166 Slov Pediatr 2018; 25: 166-173 Pregledni članek / Review article OBRA VNA V A OTROK S POVEČANIM TVEGANJEM ZA RAZVOJ RAKA MANAGEMENT OF CHILDREN AT INCREASED RISK OF CANCER M. Kavčič Klinični oddelek za otroško hematologijo in onkologijo, Pediatrična klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana, Slovenija IZVLEČEK Otroci redko zbolijo za rakom, saj gre v večini za sporadične dogodke. Vsaj 10 % otrok z rakom zboli za - radi mutacij v genih, ki opredeljujejo sindrome s povečanim tveganjem za razvoj raka. Manjši delež otrok s povečanim tveganjem za razvoj raka ima pozitivno družinsko anamnezo glede obolevnosti za rakom. De - javniki večjega tveganja raka so poleg družinske anamneze tudi nekatere druge posebnosti, npr . specifične klinične značilnosti, zgodnji pojav za otroštvo netipičnega raka, več rakavih bolezni v otroštvu in pojav značilnih rakavih bolezni, ki se pogosteje pojavljajo v kontekstu genetsko pogojenih sindromov s pove - čanim tveganjem za razvoj raka. Zato je pomembno zgodnje prepoznavanje otrok s povečanim tveganjem za razvoj raka, saj skrbno spremljanje teh otrok omogoča zgodnje odkrivanje in zdravljenje, ki dokazano vodita v boljše celokupno preživetje. Ključne besede: rak pri otroku, sindrom s povečanim tveganjem za razvoj raka, protokoli sledenja. ABSTRACT Cancer in children is generally considered a rare and sporadic event. Recent reports suggest that at least 10% of paediatric cancer patients harbour a germline mutation in a cancer predisposition gene. Although some of these children will have a positive family history suggestive of a cancer predisposition syndrome, many others will not. Other features suggesting a genetic cancer predisposition include multiple cancers, earlier age at diagnosis, physical findings suggestive of a predisposition syndrome and the occurrence of specific tumour types that frequently occur in the context of genetic predisposition. Evidence from recent paediatric studies suggests that surveillance and early detection of cancer in individuals carrying a germline cancer -predisposing mutation result in improved outcomes. Key words: cancer in children, cancer predisposition syndrome, surveillance protocol. 167 Slov Pediatr 2018; 25 UVOD Vsaj 10 % otrok z rakom zboli zaradi germinativ - nih mutacij, ki opredeljujejo sindrome s povečanim tveganjem za razvoj raka (SPTR) (1, 2). Za pedi - atre je pomembno, da se zavedajo SPTR in zato skušajo prepoznati otroke z zgodnjimi znaki raka - vih bolezni, ki potrebujejo nadaljnjo diagnostično obravnavo. Zaradi pravočasne napotitve k otroškem onkologu ali kliničnemu genetiku moramo prepo - znati tudi otroke z obremenilno družinsko ali oseb - no anamnezo. Nenazadnje pa smo dolžni poskrbeti tudi za ustrezno obravnavo otrok z že znanim SPTR na vseh ravneh zdravstvene oskrbe. Tabela 1. Glavne skupine sindromov s povečanim tveganjem za razvoj raka (SPTR) pri otrocih (4). Table 1. Main groups of syndromes with an increased risk of cancer in children (4). Skupina sindromov s povečanim tveganjem za razvoj raka Nekateri specifični sindromi oz. motnje (z vzročnim genom) Li-Fraumenijev sindrom (LFS) LFS (TP53) nevrofibromatoze nevrofibromatoza tipa I (NF1) in nevrofibromatoza tipa II (NF2), švanomatoza (SMARCB1, LZTR1), nagnjenost k meningeomom (SMARCE1) sindromi s