►	Uvodnik
►	Diagnostika in zdravljenje akutne zastrupitve- Martin Možina
►	Dekontaminacija in eliminacija strupov - Martin Možina, Marija Jamšek
►	Antidoti - Martin Možina, Damjan Grenc
►	Zastrupitve s psihotropnimi zdravili - Damjan Grenc
►	Zastrupitve s heroinom, kokainom, amfetamini, kanabisom, gamahidroksibutiratom in dietilamidom lizergicne kisline - Miran Brvar 59 ► Zastrupitve z neopioidnimi analgetiki- Lucija Sarc, Marija Jamšek
65	► Zastrupitve z antiepileptiki - Lucija Sarc, Marija Jamšek
69	► Zastrupitve s plini - Andreja Sinkovic
►	Zastrupitev s pesticidi - Andrej Markota, Andreja Sinkovic
►	Toksikologija (težkih) kovin - Katarina Cerne
►	Diagnostika in zdravljenje zastrupitev s kovinami - Marija Jamšek, Lucija Sarc
115	► Toksikokinetika in toksikodinamika zastrupitev z organskimi topili - Mojca Lunder, Lovro Ziberna
►	Diagnostika in zdravljenje zastrupitev z organskimi topili - Marija Jamšek, Lucija Sarc
►	Zastrupitve z gobami - Simona Kirbiš, Andreja Sinkovic 145 ► Ugrizi strupenih kac- Damjan Grenc
153	► Poročila
161	► Novice
169	► Seznam diplomantov
Ljubljana, marec/junij 2009
rn/S>.
medicinski razgledi
Med RozgM Letnik 48 I Številko 1—2
Strani	Od 1-173
1	► Uvodnik
3	► Diagnostiko in zdravljenje akutne zastrupitve - Martin Možina
19	► Dekontaminacija in eliminacija strupov - Martin Možina, Marija Jamšek
29	► Antidoti - Martin Možina, Damjan Grenc
39	► Zastrupitve s psihotropnimi zdravili - Damjan Grenc
49	► Zastrupitve s heroinom, kokainom, amfetamini, kanabisom, gamahidroksibutiratom in dietilamidom lizergicne kisline - Miran Brvar
59	► Zastrupitve z neopioidnimi analgetiki - Lucija Šarc, Marija Jamšek
65	► Zastrupitve z antiepileptiki - Lucija Šarc, Marija Jamšek
69	► Zastrupitve s plini - Andreja Sinkovic
77	► Zastrupitev s pesticidi - Andrej Markota, Andreja Sinkovic
83	► Toksikologija (težkih) kovin - Katarina Cerne
101	► Diagnostika in zdravljenje zastrupitev s kovinami - Marija Jamšek, Lucija Šarc
115	► Toksikokinetika in toksikodinamika zastrupitev z organskimi topili - Mojca Lunder, Lovro Ziberna
129	► Diagnostika in zdravljenje zastrupitev z organskimi topili - Marija Jamšek, Lucija Šarc
137	► Zastrupitve z gobami - Simona Kirbiš, Andreja Sinkovic
145	► Ugrizi strupenih kac- Damjan Grenc
153	► Poročila
161	► Novice
169	► Seznam diplomantov
► ►	Ljubljana, marec/junij 2009
MED RAZGL 2009; 48: 1 UVODNIK
Spoštovane bralke in bralci!
Slovenski izrazi v medicinski literaturi - zakaj so potrebni? Zakaj namesto »diabetes« pisati »sladkorna bolezen«, zakaj namesto »prevalen-ca« uporabljati »obolevnost«? Pisci člankov, ki sodelujejo z nami, vedo, da pri urejanju člankov dosledno zahtevamo, da tujke slovenijo. Marsikdo se pri tem sprašuje o smiselnosti takega početja. Zakaj uporabiti (kdaj tudi nekoliko prisiljen in neposrečen) slovenski izraz, ko pa vsak bralec razume ničkolikokrat uporabljeno strokovno tujko? Te so tako ali tako večinoma izpeljane iz »uradnega jezika medicine« - latinščine, v določenih primerih pa so izrazi povzeti po anglosaški literaturi.
Po mnenju našega uredništva je eno ključnih poslanstev naše revije, da skrbi za ohranjanje in razvoj lepega slovenskega jezika. Zahteva po slovenjenju izhaja iz skrbi, da v medicini slovenščina ne bi obtičala na ravni jezika za osnovno vsakdanje sporazumevanje, ampak da bi se tudi na tem področju razvijala, prenavljala in rojevala nove strokovne izraze. Kakšen smisel ima pisanje, v katerem so slovenski samo še vezniki in različne oblike glagola biti, vse drugo pa tujke? Na tak način klestimo v besedilu lastni materni jezik in ga postavljamo v podrejen položaj.
Potrudimo se in vsaj v tiskani besedi dosledno uporabljajmo slovenščino! V vzpodbudo naj nam bo, kako je beseda »zgoščenka« vsaj v določenem obsegu nadomestila zelo popularno besedo »CD«. To dokazuje, da je jezik živ, da se razvija. Morda bo kdo zamahnil z roko, češ naj se s temi vprašanji ukvarjajo zgolj študenti in diplomanti Filozofske fakultete. Vendar je tako prepričanje zmotno. Jezik ni zgolj akademska raziskovalna disciplina, živ je toliko, kolikor mu pustimo dihati. Kolikor mu pustimo prodirati v vsa področja življenja in znanosti. Če ne mi, ki se ukvarjamo s pisanjem in izdajanjem člankov, učbenikov, skript, kdo bo skrbel za to? Zato za vsako tujko sku-šajmo najti ustrezno slovensko besedo in upajmo, da se bo vsaj katero od predlaganih nadomestil »prijelo«. Cas bo že pokazal, ali smo s tem pretiravali; jezik namreč sam »izobči« izraz, ki je neustrezen, neživljenjski.
Od razmišljanja o jezikovnem poslanstvu pa k sami reviji, ki je pred Vami. Letošnji letnik
začenjamo z izdajo tematske številke, ki je v celoti posvečena toksikologiji. Člankov se je po zaslugi piscev nabralo toliko, da presegajo običajen obseg revije, zato smo izdali dvojno številko.
Za pripravo tematske številke s tega področja smo se odločili predvsem zato, da bi tako na enem mestu zbrali članke, s katerimi si bodo študenti lahko pomagali pri študiju določenih poglavij iz farmakologije z eksperimentalno toksikologijo in sodne medicine. Ker pa je večina naših bralcev že davno zapustila študentske klopi, smo se potrudili, da revijo naredimo zanimivo tudi zanje. Clanki tako vključujejo osnove delovanja toksinov kot tudi klinično sliko, diagnostične postopke in zdravljenje zastrupitev. Na tem mestu bi se rad iskreno zahvalil vsem piscem, ki so se z veseljem in zavzetostjo pridružili našemu projektu in napisali izredno kvalitetne članke.
V	letošnjem letu se bomo tako kot do sedaj v prvi vrsti trudili našim bralcem prinašati zanimive in berljive članke s področja medicine in sorodnih znanosti. Prav tako bomo začeli zbirati članke za novo tematsko številko, njena vsebina pa naj zaenkrat še ostane skrivnost. Od letošnjega leta naprej Vam bomo branje popestrili tudi s študijami kliničnih primerov.
Z novim letnikom smo prenovili in posodobili tudi naš »naročniški oddelek«. Odločili smo se, da ob izidu prve številke vsem naročnikom, tudi študentom, pošljemo položnice za novi letnik in Vam tako še bolj olajšamo sodelovanje z nami.
V	začetku maja je začela delovati naša prenovljena spletna stran, ki jo najdete na našem starem spletnem naslovu www.medrazgl.si. Od sedaj ima privlačnejšo grafično podobo in omogoča uporabo nekaterih novih orodij. Na njej je možno iskati med vsemi članki, ki so bili objavljeni v Medicinskih razgledih od leta 1990 naprej. Nekateri od teh člankov so na tej strani objavljeni v celoti in sklenili smo, da bomo na spletu objavili vsako revijo po dveh letih od njenega izida. Lepo vabljeni k obisku.
Crt Jamšek,
glavni urednik Medicinskih razgledov
MED RAZGL 2009; 48: 3-18 PREGLEDNI ČLANEK
Martin Možina1
Diagnostika in zdravljenje akutne zastrupitve
Diagnostics and Treatment in Acute Poisoning
IZVLEČEK_
KLJUČNE BESEDE: zastrupitev - diagnostika - zdravljenje
Nagel razvoj v zadnjih desetletjih je poleg že dolgo znanih toksičnih učinkov rastlin in živali prinesel milijone novih molekul, strupenih kemikalij, zdravil in potencialno toksičnih proizvodov, hkrati pa tudi zastrupitve z njimi. Akutne zastrupitve zavzemajo pomembno mesto v urgentnih ambulantah, tako zaradi pogostnosti kakor tudi pestrosti njihove etiologije in klinične slike. Osnovna načela diagnostike in zdravljenja zastrupljenih oseb so podobna kot pri obravnavi drugih bolezni, vendar pa imajo tudi nekatere posebnosti. Usoda zastrupljenih se odloča v prvih minutah oziroma urah po izpostavi strupu, zato morajo biti ukrepi hitri, pravilni in v pravilnem zaporedju. Vsak zdravnik, ki se pri svojem delu srečuje z akutnimi zastrupitvami, mora dobro poznati najpogostejše strupe, zastrupitve z njimi in nujne ukrepe, vključno z metodami za odstranitev strupov iz telesa ter uporabo najnujnejših antidotov.
ABSTRACT
KEY WORDS: poisoning - diagnosis - therapy
In addition to well known toxic plants and animals, rapid development in the last decades has produced millions of new molecules, toxic chemicals, drugs and potentially toxic products, which can give rise to poisoning cases. Acute poisonings take an important place in emergency rooms, whether by their prevalence or by their varied etiology and clinical presentation. The basic principles of the diagnostics and treatment of poisoning are similar to those in other diseases, but they have certain specific characteristics. The fate of a poisoned victim is determined by the use of adequate measures in the first few minutes or hours after exposure to the poison. Therefore, all measures must be quick, correct and performed in a proper sequence. Doctors who are treating patients with acute poisoning must be familiar with the most common poisons and the type of poisoning they cause, as well as with specific emergency procedures, including the methods for primary poison elimination and the use of emergency antidotes.
3
1 Prim. Martin Možina, dr. med., Center za zastrupitve, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška 7, 1525 Ljubljana.
M. MuZi NA DIAGNOSTIKA IN ZDRAVLJENJE AKUTNE ZASTRUPITVE MED RAZGL 2009; 48
UVOD
Živimo v času naglega razvoja, v katerem nas potencialno toksične snovi in predmeti obdajajo tako rekoč od spočetja naprej, na vsakem koraku in v vsakem trenutku. Brez njih si današnjega življenja ne moremo predstavljati. Potencialno nevarne toksične proizvode najdemo v vsakem domu: čistila, detergenti, kozmetika, dezodoranti, loščila; tu so še bio-cidi, fitofarmacevtska sredstva, prehranski dodatki, tekoča goriva itd. Ne nazadnje so tudi zdravila kemične snovi - v zadnjem stoletju so pomembno prispevala k hitrejšemu zdravljenju, boljšemu preživetju, večji kakovosti življenja in daljši življenjski dobi. A so hkrati pokazala tudi na drugo plat medalje - na svoje neželene učinke oziroma toksičnost. V Sloveniji je bilo v letih 2001-2005 med odraslimi zastrupljenimi kar 67 % oseb, ki so se zastrupile z zdravili (1).
Pri pravilnem ravnanju s potencialno toksičnimi proizvodi je tveganje toksičnosti še sprejemljivo, že manjši odkloni od normalnega ravnanja pa lahko povzročijo zastrupitev. Zastrupitve lahko povzročajo kemikalije, zdravila, rastlinski in živalski strupi.
Po definiciji so strupi snovi, ki na kemičen način škodljivo vplivajo na organizme (2). Paracelsus je že v 16. stoletju zapisal: »Vse je strup in nič ni neškodljivo, samo odmerek loči zdravilo od strupa.«
Kadar strup povzroči določeno okvaro, govorimo o zastrupitvi. Ta je lahko akutna ali kronična. Škodljivi učinki na zdravje ljudi se lahko včasih pokažejo šele po daljšem obdobju (npr. kot rakotvorno, mutageno in terato-geno delovanje ter zmanjšanje plodnosti). Strupenost snovi in njihovih presnovkov je lahko posledica njihovega škodljivega vpliva na različne dele posameznih celic, medsebojnega delovanja s fiziološkimi procesi znotraj celičnih struktur ali posledica neposrednega kemičnega delovanja na tkiva.
Z izrazom zastrupitev (intoksikacija) označujemo nenamerne (akcidentalne) in namerne (suicidne, homicidne oziroma kriminalne) zastrupitve, ne glede na vrsto strupa.
Z izrazom predoziranje pa bomo opredelili predvsem nenamerne, zmotne prekoračitve terapevtične doze zdravil in drog s toksikološko simptomatiko (2, 3).
Toksikologija je izrazito interdisciplinarna veda. Zastrupitve pri ljudeh obravnava klinična toksikologija. Pri zastrupitvah na delovnem mestu se vključuje industrijska oz. profesionalna toksikologija. Toksične vplive na okolje proučuje ekotoksikologija. Pri kriminalnih zastrupitvah sodeluje tudi foren-zična toksikologija.
Škodljivi neželeni učinki zdravil (angl. adverse drug reaction) so po opredelitvi v predpisih Evropske unije tiste reakcije na zdravilo, ki so škodljive in nenamerne in se pojavijo pri uporabi običajnih odmerkov pri ljudeh za preprečevanje, diagnosticiranje ali zdravljenje bolezni, korekcijo ali modifikacijo fizioloških funkcij (4). Čeprav neželene učinke povzročajo kemične snovi (večina zdravil), jih v ožjem pomenu besede ne štejemo med zastrupitve, temveč v samostojno skupino.
RAZVOJ KLINIČNE TOKSIKOLOGIJE
Zadnjih nekaj desetletij je na hiter razvoj klinične toksikologije vplivalo več ključnih dejavnikov:
•	naglo naraščanje števila novih kemičnih spojin,
•	njihova pretirana uporaba (npr. uporaba pesticidov v procesu predelave hrane),
•	njihova pogosto nepravilna uporaba,
•	neustrezno skladiščenje in transport.
Ocenjujejo, da je danes znanih okoli 8 milijonov raznih kemičnih spojin, od tega se jih v komercialne namene uporablja okoli 60.000, in to v obliki skoraj treh milijonov različnih vrst kemičnih izdelkov. Kar tretjina le-teh se vsako leto spremeni po kakovostni ali količinski sestavi, po imenu ali se pojavi v obliki popolnoma novih spojin in izdelkov.
Na porast zastrupitev vpliva tudi vse večje število različnih zdravil (npr. psihofar-makov, antiaritmikov, analgetikov ipd.), vse večje količine nevarnih oziroma potencialno nevarnih kemikalij v domačem okolju (čistila, topila, pesticidi, zdravila, kisline, lugi, sredstva proti zmrzovanju), kjer pomenijo glavni vir naključnih zastrupitev, zlasti pri otrocih.
Statistike poročajo o naglem širjenju in zlorabi alkohola, tobaka, pomirjeval, heroina, metadona, amfetaminov, kokaina, kanabisa
4
MED RAZGL 2009; 48
in drugih psihoaktivnih snovi, ki vodijo v zasvojenost in postajajo ne samo medicinski problem v ožjem smislu, temveč tudi psihosocialni in ekonomski problem. Neredke so tudi množične nesreče z nevarnimi kemičnimi snovmi, ki so vse številnejše kljub modernim tehnologijam, ki naj bi zagotovile popolno varnost tehnoloških procesov sinteze, predelave in transporta strupov.
Za večino kemičnih snovi še niso raziskali njihovih škodljivih vplivov pri akutnih, še manj pa pri kroničnih izpostavah in zastrupitvah pri človeku. Rezultati raziskav na živalih so sicer poučni, vendar njihovih izsledkov ne moremo vedno in v vseh pogledih »presli-kavati« na človeka. Veliko neznanko in hkrati strah vzbujajo nekateri podatki o poznih učinkih kemikalij, ki se pri preiskavah akutne toksičnosti niso izkazale kot zelo strupene in ki škodljive učinke pokažejo šele po več letih ali desetletjih, predvsem v obliki rakavih obolenj (kancerogeni), sprememb v genski zasnovi (mutageni) in razvojnih anomalij (teratogeni).
