KRALJEVINA JUGOSLAVIJA
UPRAVA ZA ZAŠTITU
KLASA 12 (5)
INDUSTRISKE SVOJINE
IZDAN 1 FEBRUARA 1938.
PATENTNI SPIS BR. 13869 1
1. G. Farbenindustrie Aktiengesellschaft, Frankfurt a. M., Nemačka.
Postupak za izradu pirimidinskih jedinjenja.
Prijava od 22 marta 1937.	Važi od 1 oktobra 1937.
Naznačeno pravo prvenstva od 31 marta 1936 (Nemačka).
Pronadeno je, da se mogu dobiti teh-nički dragoceni 2-aMl-4-amino-5-amino-alkilpirimidini, ako se amidini alkilkar-bonskih kiselina i aralkilkarbonskih kiseli-na sa jedinjenjima sirčetnog estera, koja sadrže osim jedne aminoalkilne. odn. za-štićene aminoalkilne grupe, ili jedne grupe prevedljive u aminoalkilnu grupu, jed-nu oksimetilensku ili eterovanu oksime-tilensku grupu, kondenzuju u odgovaraju-če 6-oksipirimidinsko jedinjenje, pa se isto na uobičajeni način prevede u odgo-varajuče 6-aminopirimidinsko jedinjenje i grupa, koja se nalazi eventualno u 5-položaju, a može se prevesti u aminoalkilnu grupu, prevode na uobičajeni način u tu grupu. Kondenzacija se vrši probitačno u prisustvu sredstava za rastvaranje ili za razredivanje, pri običnoj ili povišenoj temperaturi i uglavnom uz dodavanje sredstava, koja dejstvuju kondenzujuči, preimučstveno sredstava koja vezuju kise-line, na pr. metalnih alkoholata,-karbonata,-hidroksida i t. sl. Jedinjenje sirčet-nog estera može se upotrebiti i u obliku njegovog metalnog jedinjenja. Prevode-nje 6-oksigrupe u aminogrupu vrši se na|-jednostavnije pomoču prevodenja hidrok-silne grupe u halogen, na pr. pomoču ha-logenida fosfor a i zamene halogenskog atoma sa amonijakom, primarnim ili sekundarnim a minima. Zaštičeni aminoalkil-ni supstituenti jedinjenja sirčetnog estera su na pr. acil-supstituisane grupe, na pr. ftalimidoalkilna jedinjenja. Supstituenti, koji se mogu prevesti u aminoalkilnu grupu su na pr. grupe estera karbonskih ki-
selina, grupe amida karbonske kiseline, alkilne grupe alkilkarbonskih kiselina, grupe estera alkilkarbonskih kiselina, dalje oksi alkilne grupe i alkoksi alkilne grupe i cijanska grupa. Grupe alkilkarbon-ske kisehne i estera alkilkarbonske kiseline, prevode se prvo u amidnu grupu karbonske kiseline i ova se posle uiobičajene reakcije razlaganja prevodi u aminoalkilnu grupu. Grupa estera karbonske kiseline prevede se isto tako u amidnu grupu, a ova se prevodi u cijansku grupu. Cijanske grupe se reduciraju u aminoalkilne grupe. Oksialkilne i alkoksialkilne grupe prevode se u halogenalkilne grupe, a ove eventualno u aminoalkilne grupe.
Primer 1:
128 gr hlorovodoničnog acetamidina rastvori se sa 269 gr estera formilčilibar-ske kiseline u 200 cm;! apsolutnog alkohola i kuha se u boku od 6 časova sa ra-stvorom od 32 gr natrijuma, u 500 cm" apsolutnog alkohola. Vruč rastvor se od-voji filtriranjem od st a lož e no g natrijevog' hiorida. Iz njega talože pri rashladivanju bezbojne- iglice 2-metil-4-oksipirimidil-5-siroetnog estera, tačke topljenja 176°. Od toga jedinjenja kuva se 100 gr u toku od 30 minuta sa 400 cnf* fosfornog oksihlo-rida. Zatim se suvišni fosforni oksihlorid pri smanjenom pritisku oddestiluje i osta-tak se razlaže sa ledenom vodom. Kiseli rastvor se alkališe sa amonijakom i više pu-ta promučka sa etrom. Eterni rastvor se suši i otparava. Ostatak ključa pri pritisku
Din. 10.
