemanaberhan EL, Heldin NE, Kurebayashi J, Weber E, KOPITAR-JERALA, Nataša, TURK, Boris, BOGYO, Matthew, BRIX, Klaudia. Biol Chem, 2010, vol. 391, issue 8, str. 923-35, Tipologija 1.01 Izvirni znanstveni članek COBISS.SI-ID 23800615 7. Najpomembnejši družbeno-ekonomsko relevantni rezultati projektne skupine6 Družbeno-ekonomsko relevantni rezultat 1. Naslov SLO Članstvo v uredniških odborih mednarodnih revij ANG Membership in the editorial boards of international journals Opis SLO C.04, C.03. Izvršni urednik revije Biol. Chem. od 2008 in član uredniškega odbora revije Biol. Chem. od 2003 (JCR IF 2007: 2.84), Članstvo v uredniškem odboru priznane mednarodne revije je posebne vrste priznanje za pomembne znanstvene prispevke v polju dela. Kot takšno je vsekakor zelo pomembno za mednarodno prepoznavnost Slovenije in njeno uvstitev na svetovni zemljevid. Kot izvršni urednik Biol Chem sem odgovoren za kritičen pregled člankov s področij proteolize in apoptoze ter za končne odločitve o primernosti člankov za revijo. http://www.degruyter.de/journals/bc/ ANG C.04; C.03. Executive Editor of Biol. Chem. (JCR IF 2007: 2.84) since July 2008; To be a member of the Editorial Board of a well-known international journal is an honour for the recognition of important scientific contribution in the field. As such it is important for the recognition of Slovenia on the world's map of science. As an Executive Editor of Biol Chem I am responsible for the critical evaluation of the papers from the fields of proteolysis and apoptosis and making final decisions about manuscripts. COBISS; http://www.degruyter.de/journals/bc/ Šifra C.04 Uredništvo mednarodne revije Objavljeno v Biological chemistry. Turk, Boris (urednik 2008-). Berlin; New York: Walter de Gruyter. ISSN 1431-6730. ["COBISS.SI-ID 15419081 Tipologija 4.00 Sekundarno avtorstvo COBISS.SI-ID 1541908 2. Naslov SLO Lizosomske poti do celične smrti ANG Lysosomal pathways to cell death Opis SLO Povabilo, da predstaviš rezultate na eni od Gordonskih konferenc je resnično priznanje za znastvenika. V tem predavanju je bil podan pregled vloge cisteinskih katepsinov pri apoptozi, pri čemer je bil še poseben poudarek na kritični vlogi mitohondrijev pri tej signalni poti. ANG To present research results at one of the Gordon Conferences is real recognition for the scientist. Here an overview of the role of cysteine cathepsins in cell death was given with a major emphasis on the critical role of mitochondria in the pathway. Šifra B.04 Vabljeno predavanje Objavljeno v Gordon Research Conference on Cell Death, 6-11 July, 2008, Lucca (Barga), Italy. 2008. http://www.grc.org/programs.aspx?year=2008&program=celldeath Tipologija 3.16 Vabljeno predavanje na konferenci brez natisa COBISS.SI-ID 22528039 3. Naslov SLO Proteaze in proteazno signaliziranje pri celični smrti ANG Proteases and protease signaling in cell death Opis SLO V okviru vabljenega predavanja je bil podan pregled signalnih poti pri apoptozi, ki jih sprožijo proteaze s poudarkom na identifikaciji proteaznih substratov. Prikazani so bili tudi rezultati, ki so pokazali, da so Bcl-2 homologi kritični substrati cisteinskih katepsinov pri apopptozi sproženi z lizosomotropnimi detergenti. ANG An overview of protease signaling pathway in apoptosis was given with the emphasis on protease substrate identification. The results demonstrating that BCl-2 homologs are critical cysteine cathepsin substrates in apoptosis mediated by lysosomotropic detergents were also presented. Šifra B.04 Vabljeno predavanje Objavljeno v TURK, Boris. Proteases