Mnoge strupe že razvrščajo na listo potencialnih povzročiteljev endokrinih motenj (npr. poliklorirani bifenili (PCB)), vse bolj se proučuje tudi škodljiv učinek kemikalij na plodnost.
Zastrupitve so glede na klinično sliko lahko podobne običajnim boleznim. Na akutno zastrupitev moramo pomisliti pri bolniku v šoku, z moteno zavestjo ali slabostjo, krči, bruhanjem in drisko ali z motnjami srčnega ritma ter znaki popuščanja srca, ki jih ne moremo pripisati nobenemu drugemu znanemu obolenju, zlasti pri poprej zdravem človeku (5). Za akutne zastrupitve je značilno tudi hitro spreminjanje klinične slike v smislu izboljšanja ali poslabšanja. Le redke zastrupitve potekajo »tipično«, kot je navedeno v učbenikih. Atipične slike najdemo zlasti pri zelo blagih in na drugi strani pri zelo hudih zastrupitvah, pri kombiniranih zastrupitvah (kjer se učinek več toksičnih snovi lahko kombinira, oslabi ali potencira in spremeni klinično sliko) in pri zastrupitvah bolnikov s predhodnimi hudimi obolenji osrednjega živčevja, srca, dihal, prebavil, sečil ali presnove. Zato vsaka zastrupitev pomeni nekakšen unikat, katerega diagnozo, zdravljenje in prog-nozo je treba obravnavati individualno.
Zastrupitve so pogoste pri psihiatričnih bolnikih, neredko so povezane tudi s poškodbami, hipotermijo, hipertermijo in nekaterimi motnjami presnove (npr. hipoglikemijo), kar vse vpliva na klinično sliko.
Med stanji, ki zaradi svoje narave ali klinične teže zahtevajo zdravljenje v bolnišnici, predstavljajo zastrupitve le majhen delež, vendar zaradi njihove raznolikosti v diferencialni diagnostiki obolenj različnih vej medicine (interne medicine, nevrologije, psihiatrije, tudi kirurgije in nalezljivih bolezni) zavzemajo pomembno mesto.
EPIDEMIOLOGIJA
Statistični podatki o zastrupitvah v različnih državah so zelo raznoliki tako v absolutnih kot relativnih merilih, še posebno pomanjkljivi so v nerazvitih deželah. Vendar tudi v najbolj razvitih državah priznavajo, da so registrirane oziroma prijavljene zastrupitve, kljub strogim predpisom za njihovo evidentiranje, verjetno le vrh ledene gore in ne odsevajo resničnega stanja.
Po ocenah je bilo v Sloveniji v preteklem obdobju preko 1000 zastrupitev letno, ki so jih obravnavali v bolnišnicah. Med njimi so najpogostnejše zastrupitve z zdravili (dve tretjini) (1).
Umrljivost znaša približno 16/1000 v bolnišnici zdravljenih zastrupljencev, največja specifična smrtnost je pri zastrupitvah s kemikalijami (31/1000), najmanjša pri zastrupitvah z zdravili (7/1000).
Po statističnih podatkih je dobra polovica zastrupitev pri odraslih naključnih, polovica pa samomorilnih. Podobna razmerja ugotavljajo tudi v drugih državah. Med odraslimi, ki so se zastrupili v samomorilne namene, je bilo kar 85 % zastrupitev z zdravili (1).
Zaskrbljujoč je delež zastrupitev pri otrocih. V Združenih državah Amerike kar 85 % vseh posvetovanj v toksikoloških informacijskih centrih poteka prav zaradi izpostave oziroma zastrupitev otrok, med katerimi jih je tri četrtine mlajših od 5 let! Večinoma gre za blažje zastrupitve ali za zaužitje nestrupenih snovi, za katere zdravljenje v bolnišnici še ni potrebno.
Polovica otrok se zastrupi z zdravili. Najpogosteje je kraj zastrupitve pri otrocih in
5
M. MuZi NA DIAGNOSTIKA IN ZDRAVLJENJE AKUTNE ZASTRUPITVE MED RAZGL 2009; 48
odraslih dom (72 %), kuhinja (40 %), kopalnica (20%) ali spalnica (12%). Domače okolje je najpogostnejše mesto za akutne zastrupitve, za kronične pa delovno mesto (2).
Po letu 1980 v skupini bolnikov od 2 do 30 let zasedajo akutne zastrupitve največji delež med akutnimi obolenji na urgentnih oddelkih v razvitih državah, v deželah v razvoju pa takoj za nalezljivimi obolenji.
Leta 2005 je v ZDA zaradi zastrupitev umrlo skoraj 33.000 oseb, od tega 72 % nenamerno, 18 % namerno, v 10% pa vzrok ni bil jasen. Leta 2006 je bilo skoraj 2 milijona oseb izpostavljenih strupom; več kot 700.000 nenamerno zastrupljenih oseb obravnavanih na urgentnih oddelkih, od teh je bilo 25 % sprejetih na bolnišnično zdravljenje.
Od 221.000 namernih zastrupitev jih je kar 75 % potrebovalo zdravljenje v bolnišnici. Smrtnost v tej skupini je bila 3 %. V tem letu so v ZDA registrirali tudi 89 smrti zaradi kriminalne zastrupitve (umorov) (6).
DIAGNOSTIKA
Klinična slika akutnih in kroničnih zastrupitev je lahko zelo podobna številnim drugim obolenjem, zato jih neredko spregledamo. Na zastrupitev bomo pomislili, kadar se bodo pri sicer zdravem človeku nenadoma pojavili znaki šoka, motene zavesti, krči, slabost, bruhanje, driska, motnje vida, mravljinčenje, ohromelost, težko dihanje ali občutek hitrega, počasnega ali nerednega utripanja srca ali znaki, ki jih ni možno pripisati drugi bolezni. Pri vseh zastrupljenih moramo vedno upoštevati možnost drugih sočasnih obolenj, ki lahko zvečajo tveganje zapletov in vplivajo na izhod zastrupitve (2, 3, 7). Diagnostika zastrupitev poteka po enakih načelih kot diagnostika drugih obolenj:
•	anamneza,
•	klinična slika in
•	laboratorijske preiskave.
Anamneza
Natančna anamneza je tudi pri zastrupitvah temelj diagnoze. Dobra anamneza ni le metoda, s katero lahko izključimo ali potrdimo sum na določeno obolenje, ampak je tudi hitra in dokaj zanesljiva metoda za razpoznavanje
akutnih in kroničnih zastrupitev. Hitrost in natančnost zbiranja anamnestičnih podatkov je zlasti pomembna pri urgentnih zastrupitvah, kjer lahko pride z odlašanjem zdravljenja do nepopravljivih posledic in ogrožanja drugih ljudi v okolici. Z zbiranjem anamnestičnih podatkov ne smemo odlašati, saj se klinična slika lahko hitro spreminja. Bolnik, ki je ob prvem pregledu morda še pri zavesti, je lahko že v zelo kratkem času nezavesten ali pa je zaradi poslabšanja kliničnega stanja toliko prizadet, da ne more več povedati ustreznih podatkov.
Pri sumu na zastrupitev moramo čim prej najti odgovore na naslednja vprašanja:
•	Kdo je bolnik? Identiteta bolnika je na prvi pogled nepomemben administrativni podatek, pri zastrupitvi pa je zelo pomembna za iskanje dodatnih podatkov pri očividcih, sodelavcih ali zdravstvenih ustanovah (npr. psihiatričnih). Na ta način lahko dobimo v lokalni lekarni podatek, kdaj in katera zdravila je nedavno dvignil bolnik, saj obstaja večja verjetnost, da je prav z njimi poskušal napraviti samomor. Pri zastrupljenih otrocih je važen tudi podatek o njihovi starosti, kajti nekatere zastrupitve (npr. z zeleno mušnico) potekajo huje pri dojenčkih in majhnih otrocih. Starost in telesna teža ter pri majhnih otrocih površina so koristni podatki pri določanju odmerkov antidotov in drugih nujnih zdravil.
•	Kateri strup je vzrok zastrupitve? Na omenjeno vprašanje pogosto ne dobimo takojšnjega odgovora, vendar moramo biti pri njegovem iskanju zelo vztrajni in natančni, saj je to najvažnejši podatek za celoten nadaljnji potek obravnave bolnika.
Ce bolnik sam ne ve, ne more ali noče povedati, za kakšen strup gre, moramo na strup sklepati posredno iz okoliščin: po ostankih zdravil v bližini, embalaži, razliti tekočini, steklenicah, vonju v prostoru -vse to nam mora vzbuditi sum, da gre za zastrupitev. Na verjetnost zastrupitve z ogljikovim monoksidom kaže tudi odprta pipa za plin pri plinskem štedilniku, vključen avtomobilski motor v zaprti garaži ali zadimljen prostor zaradi požara.
Ostanki embalaže v bližini prizadete osebe so koristni za diagnostiko, vendar nas lahko včasih tudi zavedejo pri iskanju vzroka
6
MED RAZGL 2009; 48
zastrupitve, saj ni nujno, da je bolnik iz najdene embalaže dejansko zaužil strup. To še posebej velja za otroke, ki jih najdejo polite in z embalažo strupenih snovi v rokah. Tudi v steklenici s popolnoma jasnim napisom ni vedno tekočina, ki jo nalepka deklarira. Zato je zelo pomembno, da vse sumljive predmete, zdravila, embalažo, prospekte, steklenice in druge posode s sumljivo vsebino zberemo in jih skupaj z bolnikom pošljemo v bolnišnico. Le natančna toksikološka analiza prinesenih vzorcev strupov in analiza telesnih tekočin bosta potrdili ali ovrgli sum na določeno zastrupitev! Našteti vzorci strupov so še posebej pomembni za dokaz morebitne kriminalne zastrupitve.
Toksikološke analize neznanih strupov so zamudne, zato moramo do njihovih dokončnih izvidov ukrepati na osnovi anamnestičnih podatkov, klinične slike in izvidov tistih laboratorijskih preiskav, ki posredno potrjujejo zastrupitve (npr. znižana aktivnost holinesteraze pri zastrupitvi z orga-nofosfatnimi insekticidi). Koliko strupa je bolnik zaužil? Kako dolgo je bil v stiku z določenim strupom? Odgovor na obe vprašanji je v tesni povezavi z odgovorom na vprašanje, kaj je zaužil. Količina strupa (pravilna ocena požirkov, števila manjkajočih tablet, količina manjkajoče tekočine ipd.) in čas izpostavljenosti sta pomembna dejavnika poteka klinične slike, obsega in intenzivnosti terapevtskih ukrepov in prognoze. Kdaj je bolnik zaužil strup? Odgovor na to vprašanje je pomemben za oceno resnosti klinične slike v določenem trenutku. Hkrati služi za merilo izbire terapevtskih ukrepov in prognoze, zlasti če so nam na voljo tudi vsi potrebni farmakokinetični oziroma toksikokinetični podatki. Ce je od zastrupitve minilo več časa, kot je običajno potrebno za največjo možno absorpcijo, doseganje najvišje koncentracije v krvi in največji možni učinek, potem ne pričakujemo več resnejšega poslabšanja klinične slike zaradi samega strupa. Možno pa je poslabšanje zaradi različnih zapletov. Do obdobja, v katerem pričakujemo izražanje največjega možnega toksičnega učinka, moramo bolnika skrbno nadzorovati in
pravočasno ukrepati v skladu z razvojem klinične slike, laboratorijskimi izvidi in koncentracijami strupa v krvi.
Oceno ogroženosti lahko olajšajo posebne tabele ali posebni nomogrami za nekatere najbolj pogoste zastrupitve, npr. za ace-tilsalicilno kislino, acetaminofen, digoksin ali parakvat. Se natančnejšo oceno trenutne bolnikove ogroženosti omogočajo primerjave sočasnih koncentracij strupa v krvi in urinu (npr. zastrupitve z etanolom). Ce je npr. koncentracija strupa v urinu višja kot v krvi, potem že poteka eliminacijska faza zastrupitve in je poslabšanje klinične slike le malo verjetno. Cas zastrupitve je pomemben tudi za načrtovanje najprimernejših časov odvzema oziroma za načrtovanje najprimernejših časovnih presledkov za naslednje odvzeme vzorcev krvi in/ali drugih telesnih tekočin. Ti podatki služijo tako za določanje vsakokratne koncentracije strupa, pa tudi za oceno uspešnosti zdravljenja.
Kako je strup vstopil v telo? Z zaužitjem, z vdihavanjem, skozi kožo ali morda z in-jiciranjem? Tudi ta podatek skupno s tok-sikokinetičnimi podatki in klinično sliko pomaga k natančnejši opredelitvi trenutne zastrupljenčeve ogroženosti. Po inha-laciji ali intravenskem dajanju zdravila ali strupa se največji učinek lahko pokaže že v nekaj minutah. Pri perkutani in peroralni zastrupitvi je potrebno več časa, da pride do največjega možnega toksičnega učinka, običajno več ur. Absorpcija strupa pri subkutanem (piki žuželk, pajkov, kač) ali intramuskularnem vnosu (injekcija) je lahko nepredvidljiva in odvisna od številnih dejavnikov, od katerih sta najpomembnejša prekrvljenost območja in stanje hemo-dinamike.
Kje je prišlo do zastrupitve? Kje so našli bolnika? Navidezno nevažen podatek, ki pa lahko postane koristen v sklopu drugih anamnestičnih podatkov in klinične slike. Zastrupitve na delovnih mestih so najverjetneje povezane s toksičnim vplivom kemičnih snovi, ki se uporabljajo v tehnološkem postopku (delavci v kemični industriji, laboranti, skladiščniki, rudarji).
Mesto zastrupitve ima tudi sodno-medi-cinski pomen. Zastrupitev s plinom lahko
7
M. MuZi NA DIAGNOSTIKA IN ZDRAVLJENJE AKUTNE ZASTRUPITVE MED RAZGL 2009; 48
ogroža tudi ljudi v bližnji okolici, ki jih je treba pregledati, čeprav morda v času nesreče še nimajo hudo izraženih simptomov zastrupitve (npr. zastrupitve z ogljikovim monoksidom, nitroznimi plini ipd.). Neredko je treba evakuirati tudi večje mestne predele ali celo manjša mesta (razlitje cisterne s klorom, požar v skladišču kemikalij).
• Zakaj je prišlo do zastrupitve? Pri nadaljnji obravnavi zastrupljenca je važno razlikovati tudi, ali gre za zastrupitev zaradi nesrečnih okoliščin (akcidentalne zastrupitve), morda za poskus samomora ali celo umora. V prvem primeru bo treba napraviti vse, da raziščemo vzroke, ki so privedli do nesreče (npr. neopazno uhajanje strupenega plina). Ce pa sumimo na poskus samomora, mora bolnika takoj, ko njegovo telesno stanje dopušča, pregledati in zdraviti tudi psihiater! Pri samomorilnih dejanjih gre neredko za prikrivanje samomorilnih namenov. V določenih nenavadnih, sumljivih okoliščinah moramo pomisliti tudi na možnost zastrupitve po tretji osebi.
8 • Kakšen je bil bolnik, ko so ga našli, kakšen je bil med prevozom do zdravnika; ali in kako se je spreminjala klinična slika? Vrsta, obseg in hitrost spreminjanja klinične slike so zelo pomembni dejavniki za oceno resnosti zastrupitve, izbiro zdravljenja in prog-nozo. Pogosto je bolnik pred prevozom še pri zavesti, vendar se ta med prevozom lahko hitro zoži. Dinamika sprememb znakov in simptomov lahko posredno služi za oceno, kdaj je prišlo do zastrupitve.
Klinicna slika in toksindromi
Nekatere zastrupitve lahko skoraj popolnoma posnemajo določena internistična in nevrološka obolenja (komatozna stanja, pljučni edem, akutna jetrna odpoved ipd.), na kar moramo biti še posebej pozorni pri diferencialnodia-gnostičnem postopku. Na zastrupitev moramo pomisliti pri vsaki nenadni spremembi zavesti, dihanja ali pulza pri poprej zdravem človeku. Tudi nenadna slabost, bruhanje ali driska so znaki, sumljivi za zastrupitev, seveda pa je treba izključiti najpogostnejše netok-sikološke vzroke.
Mnoge zastrupitve potekajo dokaj tipično v obliki t. i. toksikoloških sindromov oz. tok-sindromov (po Mofensenu) (8).