prekomerno rastjo, W ilmsov tumor Beckwith-W iedemannov sindrom/hemihipertrofija (1 1p15.5), sindromski W ilmsov tumor –aniri - dija-genitourinarna anomalija-retardacija (W AGR), Denys-Drashev sindrom in Frasierjev sin - drom (WT1), nesindromski dedni W ilmsov tumor sindromi, povezani s tumorji nevralne cevi dedni retinoblastom (RB1), dedni nevroblastom (ALK, PHOX2B), Gorlinov sindrom (PTCH1, SUFU), nagnjenost k malignemu teratoidnemu tumorju (SMARCB1, SMARCA4) sindromi, povezani s tumorji prebavne cevi družinska adenomatozna polipoza (APC, MUTYH), juvenilna polipoza (SMAD4), Peutz-Jegher - sov sindrom (STK11), L ynchev sindrom (MSH2, MSH6 idr .) nevroendokrini sindromi multipla endokrina neoplazija (MEN)-1 (MEN1), MEN2A in MEN2B (RET), MEN4 (CD- KN1B), von Hippel Lindauov sindrom (VHL), sindrom dednega paraganglioma/feokromocitoma (SDHA, SDHB idr .), dedni rak ščitnice (RET, NTRK1) sindromi s tveganjem za levkemijo LFS, CMMRD, nagnjenost k ALL 3 (P AX5), GATA2-vezana nagnjenost k MDS/AML, CEBP A- -vezana nagnjenost k AML, trombocitopenija tipa 5 (ETV6), družinska trombocitopatija z na - gnjenostjo k AML (RUNX1), sindrom ataksije s pancitopenijo (SAMD9L), MDS, okužbe, zastoj rasti, adrenalna hipoplazija, enteropatija (SAMD) sindromi z nestabilnostjo v DNK ataksija-telangiektazija (ATM ), Bloomov sindrom (BLM), Fanconijeva anemija (F ANCA-V , RAD51C), sindrom Nijmegen-Breakage (NBM), Diamond-Blackfanov sindrom (RPS-7 idr .), pri - rojena diskeratoza (DKC1, TINF2, TERC idr .), Rothmund-Thompsonov sindrom (RECQL4) drugi SPTR sindromski PTEN hamartom (PTEN), sindromski plevropulmonalni blastom (DICER1), sindrom Noonan (PTPN11, SOS, KRAS idr .), Costellov sindrom (HRAS), Sotosev sindrom (NSD1), W e - averjev sindrom (EZH2), Rubinstein-T aybijev sindrom (CREBBP), Schinzel-Giedionov sindrom (SETBP1) idr . Legenda: ALL – akutna limfoblastna levkemija; AML – akutna mieloblastna levkemija; CMMRD – angl. constitutional mismatch repair deficiency syndrome; MDS – mielodisplastični sindrom. 168 Slov Pediatr 2018; 25 GLA VNI SINDROMI S POVEČANIM TVEGANJEM ZA RAZVOJ RAKA Z razmahom genetskih metod raziskovanja rakavih celic smo v zadnjih letih dobili globlji vpogled v etiologijo raka. Poznamo več kot 100 genov , ki v mutirani obliki povečajo tveganje za razvoj raka (3). Če je takšna mutacija prisotna v zarodnih celi - cah, govorimo o SPTR. Leta 2016 so v Ameriškem združenju za raziskovanje raka (AACR) sindrome na podlagi povezav z vrstami raka razdelili v 9 sku - pin, ki jih skupaj s specifičnimi sindromi in z vzroč - nimi mutacijami povzemamo v T abeli 1 (4). PREPOZNA V ANJE OTROK S POVEČA- NIM TVEGANJEM ZA RAZVOJ RAKA Predpogoj za zgodnje prepoznavanje otrok s SPTR je ustrezno postavljen klinični sum. Pri zdravem otroku pomislimo na povečano tveganje za pojav rakave bolezni v naslednjih primerih pozitivne dru - žinske anamneze (5): • vsaj dva sorodnika v prvem kolenu z rakom na enakem or ganu; • vsaj dva sorodnika v prvem kolenu z rakom, ki se pogosteje pojavlja v sklopu SPTR ali z drugimi redkimi rakavimi boleznimi; • vsaj trije sorodniki v dveh generacijah z rakom enakega or gana ali rakom histološko sorodne vrste. Tabela 2. Kdaj pomislimo na prirojeno tveganje za razvoj raka (6)? Table 2. When to think about inborn risk of cancer development (6)? 