and protease signaling in cell death : [invited talk]. V: 17th ECDO Euroconference on Apoptosis, Destruction, Degradation and Death [and 6th Training Course on Congress and Method in Programmed Cell Death], September 23-26, 2009, Paris, France. Abstract book. Paris: Institute Pasteur, Centre d'Information Scientifique, 2009, str. 11. Tipologija 1.12 Objavljeni povzetek znanstvenega prispevka na konferenci COBISS.SI-ID 23206695 4. Naslov SLO XII. Simpozij o proteazah, inhibitorjih in biološki kontroli ANG XIIth Symposium on Proteases, Inhibitors and Biological Control Opis SLO Že dvanajstič po vrsti smo organizirali mednarodni simpozij s področja proteaz, ki so se ga tudi tokrat udeležili številni vodilni raziskovalci s področja s celega sveta (Japonska, ZDA, Kanda, Avstralija, Evropa). Eden najuglednejših simpozijev s področja proteaz nasploh. ANG We have organized already 12th in a row Interantional Symosium in the field of proteases, which attracted most of the world leading researchers from the field (Japan, USA, Canada, Europe, Australia). One of the most respected symposia in the field of proteases in general. Šifra B.01 Organizator znanstvenega srečanja Objavljeno v XIIth Symposium on Proteases, Inhibitors and Biological Control, Portorož, Slovenia, September 25-29, 2010, DOLINAR, Marko (ur.), STOKA, Veronika (ur.), TURK, Boris (ur.). Book of abstracts. Ljubljana: Jožef Stefan Institute, 2010. 130 str. ISBN 978-961-264-022-4. Tipologija 2.30 Zbornik strokovnih ali nerecenziranih znanstvenih prispevkov na konferenci COBISS.SI-ID 240492288 5. Naslov SLO Vloga in pomen cisteinskih katepsinov pri različnih modelih programirane celične smrti ANG Role and significance of cysteine cathepsins in different models of apoptosis : doctoral dissertation. Opis SLO V tem doktorskem delu je avtorica predstavlila podroben pregled mehanizma apoptoze sprožene s TNF-alfa in vloge lizosomskih katepsinov pri tem modelu ter pomen cisteinskih katepsinov pri apoptozi, sproženi z lizosomtropnim detergentom LeuLeuOMe. ANG In this thesis a detailed description of the mechanism of apoptosis triggered by TNF-alpha and the role of lysosomal cathepsins are given, as well as the description of their role in apoptosis, induced by the lysosomotropic detergent LeuLeuOMe. Šifra D.09 Mentorstvo doktorandom Objavljeno v PETELIN, Ana. Vloga in pomen cisteinskih katepsinov pri različnih modelih programirane celične smrti : doktorska disertacija = Role and significance of cysteine cathepsins in different models of apoptosis : doctoral dissertation. Ljubljana: [A. Petelin], 2009. XII, 73 str., [35] str. pril., ilustr. Tipologija 2.08 Doktorska disertacija COBISS.SI-ID 22696999 Zaključno poročilo o rezultatih raziskovalnega projekta - 2011 / 1. rok 8. Drugi pomembni rezultati projetne skupine8 Vsekakor je bilo delo projektne skupine zelo uspešno. Tako smo se od začetka projekta uspešno vključili v evropska projekta FP7 MICROENVIMET in LIVIMODE (tudi kot koordinator), ki sta oba povezana s problematiko projekta, kar nadalje potrjuje aktualnost raziskav. Prav tako smo člani CO CIPKEBIP, katerega raziskave so tudi delno povezane s problematiko raka in proteaz. Sodelavci projekta smo imeli tudi več vabljenih predavanj na številnih konferencah, poleg tega pa smo vodili tudi več sekcij na kongresih. V tem času smo organizirala dve mednarodni konferenci o proteazah (l. 2008 in 2010 v Portorožu), kjer sta bila tako rak kot apoptoza pomembni temi. Nenazadnje visoko kvaliteto našega dela potrjuje tudi visoka citiranost naših del. Tako je