od 4 mm na 110'1. Destilat se kristalno čvršnjava i topi se na 40—41°. To je 2-metil-4-hlorpirimidil-5-sircetni ester
45 gr tog jedinjenja, zagreva se u toku od 10 časova u autoklavu na 120—130" sa 380 cm:i 25%-nog metilalkoholnog a-monijaka. Po ohladenju odvoje se stalože-ni kristali i prekristališu se iz vodom raz-redenog alkohola. Dobiveni 2-metil-4-aminopirimidil-5-am.id sirćetne kiseline pretstavlja bezbojne iglice, tačke topi j. 250". 16,6 gr tog jedinjenja rastvori se u jednom rastvoru od 16 gr broma u 200 cm3 2,5-n-kalijeve lužine, a zatim se doda 50 cm3 50%-ne kalijeve lužine. Reakciona mešavine zagreva se zatim u toku od 1 časa na vodenom kupatilu. Po ohladenju suši se eterni rastvor i eter se otpari. Osta-tak sublimiše u vakumu u vidu grubih romba, tač. toplj. 132°. Ti kristali su 2-metil-4-amino-5-aminometil - pirimidin. Pikrat ima tač. toplj. 224—225". Hidro-hlorid se tooi uz raspadanje na 268° C.
Isto jedinjenje može se iz 2-metil-4-oksipirimidil-5-sirćetnog etilestera preko 5-hidracida sirčetne kiseline prevesti po-moču Curtis-ovog razlaganja u 5-amino-metilm jedinjenje i zatim se hidroksilna grupa u 4-položaju zameniti kao i gore sa aminogrupom.
Ako se umesto hlorovodoničnog ace-tamidina uzme ekvivalentna količina hlorovodoničnog propionamidina i radi inače kao gore, dobiva se preko 2-etil-4-oksipi-rimidil-5-sirćetnog estera (tač. top. 164°) 2-metil-4-hlorpirimidil-5-sirčetnog estera (tač. ključ. 126—127° pod pritiskom od 2—3 mm. i 2-metil-4-aminopirimidil-5-ace-tamida (tač. top. 236"), hidrohlorid 2-etil-4-adino-5-aminometilpirimidina u bezboj-nim kristalima (tač. top. 248—250° uz raspadanje).
Prmer 2.
43,2	gr etoksimetilenmalonskog estera sa 20 gr hlorovodoničnog acetamidina ku-va se u toku od 5 časova sa rastvorom od 4,6 gr natri juma u 200 cm3 alkohola a zatim se odfiltrira u vručem stanju. Pri ohladenju kristališe 2-metil-4-oksi-5-karbeto-ksipirimidin tač. top. 192°. Jedinjenje se pomoču dvočasovnog kuvanja sa 5-ostru-kom količinom fosfornog oksihlorida prevodi u 2-metil-4-hlor-5-k3rbetoksipirimi-din tač. ključ. 102" pod pritiskom od 3 mm. Iz njega nastaje pri zagrevanju na oko 120" (zatvorena posuda na pritisak) sa 20-tostrukom količinom metilalkoholnog amonijaka 2-metil-4-aminopirimidil-5-a-mid karbonske kiseline, tač. top 262°. Jedinjenje se mlučka sa n-sumpornom kiseli-
nom uz dodatak koloidalnog paladiuma i vodonika. Po odvajanju katalizatora filtriranjem, sumporna kiselina se odstranjuje sa baritom i filtrat se ukuva. Pri dodatku alkoholne hlorovodonične kiseline dobiva se hlorovodonična so 2-metil-4-ami-no-5-aminometilpirimidina, tač. top 268— 269".
Primer 3:
216 gr estera formilglutarne kiseline (tač. ključ. 115° na 3 mm pritiska, bakar-na so tač. top. 125°) kondezuje se sa 96 gr. hlorovodničnog acetamidina u jednom rastvoru od 23 gr natrijuma u 1 Litru ap-solutnog alkohola. Stvoreni 2-metil-4-oksi-pirimidin-5-etilester propionkse kiseline, topi se na 111°.