Blage in na drugi strani zelo hude zastrupitve lahko potekajo neznačilno in pomenijo resen diagnostični problem. Pomembni so tako vrsta, obseg, stopnja in dinamika sprememb posameznih simptomov ter njihovo zaporedje! Diagnostični problem so zlasti kombinirane zastrupitve in zastrupitve pri bolnikih, pri katerih že obstajajo druge bolezni.
Že samo pozorno opazovanje zavesti, dihanja, srčnega utripa, krvnega tlaka in telesne temperature lahko razkrije toksičen vpliv nekaterih strupov, ki prizadenejo avtonomni živčni sistem. Spremljanje teh znakov je še zlasti pomembno pri uporabi antidotov (npr. atropina pri zastrupitvi z organofosfornimi insekticidi ali fizostigmina pri zastrupitvi z an-tiholinergiki) in je važno merilo učinkovitosti oz. neučinkovitosti zdravljenja.
Motnja zavesti kot znak zastrupitve je razmeroma nespecifična, saj lahko večina strupov povzroči katerokoli stopnjo motene zavesti, od blage somnolence do globoke kome. Za oceno motnje zavesti v toksikologiji uporabljajo več razvrstitev; najpogosteje prirejeno glasgowsko lestvico (9).
Mnoga zdravila in strupi delujejo razmeroma specifično predvsem na vegetativno živčevje. Zastrupitve z njimi se kažejo kot dokaj značilne klinične slike:
•	Alfaadrenergični sindrom: hipertenzija z refleksno bradikardijo, razširjeni zenici (adrenalin).
•	Betaadrenergični sindrom: hipotenzija, tahikardija (terbutalin, teofilin, kofein).
•	Alfa- in betaadrenergični sindrom (mešani): hipertenzija, tahikardija, midriaza, znojenje, suhe sluznice (amfetamin, kokain, fenciklidin).
•	Simpatikolitični sindrom: hipotenzija, bra-dikardija, mioza, upočasnjena peristaltika (klonidin, metildopa, opiati, fenotiazini). Periferni blokatorji alfa lahko povzročijo hipotenzijo z refleksno tahikardijo (hidra-lazin).
•	Nikotinski holinergični sindrom: stimulacija nikotinskih receptorjev avtonomnih ganglijev aktivira simpatični in parasimpa-tični sistem, zato je klinična slika nepredvidljiva. Čezmerna stimulacija pogosto
MED RAZGL 2009; 48
povzroči depolarizacijsko blokado. Začetni tahikardiji lahko sledi bradikardija s fasci-kulacijami mišic in mišično paralizo (nikotin, sukcinilholin).
•	Muskarinski holinergični sindrom: muskarinski receptorji se nahajajo na efektornih organih parasimpatičnega sistema. Stimulacija teh receptorjev sproži bradikardijo, miozo, znojenje, pospešeno peristaltiko, čezmerno izločanje bronhialne sluzi, bron-hospazem, čezmerno slinjenje (hipersali-vacijo) in urinsko inkontinenco (gobe iz skupin razcepljenk in livk).
•	Holinergični sindrom (mešani nikotinski in muskarinski sindrom): običajno mioza, znojenje, slinjenje, pospešena peristaltika, čezmerno izločanje bronhialne sluzi in bronhospazem, fascikulacije, v hujših primerih pa mišična slabost in paraliza. Holinergični sindrom povzročajo zaviralci holinesteraze (organofosfatni insekticidi, metilkarbamati, fizostigmin, neostigmin).
•	Antiholinergični sindrom: tahikardija z zmerno hipertenzijo in široko razprtimi zenicami. Koža je vroča, suha, rdeča. Običajno so prisotni še zastajanje seča in upočasnjena peristaltika, mioklonični krči in horeatični gibi, agitacija, delirij in hiper-termija (atropin, skopolamin, benzatropin, antihistaminiki, triciklični antidepresivi -pri vseh navedenih zdravilih prevladuje muskarinski učinek!).
Diagnostika (vključno s toksikološko analitiko) poteka vzporedno z zdravljenjem. Nesmotrno in celo nevarno bi bilo odlašanje zdravljenja do postavitve dokončne diagnoze. Večinoma je možno pravilno diagnozo zastrupitve postaviti že na osnovi skrbno zbranih anamnestičnih podatkov, natančne klinične slike in običajnih laboratorijskih preiskav.
Laboratorijske preiskave
Rutinske (standardne) preiskave
Tudi običajne laboratorijske preiskave so lahko dobro diagnostično vodilo. V nekaterih primerih so obenem zanesljiv posreden dokaz za zastrupitev in merilo uspešnosti zdravljenja (npr. aktivnost holinesteraze pri zastrupitvi z organofosfornimi insekticidi; protrom-binski čas in/ali internacionalno normalizi-
rano razmerje (INR) pri zastrupitvi s kuma-rinskimi pripravki; koncentracija serumskega kalija pri zastrupitvi z glikozidi digitalisa itd.).
Huda presnovna acidoza je značilna za zastrupitve z metanolom ali etilenglikolom; methemoglobinemija za zastrupitve z nitriti. Zvečano aktivnost laktatne dehidrogenaze (LDH) in transaminaz, kot je npr. alanin-ska aminotransferaza (ALT), povzročajo jetrni strupi (amanitin, acetaminofen, organska topila). Visoke vrednosti kreatin kinaze (CK), predvsem skeletno-mišično frakcijo (CK-MM), najdemo pri hudih zastrupitvah z barbitura-ti, ogljikovim monoksidom ali narkotiki kot posledico rabdomiolize, ki jo lahko potrdimo z dokazom mioglobina v urinu in nas opozorijo na možnost hude ledvične odpovedi. Anionska vrzel je povečana (> 12 do 14mmol/l) zaradi kopičenja mlečne kisline (zastrupitev z etanolom), mravljične kisline (zastrupitev z metanolom) ali glikolne in glioksilne kisline ter drugih kislih presnovkov (zastrupitev z etilenglikolom). Pomembno je zvečana tudi pri zastrupitvah z železom, izoniazidom, tolue-nom, paraldehidom, salicilati in strihninom. Anionska vrzel je zvečana še pri nekaterih patoloških stanjih, ki pogosto spremljajo zastrupitve: pri uremiji, diabetični ketoacido-zi in laktacidozi. Ce serum ni lipemičen, zvečana osmolalna vrzel kaže na zastrupitev s strupom, ki ima nizko molekulsko maso (etanol, metanol, etilenglikol), čeprav tudi normalna vrzel ne izključuje toksičnega odmerka.
Hipoglikemija, ki je največkrat posledica predoziranja insulina ali peroralnih hipogli-kemikov, je pogosta tudi pri zastrupitvah z jetrnimi strupi (npr. z etanolom). Izključitev hipoglikemije pri bolnikih z moteno zavestjo je prvi in najpomembnejši laboratorijski test, ki ga je možno napraviti enostavno in hitro s testnimi lističi. Za orientacijsko oceno ledvičnega delovanja pri zastrupitvah z ledvičnimi strupi zadostujejo že podatki o diurezi, koncentraciji kreatinina v serumu in analizi nativnega urina.
Nekateri strupi značilno obarvajo urin (ri-fampicin oranžno, fenotiazini rožnato, antra-kinoni in deferoksamin rdeče).
Normalne vrednosti laboratorijskih preiskav ob začetku zdravljenja so pomembne za oceno razvoja morebitnih zapletov, kot so dise-minirana intravaskularna koagulacija (DIK),
9
M. MuZi NA DIAGNOSTIKA IN ZDRAVLJENJE AKUTNE ZASTRUPITVE MED RAZGL 2009; 48
sindrom dihalne stiske pri odraslem (ARDS) in drugih.
Toksikološka analitika
Toksikološka analiza je pri zastrupitvah enako pomembna kot določanje koncentracije krvnega sladkorja pri sladkornem bolniku ali kot rentgenska slika za dokaz zloma kosti. Vendar pri navadnih biokemičnih preiskavah običajno vemo, kaj (npr. krvni sladkor, kalij) želimo ugotoviti in kakšen je razpon normalnih vrednosti (10).
Pri zastrupitvah pa pogosto iščemo neznano, telesu tujo kemično snov, za katero lahko le sumimo, v katero kemično skupino sodi. V takih primerih ne moremo govoriti o normalnih vrednostih kemičnih snovi v organizmu. Pri izpostavljenosti delavcev na delovnem mestu so za nekatere kemikalije predpisane dovoljene koncentracije v krvi in urinu, prav tako pa tudi mejne vrednosti (največja dovoljena koncentracija) v delovnem okolju. Pri zdravilih govorimo o terapevtskih, povišanih oziroma toksičnih vrednostih ali koncentracijah. Od približno 60.000 kemičnih učinkovin jih tudi dobro opremljeni toksikološki laboratoriji lahko rutinsko določajo le okoli 100, pa še te večinoma le kvalitativno. Izjeme so specializirani raziskovalni laboratoriji, katerih spekter preiskav je večji.
Za nekatere kemične snovi obstaja veliko podatkov o terapevtskih, toksičnih in letalnih koncentracijah (npr. acetilsalicilna kislina), medtem ko za mnoge kemikalije v literaturi ne najdemo niti enega podatka o koncentracijah v vzorcih človeškega izvora.
Enkratna meritev sama zase ne pomeni veliko. Vedno jo je treba ovrednotiti v skladu z anamnestičnimi podatki, predvsem glede na čas zastrupitve. Le-ta omogoča razlikovanje absorpcijske od eliminacijske faze. Ce upoštevamo še druge farmakokinetične podatke o strupu in jih uskladimo s klinično sliko, potem smo ustvarili pogoje za racionalno zdravljenje in prognozo zastrupitve.
Zelo pomembni za toksikološko analitiko so vzorci strupa, ki so ga našli ob bolniku, zato ga moramo obvezno poslati v bolnišnico skupaj z bolnikom. Napisi na embalaži ne ustrezajo vedno vsebini. Na toksikološko analizo moramo poslati tudi vzorce izbruhane vsebi-
ne in prvi želodčni izpirek, če smo zastrup-ljencu izprali želodec. Za nekatere zastrupitve je odločilna krvna analiza (npr. določitev karboksihemoglobina), v mnogih primerih zadostuje že kvalitativna preiskava urina. Kvantitativna preiskava krvi in urina omogoča določitev absorpcijske in eliminacijske faze zastrupitve ter oceno koncentracije v določenem trenutku pred analizo (npr. določanje koncentracije etanola v krvi v času prometne nezgode). Vzorci morajo biti opremljeni s podatki o bolniku (priimek, ime, letnica rojstva), datumom, uro in minuto odvzema vzorca. Vse vzorce morajo spremljati še osnovni anamnestični podatki, klinična slika in podrobne zahteve o vrsti, obsegu in nujnosti analiz. Dokumentacija mora obsegati tudi podatke o vrsti in dozah zdravil, ki jih je bolnik dobil v zadnjih 72 urah, sicer lahko zapeljejo analitika pri identifikaciji in kvantifikaciji strupa. Vzorce, ki jih ni možno takoj odposlati, moramo shraniti v hladilniku.
Izvid, ki ni v skladu s klinično sliko, zahteva takojšnjo dodatno diagnostiko in iskanje drugih vzrokov za določeno simptomatiko. Poseben problem so kombinirane zastrupitve. Pri vrednotenju izvidov je treba upoštevati tudi morebitne aktivne presnovke, ki jih analiza ni zajela.
Za različne strupe in različne vzorce telesnih tekočin veljajo različni postopki odvzema, ki jih moramo dosledno upoštevati, sicer lahko dobimo lažno pozitivne in lažno negativne rezultate.
Toksikološke analize so zahtevne, dolgotrajne in razmeroma drage. Njihova specifičnost je običajno velika, senzitivnost pa razmeroma šibka. Napovedna vrednost negativnih izvidov je povprečno okoli 40 %. Izboljšanje senzitivnosti in napovedne vrednosti zahteva natančno izbiro analitične metode, pravilno izbiro vzorcev in stalno izmenjavo kliničnih informacij med klinikom in analitikom, upoštevajoč meje odkrivanja in druge omejitve pri vrednotenju rezultatov.
Za osnovne analize najpogosteje uporabljamo:
• tankoplastno kromatografijo (npr. pri zastrupitvah z acetaminofenom ali salici-lati),
MED RAZGL 2009; 48
•	plinsko kromatografijo (pri zastrupitvah z metanolom, etanolom, etilenglikolom),
•	visokotlačno tekočinsko kromatografijo (za določanje večine hlapnih in nehlapnih snovi),
•	radioimunske metode (za dokazovanje amanitina, digoksina in parakvata) ter
•	različne encimske imunološke metode (za določanje zdravil in drog (barbiturati, benzodiazepini, amfetamini, metadon, opiati, kanabinoidi, kokain)).
Zahtevnejši metodi sta atomska absorpcijska spektrofotometrija, ki jo uporabljajo za določanje težkih kovin, in plinska kromatografi-ja - masna spektrometrija.
V diferencialnodiagnostičnem postopku pridejo v poštev še:
•	rentgensko slikanje pljuč (npr. pljučni edem pri zastrupitvi z nitroznimi plini ali heroinom),
•	ehosonografija jeter in žolčnika (pri diferencialni diagnostiki hepatopatij),
•	računalniška tomografija glave in lum-balna punkcija (pri diagnostiki komatoz-nih stanj),
•	ezofagogastroduodenoskopija (pri zaužit-ju korozivnih snovi),
•	EKG (pri zastrupitvah s tricikličnimi anti-depresivi, kardiotoniki, antiaritmiki in drugimi aritmogenimi strupi).
NUJNI UKREPI PRI ZASTRUPITVAH
Usoda akutno zastrupljenega bolnika se odloča v prvih minutah (npr. pri zastrupitvah s cianidi ali korozivnimi strupi) ali prvih urah po zastrupitvi. Ustrezni ukrepi ter njihovo pravilno zaporedje na mestu zastrupitve in med prevozom v bolnišnico lahko občutno zmanjšajo smrtnost in trajne posledice ali vsaj skrajšajo čas zdravljenja v bolnišnici (tabela 1). Priporočeni vrstni red velja za večino zastrupitev, pri nekaterih zastrupitvah in v specifičnih okoliščinah pa se lahko vrstni red tudi spremeni. Pestra in dramatična klinična slika zahteva hitro presojo in ukrepanje; diagnostika in zdravljenje potekata vzporedno, zato obeh procesov pri akutnih zastrupitvah ni možno strogo ločiti. Pozornost mora biti usmerjena predvsem v zdravljenje bolnika in ne na strup (2, 3, 10).
Zaščita reševalcev in zavarovanje mesta nesreče
V kemičnih nesrečah niso ogrožene samo zastrupljene osebe, temveč tudi reševalci. 11 Pred vstopom v ogroženo zastrupljeno področje se morajo reševalci ustrezno zaščititi. Zaščitna maska, rokavice, škornji in zaščitna obleka predstavljajo samo najosnovnejšo opremo. Pri hujših inhalacijskih zastrupitvah
Tabela 1. Vrstni red in seznam ukrepov pri akutnih zastrupitvah vpredbolnišničnem obdobju *Veija za vedno zastrupitev. Vspecifčnih primerih je vrstni red lahko spremenjen. **Posvetovanje s centrom za zastrupitve naj se izvede takoj, ko okoliščine dopuščajo - že med prevozom na mesto nesreče ali v kateri koli naslednji fazi!
Vrstni r<	¡d* Nujni ukrep	Opomba
1.	Zaščita reševalcev in zavarovanje okolice.	Reševalci ne smejo v onesnaženo območje brez ustrezne zaščitne opreme.
	Poklicati pomoč. Posvetovanje s centrom**.	
2.	Evakuacija iz onesnaženega območja.	Zdravljenje v »vročem« območju je ovirano in nevarno.
3.	Osnovne življenjske funkcije.	Ocena, vzpostavitev in vzdrževanje osnovnih življenjskih funkcij.
4.	Nujno simptomatično zdravljenje.	Nujno zdravljenje poteka vzporedno z diagnostičnim postopkom.
5.	Identifikacija strupa.	Diagnosticiranje: anamneza, klinična slika, laboratorij, vzorci, embalaža.
6.	Nujni antidoti.	Iskanje in priprava antidotov ne sme ovirati kardiopulmonalnega oživljanja.
7.	Odstranitev strupa.	Izzivanje bruhanja (redko), aktivno oglje (?), izpiranje želodca (?).
8.	Dokumentacija in vzorci strupa.	Napotnica, spremni »dopis«, embalaža, navodila, ostanki strupa.
9.	Transport in spremstvo do bolnišnice.	Spremljanje življenjskih funkcij, stalen stik z napotno ustanovo.
10**	Posvetovanje.	24-urna informacijsko-konzultacijska služba centra za zastrupitve.