bil članek Droga-Mazovec in sod. od objave leta 2008 (glej točko 6) citiran že več kot 40-krat. Sicer pa so bila dela vodje projekta B. Turka samo v zadnjih treh letih (2008-2010) citirana približno 1600-krat. 9. Pomen raziskovalnih rezultatov projektne skupine9 9.1. Pomen za razvoj znanosti10 SLO_ Glavni namen projekta je bila pojasnitev vloge cisteinskih katepsinov pri regulaciji ravnotežja med celično proliferacijo in programirano celično smrtjo. Motnje v ravnotežju med celično proliferacijo in programirano celično smrtjo lahko povzročijo onkogeno transformacijo celic. Doseženi rezultati projekta, tako s področja apoptoze, kot s področja proliferacije bodo velikega pomena tako za bazično znanost kot za potrditev vloge cisteinskih katepsinov kot potencialnih tarč pri zdravljenju raka. Sistematična študija, ki je vključevala fibroblaste in tumorske celice z izbitimi geni za posamezne katepsine ter druge celične linije, nam je omogočila ugotoviti vpliv posameznih proteaz pri apoptozi. Nadaljnji cilj tega projekta je pojasniti vlogo cisteinskih katepsinov pri tumorski rasti in ugotoviti, ali so katepsini lahko tarče za načrtovanje zdravil pri zdravljenju raka, kar bi omogočalo testiranje novih potencialnih zdravil. Poleg tega je ta projekt nadgradil dosedanje raziskave na področju celične biologije in molekularne medicine ter razširil tovrstna znanja na Odseku za biokemijo, molekularno in strukturno biologijo Instituta Jožef Stefan. ANG_ The main goal of the project was to determine the role of cysteine cathepsins in the regulation of balance between cell proliferation and programmed cell death. Since even slight disruption of that balance may stimulate cells proliferation facilitating their oncogenic transformation, the obtained results of the project will be of great importance for the basic science as well as for the validation the role of cysteine cathepsins as relevant targets for cancer treatment. Furthermore, the systematic study employing cathepsins depleted fibroblasts and tumor cells derived from knockout mice with deficiencies for the respective cathepsins, as well as tumor cell lines helped us to address the impact of specific proteases for the process of apoptosis. A long-term goal of the project is to unravel the role of cysteine cathepsins in tumor progression and to establish whether the cathepsins are valid target for drug design in cancer treatment, to enable testing of potential new therapeutics. This project has also broadened the research at the Department of Biochemistry and Molecular and Structural Biology at Jožef Stefan Institute in the field of cell and cancer biology and represents an important step towards possible use of cathepsin inhibitors in cancer treatment. 9.2. Pomen za razvoj Slovenije11 SLO Proteaze so trenutno ene glavnih tarč pri načrtovanju novih zdravil. Številni eksperimenti in klinična raziskovanja predlagajo uporabo proteaznih inhibitorjev pri zdravljenju raka. Tako imajo rezultati projekta velik pomen pri vrednotenju cisteinskih katepsinov kot možnih terapevtskih tarč pri zdravljenju raka. Ta projekt in nadaljnja uporaba reprezentativnih živalskih tumorskih modelov sta velikega pomena pri vrednotenju novih zdravil na predklinični ravni, kar je zagotovo zelo zanimivo za farmacevtsko industrijo v Sloveniji. To je tudi dolgoročni namen projekta. Podobne povezave so bile že ustanovljene v preteklosti, kar se vidi iz številnih pogodb, podpisanih v preteklosti. Izvedene raziskave so sicer pretežno bazične raziskave, vendar imajo tudi uporabno komponento, zaradi