1. Pozitivna družinska anamneza: dve osebi ali več, mlajši od 18 let, z rakom, znotraj ene družine; eden od staršev ali sorojenec z anamnezo raka pred 45. letom; dve osebi ali več z rakom pred 45. letom v prvem ali drugem kolenu po isti starševski liniji; starši otroka z rakom so v sorodu. 2. Rak (ali značilnosti raka), ki se pogosteje pojavlja v sklopu sindromov s povečanim tveganjem za razvoj raka, ali rak, značilen za odraslost, ki se pojavi pri otroku (npr . rak danke ali debelega črevesa, rak jajčnika, bazalnocelični karcinom) 3. Otrok zboli dvakrat, od tega vsaj enkrat pred 18. letom (razen, če se sekundarni rak časovno in po tipu ujema s pričakovano toksičnostjo zdravljenja primarnega raka) 4. Otrok z rakom ima nekatere pridružene klinične značilnosti: prirojene anomalije (npr . anomalije parenhimskih or ganov , motnje sluha ali vida, anomalije kosti, zob, oči, možganov in urogenitalnega trakta, shize idr .); obrazni dismorfizmi (ušesne jamice in gubice, grobe poteze, prominentno ali široko čelo, nenormalna lega oči in ušes); intelektualna manjzmožnost; aberantna oz. asimetrična rast (prekomerna rast, zastoj rasti, hemihipertrofija, mikrocefalija, makrocefalija, makroglosija, or ganomegalija); anomalije kože (> dva madeža bele kave, hipopigmentacije, hiperpigmentacije, žilne spremembe, preobčutljivost na sončno svetlobo, multipli benigni tumorji, metuljast izpuščaj idr .); hematološke motnje (pancitopenija, anemija, trombocitopenija, nevtropenija); imunska pomanjkljivost. 5. Prekomerna toksičnost v poteku zdravljenja raka 169 Slov Pediatr 2018; 25 Povod za obravnavo zdravih otrok je prisotnost spe - cifične mutacije, ki jo v sklopu obravnave odraslega bolnika ugotovijo na Onkološkem inštitutu (OI). V elika večina rakavih bolezni se ne glede na dru - žinsko obremenjenost razvije v odraslosti. Rak pri otrocih predstavlja manj kot 1 % vseh bolnikov z rakom v splošni populaciji. Ob ugotovljeni mutaci - ji, vzročno povezani z nagnjenostjo k raku že v otro - štvu (npr . Li-Fraumenijev sindrom), družino z OI napotijo na posvet v ambulanto Kliničnega oddelka za otroško hematologijo in onkologijo Pediatrične klinike v Ljubljani. Pri otroku, ki zboli za rakom, je verjetnost priso - tnosti SPTR večja od 10 %. Na povečano tveganje za pojav rakave bolezni posumimo v naslednjih petih primerih: pozitivna družinska anamneza, ra - zvoj specifične rakave bolezni, razvoj več rakavih bolezni, prisotnost specifičnih kliničnih značilno - sti in prekomerna toksičnost v poteku zdravljenja raka. V T abeli 2 prikazujemo merila za izbiro otrok, pri katerih je ob sumu na SPTR smotrna nadaljnja obravnava (6). Najpomembnejša značilnost sindromov s poveča - nim tveganjem za razvoj raka je kopičenje rakavih bolezni znotraj ene družine, posebej bolezni istega tipa. Dober primer je kopičenje nevroblastoma v družinah z zarodno mutacijo v genu ALK (7). Pogo - sto pojavljanje rakavih bolezni tako pri otrocih kot mladih odraslih znotraj ene družine je najpogosteje posledica mutacije v genu TP53, ki opredeljuje Li - -Fraumenijev sindrom (LFS). Pri tem sindromu so še posebej pogosti mehkotkivni in kostni sarkomi, možganski tumorji (predvsem karcinom horoidnega pleteža), karcinom nadledvične žleze in levkemije ter karcinom dojke pri mladih odraslih (8). V erje - tnost, da bo otrok z Li-Fraumenijevim