M. MuZi NA DIAGNOSTIKA IN ZDRAVLJENJE AKUTNE ZASTRUPITVE MED RAZGL 2009; 48
morajo imeti reševalci tudi avtonomne aparate za dihanje, sicer lahko sami postanejo žrtve. Pri kemičnih nesrečah je treba zavarovati tudi širše območje. Ce reševalec oceni, da bo potrebna dodatna pomoč, naj to stori čim prej. Posvetovanje (konzultacija) s centrom za zastrupitve naj se izvede takoj, ko okoliščine dopuščajo - že med prevozom na mesto nesreče ali v kateri koli naslednji fazi!
Evakuacija
Evakuacija iz onesnaženega območja ali prekinitev nadaljnjega izpostavljanja strupu je prva naloga reševalcev, njihova osebna varnost pa prvi pogoj. To še zlasti velja za reševanje iz požarov, silosov, cistern ali skladišč, pa tudi iz vinskih kleti, v katerih vre mošt. Prizadete osebe je treba transportirati na najbližje varno mesto, kjer jim lahko nudijo nujno medicinsko pomoč. Oživljanje v središču kemične nesreče oz. v tako imenovani »vroči« coni ne bi bilo učinkovito in bi življenjsko ogrožalo tudi reševalce.
Oživljanje
Ocena, vzpostavitev in vzdrževanje osnovnih življenjskih funkcij se pri akutno zastrupljenih bolnikih načeloma ne razlikuje od splošno sprejetih načel oživljanja.
Pri nezavestnem bolniku je zlasti pomemben ustrezen položaj telesa (na levem boku, z glavo navzdol), saj je nevarnost aspiracije zaradi bruhanja pri oslabljenem ali celo odsotnem žrelnem refleksu zelo velika. Cimprejšnje dajanje kisika po nosnem katetru ali z masko je nujno pri dispnoičnih in cianotičnih bolnikih, zlasti če sumimo na zastrupitev z ogljikovim monoksidom, cianidi ali strupi, ki povzročajo methemoglobinemijo (nitriti). V takih primerih je indicirano tudi takojšnje zdravljenje z antidoti.
Pri zastoju dihanja nemudoma ukrepamo po splošno veljavnih postopkih za oživljanje. Pri zastrupitvah z nekaterimi strupi (npr. cianidi ali organofosforni insekticidi) ne smemo pozabiti na zaščito reševalca, saj bi izvajanje umetnega dihanja neposredno usta na usta lahko ogrozilo tudi slednjega. Do zastoja srca pri zastrupitvah pride najpogosteje posredno zaradi hipoksije (zastrupitev z ogljikovim monoksidom, toksični pljučni edem, depre-
sija dihalnega centra) ali neposrednega delovanja na srčno mišico in prevodni sistem srca (digitalis, antiaritmiki, anestetiki, organska topila, blokatorji beta). Defibrilacija je pogosto neučinkovita pri zastrupitvi z digitalisom in nekaterimi antiaritmiki, zlasti če je hkrati prisotna tudi hipoksemija, hudo elektrolitsko in/ali kislinsko-bazično neravnovesje ali huda hipotermija.
Nujno simptomaticno zdravljenje zastrupitev
Šok
Pri akutno zastrupljenem bolniku je šok pogosto posledica hipovolemije (hipovolemični šok) zaradi bruhanja, driske, čezmernega znojenja ali krvavitve. Neredko je šok posledica neposrednega toksičnega delovanja na krvni obtok (toksični šok). Strup lahko vpliva tudi neposredno na srčno mišico (kardio-geni šok), kot na primer pri zastrupitvah z verapamilom ali blokatorji beta. Možne so tudi kombinacije več vrst šokov, zato moramo pri zdravljenju oceniti, kateri vzrok šokovnega stanja je v določenem trenutku v ospredju.
Prizadetost, bledica, dispneja, cianoza, hladna in znojna koža, pospešen in slabo ti-pljiv pulz so znaki, ki nas opozarjajo na razvito šokovno stanje. Cim prej moramo vzpostaviti in vzdrževati prehodnost dihalnih poti, ublažiti morebitno bolečino in nadomestiti izgube tekočin. Pri nekaterih zastrupitvah, zlasti z glikozidi digitalisa ali organskimi topili, je potrebna previdnost pri zdravljenju šoka s simpatikomimetiki (adrenalin, noradrena-lin, dopamin), saj je prizadeta srčna mišica lahko »preobčutljiva« nanje in lahko povzročijo nevarne motnje srčnega ritma.
Dihalna odpoved
Njeni glavni vzroki pri zastrupitvah so:
•	depresija centra za dihanje (barbiturati, benzodiazepini, opiati, etanol),
•	paraliza dihalnih mišic (organofosfati, strihnin, kurare, botulizem),
•	neposredna prizadetost dihal (edem grla pri zaužitju korozivnih strupov),
•	nekardiogeni pljučni edem (pri inhalaciji dražečih plinov ali predoziranju heroina),
MED RAZGL 2009; 48
•	huda bronhialna hipersekrecija in bronho-spazem (npr. pri zastrupitvi z zaviralci ho-linesteraze),
•	hipoksija (npr. pri zastrupitvi z ogljikovim monoksidom, cianidi).
Pri zastrupitvah so vzroki za dihalno odpoved pogosto kombinirani. Zastrupljeni bolniki pogosto bruhajo. Ce je motena tudi zavest in nimajo žrelnega refleksa, obstaja nevarnost aspiracije želodčne vsebine, ki običajno povzroči aspiracijsko pljučnico z razvojem. Umrljivost zaradi aspiracijske pljučnice je lahko večja kot zaradi zastrupitve same (npr. pri zastrupitvah s petrolejskimi derivati).
Dodatna nevarnost pri bolnikih z moteno zavestjo je tudi zadušitev zaradi ohlapnosti ustno-žrelnih mišic in neustreznega položaja jezika, ki zapre dihalne poti, ter zadušitev z ostanki hrane ali zobno protezo. Zato moramo take bolnike namestiti v bočni položaj, sprostiti dihalno pot, odstraniti izbruhane kose hrane in morebitne snemljive zobne proteze. V blažjih primerih zadošča vstavitev ust-no-žrelnega tubusa, pri hujših pa sta potrebni intubacija in umetna ventilacija. Intubacija je potrebna tudi pred izpiranjem želodca pri vseh nezavestnih bolnikih z ugaslim žrel-nim refleksom.
Pri bolnikih, ki se čezmerno slinijo, npr. pri zastrupitvah z zaviralci holinesteraze, moramo aspirirati tekočino iz ustne votline in dihal, dokler ne začne delovati antidot (atropin).
Dajanje kisika je potrebno pri zastrupitvah, ki jih spremlja odpoved pljuč (respira-torna insuficienca), ne glede na vzrok hi-poksemije ali hipoksije. Hitro in ustrezno dajanje kisika je zlasti pomembno pri zastrupitvi z ogljikovim monoksidom in zastrupitvah s strupi, ki povzročajo methemoglobinemijo (nitriti).
Pretirana uporaba kisika lahko privede do depresije dihalnega centra in zastajanja CO2. Neovlaženi kisik v visokih koncentracijah draži dihala. Pri zastrupitvi s parakvatom bi dajanje čistega kisika lahko pospešilo kasnejši razvoj nepopravljive pljučne fibroze.
Nekardiogeni toksični pljučni edem nastane zaradi vdihavanja strupov (klora, fosgena itd.), ki okvarijo pljučni epitelij, povzročijo edem interalveolarnih pregrad in povečajo eksudacijo v alveole. Parasimpatikomimeti-
ki in zaviralci holinesteraze sprožijo obilno bronhialno hipersekrecijo z razvojem pljučnega edema in dihalne stiske. Prevelike doze morfija in sorodnih učinkovin tudi lahko sprožijo pljučni edem, katerega patogeneza ni docela pojasnjena. Zdi se, da je pri tem najpomembnejši dejavnik povečana prepustnost pljučnih kapilar, ki jo najdemo tudi pri zastrupitvah s hipnotiki in salicilati. Zagoz-ditveni pljučni tlaki in onkotični tlak so v teh primerih v mejah normale.
Zdravljenje nekardiogenega se razlikuje od zdravljenja kardiogenega pljučnega edema. Morfij in diuretik, ki sta učinkovita pri kardiogenem pljučnem edemu, nista učinkovita in lahko še poslabšata klinično sliko nekar-diogenega pljučnega edema. Bolnika z nekar-diogenim toksičnim pljučnim edemom zdravimo s kisikom in umetno ventilacijo. Nekateri priporočajo tudi furosemid, učinkovitost kortikosteroidov ni dokazana. Preventivno dajanje antibiotikov ni indicirano, dajemo jih le v primeru dokazane okužbe. Pri pljučnem edemu zaradi zastrupitve z zaviralci holine-steraze je najučinkovitejši atropin.
Srčno popuščanje
Strupi, ki delujejo neposredno na srčno mišico (negativno inotropno), povzročijo srčno popuščanje. Posledica hudega akutnega levo-stranskega srčnega popuščanja je kardiogeni pljučni edem, ki ga lahko povzroči zastrupitev z nekaterimi zdravili (verapamilom, diltia-zemom, blokatorji adrenergičnih receptorjev beta). Zdravljenje toksične srčne odpovedi s pozitivnimi inotropnimi zdravili (digitali-som, simpatomimetiki) lahko sproži prekatno migetanje (ventrikularno fibrilacijo). Pri najhujših zastrupitvah s popuščanjem srca je lahko učinkovita uporaba aortne črpalke ali izventelesnega obtoka.
Motnje srčnega ritma
Aritmogeni strupi in zdravila (glikozidi digitalisa, triciklični antidepresivi, fenotiazini, antiaritmiki) lahko sprožijo katerokoli motnjo srčnega ritma, vključno z motnjami preddvor-no-prekatnega prevajanja, z neposrednim toksičnim delovanjem na srčno mišico ali posredno prek hipoksije, preko simpatikomimetičnega in antiholinergičnega učinka, hipokalemije,
13
M. MuZi NA DIAGNOSTIKA IN ZDRAVLJENJE AKUTNE ZASTRUPITVE MED RAZGL 2009; 48
hiperkalcemije, hipomagnezemije ali motenj kislinsko-bazičnega ravnotežja.
Pri motnjah preddvorno-prekatnega prevajanja je indicirana vstavitev elektrode srčnega spodbujevalnika za začasno elektrosti-mulacijo srčne mišice. Pri najtrdovratnejših zastrupitvah z digitalisom, kjer običajne metode zdravljenja aritmij niso učinkovite in je bolnik zaradi motenj srčnega ritma v neposredni življenjski nevarnosti, je indicirano dajanje specifičnih digoksinskih protiteles.
Motnje srčnega ritma ogrožajo bolnika, ki se je zastrupil z barbiturati ali sedativi in ima izraženo hipotenzijo, hipoksijo, acidozo ali hipotermijo. Tudi simpatikomimetiki so znana aritmogena zdravila (npr. amfetamin, teo-filin, kofein, zaviralci monoamin-oksidaze). Motnje ritma povzročajo še razne droge, kot so kokain, fenciklidin, LSD, kanabis, etanol in drugi strupi, kot so organska topila in freo-ni. Bradikardije in preddvorno-prekatne motnje prevajanja so posledica zastrupitve z blo-katorji beta, antagonisti kalcijevih kanalčkov (verapamilom, diltiazemom) in raznimi drugimi antiaritmiki (kinidinom, amiodaronom, digitalisom), zaviralci holinesteraze (organo-fosfatnimi insekticidi). Tudi triciklični antide-presivi, kot sta amitriptilin in maprotilin, lahko povzročijo motnje srčnega ritma.
Kr~i (konvulzije)
Zdravila in strupi lahko vplivajo na centralni živčni sistem neposredno (izoniazid, tri-ciklični antidepresivi, akonitin, amfetamin, kofein, atropin, strihnin) ali posredno zaradi hipoksije, alkaloze, hipokalcemije ali hipo-glikemije. Cianidi in nikotin povzročajo krče zaradi neposrednega delovanja na živčevje in posredno prek hipoksije.
Med napadom krčev moramo bolnika zavarovati pred mehaničnimi poškodbami in zagotoviti prehodnost dihalnih poti. Učinkovita zdravila za umiritev in prekinitev krčev so diazepam, lorazepam, fenobarbiton, dife-nilhidantoin, tiopental in sukcinilholin. Slednji je kontraindiciran pri zastrupitvah z orga-nofosfatnimi insekticidi.
Bole~ina
Nekatere zastrupitve spremlja huda bolečina (zastrupitve s korozivi), ki lahko povzro-
či ali poslabša vazomotorično hipotenzijo (šok) in refleksno inhibicijo fizioloških funkcij. Morfij je učinkovit in najpogosteje uporabljen analgetik.
Hipovolemija
Bruhanje, driska, čezmerno znojenje in krvavitve iz prebavil so zapleti, ki pogosto spremljajo zastrupitve. Nadomeščanje izgube telesnih tekočin je ključnega pomena za preprečitev hipotenzije, hipovolemičnega šoka in posledičnih zapletov (akutne ledvične odpovedi).
Elektrolitsko neravnovesje
Motnje ravnotežja elektrolitov, predvsem natrija, kalija, klora, kalcija in magnezija, hitro privedejo do motenj zavesti in srčnega ritma ter krčev.
Kislinsko-bazi~no neravnovesje
Pri zastrupitvah se pogosto razvije presnovna acidoza, ki jo povzročijo nekateri strupi (etilenglikol, metanol, paraldehid, formaldehid, toluen, kisline), lahko pa je tudi posledica šoka, ki se pogosto razvije pri zastrupitvah. Hiperkloremično presnovno acidozo najdemo pri kroničnem predoziranju odvajal. Respiratorna acidoza nastane zaradi zasta-janja CO2 (depresija dihanja). Presnovna alkaloza je lahko posledica čezmernega bruhanja. Neredko najdemo kombinacije motenj kislinsko-bazičnega ravnotežja ali hitre spremembe iz ene skrajnosti v drugo. Pri zastrupitvah s salicilati lahko ugotovimo najprej respiratorno alkalozo zaradi hiperventilaci-je, ki je posledica neposrednega vpliva sali-cilatov na dihalni center, pri hujši zastrupitvi pa pride lahko kmalu do presnovne acidoze. Nevarne posledice motenj kislinsko-bazič-nega ravnotežja so predvsem motnje zavesti in srčnega ritma, popuščanje srca ter krči.
Identifikacija strupa -diagnostika zastrupitve
Ko je poskrbljeno za osnovne življenjske funkcije in najnujnejše simptomatično zdravljenje, skušamo razpoznati strup glede na (hete-ro)anamnestične podatke in okoliščine, v katerih najdemo bolnika. Zbiranje ostankov
MED RAZGL 2009; 48
strupa, njegove embalaže v neposredni okolici, vzorcev izbruhane vsebine ali prvega izpir-ka ne spadajo neposredno med terapevtske ukrepe, so pa zagotovo zelo važen in včasih celo odločilen dejavnik racionalnega zdravljenja v bolnišnici. Toksikološka analiza bioloških vzorcev in ostankov strupa je predpogoj za morebitne kasnejše zahtevnejše elimina-cijske metode (hemodializa, hemoperfuzija, plazmafereza) (11, 12).
Antidoti
Glede na veliko število strupov imamo zanje razmeroma majhno število antidotov. Učinkovite antidote uporabljamo pri manj kot 5 odstotkih vseh zastrupitev. Antidoti ne morejo nadomestiti nekaterih drugih nujnih ukrepov (vzpostavitve nujnih življenjskih funkcij, nujnega simptomatičnega zdravljenja). Z iskanjem in pripravo antidotov ne smemo zapraviti dragocenega časa za vzpostavitev osnovnih življenjskih funkcij (10).
Pri nekaterih zastrupitvah moramo dati antidot čimprej - pri zastrupitvi s cianidi diko-baltov EDTA ali hidroksokobalamin; pri hudi zastrupitvi z organofosfatnimi zaviralci holin-esteraze pa atropin in reaktivator holineste-raze.
Tudi antidoti so lahko toksični, če jih neustrezno indiciramo ali nepravilno doziramo (nefrotoksičnost kelatorjev težkih kovin). Pogosto je predhodno potrebna še kvalitativna in kvantitativna določitev strupa. Upoštevati moramo vezavo antidotov na adsorbense (aktivno oglje) in na izločitev antidotov skupaj s strupom pri hemodializi, hemoperfuziji ali plazmaferezi.