česar jih lahko upravičeno uvrstimo med strateške bazične raziskave. Člani skupine so intenzivno sodelovali s slovensko industrijo v preteklem obdobju (Lek, Krka), kar se odraža v velikem številu realiziranih pogodb. Raziskovalno delo na projektu in v raziskovalni skupini pa je nudilo tudi izredne možnosti za študente, da se seznanijo z najnovejšimi tehnikami in področji, kot npr. proteomiko (trenutno postavljamo na IJS proteomski laboratorij) in kemogenomiko (skupaj z Evropskimi in drugimi tujimi partnerji). Obe polji imata namreč zelo visoko mednarodno prioriteto, ker sta izrednega pomena za identifikacijo in validacijo tarč pri razvoju novih zdravil. To se je nedvomno odrazilo tudi na doktorskem delu, ki je bilo opravljeno v okviru tega projekta, sicer pa na povezani problematiki dela še nekaj podiplomskih študentov. Poleg tega pa so člani skupine dosegli široko mednarodno priznanje, kar je vse zelo pomembno za mednarodno promocijo Slovenije in s tem tudi za ohranitev narodne identitete. ANG_ Proteases are currently one of the major targets for new therapeutics. Numerous experimental and clinical researches proposed the use of protease inhibitors in cancer treatment. Thus, the obtained results of this project will have a great importance in evaluation of cysteine cathepsins as possible therapeutic targets in cancer. This research and further use of representative animal cancer models are therefore extremely valuable tools and of high value for the evaluation of compounds on preclinical level, which should be interesting for the pharmaceutical companies present in Slovenia. This is also one of the long-term goals of the project. Similar connections have already been established in past, as seen from the numerous contracts in past. Although the project was more basic research, it also had its applied component and can be classified as strategic basic research. As can be seen, members of the group have extensively collaborated with Slovene industry (Lek, Krka), which resulted in a substantial amount of contract-based research. The work also offered great opportunity for students to be trained in the most advanced methods and areas, such as proteomics, which has been established at the IJS within the group, and chemogenomics together with European and other international partners. Both fields have namely high international priority as they are of extreme importance in target identification and validation during drug development. This has reflected also on the doctoral work done within the project, as well as on the works of other graduate students that is linked with the topic of the project. In addition, members of the project have received widespread international recognition which is very important for the world-wide promotion of Slovenia and as such also for preservation of national identity of Slovenia. 10. Samo za aplikativne projekte! Označite, katerega od navedenih ciljev ste si zastavili pri aplikativnem projektu, katere konkretne rezultate ste dosegli in v kakšni meri so doseženi rezultati uporabljeni Cilj F.01 Pridobitev novih praktičnih znanj, informacij in veščin Zastavljen cilj O DA O NE Rezultat d Uporaba rezultatov d F.02 Pridobitev novih znanstvenih spoznanj Zastavljen cilj O DA O NE Rezultat d Uporaba rezultatov d F.03 Večja usposobljenost raziskovalno-razvojnega osebja Zastavljen cilj DA NE Rezultat d Uporaba rezultatov d F.04 Dvig tehnološke ravni Zastavljen cilj O DA O NE Rezultat d Uporaba rezultatov d F.05 Sposobnost za začetek novega tehnološkega razvoja 1 Zastavljen cilj O DA O NE Rezultat d Uporaba rezultatov d F.06 Razvoj novega izdelka Zastavljen cilj .