MIŠIČNE DISTROFIJE MUSCULAR DYSTROPHIES AVTOR / AUTHOR: prof. dr. Janez Zidar, dr. med. Inštitut za klinično nevrofiziologijo, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška 7, 1525 Ljubljana NASLOV ZA DOPISOVANJE / CORRESPONDENCE: janez.zidar@kclj.si 1 UVOD Mišične distrofije (MD, distrofija je grška beseda, ki pomeni slabo prehranjenost) so ena od skupin dednih bolezni skeletnih mišic. Klinično, genetsko in biokemično so raznovrstne, skupen pa jim je biopsijski distrofični vzorec - propadanje mišičnine, ki jo nadomeščata maščevje in vezivo (1). Značilna zanje je napredujoča mišična šibkost udov, trupa in obraza. Pri posamičnih boleznih pa so lahko prizadete tudi druge mišice, npr. dihalne, srčna ali požiralne. Zelo redko so zajeti tudi drugi organi ali tkiva - možgani, notranje uho, oči, endokrine žleze in koža. Posamične oblike bolezni se močno razlikujejo glede starosti ob začetku, stopnje prizadetosti, hitrosti napredovanja, vrste zapletov in pro-gnoze. Z razvojem molekularne genetike se je izkazalo, da so posamezne MD mnogo številnejše, kot se je zdelo prej, in da mutacije v istem genu lahko povzročijo povsem različne bolezenske fenotipe. Bolezenski mehanizmi so s tem bolje razumljeni, kar je osnova za razvoj zdravil, katerih delovanje cilja na povsem nove molekulske tarče. Z novimi simptomatskimi načini zdravljenja pa se je izboljšal tudi naravni potek bolezni in izboljšalo preživetje (2-4). Mnoge oz. večino glavnih MD so prepoznali evropski in ameriški zdravniki konec 19. stoletja. Obliko mišične di- povzetek Mišične distrofije so ena od bolezenskih skupin dednih bolezni skeletnih mišic. Skupen jim je patohi-stološki vzorec propadanja mišičnine in njenega nadomeščanja z maščevjem in vezivom. Klinično, biokemično in genetsko so raznovrstne. Njihova glavna značilnost je napredujoča mišična šibkost, nekaterim boleznim pa so pridruženi še prizadetost srca ter drugih organov in tkiv. Posamične bolezni razlikujemo na osnovi starosti ob začetku, stopnje prizadetosti, hitrosti napredovanja, vrste zapletov in prognoze. Novejše delitve upoštevajo še celično lokacijo in funkcijo poškodovane beljakovine. Poškodbe beljakovin s podobno lokacijo in funkcijo praviloma povzročijo podobne bolezenske fenotipe. Zdravljenje je v glavnem simptomatsko. Najbolj izboljša kvaliteto življenja in njegovo trajanje zdravljenje dihalnih težav in srčnih bolezni. Specifično oz. vzročno zdravljenje je v glavnem šele v povojih. Edino registrirano zdravilo je zaenkrat ataluren za zdravljenje Duchennove mišične distrofije. KLJUČNE BESEDE: mišična distrofija, razvrščanje, klinične značilnosti, zdravljenje abstract Muscular dystrophies are one of several groups of hereditary diseases of skeletal muscles. They share the same pathophysiologic pattern of muscle tissue destruction and its replacement by fat and fibrous tissues. Clinically, biochemically, and genetically they differ substantially. Their main clinical characteristic is progressive muscle weakness. Some of them may also present with the affection of the heart and other organs or tissues. Individual diseases are diagnosed on the basis of age at onset, the degree of affection, rate of progression, type of complications, and prognosis. New classification takes into account also the location and function of the affected protein. Injured proteins with similar cell location and function give rise to similar clinical phe-notypes. Treatment is mainly symptomatic. The quality of life and survival are mainly improved by treating respiratory and heart problems. Specific or causal pharmacological treatments are in their very early phase of development. The only registered AL >o IN E VTS N A N Z D E L a E R P 179 farm vestn 