Učinek antidotnega zdravljenja lahko uporabimo tudi za postavljanje t. i. diagnoze ex iuvantibus (pozitiven učinek naloksona pri nezavestnem bolniku potrjuje zastrupitev z opioidi). Ce izpraznitev želodca ni možna takoj, lahko damo bolniku najprej aktivno oglje, izpiranje pa opravimo naknadno. Na tem mestu navajamo le nekatere nujnejše antidote (10, 13).
Amilnitrit
Amilnitrit zelo hitro tvori methemoglobin in preprečuje vezavo cianida na hemoglobin.
Uporablja se pri akutnih zastrupitvah s cianidi. Amilnitrit je zelo hlapljiv in eksploziven, ima kratkotrajno delovanje in nepredvidljivo absorpcijo, zato njegovo uporabo danes opuščajo. Učinkovitejša antidota, ki tvorita met-hemoglobin, sta natrijev nitrit in 4-dimetila-minofenol.
Atropin
Atropin je kompetitivni antagonist holiner-gičnih receptorjev (ne pa tudi nikotinskih). Učinkovit je pri vseh zastrupitvah z izraženim holinergičnim sindromom (npr. zastrupitve s holinergiki ali z inhibitorji holinesteraze).
Začetni odmerek atropina pri odraslem je 2 do 4 mg intravensko v bolusu, zdravljenje ponavljamo glede na klinično sliko z 1 mg atropina vsakih 5 minut, dokler je prisotna huda klinična slika zastrupitve. Najpomembnejše merilo zadovoljive atropinizacije je prenehanje bronhialne hipersekrecije, manj pomembni znaki pa so midriaza, suha usta in tahikardija.
Biperiden
Biperiden je antiparkinsonik, ki zmanjšuje ekstrapiramidne učinke pri zastrupitvah z an-tipsihotiki, antidepresivi, antihistaminiki in nekaterimi antiemetiki. Dajemo ga v odmerku 2 do 5 mg intramuskularno oziroma izjemoma intravensko.
Frakcija Fab-protiteles proti nekaterim sr~nim glikozidom
Frakcija Fab-protiteles proti nekaterim srčnim glikozidom (digoksin, digitoksin) je učinkovit, vendar drag in razmeroma nevaren anti-dot, ker lahko povzroči anafilaktično reakcijo. Indiciran je pri trdovratnih zastrupitvah z di-goksinom ali digitoksinom, ki jih spremljajo nevarne, življenje ogrožajoče motnje srčnega ritma, kot so prekatno migetanje, prekatna tahikardija ali kompletni preddvorno-pre-katni blok in se ne odzivajo na zdravljenje z običajnimi antiaritmiki ali elektrostimula-cijo. Učinkuje že v prvi uri po intravenskem dajanju, največji učinek pa doseže običajno po 4 urah.
15
M. MuZi NA DIAGNOSTIKA IN ZDRAVLJENJE AKUTNE ZASTRUPITVE MED RAZGL 2009; 48
Dikobaltov edetat (Co2-EDTA)
Dikobaltov edetat (Co2-EDTA) tvori inertne komplekse s cianidi. Dajemo ga le pri hudih zastrupitvah s cianidi. Odmerek dikobaltove-ga edetata je 300 mg intravensko v bolusu. Antidot učinkuje takoj. Prehaja tudi skozi krv-no-možgansko pregrado. V zadnjem času se za isto indikacijo pogosteje uporablja hidrok-sokobalamin.
Fizostigminsalicilat
Fizostigminsalicilat je reverzibilni zaviralec holinesteraze. Dajemo ga pri hudih zastrupitvah z antiholinergiki in zdravilih z močno izraženim antiholinergičnim sindromom. Fizostigmin, za razliko od neostigmina, prehaja skozi krvno-možgansko pregrado, zato je učinkovit tudi pri izraženi centralni simptomatiki. Odmerek je 0,5 do 2 mg počasi intravensko.
Flumazenil
Flumazenil je kompetitivni antagonist ben-zodiazepinskih receptorjev v centralnem živčevju. Indiciran je pri hudih zastrupitvah z benzodiazepini, kjer je izražena dihalna odpoved. Uporabljamo ga tudi za prekinitev sedativno-hipnotičnega učinka benzodiazepi-nov v anesteziji. Deluje v nekaj minutah. V nejasnih primerih lahko služi za diagnozo ex iuvantibus. Flumazenil dajemo v odmerku 0,3 mg intravensko. Razpolovna doba fluma-zenila je kratka, zato je včasih treba ponavljati odmerke. Pri bolnikih, ki so zasvojeni z ben-zodiazepini, lahko flumazenil sproži absti-nenčno krizo. Flumazenila ne dajemo pri kombiniranih zastrupitvah z epileptogenimi zdravili (npr. tricikličnimi antidepresivi).
Hidroksokobalamin
Hidroksokobalamin, kelator, je razmeroma nov antidot na tržišču. Uporabljamo ga pri zastrupitvah s cianidi.
Kalcij
Kalcij v obliki glukonata ali klorida je fiziološki antagonist pri zastrupitvah s fluoridi, fluo-rovodikom, magnezijem ali kalijem ter pri zastrupitvah z zaviralci kalcijevih kanalčkov.
Kisik
Kisik je kompetitivni antagonist pri zastrupitvah z ogljikovim monoksidom.
Metilensko modrilo
Metilensko modrilo dajemo pri zastrupitvah, ki povzročajo methemoglobinemijo (npr. ani-linska barvila).
Nalokson
Nalokson je kompetitivni antagonist opioid-nih receptorjev v centralnem živčevju. Indici-ran je pri zastrupitvah z opioidi. Deluje v nekaj minutah. Odmerek je 0,4 do 2 mg intraven-sko, ki ga lahko po potrebi ponavljamo na 2 do 3 minute ali dajemo v infuziji. Pri odvisnikih od opioidov lahko nalokson sproži abstinenč-no krizo.
Obidoksim
Obidoksim je reaktivator acetilholinesteraze. Indiciran je pri zastrupitvah z zaviralci holine-steraze, kot so organofosfati. Dajemo ga v treh odmerkih po 250 mg počasi intravensko. Presledek med odmerki je 2 uri.
Glukagon
Glukagon je indiciran pri predoziranju z insulinom in pri zastrupitvah s sulfonil sečninami (hipoglikemična koma), ki se ne odzivajo na glukozo. Začetni odmerek je 1 mg intramu-skularno, subkutano ali redkeje intravensko. Odmerek lahko ponovimo 1- do 2-krat. Učinkovit je tudi pri hudih zastrupitvah z bloka-torji beta, kadar zdravljenje z inotropnimi simpatikomimetiki ni dovolj učinkovito. Pri teh zastrupitvah so odmerki do 10 mg intravensko.
Piridoksin
Piridoksin (vitamin B6) je indiciran pri zastrupitvah z izoniazidom (antituberkulotik) in monometilhidrazinom.
Odstranitev (eliminacija) strupa
Strup je treba čim prej in čim bolj temeljito odstraniti iz telesa ali s kože ter sluznic. Učinkovitost se naglo zmanjšuje s časovno odmaknjenostjo od izpostave. Zato se za izbiro eliminacijskih metod odločamo v vsakem
MED RAZGL 2009; 48
primeru posebej, pri tem pa upoštevamo vrsto in količino strupa, čas in način zastrupitve, dinamiko klinične slike, starost in splošno stanje zastrupljenega, predvsem pa strokovno usposobljenost medicinskega osebja ter tehnično opremljenost. Zapleti pri uporabi eli-minacijskih metod pogosto presegajo pričakovano korist (10, 14).
Strup s kože in sluznic odstranimo z umivanjem, iz prebavil z razredčenjem (dilucijo), izzivanjem bruhanja in/ali izpiranjem želodca, v bolnišnici po potrebi tudi z izpiranjem črevesja, visoko klizmo, forsirano diarejo (z odvajali), izjemoma z gastroskopijo ali gastroto-mijo. Adsorpcija strupa na aktivno oglje ali holestiramin zveča izločanje strupa iz prebavil.
Ce obstaja utemeljen sum, da je bolnik zaužil potencialno smrten odmerek strupa oziroma veliko količino strupa, katerega absorpcija bi med transportom lahko pomembno vplivala na razplet, mora zdravnik že na mestu nesreče poskusiti odstraniti čim več strupa iz telesa z odstranitvijo strupa iz ustne votline in žrela oz. z izzivanjem bruhanja (izjemoma) ali izpiranjem želodca, če seveda za to ni kontraindikacij. Izzivanja bruhanja in/ali izpiranje želodca ne izvajamo pri nezavestni osebi z neizzivnim žrelnim refleksom, dokler ni intubirana; pri zaužitju kislin in alkalij, kjer pride že v prvih minutah do končne okvare sluznice; zaužitju organskih topil (npr. toluena) ali zelo hlapnih petrolej-skih derivatov (npr. bencina). Ce žrelni refleks ni izziven, je treba bolnika prej intubira-ti (15).
Vezava strupov na adsorbense, kot sta aktivno oglje in holestiramin, prepreči absorpcijo strupa iz prebavil in v večini primerov bistveno skrajša klinično sliko zastrupitve. Učinkovitost oglja več kot eno uro po zaužitju strupa ni dokazana. Več kot eno uro po zaužitju ga priporočajo le pri zaužitju smrtnih količin strupa, pri zaužitju strupov, ki upočasnijo peristaltiko želodca in črevesja, ter pri zaužitju farmacevtskih oblik nevarnih zdravil s podaljšanim sproščanjem.
Invazivne metode (npr. hemodializa, he-moperfuzija, plazmafereza) sekundarne eliminacije že absorbiranega strupa in njegovih presnovkov so indicirane pri razmeroma majhnem številu zastrupitev, pri katerih je doka-
zana njihova učinkovitost, kar je odvisno od fizikalno-kemičnih lastnosti strupov in presnovkov. Izvajamo jih samo v bolnišnici (15).
Dokumentacija in vzorci strupa
Nič manj pomembna kot že našteti ukrepi je tudi ustrezna dokumentacija o bolniku in okoliščinah zastrupitve. Dokumentacija mora vsebovati osnovne anamnestične podatke (kdo je bolnik, kaj je zaužil, koliko, kdaj, kako, kje in zakaj), podatke o klinični sliki in njenem spreminjanju (zavest, krvni tlak, pulz, dihanje, krči) ter natančne podatke o zdravljenju bolnika z zdravili pred in med prevozom. Pri večini zastrupitev je treba odvzeti vzorce krvi, urina in želodčnega izpirka, jih primerno označiti in shraniti za morebitno toksikološko analizo (10).
Prevoz, spremstvo
Potem ko je bolnik dobil najnujnejšo simpto-matično zdravljenje, nujne antidote, in ko so bili izvedeni najnujnejši postopki za preprečitev nadaljnje absorpcije strupa, ga lahko v spremstvu odpeljemo v najbližjo primerno bolnišnico z ustreznim osebjem in opremo. Med prevozom mora biti v ustreznem položaju. Poleg zdravstvenega osebja naj bolnika spremljajo tudi svojci ali drugi očividci zastrupitve. V sumljivih primerih je treba obvestiti tudi preiskovalne organe, inšpekcijo, varnostne inženirje v podjetju in druge, ki lahko posredujejo pomembne podatke in z ustreznimi ukrepi preprečijo zastrupitev večjih razsežnosti ali celo katastrofo. Bolnike s samomorilnimi težnjami moramo skrbno nadzorovati tudi potem, ko zdravljenje zastrupitve ni več potrebno. Vsakega bolnika, pri katerem obstaja sum na poskus samomora, mora pregledati konziliarni psihiater (10).
Posvetovanje s centrom za zastrupitve
Danes še tako dober zdravnik ne more hraniti v svoji ambulanti vseh podatkov o strupih in zastrupitvah, ki so potrebni za hitro in učinkovito ukrepanje. Zato so bili že v začetku petdesetih let ustanovljeni specializirani informacijsko-konzultacijski centri za zastrupitve, ki nudijo podatke o strupih in zastrupitvah, njihovi diagnostiki ter zdravljenju.
17
M. MuZi NA DIAGNOSTIKA IN ZDRAVLJENJE AKUTNE ZASTRUPITVE MED RAZGL 2009; 48
Posvetovanje s kliničnim toksikologom ni neposreden terapevtski ukrep, je pa zelo pomembno za večjo učinkovitost in pravilnost ukrepov. Posameznik dandanes ne more obvladovati vseh podatkov o fizikalno-ke-mičnih lastnostih, klinični sliki pri različnih
zastrupitvah in vrsti ter zaporedju racionalnih terapevtskih ukrepov, ki so nujno potrebni pri zastrupitvah. Centri za zastrupitve nudijo tudi priporočila za racionalne toksikološke analize in za najprimernejšo zdravstveno ustanovo za nadaljevanje zdravljenja (16).
LITERATURA
1.	Brvar M, Možina M. Zastrupitve z zdravili. Zdrav Vest 2008; 77: 39-45.
2.	Ellenhorn MJ. The clinical approach. In: Ellenhorn MJ, Schonwald S, Ordog G, Wassenberger J, eds. Ellenhorn's medical toxicology. 2nd ed. Baltimore: Williams and Wilkins; 1997. p. 3-46.
3.	Goldfrank LR, Flomenbaum NE, Lewin NA, et al. Principles of managing the poisoned or overdosed patient. In: Goldfrank LR, Flomenbaum NE, Lewin NA, Howland MA, Hoffman RS, Nelson LS, eds. Goldfrank's toxicologic emergencies. 8th ed. New York: McGraw-Hill Companies; 2006. p. 38-41.
4.	Directive 2001/83/EC on the Community code relating to medicinal products for human use. Official J 2001; 28(11): 67-128.
5.	Shannon MW, Haddad LM. The emergency management of poisoning. In: Haddad LM, Shannon MW, Winchester JF, eds. Clinical management of poisoning and drug overdose. 3rd ed. Philadelphia: WB Saunders; 1998. p. 2-31.
6.	Centers for Disease Control and Prevention. Poisoning in the United States: fact sheet. CDC. 2008. Dosegljivo na: http://www.cdc.gov/NCIPC/factsheets/poisoning.htm
7.	Olson KR. Emergency evaluation and treatment. In: Olson KR, ed. Poisoning & drug overdose. 4th ed. New York: McGraw-Hill Companies; 2004. p. 1-65.
8.	Mofenson HC, Greensher J. The nontoxic ingestion. Pediatr Clin North Am 1970; 17 (3): 583-90.
— 9. Teasdale G, Jennett B. Assessment of coma and impaired consciousness. A practical scale. Lancet 1974; 2 (7872): 18	81-4.
10.	Možina M, Jamšek M, Sarc L, et al. Zastrupitve. In: Kocijan~i~ A, Mrevlje F, Stajer D, eds. Interna medicina. Ljubljana: Littera picta; 2005. p. 1143-507.
11.	Ellenhorn M, Schonwald S, Ordog G, et al. Diagnostic procedures. In: Ellenhorn MJ, Schonwald S, Ordog G, Wassenberger J, eds. Ellenhorn's medical toxicology. 2nd ed. Baltimore: Williams and Wilkins; 1997. p. 47-65.
12.	Wennig R. The role of the toxicology laboratory in the management of the acutely poisoned patient. In: Brent J, Wallace KL, Burkhart KK, Phillips SD, Donovan WJ, eds. Critical care toxicology: diagnosis and management of the critically poisoned patient. Philadelphia: Elsevier Mosby; 2005. p. 43-52.
13.	Mofenson HC, Carraccio TR, Brody GM. Initial evaluation and management of the poisoned patient. In: Viccellio P, ed. Emergency toxicology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott-Raven; 1998. p. 63-164.
14.	Vale JA, Kulig K, American Academy of Clinical Toxicology, et al. Position paper: Gastric lavage. J Toxicol Clin Toxicol 2004; 42 (7): 933-43.
15.	Winchester JF. Extracorporal removal of toxic substances. In: Brent J, Wallace KL, Burkhart KK, Phillips SD, Donovan WJ, eds. Critical care toxicology: diagnosis and management of the critically poisoned patient. Philadelphia: Elsevier Mosby; 2005. p. 65-72.
16.	Možina M. Vloga 24 urne informativno-konzultativne toksikološke službe v urgentni medicini. In: Bru~an A, Gri~ar M, eds. Urgentna medicina. Ljubljana: Slovensko združenje za urgentno medicino; 1995. p. 123-7.