> DA O NE Rezultat d Uporaba rezultatov d F.07 Izboljšanje obstoječega izdelka Zastavljen cilj O DA O NE Rezultat d Uporaba rezultatov d F.08 Razvoj in izdelava prototipa Zastavljen cilj O DA O NE Rezultat d Uporaba rezultatov d F.09 Razvoj novega tehnološkega procesa oz. tehnologije Zastavljen cilj O DA O NE Rezultat d Uporaba rezultatov d F.10 Izboljšanje obstoječega tehnološkega procesa oz. tehnologije Zastavljen cilj D DA O NE Rezultat d Uporaba rezultatov d F.11 Razvoj nove storitve Zastavljen cilj O DA O NE Rezultat d Uporaba rezultatov d F.12 Izboljšanje obstoječe storitve Zastavljen cilj O DA O NE Rezultat d Uporaba rezultatov d F.13 Razvoj novih proizvodnih metod in instrumentov oz. proizvodnih procesov Zastavljen cilj O DA O NE Rezultat d Uporaba rezultatov d F.14 Izboljšanje obstoječih proizvodnih metod in instrumentov oz. proizvodnih procesov Zastavljen cilj O DA O NE Rezultat d Uporaba rezultatov d F.15 Razvoj novega informacijskega sistema/podatkovnih baz Zastavljen cilj O DA O NE Rezultat d Uporaba rezultatov d F.16 Izboljšanje obstoječega informacijskega sistema/podatkovnih baz Zastavljen cilj D DA O NE Rezultat d Uporaba rezultatov d F.17 Prenos obstoječih tehnologij, znanj, metod in postopkov v prakso Zastavljen cilj O DA O NE Rezultat d Uporaba rezultatov d F.18 Posredovanje novih znanj neposrednim uporabnikom (seminarji, forumi, konference) Zastavljen cilj O DA O NE Rezultat d Uporaba rezultatov d F.19 Znanje, ki vodi k ustanovitvi novega podjetja ("spin off") Zastavljen cilj DA NE Rezultat d Uporaba rezultatov d F.20 Ustanovitev novega podjetja ("spin off") Zastavljen cilj D DA O NE Rezultat d Uporaba rezultatov d F.21 Razvoj novih zdravstvenih/diagnostičnih metod/postopkov Zastavljen cilj O DA O NE Rezultat d Uporaba rezultatov d F.22 Izboljšanje obstoječih zdravstvenih/diagnostičnih metod/postopkov Zastavljen cilj O DA O NE Rezultat d Uporaba rezultatov d F.23 Razvoj novih sistemskih, normativnih, programskih in metodoloških rešitev Zastavljen cilj O DA O NE Rezultat d Uporaba rezultatov d Izboljšanje obstoječih sistemskih, normativnih, programskih in metodoloških F.24 rešitev Zastavljen cilj O DA O NE Rezultat d Uporaba rezultatov d F.25 Razvoj novih organizacijskih in upravljavskih rešitev Zastavljen cilj O DA O NE Rezultat d Uporaba rezultatov d F.26 Izboljšanje obstoječih organizacijskih in upravljavskih rešitev Zastavljen cilj .) DA O NE Rezultat d Uporaba rezultatov d F.27 Prispevek k ohranjanju/varovanje naravne in kulturne dediščine Zastavljen cilj O DA O NE Rezultat d Uporaba rezultatov d F.28 Priprava/organizacija razstave Zastavljen cilj O DA O NE Rezultat d Uporaba rezultatov d F.29 Prispevek k razvoju nacionalne kulturne identitete Zastavljen cilj O DA O NE Rezultat d Uporaba rezultatov d F.30 Strokovna ocena stanja Zastavljen cilj ') DA O NE Rezultat d Uporaba rezultatov d F.31 Razvoj standardov Zastavljen cilj O DA O NE Rezultat d Uporaba rezultatov d F.32 Mednarodni patent Zastavljen cilj O DA O NE Rezultat d Uporaba rezultatov d F.33 Patent v Sloveniji Zastavljen cilj O DA O NE Rezultat d Uporaba rezultatov d F.34 Svetovalna dejavnost Zastavljen cilj O DA O NE Rezultat d Uporaba rezultatov d F.35 Drugo Zastavljen cilj O DA O NE Rezultat d Uporaba rezultatov d Komentar 11. Samo za aplikativne projekte! Označite potencialne vplive oziroma učinke vaših rezultatov na navedena področja Vpliv Ni vpliva Majhen vpliv Srednji vpliv Velik vpliv G.01 Razvoj visoko-šolskega izobraževanja