2016; 67 lu ll O cc h Çi2 Q LU Z <2 >oo drug is currently ataluren for the treatment of Duchenne muscular dystrophy. KEYWORDS: muscular dystrophy, classification, clinical characteristics, treatment strofije, ki nosi ime po Duchennu in jo je le-ta opisal leta 1868, sta v resnici pred njim prepoznala že Gaetano Conte (leta 1836) in Meryon (leta 1851). Celo stoletje za tem pa se, razen kliničnih opisov novih in novih bolezni, ni zgodilo nič pomembno novega. Razvrščanje MD je temeljilo na opisu klinične slike in tipične starosti ob začetku. Pravo revolucijo na tem področju pa je povzročila tehnologija DNA oz. molekularna genetika. Razvrščanje bolezni sedaj ne temelji več zgolj na klinični sliki in starosti ob začetku, ampak tudi na načinu dedovanja in vrsti genetske napake (Preglednica 1); celo področje je s tem v resnici dobilo pravo znanstveno osnovo. Bolezenskih procesov v podrobnostih, kar je gotovo osnova za zdravljenje, kljub temu večinoma še ne razumemo (5). V prispevku ne opisujem klinične slike posameznih bolezni, omejujem se na nekaj njihovih skupnih značilnosti oz. na nekaj najpogostejših oblik. Na kratko predstavljam njihovo patogenezo oz. hipoteze o njej. Slednje utegne biti za farmacevta zanimivejše od prvega. ALI STE VEDELI? • MD so klinično, genetsko in biokemično raznovrstne bolezni. Skupen jim je biopsijski distrofični vzorec: propadanje mišičnine in njeno nadomeščanje z maščevjem in vezivom. • MD klasično razvrščamo glede na klinično sliko (predvsem starost ob začetku, vzorec mišične šibkosti, vrsta dedovanja) v zadnjih letih pa tudi glede na vrsto genetske napake. • Kljub velikemu napredku molekularne genetike, zaradi česar bolje razumemo naravo MD, je pomoč bolnikom še vedno v glavnem usmerjena v podporno in fizikalno zdravljenje ter v zdravljenje bolezenskih zapletov. • Sodobno razvrščanje MD upošteva tudi celično lokacijo in funkcijo poškodovane beljakovine. Glavne vrste slednjih so: beljakovine, ki sestavljajo zunajce-lični matriks, in z njimi povezane beljakovine zunanje celične membrane, encimi, s sarkolemo. (membrano mišične celice) povezane beljakovine, beljakovine jedrne membrane in redke druge, ki jih v naštete skupine ne moremo uvrstiti. Preglednica 1: Razvrstitev mišičnih distrofij. Naštete so glavne bolezenske skupine ali posamezne bolezni, način dedovanja (AD -avtosomsko dominantno, AR - avtosomsko recesivno, X - vezano na kromosom X; MD - mišična distrofija), število za zdaj poznanih genov in celična lokacija spremenjenih beljakovin. Table 1 : Diagnostic categories of muscular dystrophies. Listed are main disease groups or individual diseases, mode of inheritance (AD -autosomal dominant, AR - autosomal recessive, X - X chromosome linked; MD - muscular dystrophy), number of up to now known genes, and cell location of mutated proteins. Vrsta mišične distrofije Način dedovanja Število znanih prizadetih genov Celična lokacija okvare in funkcija beljakovine Medeničnoramenske AD in AR več deset različnih genov sarkolemske beljakovine, beljakovine zunajceličnega matriksa, beljakovine jedrnih ovojnic, beljakovine krčljivostnega aparata Facioskapulohumeralna AD dva gena beljakovini celičnega jedra Emery-Dreifuss AD, AR in X šest genov beljakovine jedrnih ovojnic Kongenitalne tipično AR več 10 različnih genov encimi, beljakovine zunajceličnega matriksa, beljakovina endoplazmatskega retikuluma Miotonični distrofiji AD dva gena encima Okulofaringealna AD in AR en gen neznana Duchennova in Beckerjeva X en gen strukturna beljakovina Distalne AD in AR mnogi geni beljakovine krčljivostnega aparata, sarkolemske beljakovine 179 farm vestn 2016; 67 2 EPIDEMIOLOGIJA Najpogostejša oblika MD v otroštvu je Duchennova MD. Njena pojavnost je