Prispelo 27.11.2008
MED RAZGL 2009; 48: 19-27 PREGLEDNI ČLANEK
Martin Možina1, Marija Jamšek2
Dekontaminacija in eliminacija strupov
Decontamination and Elimination of Poisons
IZVLEČEK_
KLJUČNE BESEDE: zastrupitev, dekontaminacija - metoda, bruhanje, želodec izpiranje, diareja
Dekontaminacija prebavne cevi je poleg simptomatskega in podpornega zdravljenja pogosto edini terapevtski ukrep ob zaužitju strupa. Izvajamo tudi dekontaminacijo kože in oči, pri zaužitju korozivnih snovi pa tudi razredčevanje. Med dekontaminacijske metode prebavne cevi spadajo: izzivanje bruhanja, izpiranje želodca, dajanje aktivnega oglja, izpiranje črevesja, forsiranje diareje, pa tudi visoka klizma, gastroskopija in gastrotomija. Na splošno velja, da je dekontaminacija prebavnega trakta najučinkovitejša v prvi uri po zaužitju strupa. Z elimi-nacijskimi metodami pospešujemo izločanje strupa iz telesa po njegovi absorpciji vtelo. Izločanje strupov pospešujejo ponavljajoči odmerki aktivnega oglja, forsirana diureza, alkalizacija in zakisanje urina ter zunajtelesne tehnike (peritonealna dializa, hemodializa, hemoperfu-zija, hemofiltracija, plazmafereza) in izmenjalna transfuzija. Odločitev o potrebnosti in načinu dekontaminacije oziroma eliminacije strupa naj sloni na predhodni oceni stopnje zastrupitve, času zastrupitve, oceni nevarnosti strupa s pomočjo centra za zastrupitve ter možnosti varne izvedbe postopkov. Nobene metode ne smemo uporabljati rutinsko, brez upoštevanja indikacij, kontraindikacij in možnih zapletov.
_ 19
ABSTRACT_
KEY WORDS: poisoning, decontamination - methods, vomiting, gastric lavage, diarrhea
In addition to symptomatic and supportive treatment, decontamination of the digestive tract is frequently the only therapeutic measure in the case of poison ingestion. Decontamination of the skin and eyes can also be performed, and if corrosive substances are ingested, dilution may be attempted. Decontamination methods for the digestive tract include: induction of vomiting, gastric lavage, administration of activated charcoal, intestinal lavage, forced diarrhea as well as high enema, gastroscopy and gastrotomy. Generally, decontamination of the digestive tract is most effective during the first hour after poison ingestion. Elimination methods are used to promote the poison's excretion from the body following its absorption. Elimination of poisons is also accelerated by administering repeated doses of activated charcoal, forced diuresis, alkalinisation and acidification of urine and extracorporeal techniques (peritoneal dialysis, hemodialysis, hemoperfusion, hemofiltration, plasmapheresis) and exchange transfusion. The decision on the need for and method of decontamination or poison elimination should be based on prior assessment of the severity of poisoning and time of poisoning, as well as the assessment of the poison's dangerousness in cooperation with the Centre for Intoxications, and the possibility of safe performance of procedures. No method should be used routinely without taking into account its indications, contraindications and possible complications.
1	Prim. Martin Možina, dr. med., Center za zastrupitve, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška 7, 1525 Ljubljana.
2	Prim. Marija Jamšek, dr.med., Center za zastrupitve, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška 7, 1525 Ljubljana.
M. MOZINA, M. JAMSEK DEKONTAMINACIJA IN ELIMINACIJA STRUPOV MED RAZGL 2009; 48
20
UVOD
Strupi v telesu preko škodljivega delovanja na tarčne organe povzročajo zastrupitev. Cim večja je količina strupa vtelesu, tem hujša je običajno klinična slika zastrupitve. Dlje kot je strup v telesu, dlje traja zdravljenje in večje je tveganje zapletov. Iz tega teoretičnega sklepanja je izhajala dolgoletna praksa, da je treba vsak strup čim prej in v čim večji meri odstraniti iz telesa. Strupene snovi se izločajo iz telesa po naravni poti na različne načine. Dekontaminacijo, eliminacijo (izločanje) oziroma detoksikacijo (razstrupljanje) po naravnih poteh lahko pospešimo s posebnimi metodami. Dosedanje raziskave niso prepričljivo potrdile pomembno zvečane učinkovitosti teh metod pri vsaki zastrupitvi in v vseh okoliščinah. Učinkovitost vseh metod se naglo zmanjšuje s časovno odmaknjenostjo od izpostavljenosti (1). Zato se za izbiro eliminacij-skih metod odločamo v vsakem primeru posebej, pri tem pa upoštevamo vrsto in količino strupa, čas in način zastrupitve, dinamiko klinične slike, starost in splošno stanje zastrupljenega, predvsem pa strokovno usposobljenost medicinskega osebja ter tehnično opremljenost. Zapleti pri uporabi eliminacij-skih metod pogosto presegajo pričakovano korist. Glede na fazo zastrupitve eliminacij-ske metode delimo na primarne (pred absorpcijo v telo) in sekundarne (odstranjevanje že absorbiranega strupa).
ODSTRANJEVANJE STRUPA PRED ABSORPCIJO (PRIMARNA DEKONTAMINACIJA, PRIMARNA ELIMINACIJA)
Odstranjevanje strupa pred absorpcijo iz prebavne cevi, s površine telesa ali oči imenujemo primarna dekontaminacija. Izraz primarna eliminacija pa praviloma uporabljamo le za odstranjevanje strupa iz prebavne cevi. Pri dekontaminaciji telesa lahko uporabljamo različne metode:
•	razredčenje strupa,
•	izzivanje bruhanja,
•	izpiranje želodca in črevesja,
•	visoko klizmo,
•	forsirano diarejo (z odvajali),
•	umivanje kože in sluznic,
•	gastroskopijo in
•	gastrotomijo.
Adsorpcija strupa na aktivno oglje zmanjša absorpcijo in zviša njegovo izločanje iz prebavil.
Ce utemeljeno sumimo, da je bolnik zau-žil potencialno smrten odmerek oziroma veliko količino strupa, katerega absorpcija bi med transportom lahko pomembno vplivala na razplet, mora zdravnik že na mestu nesreče poskusiti odstraniti čim več strupa in preprečiti njegovo nadaljnjo absorpcijo, če za to ni kontraindikacij.
Razredčenje (dilucija) strupa
Razredčenje z vodo je najhitrejša in najenostavnejša metoda za zmanjšanje lokalnega toksičnega učinka strupa v prebavilih, na koži in sluznicah. Metoda je zlasti učinkovita pri zau-žitju jedkih snovi, kot so kisline in lugi. Oseba po požirkih popije od 100 do 200 ml navadne vode. Večja količina vode naenkrat lahko povzroči razširitev želodčnega vratarja (pilo-rusa) ter pospešitev prehoda strupa v dva-najstnik in tanko črevo ali pa izzove bruhanje, kar lahko povzroči dodatno škodo.
V takih primerih tudi ne dajemo gazira-nih pijač, ker sproščanje CO2 povzroči razširjenje želodca in poveča nevarnost za predrtje. Mleka ne dajemo rutinsko, ker pospeši absorpcijo strupov, ki so topni v maščobah. Pri zastrupitvah pa lahko izzove bruhanje, zato ga pri zaužitju jedkovin ne dajemo. Sredstev za nevtralizacijo (šibkih baz in kislin) pri zaužitju kislin in lugov ne smemo uporabljati zaradi možnosti sproščanja toplote pri ekso-termni reakciji (2).
Dekontaminacija kože in sluznic
Pri onesnaženju (kontaminaciji) kože in sluznic s kislinami, lugi ali drugimi strupi, ki prehajajo skozi kožo, moramo prizadeto mesto čim prej temeljito izpirati z mlačno vodo. Toksične oljne raztopine in toksična organska topila (vsebujejo jih mnogi pesticidni pripravki) odstranjujemo z milnico. Takoj moramo odstraniti tudi vso onesnaženo obleko in obutev. Nevtralizacija s kemičnimi antidoti je zamudna in v večini primerov nevarna zaradi toplote, ki se sprosti pri reakciji kisline in luga, kar lahko povzroči le še dodatno okvaro.
MED RAZGL 2009; 48
Pri dekontaminaciji morajo reševalci in zdravstveno osebje uporabljati ustrezno zaščitno opremo.
Ce je strup prišel v oko, le-tega izpiramo z vodo ali fiziološko raztopino. Roženica je še posebno občutljiva za korozivne strupe in organska topila. Ob izrazitem konjunktiviti-su ali pa poškodbi roženice moramo bolnika takoj napotiti k okulistu.
Korozivni strupi imajo lahko poleg lokalnega tudi sistemski toksični učinek; taki strupi so npr. fluorovodik, oksalna kislina, parakvat, fenoli, beli fosfor, kalijev permanganat, sre-brov nitrat in drugi (2, 3).
Izzivanje bruhanja (forsirana emeza)
Izzivanja bruhanja se poslužujemo le izjemoma: neposredno po zaužitju zelo nevarnega strupa na mestu zastrupitve, če v danih okoliščinah niso mogoče druge dekontaminacij-ske metode prebavne cevi in če ni kontraindikacij. V urgentnih ambulantah in v bolnišnicah se te metode ne poslužujemo (3, 4).
Bruhanje izzovemo mehanično z draženjem žrela (prstom, žlico, loparčkom), pred tem pa oseba popije 100-200 ml vode. Mehanično izzivanje bruhanja je kontraindicirano pri motnji zavesti, konvulzijah in prizadetosti požiralnega refleksa, pri zaužitju jedkovin, petrolejskih derivatov, organskih topil ter pri bolezenskih stanjih, kjer lahko povzroči poslabšanje ali dodatne zaplete (med nosečnostjo) (2).
Sirup ipekakuane je sicer učinkovit eme-tik, vendar ga ne uporabljamo zaradi številnih kontraindikacij in hudih zapletov pri njegovi uporabi. Tudi po svetu se njegova uporaba kot prva pomoč pri zaužitju strupov iz istih razlogov opušča (2-6).
Izpiranje (lavaža) želodca
Ceprav se izpiranje želodca pri peroralnih zastrupitvah uporablja že skoraj 200 let, razpolagamo le z maloštevilnimi randomizirani-mi študijami o njegovi (ne)učinkovitosti, pa še te večinoma ne izpolnjujejo zahtevanih kriterijev (premajhno število primerov, niso dvojno slepe) (7). Izpiranje želodca je najučinkovitejše takoj po zaužitju strupa, nato pa se učinkovitost naglo zmanjšuje. Izpiranje več
kot 1 uro po zaužitju je indicirano le, ko upravičeno pričakujemo, da je strup še v želodcu (npr. pri zaužitju snovi, ki upočasnjujejo peristaltiko, pri nezavestnem bolniku). Pri tem moramo upoštevati predvsem vrsto in obliko strupa, njegovo topnost, količino, način in hitrost zaužitja, prisotnost hrane v želodcu ter patološke spremembe (npr. čir ali poo-perativne spremembe).
Izpiranje želodca je indicirano pri zaužitju toksične ali smrtne količine strupa, za diagno-stično-terapevtske namene pri nezavestnem bolniku, ko smo izključili druge vzroke nezavesti; neznani vrsti ali količini strupa oziroma neznanem času zastrupitve. Pričakovano smiselnost izpiranja moramo vedno tehtati s tveganjem, zlasti pri moteni zavesti, odsotnem žrelnem refleksu, hemodinamsko nestabilnem bolniku, hipoksiji, motnjah srčnega ritma, krču glasilk ali velikem tveganju aspi-racijske pljučnice.
Izpiranje želodca je kontraindicirano pri:
•	nezavestni osebi z neizzivnim žrelnim refleksom, dokler ni intubirana;
•	zaužitju kislin in alkalij, kjer pride že v prvih minutah do končne okvare sluznice;
•	zaužitju zelo hlapnih petrolejskih derivatov (npr. bencin) zaradi večje nevarnosti aspiracije v primerjavi s sistemsko toksičnostjo. Po predhodni intubaciji izpiramo, če petrolejski derivat vsebuje še druge strupe, kot so npr. pesticidi;
•	konvulzijah, kjer moramo najprej odpraviti krče;
•	osebi, ki bi ji z izpiranjem želodca lahko dodatno poslabšali stanje npr. zaradi že obstoječega obolenja ali nedavnega kirurškega posega v zgornjih prebavilih, pri katerih izpiranje želodca lahko poveča nevarnost krvavitev iz prebavil ali predrt-ja le-teh;
•	pri zaužitju majhne količine snovi ali zau-žitju netoksičnih snovi.
Prav tako ne izpiramo, ko se simptomatika zastrupitve že umirja in bolnik ni več ogrožen (2, 3, 6).
Tehnika izpiranja želodca
Novejše smernice ne glede na stanje zavesti bolnika priporočajo izpiranje želodca leže na levem boku ali trebuhu, ker s tem med izpira-
M. MOZINA, M. JAMSEK DEKONTAMINACIJA IN ELIMINACIJA STRUPOV MED RAZGL 2009; 48
22
njem zmanjšamo možnost prehoda strupa skozi želodčnega vratarja v dvanajstnik. Pred začetkom izpiranja moramo odstraniti morebitno zobno protezo ter preveriti, ali se sonda res nahaja v želodcu in ne morda v dihalih.
Ce je bolnik nezavesten oziroma če žrel-ni refleks ni izziven, ga je treba pred posegom intubirati. Pred začetkom izpiranja posrkamo želodčno vsebino za toksikološko preiskavo, obenem s tem že odstranimo večjo količino strupa. Želodec izpiramo z majhnimi količinami mlačne vode (200 do 300 ml), ki jo sproti odstranjujemo po principu natege, sicer lahko pospešimo prehod želodčne vsebine naprej skozi vratarja v črevesje. Ta poseg ponavljamo, dokler izpirek ni čist oziroma bister. Makroskopsko čist izpirek še ni dokaz, da smo iz želodca odstranili ves strup. Pri brezbarvnih nevarnih strupih in strupih, ki so smrtno nevarni že v zelo majhnih količinah, moramo izpirati tudi z več deset litri tekočine. Pri zaužitju velikih količin nekaterih strupov, npr. salicilatov ali meprobamata, se lahko v želodcu tvorijo sprimki (konglomerati). V tem primeru je klasično izpiranje neučinkovito in moramo večje kose strupa odstranjevati z en-doskopom.
Najpogostnejši zapleti so aspiracija želodčne vsebine (v 1 do 3 %), ki povzroči aspira-cijsko pljučnico, Mendelsonov sindrom in dihalna stiska. Mogoče so tudi krvavitve zaradi mehanične poškodbe pri posegu ali zaradi napenjanja pri bruhanju (Mallory-Weissov sindrom). Pri posegu lahko pride tudi do pre-drtja požiralnika in želodca. Ce sonda zaide v sapnik, se bolnik duši, pri tem lahko poškodujemo glasilke. Med redkejšimi zapleti je znan zastoj srca zaradi vazovagalne reakcije. Mogoče so poškodbe zob in/ali hipernatremija pri izpiranju s hipertonično raztopino natrijevega klorida. Malim otrokom želodec izpiramo s fiziološko raztopino zaradi nevarnosti zastrupitve z vodo (1-3).
Adsorpcija na aktivno oglje
Aktivno oglje je fizikalni antidot, ki veže večino strupov v prebavnem traktu, s tem zmanjša absorpcijo strupa in posledično sistemsko tudi njegovo toksičnost. Dajemo ga čim prej po zaužitju strupa peroralno ali z instilacijo preko nazogastrične sonde v obliki vodne sus-penzije (razmerje med aktivnim ogljem in
vodo naj bo najmanj 1:4). Lahko ga damo pred izpiranjem želodca ali po njem. Najučinkovitejši je v prvi uri po zaužitju strupa. Pri hujših zastrupitvah ga lahko damo tudi po več urah, še zlasti, če pričakujemo upočasnjeno absorpcijo strupa iz prebavne cevi, npr. zaradi prisotnosti hrane, antiholinergikov ali opi-oidov, pri zaužitju zdravil s podaljšanim sproščanjem in pri hujših motnjah zavesti. Za odraslo osebo se priporoča odmerek od 25 do 100 g aktivnega oglja, za otroke pa 1 g aktivnega oglja na kg telesne mase. Ce je količina zaužitega strupa znana, pa priporočajo aktivno oglje v razmerju 10: 1 glede na zaužiti strup oziroma do količine, ki jo bolnik še tolerira. Vtem primeru dajemo oglje postopoma v eni uri ter tako preprečimo bruhanje in aspiraci-jo želodčne vsebine. Aktivno oglje lahko veže tudi zdravila (vključno z antidoti), ki jih bolnik prejema peroralno, zato jih ne dajemo sočasno. V nujnih primerih moramo dati zdravila parenteralno.
