KRALJEVINA JUGOSLAVIJA
UPRAVA ZA ZAŠTITU
KLASA 12 (5)

INDUSTRISKE SVOJINE
IZDAN 1 DECEMBRA 1938.
PATENTNI SPIS BR. 14511
Chinoin gyögyszer es vegyeszeti termekek gyära r. t. (Dr. Kereszty & Dr. Wolf)
Ujpest, Mađarska.
Postupak za izradu derivata estradiola, supstituisanih u hidroksilnoj grupi 17. Prijava od 2U januara 1938.	Važi od 1 avgusta 1938.
Naznačeno pravo prvenstva od 17 februara 1937 (Madjarska).
Izrada derivata estradiola, aciliranih u hidroksilnoj grupi 17 poiminju se u en-glesikam patent n orn spisu br. 428.215. Prema ovom spisu dospeva se do acilnih derivata estradiola, ako se estradiol u prisu-stvu bromovodonične iti tctuolsulfonske kiseline zagreva sa kiselinom, koja se u-potrebljava za aciliranje. Pri torne nastaju diaoilni derivati i u hidroksilnoj grupi 17 acilisani monoacilni produkti, jedan uz drugi, eije je odvajanje teško i komipliko-vano. Prema nekom drugom postupku (Helvetica chiimica aeta, 1937, stfana 270) mogu se na mestu 17 acilisani derivati, es-tradial izraditi iz odgovarajućih diaciilnih derivata parcijalnim saponificiranjem.
Pronademo je, da se mogu derivati estradiola substituisani u hidroksilnoj grupi 17 lako izraditi i da pri torne ne nastaju disubstituisani produkti, ako se polazi od estradiola, substituisanog na mestu 3 na benzilnom lili suipstituisanam benzilnom grupam i acilna grupa uvodi u hidroksiilnu grupu 17 i ako se zatim benzilna ili sup-stituisana benzilna grupa odvaja na pr. katalitičnom redukcijam. Prema ovom postupku mogu se lako izraditi u hidroksilnoj grupi 17 acilirani derivati estradiola.
Kao acili pogodni su na pr. alifatični ostatci acila, kao ostatci acetila, karbal-koksila. Poldkom uvodenja acilnih osta-taka višebazisnih kiselina dobivaju se ki-seli esteri, koji se mogu pretvoriti u so u vodenim rastvorima. Odcepanje benzdlne, odn. supstituisane benzilne grupe može se izvesti posle odvajanja aciliranog ben-
zilnog derivata; ali se pak može i uvode-nje acilnog ostatka kao i odcepanje benzilne odn. supstituisane benzilne grupe izvršiti u jednom radnom toku.
Primeri.
1.	) 0,3 g estradiol-3-bemziletra dobi-venog iz estradiola benziliranjem pomoću benzilhlorida u alkoholnom alkalnom ras-tvoru, koji prekiristalizovan iz metilalko-hola ima t. toplj. 85°, zagrevaju se 5 časo-va pri temperaturi vodenog kupatila sa 2,5 g acetanhidrida. Po odvajanju acetan-hidrida u vakumu ostatak se rasityara u etru. Po pranju do neutralne reakcije eter se otiparava. Posle prekristalisanja iz metil-alkohola acetilni derivat topi se pri 105°C. Za lodstranjivanje benzilne grupe, rastva-raju se u 50 cnr’ ledenog sirćeta 0,35 g gonnjeg produkta i hidrira se pri sobnoj temperaturi sa vodonikom (kao katalizator služi paladium). Zatim se katalizator odsisa, rastvor kancentriše u vakumu, o-statak rastvara u etru, eter se pere do ne-utralne reakcije i otparava. Ostatak pre-kristalisan iz vodenog metilalkohola daje 17-acetil-estradiol, sa tač. topli. 207— 2i0°C.
2.	) 0,5 g estradiol-i3-benzil-etra ras-tvaraju se u bemaodu i dodaje se njemu u prisustvu 'pinidina etilester hlormravlje kiseline. Acilisani produkat izolira se prema uobičajenim metodama, i zatim se reducira u prisustvu paladiumskog katalizato-ra sa vodonikom u rastvoru ledenog sir-
Din. 5.—
ćeta. Nastali prockikat jeste 17-karbaetok-si-esfcradiioil; tač. toiplj. 170°,(a)D= + 32°. Laiko je rastvorljiv u hloiroforirmu, etru, benzolu.
3.	) 0,2 g estradiol-3-benziiletra, 5 cm3 ledenog sirćeta i 1 om3 kouc. hlorovodom-ene kiseline zagrevaju se 8 časova u jednoj zatepljenoj staklenoj ampuli. Posle otpa-ravanja ledenog sirćeta ostataik se prima u etru i pere do neutralne reakcije i eterni rastvor se otparava. Po prekristalisanju iz vodenog alkohola dobiva se estradiol-17-acetat sa tač. toplj. 210UC.
4.	) 2 g estradiol-3-benziletra i 1 g an-hidrida ćilibarske kiseline zagrevaju se pri 100° 8 časova sa 5 cm3 piridtna. Reakciona masa zatim se razredu je etrom i eterni rastvor mucka se nekoliko puta sa razredenom sirčetnom kiselinom. Zatim se eterni rastvor konačno izmućka sa razreden im amo-nijakom. Amoinalkaličnom rastvoru se doda kiselina i ekstrahuje sa hloroformom. Zatim se rastvor hloroiforma pere sa vodom do neutralne reakcije i otparava. O-staitak iznosi 2,15 g sa tač. toplj. 163°. Za 0‘dstranjivanje benzilne grupe rastvara se u 250 cm3 ledenog sirčeta i katalitično hid-rira sa vodonifcom u prisustvu paladiuma. Po odstranjivanju katalizatora ledenosir-četni rastvor otparava se u vakumiu i do-biveni ostatak kristalizira se iz vodenog
alkohola d zatim iz benzola. Dobiva se 1 g kiselog estera estrađiol-17-ćilibarske ki-seline; tač. toplj.	150—155H, kiselinski
broj 146. Soli ovog, na pr. natrijeva so pogodne su za izradu vodenih hormonskih rastvara.
Produkti postupka pretsavljaju sku-pocene hormonske preparate.
Patentni zahtevi:
1.	) Postupak za izradu u mestu 17 sub-stituisanih derivata estradiola, naznačen time, što se u hidroksilnu grupu 17 estra-dioia, supstituisanog sa benzilnom dili sup-stiuisanom benzilnom grupam, uvodi acil-na grupa na po sebi poznat način i što se zatim benzilna ili supstituisana benzilna grupa odcepi.
2.	) Postupak po zahtevu 1, naznačen time, što se uvode alifatični acilni ostatci.
3.	) Postupak po zahtevu 1, naznačen time, što se uvode ostatci karbalkoksila. snih kiselina.
4.	) Postupak po zahtevu 1, naznačen time, što se uvode ostatci karbalkoksila.
5.	) Postupak po zahtevu 1—4, naznačen time, što se po izvršenom aciliranju produkat odvaja i zatim benzilna, odn. suibstituisana benzilna grupa odstranjuje katalitičnim hidriranjem.