sindromom zbolel za eno izmed naštetih rakavih bolezni, je bli - zu 50 %, verjetnost razvoja rakave bolezni do 60. leta pa je > 90 % (9). Osrednjo vlogo pri odkrivanju otrok s SPTR ima torej usmerjena družinska anamneza o bolnikih z rakom v treh generacijah, predvsem tistih, ki so zboleli pred 45. letom starosti. Poudariti moramo, da negativna družinska anamneza seveda ne izklju - čuje možnosti, da ima otrok SPTR. Li-Fraumenijev sindrom naj bi se tako v 20 % pojavil zaradi novo - nastale mutacije v obdobju zgodnje embriogeneze ali v gameti enega od staršev (10). Pri specifičnih rakavih boleznih moramo postaviti sum na SPTR neodvisno od morebitne negativne družinske anamneze. Razdelimo jih lahko razdeli - mo v dve skupini: bolezni, ki so relativno pogoste pri odraslih, a izjemno redke pri otrocih (npr . kar - cinom debelega črevesa, karcinom jajčnika, bazal - nocelični karcinom); značilne rakave bolezni, ki so pogoste v kontekstu sindromov s povečanim tvega - njem za razvoj raka (T abela 3) (6, 1 1). Obravnava v smeri suma na povečano tveganje za razvoj raka je smiselna tudi pri posamezniku, ki zboli z več rakavimi boleznimi v otroštvu ali zgo - dnjem odraslem obdobju. V zvezi s tem moramo razlikovati med ponovitvijo primarnega raka in no - vonastalim rakom, ki je v kontekstu SPTR lahko tudi istega tipa kot primarni rak (12). Sekundarni rak je lahko tudi posledica toksičnih učinkov primarnega zdravljenja ali kombinacija toksičnih učinkov in ge - netske nagnjenosti k raku. Ob vse večji uspešnosti zdravljenja otrok z rakom vedno več posameznikov po zdravljenju raka živi še vrsto let, s tem pa je tudi vse več posameznikov s tveganjem sekundarnega raka. SPTR je načeloma pogostejši pri bolnikih, ki v kratkem obdobju zaporedno zbolijo z več solidnimi tumorji, pri bolnikih, ki razvijejo sekundarni solidni tumor brez predhodnega zdravljenja z obsevanjem zdravljenja, in pri bolnikih, ki zbolijo za sekun - darno levkemijo, a v predhodnem zdravljenju niso prejeli citostatikov , ki povečajo tveganje za razvoj levkemije (predvsem zaviralci topoizomeraze II in alkilirajoči citostatiki) (13). 170 Slov Pediatr 2018; 25 SPREMLJANJE OTROK S POVEČA- NIM TVEGANJEM ZA RAZVOJ RAKA- VE BOLEZNI Splošno sprejeto dejstvo v onkologiji je, da zgodnje odkritje raka (ko je bolezen bolje zamejena oz. so zasevki manj verjetni) vodi v boljše preživetje (4, 1 1). T o utemeljuje tudi smiselnost izvajanja pre - ventivnih presejalnih programov za zgodnje od - krivanje raka pri odraslih (npr . presejanje splošne Tabela 3. Značilne rakave bolezni, ki so pogoste v kontekstu genetske nagnjenosti za razvoj rakavih bolezni (6, 11). Table 3. Typical cancers with genetic predisposition for its development (6, 11) V rsta raka Sindrom atipični teratoidni rabdoidni tumor nagnjenost k malignem teratoidnem tumorju cerebelarni gangliocitom sindromski PTEN hamartom hemangioblastom von Hippel Lindauov sindrom hepatoblastom Beckwith-W iedemannov sindrom, družinska adenomatozna poli - poza juvenilna mielomonocitna levkemija nevrofibromatoza tipa 1, sindrom Noonan karcinom horoidnega pleteža Li-Fraumenijev sindrom karcinom skorje nadledvične žleze Li-Fraumenijev sindrom maligni tumor ovojnic perifernega živca nevrofibromatoza tipa 1 medularni karcinom ščitnice MEN2 meduloblastom (pri mlajših od 3 let) družinska