Kontraindikacije za dajanje aktivnega oglja so:
•	motnja zavesti brez predhodne zaščite dihalnih poti,
•	anatomske spremembe na prebavni cevi (krvavitev, predrtje),
•	zaužitje ogljikovodikov z visoko nevarnostjo aspiracije,
•	zaužitje kislin in lugov.
Aktivno oglje slabo veže etanol, metanol, izo-propanol, železo, litij in težke kovine, zato ga pri tovrstnih zastrupitvah ne dajemo.
Zapleti so redki, najpogostejša je aspira-cija želodčne vsebine in oglja pri nezaščiteni dihalni poti (3, 8-10).
Izpiranje črevesja
Črevesje običajno izpiramo pred diagnostičnimi preiskavami in operativnimi posegi na črevesju. To metodo lahko uspešno uporabljamo tudi za odstranjevanje strupa iz črevesja, kadar drugi načini izločanja niso učinkoviti. Z izpiranjem mehanično očistimo in odstranimo iz črevesja vso vsebino skupaj s strupom. Za izpiranje uporabljamo vodnoelektrolitne raztopine polietilenglikola (PEG). Ta raztopina se po dosedanjih izkušnjah ne absorbira, niti ni ozmotsko aktivna ter ne povzroča večje izgube vode in elektrolitov skozi čre-
MED RAZGL 2009; 48
vesje. Pred izpiranjem črevesja lahko damo aktivno oglje. Raztopino dajemo preko nazo-gastrične sonde, in sicer pri odrasli osebi od 1500 do 2000 ml na uro, za otroke, stare od 6 do 12 let, po 1000 ml na uro in v starosti med 9 mesecev in 6 let po 500 ml/uro. Cre-vesje izpiramo, dokler izločena vsebina ni čista oziroma dokler je strup še prisoten v črevesju (rentgenski dokaz ali toksikološka analiza).
Izpiranje črevesja je indicirano:
•	pri zaužitju potencialno toksičnega odmerka zdravil v farmacevtskih oblikah s podaljšanim sproščanjem (»retardni pripravki«),
•	pri zaužitju strupov, ki se ne vežejo na aktivno oglje (železo, litij, svinec),
•	pri zaužitju zelo nevarnih strupov, kot sta parakvat in zelena mušnica, ter
•	pri paketih nezakonitih drog v črevesju (angl. body packers).
Kontraindikacije za izpiranje črevesja so: nezaščitena dihalna pot pri moteni zavesti, zapora in predrtje prebavne cevi, ileus, pomembna krvavitev iz prebavnega trakta, hemodinamsko nestabilen bolnik in neobvladljivo bruhanje, previdnost je potrebna pri zelo izčrpanih in prizadetih bolnikih. Možni zapleti so slabost, bruhanje, krči v trebuhu, napenjanje in aspiracija želodčne vsebine (3, 9, 11).
Forsirana diareja
Odvajala so sredstva, ki pospešujejo izločanje kompleksa aktivno oglje-strup iz črevesja, vendar jih ne dajemo rutinsko pri vsaki zastrupitvi. Doslej niso izvedli nobenih kliničnih študij (z dajanjem aktivnega oglja ali brez), ki bi dokazale učinkovitost odvajal strupa oziroma izhod zastrupitve. Običajno jih dajemo sočasno z aktivnim ogljem po predhodnem izpiranju želodca. Uporabljamo salinična (natrijev ali magnezijev sulfat) ali pa ozmotska odvajala (sorbitol, laktuloza), ki se ne vežejo na aktivno oglje. Odsvetuje se rutinsko dajanje odvajal sočasno z aktivnim ogljem, to velja zlasti za otroke. Ce pa se odločimo za odvajalo, ga damo v enkratnem odmerku skupaj z ogljem. Laktuloze ne dajemo sočasno z aktivnim ogljem, ker se veže nanj. Odmerki za natrijev in magnezijev sulfat so za odraslega od 15 do 30 g v 10 % vodni raztopini, za otroke pa 250 mg/kg telesne mase; odmerki za sor-
bitol so za odraslo osebo od 1 do 2 g/kg 35 % raztopine, pri tem enkratni odmerek ne sme preseči 150 mg/kg, za otroka pa od 1 do 1,5 mg/kg 35% raztopine, vendar enkratni odmerek ne sme preseči 50 g (12). Kontraindikacije za dajanje odvajal so:
•	odsotnost peristaltike,
•	sveža poškodba trebuha ali operativni poseg,
•	zapora ali predrtje črevesja,
•	zaužitje korozivne snovi,
•	dehidracija,
•	hipotenzija in
•	hude elektrolitske motnje.
Odvajala ne damo, če bolnik že ima drisko. Magnezijevega sulfata ne dajemo bolnikom z ledvično odpovedjo ali srčnim blokom. Sali-nična odvajala so relativno kontraindicirana pri hudem srčnem popuščanju, nenadzorovani hipertenziji ali ledvični odpovedi. Starejšim bolnikom in otrokom, mlajšim od enega leta, ni priporočljivo dajati odvajal. Najpogostejši zapleti pri uporabi odvajal so slabost, bruhanje, krči v trebuhu, prehodna hipotenzija; pri ponavljajočih ali prevelikih odmerkih tudi dehidracija, hipernatremija ali hipermag-neziemija, pri uporabi laktuloze pa nekoliko zvišan krvni sladkor (2, 3, 12).
Druge metode odstranjevanja strupov
Visoka klizma, gastroskopija in gastrotomija se redkeje uporabljajo. Gastrotomija je mogoča pri sprimkih tablet v želodcu, ki so preveliki, da bi jih bolnik izbruhal, in jih ne moremo odstraniti z izpiranjem želodca. Sprimek lahko razdrobimo in odstranimo s prirejenim gastro-skopom. Ce nam to ne uspe, moramo izvesti gastrotomijo (2, 6).
ODSTRANJEVANJE STRUPA PO ABSORPCIJI (SEKUNDARNA DEKONTAMINACIJA, SEKUNDARNA ELIMINACIJA)
Izločanje strupa, ki se je že absorbiral v krvni obtok, lahko pri določenih vrstah strupov pospešimo s sekundarnimi metodami eliminacije, kot so:
•	ponavljajoči odmerki aktivnega oglja,
•	izpiranje črevesja,
23
M. MOZINA, M. JAMSEK DEKONTAMINACIJA IN ELIMINACIJA STRUPOV MED RAZGL 2009; 48
24
•	forsirana diureza,
•	metode izventelesne eliminacije strupa (he-modializa, hemoperfuzija, hemofiltracija, plazmafereza),
•	izmenjalna transfuzija in
•	forsirana ventilacija.
Najprej moramo pri zastrupljencu vzpostaviti osnovne življenjske funkcije in z neinvazivnimi metodami odstraniti iz telesa čim več še neab-sorbiranega strupa z izzivanjem bruhanja, izpiranjem želodca, adsorpcijo strupa na aktivno oglje, izpiranjem črevesja ter forsirano diarejo.
Invazivne metode eliminacije že absorbi-ranega strupa in presnovkov so indicirane pri razmeroma majhnem številu zastrupitev, pri katerih je dokazana njihova učinkovitost. Učinkovitost posamezne eliminacijske metode je odvisna od fizikalno-kemičnih ter tok-sikokinetičnih lastnosti strupov in presnovkov. Načeloma je najprej potrebna kvalitativna in kvantitativna določitev strupa.
Indikacije za sekundarno eliminacijo strupa so odvisne od kritične koncentracije strupa v krvi ali odmerka strupa, ki lahko povzroči hudo ali smrtno zastrupitev, slabšanja klinične slike kljub vsem preostalim terapevtskim ukrepom, prizadetosti ekskretornega organa, kot so ledvice ali jetra, za izločitev strupa po naravni poti ter življenjske ogroženosti bolnika z respiratorno in srčno odpovedjo, motnjami srčnega ritma in hudo presnovno aci-dozo (13). Teh metod se poslužujemo predvsem pri hudi zastrupitvi z litijem, metanolom, etilenglikolom, salicilati in teofili-nom (13). Namen uporabe omenjenih metod ni popolna izločitev strupa, temveč znižanje njegove koncentracije pod toksično raven. Količina strupa, ki se izloči s pomočjo teh metod, je razmeroma majhna v primerjavi s količinami, ki jih lahko odstranimo iz prebavil ali s kože, preden se strup absorbira v krvni obtok. Z eliminacijskimi metodami se izločajo tudi antidoti, zdravila in esencialne endogene snovi, kot so hormoni in protitelesa ter celične sestavine krvi (npr. trombociti pri hemoperfuziji), kar moramo upoštevati v celotnem postopku zdravljenja (14-17).
Večkratni odmerki aktivnega oglja
S ponavljajočimi odmerki aktivnega oglja (več kot dva odmerka) ne preprečujemo samo
nadaljnje absorpcije strupa iz prebavne cevi, ampak tudi pospešujemo izločitev že absor-biranega strupa. Indicirani so pri zaužitju snovi z dolgim eliminacijskim razpolovnim časom in z majhnim volumnom distribucije. Ponavljajoči odmerki oglja delujejo po principu »ga-strointestinalne dialize«, prekinejo namreč enterohepatični oziroma enterogastrični obtok strupa (prekinitev ponovne absorpcije izločenega strupa z žolčem oziroma skozi prebavila) in v določenih primerih lahko nadomestijo dializno eliminacijo. Aktivno oglje lahko dajemo peroralno ali po nazogastrični sondi. Priporočeni odmerek za odrasle in otroke je od 0,25 do 0,5 g/kg telesne mase na 2 do 6 ur, odvisno od količine in vrste strupa ter tolerance za aktivno oglje, do kliničnega izboljšanja ali dokler koncentracija strupa v plazmi ne pade pod toksično raven.
Ponavljajoče odmerke oglja dajemo glede na toksikokinetične lastnosti strupa npr. pri zastrupitvi s karbamazepinom, dapsonom, fenobarbitonom, kininom in teofilinom. Poslužujemo se jih tudi pri pomembnem zaužitju snovi, ki se počasi sproščajo v črevesju in imajo torej podaljšano absorpcijsko fazo (retard-ne oblike zdravil), pri zaužitju velike količine strupa, da se zagotovi zadostna količina aktivnega oglja v prebavni cevi, ter pri strupih, ki se slabše vežejo na oglje (salicilati, paracetamol, diklordifeniltrikloretan (DDT), cianidi, malation).
Absolutne kontraindikacije so nezaščitena dihalna pot, zapora in anatomske spremembe prebavne cevi, relativni kontraindikaciji pa ileus oziroma močno oslabljena peristaltika. Ponavljajoči odmerki aktivnega oglja lahko povzročijo prehodno zaporo prebavne cevi, mogoča je tudi aspiracija želodčne vsebine in oglja pri nezaščiteni dihalni poti ali instilacija oglja v pljuča zaradi napačne vstavitve nazogastrične sonde (1, 3, 18).
Izpiranje črevesja
S samim izpiranjem črevesja deloma odstranjujemo tudi že absorbirani strup, ki se ponovno izloča iz krvnega obtoka nazaj v črevo. Vendar so večkratne doze aktivnega oglja običajno še učinkovitejše za eliminacijo izločenega strupa.
MED RAZGL 2009; 48
Forsirana diureza
Forsirana diureza je invazivna, razmeroma slabo učinkovita metoda sekundarne eliminacije, s katero pospešimo izločanje strupa skozi ledvice. Z infuzijami fiziološke raztopine in 5 % glukoze (z dodatkom elektrolitov, predvsem kalija) vzpostavimo diurezo najmanj 500 ml/uro. Forsirana diureza se zaradi nedokazane učinkovitosti in možnih zapletov (pljučni in možganski edem, vodno-elektro-litsko neravnotežje) opušča (15, 16).
Alkalizacija in zakisanje urina
S povečano ionizacijo strupov, ki jo dosežemo s spremembo alkalnosti ali kislosti urina, lahko izločanje strupov dodatno pospešimo, ker preprečimo njihovo reabsorpcijo v ledvičnih kanalčkih. Z alkalizacijo urina (z natrijevim hidrogenkarbonatom v odmerku od 0,5 do 1 meq/kg na uro). Goldfrank priporoča 1-2 meq/kg v 3 do 4 urni infuziji, pH urina naj bo med 7 in 8 (17). Z alkalizacijo urina lahko pospešimo izločanje barbituratov, sali-cilatov, 2,4-D, formata pri zastrupitvah s formaldehidom, sulfonilsečnine in metotreksata. Poleg večjih količin tekočin lahko dodajamo še diuretike. Pri alkalizaciji urina lahko pride do hiperhidracije s popuščanjem srca, pljučnega in možganskega edema, elektrolitskih motenj in sprememb v kislinsko-bazič-nem ravnovesju. V praksi se zakisanja urina ne poslužujemo, saj znižuje pH krvi, kar na splošno pri zastrupitvah ni zaželeno, pa tudi sicer učinkovitost metode ni klinično dokazana (14-17). Alkalizacija urina je zelo pomembna pri zastrupitvah s sočasno rabdomiolizo zaradi preprečevanja precipitacije mioglobina v ledvičnih tubulih in posledičnega razvoja ledvične odpovedi.
Peritonealna dializa
Peritonealna dializa zaradi razmeroma nizkega očistka ob možnosti hemodialize ali hemo-perfuzije danes ni izbirna metoda klinične toksikologije; izjema so lahko le dojenčki, pri katerih je volumen krvi premajhen za učinkovito hemodializo ali hemoperfuzijo (16).
Hemodializa
Hemodializa je učinkovita metoda sekundarne eliminacije zdravil in strupov, ki so vodo-
topni, imajo molekulsko maso od 500 do 800 daltonov (z novejšimi dializnimi membranami tudi več kot 10.000 daltonov), majhen porazdelitveni volumen (pod 1 l/kg) in se slabo vežejo na plazemske beljakovine. Indika-cijska merila za hemodializo so poleg klinične slike in koncentracije strupa v krvi še toksična ledvična okvara, prisotnost toksičnih pre-snovkov (zastrupitev z metanolom in etilen-glikolom), hudo kislinsko-bazično in elektrolitsko neravnovesje (npr. hiperkalemija). Hemodializa je izbirna metoda pri zastrupitvah z metanolom, etilenglikolom, salicilati (če je koncentracija v krvi večja od 800 mg/l), pri hudih zastrupitvah z etanolom in pri pre-doziranju nekaterih zdravil, kot so npr. nefro-in ototoksični aminoglikozidni antibiotiki ter litij. Hemodializa je večinoma le nekoliko manj učinkovita kot hemoperfuzija, je pa laže dostopna in izzove manj iatrogenih zapletov (krvavitev, tromboza na mestu katetra, odstranjevaje terapevtskih odmerkov zdravil) (3, 14, 15).
Hemoperfuzija
Nekateri strupi se dobro vežejo na aktivno oglje ali na amberlitne smole v posebnih kapsulah, skozi katere teče kri. Hemoperfuzija je nekoliko učinkovitejša od hemodialize le za strupe, vezane na plazemske beljakovine, strupe, topne v maščobah, in strupe z večjo molekulsko maso (13). Očistek je za določene snovi pri hemoperfuziji res večji, vendar to verjetno nima klinično večjega pomena. S hemoperfu-zijo se iz krvi odstranjuje tako vodotopne kot tudi v maščobah topne snovi, strupe, vezane na plazemske beljakovine, in strupe, ki imajo molekulsko maso med 113 in 40.000 daltonov (16,17). Kapsula zadsorbentom je zaporedno vezana na hemodializator. Kapsula ima določen eliminacijski (adsorpcijski) maksimum zaradi nasičenosti s strupom po določenem času (3 do 4 ure). Kapsule z amberlit-nimi smolami (XAD-4) bolj specifično in v večji meri vežejo lipofilne strupe in zdravila, vendar se le redko uporabljajo (14). Na adsorbent se žal vežejo tudi antidoti in druga zdravila, hormoni in razne endogene snovi ter krvne celice.
Hemoperfuzija je izbirna metoda pri hudih zastrupitvah z dolgodelujočimi barbiturati, karbamazepinom, parakvatom in teofilinom.