Sa fosfornim oksihloridom dobiva se prema načinu rada opisano m u primeru 1,4-hlor-jedinjenje tačke ključ. 130—131° pod pritiskom od 4 mm. Pri zagrevanju sa metilaikoholnim amonijakom na 120° (u zatvorenom sudu za pritisak) stvara se jedna mešavina iz ko je se pomoču razredčile lužine može odvojiti jedan nuzgredni proizvod tač. top. 243°, koji nije ispitivan izbliže. Nerastvorljiv je ostao 2-metil-4-aminopirimidil-5-amid propionske kiseline, tač. top. 195—200°. Iz njega se pomoču Hoffmann-ovog razlaganja (poredi re-akcione uslove u primeru 1) dobiva 2-me-til -4- amino-5- (ß -a mi no e til) - pirimjidin. Hlorovodonična so se topi na 264°, a pikrat na 229°.
Primer 4:
U 2,5 gr natrijuma i 50 cm3 suvog etra dodaje se u kapljicama mešavina od 23 gr etilestera 7 -fenoksibuterne kiseline i 9 gr etilestera mravlje kiseline i to tako, da eter ostane u ključanju. Posle izvesnog mešanja ispada natrijevo jedinjenje etilestera a -formil- 7 -fenoksibuterne kiseline u čvrstom stanju. Očedi se, ispere etrom, natrijevo jedinjenje se rastvori u vodi i obara se hlorovodoničnom kiselinom Slobodan etilester a -formil-T -fenoksibuterna kiselina. Ulje sie rastvori u etru i rastvor-no sredstvo se ispari. Ostatak se sa 5 gr hlorovodoničnog acetamidina i sa rastvorom od 1 gr natrijuma i 50 cm3 alkohola kuva u toku od pet časova sa povratnem hladnjačom. Stvoreni natrijev hlorid se očedi u vručem stanju i filtrat se ukuva. Pri torne kristališe 2-metil-4-oksi-5- (ß -fe-noksietil)-pirimidin, tač. top. 138°. 12 gr tog jedinjenja, kuva se u toku od 4 časa sa povratnim tokom sa 80 cm3 bromovo-donične kiseline (sp. tež. 1,5). Zatim se is-
pari do suva pri smanjenom pritisku, pri čemu odvojeni fenol odilazi sa bromovo-doničnom kiselinom. Ostatak se kuva sa 60 cnr fesfcrnog' oksihlorida u toku od jednog časa sa povratnom hladnjačom. Suvišak fosfornog oksihlorida odstranjuje se pomoču destilacije i ostatak se razlaže sa ledenom vodom i amonijakom. Zatim se rastvara u etru i destiluje. Tako se dobiva 2-metil-4-hk>r-5- (P -brometil)-piri-midin, tač. ključanja 111°C pri pritisku od .3 mm. 4 gr tog jedinjenja zagreva se u toku od 5 časova na 120° u autoklavu, sa 60 cnr' 20%-nog metilalkoholnog amoni-jaka. Zatim se otpari do suva, ostatak se prekriva sa acetonom, aceton se otpari i ostatak se pomoču alkoholne hlorovodo-nične kiseline prevodi u hidrohlorid. Isti se topi na 266'’ i ima svojstva navedena u primeru 3.
Primer 5:
23 gr natrijuma rastvori se u 2 litra apsolutnog alkohola i kuva se u toku od 6 časova zajedno sa 202 gr estera formil-čilibarske kiseline i 170 gr hlorovodonič-nog fenilacetamidina. Po rashladenju u ledeno! vodi ocede se kristali i rastvore u natri jevoj lužini. Iz tog rastvora talože se sa sirčetnom kiselinom beli kristali, tač. top. 175". Jedinjenje je 2-benzil-4-oksipiri-midin-5-sirćetni ester.