adenomatozna polipoza, Gorlinov sindrom, zarodna mutacija v genu SUFU nizko hipodiploidna ALL Li-Fraumenijev sindrom optični gliom nevrofibromatoza tipa 1 ovarijski tumor Sertoli-Leydigovih celic sindrom DICER1 plevropulmonalni blastom sindrom DICER1 pinealoblastom sindrom DICER1 retinoblastom sindrom dednega retinoblastoma švanom nevrofibromatoza tipa 1, nevrofibromatoza tipa 2, švanomatoza 1. Rakave bolezni odrasle dobe, ki so izjemno redke pri otrocih (npr . karcinom debelega črevesa, karcinom jajčnika, bazalnocelični karcinom) 2. Rakave bolezni, ki so pogoste v kontekstu sindromov s povečanim tveganjem za razvoj raka populacije za raka debelega črevesa, dojke, prostate idr .). Izsledki raziskav potrjujejo uspešnost predsi - mptomatskega sledenja le pri otrocih z LI-Fraume - nijevim sindromom in Beckwith-W iedemannovim sindromom (BWS) (14, 15). V nedavni raziskavi na vzorcu otrok z LFS so pokazali, da je imela skupina 40 otrok, ki so jih redno spremljali z biokemijskimi in slikovnimi preiskavami, pomembno večje 5-le - tno preživetje (89 %) v primerjavi z 49 otroki, ki niso bili deležni presejanja (60 %) (14). Podobno so 171 Slov Pediatr 2018; 25 pri otrocih z BWS dokazali, da z rednimi ultrazvoč - nimi preiskavami trebuha nefroblastom odkrijemo bistveno bolj zgodaj, ta pa je praviloma tudi manjši in bolje ozdravljiv (15). Pri otrocih s SPTR je tveganje raka zelo različno. Združenje AACR je sprejelo smernice, v katerih na podlagi ekspertnih mnenj (manj pa skopih izsled - kov redkih raziskav) svetujejo skrbno spremljanje v primerih, ko je tveganje za razvoj raka v otroštvu večje od 5 %. Pri sindromih s tveganjem, manjšim od 1 %, rutinskega spremljanja ne svetujejo. Pri sindromih z ocenjenim tveganjem med 1 % in 5 % svetujejo individualno obravnavo. Pri SPTR je tako smiselno redno sledenje, ki je zaradi vrste pričako - vanega tipa bolezni tudi cenovno učinkovito, pred - vsem pa minimalno invazivno. Predsimptomatsko sledenje svetujejo tudi tedaj, ko prvi pojav simpto - mov že kaže na napredovalo težko ozdravljivo bole - zen in bi z zgodnjo obravnavo lahko pomembno iz - boljšali napoved izida bolezni (4). Za zdaj so redki protokoli sledenja dokazano učinkoviti. Gre za hitro razvijajoče se polje otroške onkologije, ki se bo v prihodnje dodatno dopolnjevalo z novimi dognanji na področju molekularne genetike spremljajočih genov in epigenetskih sprememb. V splošnem ve - lja, da mora biti sledenje prilagojeno posameznemu SPTR s specifičnimi paketi biokemijskih ali slikov - nih preiskav glede na pričakovane rakave bolezni. Protokoli se tako prilagajajo epidemiologiji rakavih bolezni v okviru SPTR in pri različnih starostnih skupinah vključujejo različne preiskave. Nenaza - dnje je izjemno pomembno, da so minimalno inva - zivni. Hkrati morajo omogočiti, da odkrijemo (pred) rakave spremembe, ki so biološko nizkega gradusa in klinično nizkega stadija. Ob izpolnjenih pogojih lahko ob skrbnem sledenju pričakujemo pomembno zmanjšanje obolevnosti in smrtnosti otrok s SPTR. V T abeli 4 prikazujemo protokol za sledenje otrok z Li-Fraumenijevim sindromom, ki dokazano vodi v boljše preživetje (16). Pomemben vidik predsimptomatskega sledenja otrok s SPTR je psihološko breme bolnika in drugih vpletenih (17). T ako otroci kot starši opisujejo, da življenje s SPTR prinaša