približno 8 do 10/100 000 dečkov. Pojavnost alelne oblike te bolezni, Beckerjeve MD, je nekaj manjša in znaša 7/100 000 dečkov. V odrasli dobi je najpogostejša miotonična distrofija (10/100 000 prebivalcev), sledi pa facioskapiulohumeralna MD (3/100 000 prebivalcev) (6). Med medeničnoramenskimi MD so avtosomsko recesivno podedovane oblike mnogo pogostejše kot av-tosomsko dominantne. Le nekaj od njih v resnici vidimo večkrat (5). Zelo raznolika je tudi skupina kongenitalnih MD, njihova pojavnost pa je odvisna od geografske regije (5) in v splošnem ni velika. 3 KLINIČNA SLIKA Znake MD ima lahko že novorojenček, zanjo pa lahko zboli človek v katerikoli starosti. V splošnem, kar pove že ime, se najbolj zgodaj, ob rojstvu ali v prvih mesecih po njem, pojavijo kongenitalne MD. Duchennova in mnoge oblike medeni-čnoramenskih MD se pokažejo zgodaj v otroštvu ali v adolescenci. Navadno že po tem, ko otrok shodi. Za blažjimi oblikami medeničnoramenskih MD ter za miotonično in fa-cioskapulohumeralno MD pa večinoma zbolijo odrasli. Najznačilnejši bolezenski znak je mišična šibkost. Vzorec mišične šibkosti lahko pomaga razlikovati med posameznimi MD, lahko pa je tudi bolezensko specifičen (1). Slednje npr. velja za facioskapulohumeralno in okulofaringealno MD. Praviloma je mišični šibkosti pridružena njihova usahlost. Redkeje se zgodi nasprotno, mišice so čezmerno razvite; lahko pa pri posameznem bolniku najdemo oboje. Vzrok čezmerno razvitih mišic je navadno nadomeščanje mišičnine z maščevjem in vezivom. Za miotonično distrofijo je značilna miotonija. Izraz uporabljamo za posebno vrsto mišične otrdelosti, ki nastane zaradi upočasnjenega sproščanja skrčenih mišic, npr. počasno odpiranje pesti po njenem stisku. Pogoste so zatrditve sklepov, ki so največkrat posledica mišične šibkosti. Skolioza (vstran ukrivljena hrbtenica) je pogosta pri otrocih, vezanih na invalidske vozičke, imajo jo pa lahko tudi še hodeči, vendar redkeje. Hitrost napredovanja bolezni se močno razlikuje in je odvisna predvsem od stopnje škodljivosti po- samezne mutacije v določenem genu. Večina bolnikov s kongenitalno MD nikdar ne shodi. Pri nekaterih drugih oblikah otroci sicer shodijo, pa kasneje to sposobnost izgubijo, navadno v najstniških letih. Bolniki z blažjimi oblikami medeničnoramenskih in npr. faciskapulohumeralno MD lahko hodijo do konca življenja oz. potrebujejo pomoč invalidskega vozička šele kasno v življenju. Šibkost dihalnih mišic (trebušnih polprepon) je pogosta (5). Starost ob začetku in hitrost napredovanja pa je različna. Navadno je povezana s stopnjo splošne gibalne oviranosti in se ne pojavi pri osebah, ki še hodijo. Mišična šibkost lahko prizadene tudi izdihovalne mišice (šibko odkašljevanje), kar je lahko še težje zdraviti kot šibkost vdihovalnih mišic. Znaki dihalne nezadostnosti se največkrat najprej pojavijo ponoči (npr. slab spanec, jutranja zaspanost, glavoboli). MD pogosto zajamejo tudi srčno mišico. Klinično se to kaže z dilaltativno kardiomiopatijo ali z motnjami srčnega ritma (7). Lahko so prizadeti tudi možgani. Tipično je to za kongenitalne ter za Duchennovo in miotonično MD (8, 9). Šibkosti mišic sta pri facioskapulohumeralni in kongenitalni MD lahko pridruženi še bolezen mrežnice in/ali kratkovidnost; sivo mreno najdemo pri miotonični di-strofiji. Naglušnost je značilna za facioskapulohumeralno za-jetost, kože pa za Ullrichovo kongenitalno MD. Prizadetost gladkih mišic, ki povzroči počasno praznjenje želodca, zaprtje in zastajanje seča najdemo pri Duchennovi in miotonični MD. Pri slednji lahko najdemo tudi sladkorno bolezen in hi-pogonadizem (5). 