190 gr tog jedinienja kuva se u toku od 4 časa sa 500 cm:i fosfornog oksihlorida. Bistar rastvor se ped smanjenjem pritiska oslobada od suvišnog fosfornog oksihlorida i ostatak se razlaže sa ledenom vodom. Vodeni rastvor se otupljuje sa natrijevim acetatom i tri puta se izmuč-ka sa etrom Eterni rastvor se mucka sa natrijevem lužinom do stalne alkalne reakcije, žarim se ispira vodom i suši sa natrijevim sulfatom. Po otparavanju etra • ostaje jedno ulje. koje ključa na 180° pri pritisku od 3 mm. To je 2-benzil-4-hlorpi-rimidin-5-sirćetni ester.
50 gr. ove supstance zagreva se u autoklavu na 100° 5 časova zajedno sa 500 cm3 zasičenoe me'halkoholičnog amoni jaka. Po hladen ju taloženi se kristali odsisa-ju i prekristaliziraju iz alkohola. Na taj način se dobiva 2-benzil-4-aminopiridin-5-acetamin u belim kristalima sa tač. topi j. od 239°.
24.2	gr tog jedinjenja rastvori se u jedno j boči za mešanje sa 5 Ktara tople vode i zatim se rastvor ohladi na 5°. U toku iednog časa sipa se u kapljama rastvor od 16 gr broma i 224 cm3 10%-ne kalijeve lužine i mešavina se drži u toku od 4 ■ časa na toj temperaturi. Zatim se u toku
od 1 časa zagreva u ključajučoj vodeno j pari. Po ohladenju na 20° meša se u toku od 5 časova sa 20 gr benzaldehida i 50 cnr etra. Posle ovoga su se staložili kristali, koji se oceduju i ispiraju etrom. Benzal-dehidno jedinjenje natopi se sa normal-nom hlorovodoničnom kiselinom i destiluje se sa vodenom parom do potpunog prelaza benzaldehida. Vodeni bistri rastvor otpari se pod smanjenim pritiskom do suva i kristalni ostatak se rastvara u alkoholu, a zatim se obara sa etrom. Tako se dobiva ju kristali hloorovodoničnog 2-ben-zi!-4-amino-pirimidil-5-metlamina tač. top. 261" (uz raspadanje).
Primer 6.
249 gr estera 2 -formil- 3 -benzoil-amino-propionske kiseline kuva se u toku od 6 časova sa 94,5 gr hlorovodoničnog acetamidina u rastvoru od 23 gr natri-juma u 500 cm3 apsolutnog alkohola. Zalim se rastvor zakiseli sa sirčetnom kiseli-nom i alkohol se odstrani destilovanjem pod smanjenim pritiskom. Ostatak se rastvara u natri >ev j j lužini. Nerastvoreni de-lovi se izmučkaju sa metilenhloridom. Iz vodenog rastvora ispadaju pri zakiseljenju beli kristali N-(2-metil-4-oksipirimidil-5-metl)-benzoilamia, tač. top. 223°. Od tog jednjenja sipa se 163 gr u 1 litar fosfornog oksihlorida i kuva se u toku od 11/9 časa sa povratnom hladnjačom. Bistar rastvor oslobada se pod smanjenim pritiskom od suvišnog fosfornog oksihlorida i ostatak se ralaže sa ledenom vodom. Hlorovodo-nični kiseli rastvor otuDliuie se sa natrijevim acetatom i izmučka se 4 puta sa me-tilenhloridom. Metilenhloridni rastvor ispira se sa natrijevem lužinom i vodom i suši se sa kalijevim karbonatom. Po de-stilovanju ostaje čvrst ostatak N-(2-metil-4-hlorpirimidil-5-metil)-benzoilamina. Iz a-cetona prekristalisana dobiva se supstanca u kristalima tač. top. 209°. 10 gr te supstance zagreva se u autoklavu u toku od 4 časa na 100° sa 250 cm3 metilalkoholnog amonijaka. Po otparenju rastvoriog sredstva ostaje polučvrst ostatak, koji se rastvara u razredenoj hlorovodoničnoj kise-lini i razbistruje se koštanim ugljem. Iz svetlog rastvora ispadaju po dodatku na-trijevog acetata kristali N-(2-metil-4-ami-noDirimidil-5-metil)-benzolamina. Iz alkohola prekristalisani tope se na 223°. 5 gr te supstance kuva se u toku od 2 časa sa povratnom hladnjačom na vodenom ku-patilu sa 100 cm3 normalne alkoholne natrijeve lužine. Zatim se alkohol odstrani destilovanjem i ostatak se obraduje sa raz-redenom hlorovodoničnom kiselinom. Ne-
rastvorena benzoeva kiselina ekstrahuje se sa etrom i vodeni rastvor se -otpari do suvog, pod smanjenim pritiskom. Ostatak se iskuva sa alkoholom i u alkoholni rastvor se doda etar. Dobivaju se kristali hlo-rovodonične soli 2-metil-4-amino-5-amino-metil-pirimidina, koj po prekristalisanju iz alkohola-etra imaju tač. top. 268°.