stalno zavedanje nevar - nosti pojava bolezni in s tem strah pred dejanskim pojavom težke oz. neozdravljive bolezni. V ečini prizadetih pa redno sledenje kljub pomanjkljivo - stim (tj. nizki občutljivosti in nizki specifičnosti) zagotavlja varnostno mrežo, ki povečuje upanje na ugoden izid zdravljenja. Mnogi tudi opisujejo, da je ob odsotnosti uspešnih preprečevalnih dejavnosti zelo pomemben občutek, da imajo vsaj delni nadzor nad pričakovano boleznijo. V podajanju informacij otrokom s SPTR in njihovim staršem moramo biti sicer tenkočutni, a hkrati karseda resnicoljubni. Po - jasniti moramo, da negativni rezultati (npr . slikov - Tabela 4. Protokol sledenja za otroke z Li-Fraumenijevim sindromom (t. i. torontski protokol) (16). Table 4. Follow-up protocol for children with Li-Fraumeni syndrome (Toronto protocol) (16). V rsta raka Strategija sledenja karcinom skorje nadledvične žleze ultrazvočna preiskava trebuha in medenice na 3–4 mesece kompletna analiza urina na 3–4 mesece laboratorijske preiskave krvi na 4 mesece: SR, LDH, βHCG, αFP , 17-OH-progesteron, testosteron, DHEAS, androstendion možganski tumorji MRI možganov enkrat letno mehkotkivni sarkomi in kostni sarkomi hitro MRI celotnega telesa enkrat letno levkemije/limfomi kompletna krvna slika, LDH, SR na 3–4 mesece redni pregledi pri izbranem zdravniku s skrbnim posvečanjem kakršnim koli skrbem in težavam 172 Slov Pediatr 2018; 25 nih preiskav) ne pomenijo nujno odsotnosti rakave bolezni, ampak dejstvo, da je s trenutnimi metoda - mi ne zaznamo. V edno gre za krhko ravnovesje med prekomernim oz. pretiranim preiskovanjem in s tem povezanim stresom ob čakanju na (negativne) izvi - de preiskav (angl. scanxiety) ter premajhno pogo - stostjo oz. intenzivnostjo preiskav , ki vpletenim ne vliva (za)upanja (17). ZAKLJUČEK Vsaj 10 % otrok z rakom zboli zaradi SPTR, ver - jetno pa je njihov delež še precej večji. Z razumno uporabo inovativnih in razvijajočih se tehnik pred - simptomatskega sledenja dokazano dosežemo bolj - še celokupno preživetje. Napredek molekularnoge - netskih metod bo verjetno ponudil nov vpogled v nastanek in razvoj raka pri otrocih. Z novimi infor - macijami raziskav asociacij med genotipom in fe - notipom ter raziskav interakcij med geni in okoljem bomo v prihodnje morda spoznali dodatne STPR, hkrati pa bodo vodile v specifično prilagoditev teh - nik sledenja in predvsem omogočile razvoj speci - fičnih diagnostičnih metod, s katerimi bomo lahko rakave spremembe odkrivali že na celični ravni. Pri vsem tem pa je najpomembnejša dobra primarna oskrba pediatrov , ki bodo prepoznali vzorce kli - ničnih znakov oz. posebnosti v družinski anamnezi in tako pravočasno posumili, da gre pri otroku za SPTR. LITERATURA 1. Narod SA, Stiller C, Lenoir GM. An estimate of the heritable fraction of childhood cancer . Br J Cancer 1991; 63(6): 993–9. 2. Garber JE, Offit K. Hereditary cancer predi - sposition syndromes. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol 2005; 23(2): 276–92. 3. Schiffman JD. Hereditary cancer syndromes: if you look, you will find them. Pediatr Blood Cancer 2012; 58(1): 5–6. 4. Brodeur GM, Nichols KE, Plon SE, Schiffman JD, Malkin D. Pediatric Cancer Predisposition and Surveillance: An Overview , and a T ribute to Alfred G. Knudson Jr . Clin Cancer Res Off J Am Assoc Cancer Res 2017; 23(1 1): e1–5. 