G.01.01. Razvoj dodiplomskega izobraževanja O O O o G.01.02. Razvoj podiplomskega izobraževanja o o o o G.01.03. Drugo: o o o o G.02 Gospodarski razvoj G.02.01 Razširitev ponudbe novih izdelkov/storitev na trgu O O O O G.02.02. Širitev obstoječih trgov o o o o G.02.03. Znižanje stroškov proizvodnje o o o o G.02.04. Zmanjšanje porabe materialov in energije O O O O G.02.05. Razširitev področja dejavnosti o o o o G.02.06. Večja konkurenčna sposobnost o o o o G.02.07. Večji delež izvoza o o o o G.02.08. Povečanje dobička o o o o G.02.09. Nova delovna mesta o o o o G.02.10. Dvig izobrazbene strukture zaposlenih o o o o G.02.11. Nov investicijski zagon o o o o G.02.12. Drugo: o o o o G.03 Tehnološki razvoj G.03.01. Tehnološka razširitev/posodobitev dejavnosti O O O O G.03.02. Tehnološko prestrukturiranje dejavnosti O O O O G.03.03. Uvajanje novih tehnologij O o o o G.03.04. Drugo: o o o o G.04 Družbeni razvoj G.04.01 Dvig kvalitete življenja o o o o G.04.02. Izboljšanje vodenja in upravljanja o o o o G.04.03. Izboljšanje delovanja administracije in javne uprave O O O O G.04.04. Razvoj socialnih dejavnosti o o o o G.04.05. Razvoj civilne družbe o o o o G.04.06. Drugo: o o o o G.05. Ohranjanje in razvoj nacionalne naravne in kulturne dediščine in identitete o o o o G.06. Varovanje okolja in trajnostni razvoj O O O O G.07 Razvoj družbene infrastrukture G.07.01. Informacijsko-komunikacijska infrastruktura o o o o G.07.02. Prometna infrastruktura o o o o G.07.03. Energetska infrastruktura o o o o G.07.04. Drugo: o o o o G.08. Varovanje zdravja in razvoj zdravstvenega varstva O O O O G.09. Drugo: o o o o Komentar 12. Pomen raziskovanja za sofinancerje, navedene v 2. točki12 1. Sofinancer Vrednost sofinanciranja za celotno obdobje trajanja projekta je znašala: EUR Odstotek od utemeljenih stroškov projekta: % Najpomembnejši rezultati raziskovanja za sofinancerja Šifra 1. 2. 3. 4. 5. Komentar Ocena 2. Sofinancer Vrednost sofinanciranja za celotno obdobje trajanja projekta je znašala: EUR Odstotek od utemeljenih stroškov projekta: % Najpomembnejši rezultati raziskovanja za sofinancerja Šifra 1. 2. 3. 4. 5. Komentar Ocena 3. Sofinancer Vrednost sofinanciranja za celotno obdobje trajanja projekta je znašala: EUR Odstotek od utemeljenih stroškov projekta: % Najpomembnejši rezultati raziskovanja za sofinancerja Šifra 1. 2. 3. 4. 5. Komentar Ocena C. IZJAVE Podpisani izjavljam/o, da: • so vsi podatki, ki jih navajamo v poročilu, resnični in točni • se strinjamo z obdelavo podatkov v skladu z zakonodajo o varstvu osebnih podatkov za potrebe ocenjevanja, za objavo 6., 7. in 8. točke na spletni strani http://sicris.izum.si/ ter obdelavo teh podatkov za evidence ARRS • so vsi podatki v obrazcu v elektronski obliki identični podatkom v obrazcu v pisni obliki • so z vsebino zaključnega poročila seznanjeni in se strinjajo vsi soizvajalci projekta Podpisi: Boris Turk in podpis vodje raziskovalnega projekta zastopnik oz. pooblaščena oseba RO Kraj in datum: Ljubljana 20.4.2011 Oznaka poročila: ARRS-RPROJ-ZP-2011-1/40 1 Zaradi spremembe klasifikacije družbeno ekonomskih ciljev je potrebno v poročilu opredeliti družbeno ekonomski cilj po novi klasifikaciji. Nazaj 2 Samo za aplikativne projekte. Nazaj 3 Napišite kratko vsebinsko poročilo, kjer boste predstavili raziskovalno hipotezo in opis raziskovanja. Navedite ključne ugotovitve, znanstvena spoznanja ter rezultate in učinke raziskovalnega projekta. Največ 18.000 znakov vključno s presledki (približno tri strani, velikosti pisave 11). Nazaj 4 Realizacija raziskovalne hipoteze. Največ 