4 DIAGNOSTCIRANJE Zelo pomembni so že anamnestični podatki, kot npr. starost ob začetku, vzorec mišične šibkosti, hitrost slabšanja, dednost (konsangvinost, družinsko drevo, pregled sorodnikov). Ti podatki so pomembno vodilo za izbor naslednjih diagnostičnih preiskav. Laboratorijsko testiranje obsega elektromiografsko preiskavo, testiranje krvi (zelo pomembna je npr. serumska aktivnost kreatinske kinaze), slikovne preiskave (računalniška tomografija mišic ter magnetnoreso-nančno slikanje in ultrasonografska preiskava mišic), biopsija skeletnih mišic, molekularno-genetske preiskave, elektrokardiogram in testi pljučnih funkcij ter požiranja. V posameznih primerih so potrebne še mnoge druge preiskave. Mišična biopsija lahko pomaga pri izključevanju bolezni, ki so podobne MD. Z njo se lahko določi količina in lokacija različnih specifičnih beljakovin. 3 >o š! LU I z < z N O LU _I a lu cc q_ 179 farm vestn 2016; 67 lu ll O cc h Çi2 Q lu Z <2 >oo 5 SIMPTOMATSKO ZDRAVLJENJE Za veliko večino MD vzročnega zdravljenja ni. Posamične bolezni, proti katerim imamo kakšno zdravilo, lahko preštejemo na prste ene roke. Zato je v tem času vloga kliničnega farmacevta v timu za zdravljenje MD žal majhna. Z mnogimi drugimi medicinskimi posegi pa je vseeno mogoče izboljšati preživetje bolnikov in kakovost njihovega življenja. Ti posegi so usmerjeni v zakasnitev začetka bolezenskih simptomov, izboljšanje gibljivosti in socialnih stikov ter v preventivo srčnih in pljučnih zapletov (10, 11). Pogostejši posegi so: Podporna oprema • Prireditev orodij za vsakodnevno rabo, npr. jedilnih pripomočkov, kozarcev, priprav za vrtenje ključev. • Stojka bolnikom, ki ne morejo stati, omogoči, da se še nekoliko oprejo na noge, kar je dobro za preprečevanje osteo-poroze in krivljenja hrbtenice ter izboljša prekrvitev udov. • Deske in dvigala za prestavljanje hudo ohromelih. • Hodulje, invalidski vozički opornice za razne sklepe, ki omogočijo gibljivost in s tem ohranjanje socialnih stikov. • Priprave za nadomestno sporazumevanje, kar vključuje tudi prirejeno računalniško opremo. Fizikalno zdravljenje Z njim je mogoče preprečiti nekatere bolezenske zaplete, z boljšo fizično kondicijo pa tudi krepiti zdravje. Fizikalno zdravljenje obsega vzdrževanje gibljivosti v sklepih. Posebej primerno je za ta namen plavanje, ker je gibanje v vodi lažje. Z opornicami za roko se lahko popravi položaj zapestja in prstov. Bolnike naučijo tudi, kako jih varno premeščati, npr. v invalidski voziček ali v posteljo. Kirurško zdravljenje Kirurško se lahko zdravi skrajšane mišice ali kite in zatrditve sklepov. S tem se lahko podaljša sposobnost samostojne hoje. Tako je mogoče popraviti tudi skoliozo, ki ob šibkosti dihalnih mišic sposobnost dihanja še dodatno zmanjša. Zdravljenje srčnih bolezni Srčno popuščanje zdravimo bodisi z zdravili ( zaviralci an-giotenzinske konvertaze, blokatorji adrenergičnih recep-torjev beta) lahko pa tudi s presaditvijo srca. Zaradi motenj srčnega ritma nekateri potrebujejo ustrezna zdravila ali srčni spodbujevalnik oz. defibrilator. Skrb za dihala Nezadostna predihanost lahko zveča dovzetnost za pljučnico. Bolnikom pomagamo z neinvazivnim (skozi obrazno masko) in invazivnim (skozi cevko v sapniku) umetnim predihavanjem. Oboje močno zveča preživetje bolnikov. Če je oteženo izka-šljevanje, pomaga aspirator ali še bolje izkašljevalnik. Zdravljenje osteoporoze Pri dečkih z Duchennovo MD, zdravljenih s kortikosteroidi, pri drugi bolnikih pa zaradi negibljivosti, se zmanjša kostna gostota in zveča verjetnost zlomov. Potrebna je prilagojena telesna vadba, zadosten vnos kalcija in beljakovin, nadomeščanje vitamina D in včasih jemanje bifosfonatov. Zdravilsko zdravljenje drugih simptomov Miotonija (upočasnjeno sproščanje mišice po skrčenju), ki jo najdemo pri miotoničnih distrofijah, lahko zdravimo z meksiletinom