5. Lindor NM, McMaster ML, Lindor CJ, Gre - ene MH, National Cancer Institute, Division of Cancer Prevention, Community Oncology and Prevention T rials Research Group. Conci - se handbook of familial cancer susceptibility syndromes - second edition. J Natl Cancer Inst Monogr 2008; (38): 1–93. 6. Jongmans MCJ, Loeffen JLCM, W aanders E, Hoogerbrugge PM, Ligtenber g MJL, Kuiper RP et al. Recognition of genetic predispositi - on in pediatric cancer patients: An easy-to-use selection tool. Eur J Med Genet 2016; 59(3): 1 16–25. 7. Mossé YP , Laudenslager M, Longo L, Cole KA, W ood A, Attiyeh EF et al. Identification of ALK as a major familial neuroblastoma predis - position gene. Nature 2008; 455(7215): 930–5. 8. Li FP , Fraumeni JF . Soft-tissue sarcomas, breast cancer , and other neoplasms. A fami - lial syndrome? Ann Intern Med 1969; 71(4): 747–52. 9. Petitjean A, Mathe E, Kato S, Ishioka C, T av - tigian SV , Hainaut P et al. Impact of mutant p53 functional properties on TP53 mutation patterns and tumor phenotype: lessons from recent developments in the IARC TP53 data - base. Hum Mutat 2007; 28(6): 622–9. 10. V arley JM. Germline TP53 mutations and Li - -Fraumeni syndrome. Hum Mutat 2003; 21(3): 313–20. 11. Ripper ger T , Bielack SS, Borkhardt A, Brecht IB, Burkhardt B, Calaminus G et al. Childho - od cancer predisposition syndromes-A concise review and recommendations by the Cancer Predisposition W orking Group of the Society for Pediatric Oncology and Hematology . Am J Med Genet A 2017; 173(4): 1017–37. 12. Szczepanski T , van der V elden VHJ, W aanders E, Kuiper RP , V an Vlierber ghe P , Gruhn B et al. Late recurrence of childhood T -cell acute 173 Slov Pediatr 2018; 25 lymphoblastic leukemia frequently represents a second leukemia rather than a relapse: first evidence for genetic predisposition. J Clin On - col Off J Am Soc Clin Oncol 201 1; 29(12): 1643–9. 13. Bhatia S, Sklar C. Second cancers in survivors of childhood cancer . Nat Rev Cancer 2002; 2(2): 124–32. 14. V illani A, Shore A, W asserman JD, Stephens D, Kim RH, Druker H et al. Biochemical and imaging surveillance in germline TP53 muta - tion carriers with Li-Fraumeni syndrome: 1 1 year follow-up of a prospective observational study . Lancet Oncol 2016; 17(9): 1295–305. 15. McNeil DE, Brown M, Ching A, DeBaun MR. Screening for W ilms tumor and hepatoblasto - ma in children with Beckwith-W iedemann syndromes: a cost-effective model. Med Pe - diatr Oncol 2001; 37(4): 349–56. 16. V illani A, T abori U, Schiffman J, Shlien A, Beyene J, Druker H et al. Biochemical and imaging surveillance in germline TP53 mu - tation carriers with Li-Fraumeni syndrome: a prospective observational study . Lancet Oncol 201 1; 12(6): 559–67. 17. Malkin D, Nichols KE, Schiffman JD, Plon SE, Brodeur GM. The future of surveillance in the context of cancer predisposition: through the murky looking glass. Clin Cancer Res Off J Am Assoc Cancer Res 2017; 23(21): e133–7. Kontaktna oseba / Contact person: Asist. dr . Marko Kavčič, dr . med. Klinični oddelek za otroško hematologijo in onko - logijo Pediatrična klinika Univerzitetni klinični center Ljubljana Bohoričeva 20 SI-1000 Ljubljana Slovenija E-pošta: marko.kavcic@kclj.si Prispelo/Received: 10. 8. 2018 Sprejeto/Accepted: 18. 8. 2018