Primer 7.
20,2	gr estera formilćilibarske kise-liie i 10 gr acetamidin hidrohlorida prelije se sa alkoholno eternim rastvorom kah-jevog etilata (4 gr kalijuma) i uz češće mućkanje ostavi se da stoji zatvoreno u toku od nedelju dana. Zatim se etar odstrani destilovanjem i zagreva se na 100°. Iz filtriranog rastvora kristališe 2-metil-4 oksipirimidil-5-sirćetni estar, tač. top. 178°.
Isto jedinjenje dobiva se pomoću ku-vania 23,4 gr bakarne soli estera formilči-libarske kiseline (tač. top. 138") sa 10 gr acetamidin hidrohlorida u 100 cnr alkohola u toku od 8 časova po otparavanju alkohola i ekstrahiranju ostatka sa sir-četnim esterom.
Dalja obrada vrši se prema primeru 1.
Primer 8.
71 gr, 2-metil-4-hlorptirimidil-5-sir-četnog estera (poredi primer 1) zagreva se u autoklavu sa 120—130" u toku od 10 časova sa 650 cm'1 25 3, - nog metilalkoholnog metilaminskog rastvora. Sadržina se zatim otpari do suva i ekstrahira se sa vru-čim acetatom. Pri ukuvavanju acetonskog rastvora, dobiva se 2-metil-4-metilamino-pirimidil-5-metilamid sirčetne kiseline u kristalima, tač. top. 156°. Ako se to jedi-
njenje kuva sa vodenim rastvorom barije-vog hidroksida tako dugo, dok ne prestane da odilazi metilamin, pa se barijum obori sa sumpornom kiselinom i ukuva ta j rastvor, onda pri ohladenju kristališe 2-me-til-4-metilamino-pirimidil-5-sirčetna kiselina, tač. top. 217". Kiselina se na uobičajeni način esteruje sa alkoholnom hlorovodo-ničnom kiselinom i ester se pomoču zagre-vanja sa 20%-nim metilalkoholnim amo-nijakom prevodi u 2-metil-4-metilamino-pirimidil-5-amid sirčetne kiseline, tač. top. 196". Od tog jednjenja meša se 18 gr sa rastvorom od 16 gr broma u 250 cnr 2-normalne kalijeve lužine do rastvaranja. Rastvor se zagreva u toku od 5 časova na 100". Zatim se zasičuje sa kalijevim karbonatom i ekstrahira više puta sa etrom. Eterni ekstrakt se destiluje. Pod pritiskom od 3 mm ključa 2-metil-4-metilami-no-5-aminometil-piri midi n na 130°. Hloro-vodonična so topi se na 273°.
Patentni zahtev:
Postupak za izradu pirimidinskih je-dinjenja, naznačen time, što se amidini al-kilkarbonskih kiselina sa jedinjenjima sir-četnog estera, koja sadrže osim jedne ami-noalkilne, odn. zaštičene aminoalkilne grupe, ili jedne grupe prevedljive u aminoal-kilnu grupu, jednu oksimetilensku ili ete-rovanu oksimetilensku grupu, kondenzuju u odgovarajuče 6-oksipirimidinsko jedinjenje, što se isto na uobičajeni način prevede u odgovarajuče 6-aminopirimidinsko jedinjenje i što se eventualno u 5-položaju prisutna, u aminoalkilnu grupu prevedljiva grupa, na uobičajeni način prevodi u tu grupu.