ali fenitoinom. Bolečina je pri bolnikih z MD sekundarna, npr. posledica slabo pregibanih sklepov. Zdravimo jo z nesteroidnimi antirevmatiki, včasih tudi morfinskimi preparati. Redko je zaradi motenj požiranja problem čezmerno slinjenje. Zdravimo ga z antiholinergiki (npr. z gliko-pirolatom, atropinom in skopolaminom) ali amitriptilinom. Včasih pa uporabimo tudi injekcije botulina v žleze slinavke ali njihovo obsevanje. Motnje spanja lahko nastanejo zaradi bolečin, obstruktivnih apnej ali dihalne nezadostnosti. Vedno zdravimo vzrok. Problem so lahko še zaprtje, depresija in/ali anksioznost; uporabimo ustrezna zdravila. 6 PATOGENEZA IN Z NJO POVEZANO ZDRAVLJENJE Tako razvrščanje MD, ki upošteva celično lokacijo in funkcijo poškodovane beljakovine, je za zdaj najboljša rešitev. Glavne vrste poškodovanih beljakovin so: beljakovine, ki sestavljajo zunajcelični matriks, in z njimi povezane beljakovine zunanje celične membrane, encimi, s sarkolemo (membrano mišične celice) povezane beljakovine, beljakovine jedrne membrane in druge, ki jih v naštete skupine ne moremo uvrstiti (Slika 1). Beljakovine, ki sestavljajo zunajcelični matriks in z njimi povezane beljakovine zunanje celične membrane Poškodbe beljakovin iz te skupine najpogosteje povzroče težave že ob rojstvu. To kaže na njihov velik pomen za 179 farm vestn 2016; 67 prenatalni razvoj in funkcijo skeletnih mišic. Mutacije v genu kolagena VI se lahko dedujejo na avtosomsko recesiven ali dominanten način. Poznani sta Ullrichova kongenitalna MD in kasneje nastala Bethlemova oblika bolezni. Ugotovili so povezavo med poškodbo kolagena VI, degeneracijo mišičnih vlaken, poškodbo mitohondrijev ter avtofagijo in apoptozo (12). Zato na poskusnih živalih poskušajo zdravljenje s snovmi, ki delujejo na mitohondrijske prevodnostne prehodne pore, na avtofagijo in na apoptozo (13, 14). Pomanjkanje laminina a2 povzroči hudo obliko kongenitalne MD. Beljakovina deluje v povezavi z drugimi iz zunajceli-čnega matriksa. Glavni vzrok distrofičnega procesa naj bi bila apoptoza. Poskusi zdravljenja so usmerjeni v nadomeščanje mutiranega laminina a2 z divjim (15) in v zmanjšanje fibroze in apoptoze (16). Encimi in beljakovine z domnevno encimsko funkcijo Te beljakovine lahko razdelimo v dve skupini; ene sodelujejo pri glikozilaciji distroglikana a druge pa ne. Spremembe prvih so glavni vzrok kongenitalnih in medeničnoramenskih MD, ki jih imenujemo tudi distroglikanopatije. Distroglikan je pomemben del z distrofinom povezanega glikoprotein-skega kompleksa. Distrokglikan a je močno glikozilirana beljakovina, kar postane v procesu tako imenovane ma-nozilacije O, sestavljene iz mnogih encimskih stopenj tipičnih za določena tkiva. Posledice mutacij v genih različnih encimov dajejo podobno klinično sliko. Nekatere povzročijo medeničnoramensko MD z začetkom v odrasli dobi, druge kongenitalno MD s strukturno poškodbo možganov ali brez nje (npr. bolezen mišic-oči-možganov, Fukuyamovo Slika 1: Lokacija beljakovin, vpletenih v mišino distrofijo in nekatere druge miopatije, v različnih celičnih in zunajceličnih delih mišičnega vlakna. Legenda: MRD - medeničnoramenska distrofija, KMD - kongenitalna mišična distrofija Prirejeno po: http://what-when-how. com/acp-medicine/diseases-of-muscle-and-the-neuromuscular-junction-part-1/ Figure 1: Proteins involved in muscular dystrophies and some other myopathies and their location inside or outside of the muscle fibre. Legend: MRD - limb-girdle muscular dystrophy, KMD -congenital muscular dystrophy Adapted after: http://what-when-how. com/acp-medicine/diseases-of-muscle-and-the-neuromuscular-junction-part-1/ 3 0 Š! LU 1 z < z N O LU _I a lu cc q_ 179 farm vestn 2016; 67 lu li_ O cc H 00 O lu "Z. <2