3.000 znakov vključno s presledki (približno pol strani, velikosti pisave 11). Nazaj 5 V primeru bistvenih odstopanj in sprememb od predvidenega programa raziskovalnega projekta, kot je bil zapisan v predlogu raziskovalnega projekta oziroma v primeru sprememb, povečanja ali zmanjšanja sestave projektne skupine v zadnjem letu izvajanja projekta (obrazložitev). V primeru, da sprememb ni bilo, to navedite. Največ 6.000 znakov vključno s presledki (približno ena stran, velikosti pisave 11). Nazaj 6 Navedite največ pet najpomembnejših znanstvenih rezultatov projektne skupine, ki so nastali v času trajanja projekta v okviru raziskovalnega projekta, ki je predmet poročanja. Za vsak rezultat navedite naslov v slovenskem in angleškem jeziku (največ 150 znakov vključno s presledki), rezultat opišite (največ 600 znakov vključno s presledki) v slovenskem in angleškem jeziku, navedite, kje je objavljen (največ 500 znakov vključno s presledki), izberite ustrezno šifro tipa objave po Tipologiji dokumentov/del za vodenje bibliografij v sistemu COBISS ter napišite ustrezno COBISS.SI-ID številko bibliografske enote. Navedeni rezultati bodo objavljeni na spletni strani http://sicris.izum.si/. PRIMER (v slovenskem jeziku): Naslov: Regulacija delovanja beta-2 integrinskih receptorjev s katepsinom X; Opis: Cisteinske proteaze imajo pomembno vlogo pri nastanku in napredovanju raka. Zadnje študije kažejo njihovo povezanost s procesi celičnega signaliziranja in imunskega odziva. V tem znanstvenem članku smo prvi dokazali... (največ 600 znakov vključno s presledki) Objavljeno v: OBERMAJER, N., PREMZL, A., ZAVAŠNIK-BERGANT, T., TURK, B., KOS, J.. Carboxypeptidase cathepsin X mediates 62 - integrin dependent adhesion of differentiated U-937 cells. Exp. Cell Res., 2006, 312, 2515-2527, JCR IF (2005): 4.148 Tipopologija: 1.01 - Izvirni znanstveni članek COBISS.SI-ID: 1920113 Nazaj 7 Navedite največ pet najpomembnejših družbeno-ekonomsko relevantnih rezultatov projektne skupine, ki so nastali v času trajanja projekta v okviru raziskovalnega projekta, ki je predmet poročanja. Za vsak rezultat navedite naslov (največ 150 znakov vključno s presledki), rezultat opišite (največ 600 znakov vključno s presledki), izberite ustrezen rezultat, ki je v Šifrantu raziskovalnih rezultatov in učinkov (Glej: http://www.arrs.gov.si/sl/gradivo/sifranti/sif-razisk-rezult.asp), navedite, kje je rezultat objavljen (največ 500 znakov vključno s presledki), izberite ustrezno šifro tipa objave po Tipologiji dokumentov/del za vodenje bibliografij v sistemu COBISS ter napišite ustrezno COBISS.SI-ID številko bibliografske enote. Navedeni rezultati bodo objavljeni na spletni strani http://sicris.izum.si/. Nazaj 8 Navedite rezultate raziskovalnega projekta v primeru, da katerega od rezultatov ni mogoče navesti v točkah 6 in 7 (npr. ker se ga v sistemu COBISS ne vodi). Največ 2.000 znakov vključno s presledki. Nazaj 9 Pomen raziskovalnih rezultatov za razvoj znanosti in za razvoj Slovenije bo objavljen na spletni strani: http://sicris.izum.si/ za posamezen projekt, ki je predmet poročanja. Nazaj 10 Največ 4.000 znakov vključno s presledki Nazaj 11 Največ 4.000 znakov vključno s presledki Nazaj 12 Rubrike izpolnite/prepišite skladno z obrazcem "Izjava sofinancerja" (http://www.arrs.gov.si/sl/progproj/rproj/gradivo/), ki ga mora izpolniti sofinancer. Podpisan obrazec "Izjava sofinancerja" pridobi in hrani nosilna raziskovalna organizacija - izvajalka projekta. Nazaj Obrazec: ARRS-RPROJ-ZP/2011-1 v1.01 75-CA-2D-03-C0-EF-D8-C2-8D-AA-BA-FD-86-D8-91-20-9F-3E-C8-25