25
M. MOZINA, M. JAMSEK DEKONTAMINACIJA IN ELIMINACIJA STRUPOV MED RAZGL 2009; 48
26
S hemoperfuzijo ne moremo popraviti acido-ze, motenj elektrolitov, niti je ne moremo uporabiti pri zelo hipotenzivnem bolniku (4). Možni zapleti hemoperfuzije so trombocito-penija, hemoliza, hipokalcemija in embolije z ogljem. Zaradi vezave antidotov in drugih zdravil na adsorbente moramo njihove doze ustrezno zvišati oziroma nadoknaditi po končani hemoperfuziji (4, 13, 16).
Hemofiltracija
Hemofiltracija je podobna metoda kot hemo-dializa, le da se tu kri prečrpava skozi hemo-filter in se postopek izvaja skozi daljše časovno obdobje ter se zmanjša pojavnost »rebound fenomena« po končanem postopku (poslabšanje klinične slike zaradi prehoda strupa iz tkiv v kri - vzpostavitev ravnovesja strupa med zunajžilnimi zalogami in znotrajžilnim prostorom). Izvajamo jo lahko na več načinov, npr. kot kontinuirano arteriovensko hemofil-tracijo (CAVH) ali pa kontinuirano venoven-sko hemofiltracijo (CVVH). Hemofiltracija se pri zastrupitvah uporablja le redko. Učinkovita je za izločitev kompleksov kovina-kelat, pri zastrupitvi z litijem, aminoglikozidnimi antibiotiki, železom (zlasti pri sočasni ledvični odpovedi) (4, 12).
Plazmafereza
Zdravila in strupi, ki imajo veliko molekulsko maso, majhen porazdelitveni volumen in se v večji meri vežejo na plazemske beljakovine, lahko odstranimo iz krvi s centrifugalno ali filtracijsko (membransko) plazmaferezo -metodo, ki selektivno odstrani iz telesa plazmo in toksične snovi, vezane na plazemske beljakovine, ne odstrani pa krvnih celic. Večkratne plazmafereze lahko zmanjšajo telesno odpornost zaradi odstranjevanja imunoglobu-linov iz telesa. Učinkovita je pri hudi zastrupitvi s ščitničnimi hormoni. Njena učinkovitost pri zastrupitvi z zeleno mušnico ni bila dokazana (14, 17).
Eksangvina transfuzija
V klinični toksikologiji uporabljajo eksangvi-no transfuzijo le še izjemoma pri zastrupitvah s hemolitičnimi strupi (natrijevim kloratom) ter pri zastrupitvah dojenčkov in malih otrok
s strupi, ki povzročajo methemoglobinemijo ali sulfhemoglobinemijo (15).
Druge metode sekundarne eliminacije strupov
Strupe, ki se izločajo skozi dihala (organska topila), lahko nekoliko hitreje izločimo s for-sirano ventilacijo ob dodatku CO2. V klinični praksi to metodo uporabljajo le izjemoma. Forsirana diaforeza (npr. s savnanjem) naj bi pospešila izločanje strupov, ki se kopičijo v podkožnem maščevju. Ni dokazov, da bi bila ta metoda učinkovita pri zastrupitvah s po-likloriranimi bifenili (PCB) (15).
ZAKLJUČEK
Kljub priporočilom Evropskega združenja centrov za zastrupitve in kliničnih toksikolo-gov (EAPCCT) ter Ameriške akademije kliničnih toksikologov (AACT) leta 1997 in kasnejšim revizijam priporočil je na področju ocenjevanja učinkovitosti posameznih metod za preprečevanje absorpcije strupov iz prebavne cevi in metod za izločitev strupov po absorpciji še vedno veliko odprtih vprašanj. Vsi so enotnega mnenja, da je dekontamina-cija najučinkovitejša v prvi uri po zaužitju strupa, nato pa se učinkovitost s časom izrazito zmanjšuje. Nobene dekontaminacijske in eliminacijske metode ne smemo izvajati rutinsko, brez ustreznih indikacij ter upoštevanja kontraindikacij in možnih zapletov zdravljenja (1).
Sekundarne eliminacijske metode uporabimo pri življenjsko ogroženih bolnikih, kjer podporno zdravljenje ni učinkovito oziroma izločanje strupov po naravni poti ni mogoče npr. zaradi okvare ledvic in jeter, pri bolnikih, pri katerih glede na količino absorbira-nega strupa ali visoko serumsko koncentracijo lahko pričakujemo resen potek ali celo smrt (zlasti mali otroci in starejši) ter pri sočasni pomembni motnji elektrolitov in kislinsko-ba-zičnem neravnovesju. Izbor eliminacijske metode je odvisen tudi od fizikalno-kemičnih in toksikokinetičnih lastnosti strupa (topnost v maščobah, vezava na beljakovine, porazde-litveni volumen), na razpolago moramo imeti ustrezno usposobljeno ekipo in opremo ter referenčni laboratorij (10, 16).
MED RAZGL 2009; 48
LITERATURA
1.	Vale JA, Kulig K, American Academy of Clinical Toxicology, et al. Position paper: gastric lavage. J Toxicol Clin Toxicol 2004; 42(7): 933-43.
2.	Jamšek M. Odstranjevanje strupa pred absorpcijo. In: Kocijančič A, Mrevlje F, Stajer D, eds. Interna medicina. Ljubljana: Littera picta; 2005. p. 1462-6.
3.	Olson KR. Emergency evaluation and treatment. In: Olson KR, ed. Poisoning & drug overdose. 5th ed. New York: McGraw-Hill Companies; 2007. p. 1-67.
4.	Erickson TB, Kulig K. Decontamination, antidotes, and enhanced elimination. In: Erickson TB, Ahrens WR, Aks SE, Baum CR, Ling LJ, eds. Pediatric toxicology: diagnosis and management of the poisoned child. New York: McGraw-Hill; 2005. p. 115-20.
5.	Krenzelok EP, Vale JA. Gastrointestinal decontamination. In: Brent J, Wallace KL, Burkhart KK, Phillips SD, Donovan WJ, eds. Critical care toxicology: diagnosis and management of the critically poisoned patient. Philadelphia: Elsevier Mosby; 2005. p. 53-60.
6.	Christophers A-BJ, Hoegberg LCG. Tehniques used to prevent gastrointestinal absorbtion. In: Goldfrank LR, Flomenbaum NE, Lewin NA, Howland MA, Hoffman RS, Nelson LS, eds. Goldfrank's toxicologic emergencies. 8th ed. New York: McGraw-Hill Companies; 2006. p. 109-23.
7.	Larkin GL, Classen C. Trends in emergency department use of gastric lavage for poisoning events in the United States, 1993-2003. Clin Toxicol 2007; 45 (2): 164-8.
8.	Howlahd MA. Activated charcoal. In: Goldfrank LR, Flomenbaum NE, Lewin NA, Howland MA, Hoffman RS, Nelson LS, eds. Goldfrank's toxicologic emergencies. 8th ed. New York: McGraw-Hill Companies; 2006. p. 128-34.
9.	Dart RC, Randall Bond G. Gastrointestinal decontamination. In: Dart RC, ed. Medical toxicology. 3rd ed. Philadelphia: Lippincott Williams &Wilkins; 2004. p. 32-9.
10.	Možina M. Jamšek M. Antidoti. In: Kocijančič A, Mrevlje F, Stajer D, eds. Interna medicina. Ljubljana: Littera picta; 2005. p. 1457-62.
11.	Howlahd MA. Whole-bowel irrigation and other intestinal evacuants. In: Goldfrank LR, Flomenbaum NE, Lewin NA, Howland MA, Hoffman RS, Nelson LS, eds. Goldfrank's toxicologic emergencies. 8th ed. New York: McGraw-Hill Companies; 2006. p. 135-9.
12.	Bryson PD. Methods of preventing absorption. In: Bryson PD, ed. Comprehensive review in toxicology emergency clinicians. 3rd ed. Washington: Taylor & Francis; 1996.	——
13.	Orlowski JM, Hou S, Leikin JB. Extracorporeal Removal of Toxins. In: Erickson TB, Ahrens WR, Aks SE, et al, eds. 27 Pediatric toxicology: Diagnosis and Management of the Poisoned Child. New York: McGraw-Hill; 2005. p. 115-20.
14.	Seifert SA. Elimination enhancement. In: Dart RC, ed. Medical toxicology. 3rd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2004. p. 269-81.
15.	Možina M, Sarc L. Odstranjevanje strupa po absorpciji. In: Kocijančič A, Mrevlje F, Stajer D, eds. Interna medicina. Ljubljana: Littera picta; 2005. p. 1466-9.
16.	Winchester JF. Extracorporeal removal of toxic substances. In: Brent J, Wallace KL, Burkhart KK, Phillips SD, Donovan WJ, eds. Critical care toxicology: diagnosis and management of the critically poisoned patient. Philadelphia: Elsevier Mosby; 2005. p. 65-71.
17.	Goldfarb DS, Matalon D. Principles and techniques applied to enhence elimination. In: Goldfrank LR, Flomenbaum NE, Lewin NA, Howland MA, Hoffman RS, Nelson LS, eds. Goldfrank's toxicologic emergencies. 8th ed. New York: McGraw-Hill Companies; 2006. p. 128-34.
18.	Krenzelok EP, Vale JA, Barceloux DG. Multiple-dose activated chracoal. In: Brent J, Wallace KL, Burkhart KK, Phillips SD, Donovan WJ, eds. Critical care toxicology: diagnosis and management of the critically poisoned patient. Philadelphia: Elsevier Mosby; 2005. p. 61-4.
Prispelo 28. 11. 2008
Prehitite alergijo!
levocetirizin filmsko obložene tablete po 5 mg
HITRA in MOČNA
Nov, sodoben antihistaminik iz Krke
Sestava 1 filmsko obložena tableta vsebuje 5 mg levocetirizinijevega diklorida. Indikacije Simptomatsko zdravljenje alergijskega rinitisa in kronične idiopatske urtikarije. Odmerjanje in način uporabe Priporočeni dnevni odmerek za odrasle in otroke, stare 6 let ali več, je 5 mg (1 filmsko obložena tableta). Filmsko obloženo tableto je treba vzeti peroralno in jo pogoltniti celo s tekočino. Pri bolnikih z ledvično okvaro je treba presledke med posameznimi odmerki določiti individualno glede na ledvično delovanje (1 tableta na 2 dni pri bolnikih z zmerno ledvično okvaro in 1 tableta na 3 dni pri bolnikih s hudo ledvično okvaro). Kontraindikacije Preobčutljivost za levocetirizin, druge derivate piperazina ali katerokoli pomožno snov. Bolniki s hudo ledvično okvaro, pri kateri je kreatininski očistek manjši od 10 ml/min. Posebna opozorila in previdnostni ukrepi Priporočamo previdnost pri pitju alkohola. Filmsko obložene tablete Cezera po 5 mg vsebujejo laktozo. Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij Raziskave medsebojnega delovanja z levocetirizinom niso bile narejene. Raziskave s cetirizinom niso pokazale klinično pomembnih neželenih interakcij s psevdoefedrinom, cimetidinom, ketokonazolom, eritromicinom, azitromicinom,
Samo za strokovno javnost.
Pred predpisovanjem preberite celoten povzetek glavnih značilnosti zdravila. Objavljen je tudi na www.krka.si.
glipizidom in diazepamom. Pri občutljivih bolnikih sočasno jemanje levocetirizina, pitje alkohola ali jemanje drugih zaviralcev osrednjega živčnega sistema lahko učinkuje na osrednji živčni sistem. Nosečnost in dojenje Klinični podatki o izpostavljenosti levocetirizinu med nosečnostjo niso na voljo. Pri predpisovanju zdravila nosečnicam ali doječim materam je potrebna previdnost. Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji Ni dokazov, da bi levocetirizin v priporočenem odmerku negativno vplival na budnost duha, reakcijski čas ali sposobnost za vožnjo. Vendar pa se med zdravljenjem z zdravilom Cezera pri nekaterih bolnikih lahko pojavijo zaspanost, utrujenost in astenija. Zato morajo bolniki upoštevati svoj odziv na zdravilo. Neželeni učinkiGlede na dosedanje raziskave so neželeni učinki ponavadi blagi ali zmerni. Pri zdravljenju z levocetirizinom so bili opaženi naslednji pogosti neželeni učinki: zaspanost, glavobol, suha usta in utrujenost. Pogostost sedativnih neželenih učinkov zdravila je bila v celoti večja pri bolnikih, ki so prejemali levocetirizin, kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo. Način izdajanja zdravila Samo na zdravniški recept. Oprema 30 filmsko obloženih tablet po 5 mg. Datum priprave besedila Januar 2009.
I & KRKK
Naša inovativnost in znanje za učinkovite in varne izdelke vrhunske kakovosti.
Krka, d. d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, www.krka.si
MED RAZGL 2009; 48: 29-38 PREGLEDNI ČLANEK
Martin Možina1, Damjan Grenc2
Antidoti
Antidotes
IZVLEČEK_
KLJUČNE BESEDE: zastrupitev, antidoti
Antidoti so zdravila, ki nevtralizirajo, inaktivirajo, vežejo, z nasprotnim delovanjem izničijo ali na katerikoli način zmanjšajo toksične učinke strupov. Glede na način delovanja jih razvrščamo v fizikalne, kemične in fiziološke antidote. Kljub velikemu številu strupov je število učinkovitih antidotov razmeroma majhno. Večino antidotov, razen redkih izjem, uporabimo šele po vzpostavitvi življenjskih funkcij, nujnem simptomatskem oziroma podpornem zdravljenju ter po identifikaciji strupa. Učinkovitost antidota je posredno odvisna od čimprejšnje odstranitve strupa s kože in iz prebavil, pri tem pa moramo upoštevati, da se z eliminacijski-mi postopki odstranjujejo tudi antidoti, kar lahko vpliva na njihovo odmerjanje. Pri uporabi antidotov moramo vedno pretehtati tudi njihove škodljive neželene učinke.
ABSTRACT
KEY WORDS: poisoning, antidotes
Antidotes are medicinal products that neutralize, inactivate, adsorb, counteract or by whichev- 29 er way decrease toxic effects of poisons. Regarding their action they are divided into physical, chemical or physiologic antidotes. The number of clinically used antidotes is relatively small compared with the number of potential poisons. The majority of antidotes, except very few, are not used before establishing vital functions, urgent symptomatic or supportive therapy and poison identification. Antidote effectiveness is indirectly dependent on poison decontamination procedures from skin and/or gastrointestinal tract. Elimination of antidotes should be taken into the account influencing their dosing. The use of antidotes should always be weighted against their potential adverse reactions.
1	Prim. Martin Možina, dr. med., Center za zastrupitve, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška 7, 1525 Ljubljana.
2	Asist. Damjan Grenc, dr. med., Center za zastrupitve, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška 7, 1525 Ljubljana.
M. MOŽINA, D. GRENC ANTIDOTI MED RAZGL 2009; 48
30
UVOD
Antidoti so snovi, ki na katerikoli način nevtralizirajo, inaktivirajo oziroma vežejo strupe in njihove presnovke ali zavirajo učinke strupov z nasprotnim delovanjem (1, 2). Po načinu delovanja jih razvrščamo v fizikalne (aktivno oglje), kemične (kelatorji težkih kovin) in fiziološke (atropin pri zastrupitvi z zaviralci holinesteraze, nalokson pri zastrupitvi z opi-oidi, flumazenil pri zastrupitvi z benzodia-zepini) (2, 3). Glede na veliko število strupov imamo na voljo razmeroma majhno število antidotov. Učinkovite antidote uporabljamo pri 1-5 odstotkih vseh zastrupitev (4,5). Anti-doti ne morejo nadomestiti nekaterih drugih nujnih ukrepov (vzpostavitve življenjskih funkcij, nujnega simptomatičnega zdravljenja). Tudi antidoti sami so lahko toksični, če jih neustrezno indiciramo ali nepravilno dozi-ramo (npr. nefrotoksičnost kelatorjev težkih kovin).
Pogosto je predhodno potrebna še kvalitativna in kvantitativna določitev strupa. Upoštevati moramo vezavo antidotov na adsor-bense (aktivno oglje) in na izločitev antido-tov skupaj s strupom pri hemodializi, hemo-perfuziji ali plazmaferezi (6). Učinek antidot-nega zdravljenja lahko uporabimo tudi za postavljanje t. i. diagnoze ex iuvantibus (pozitiven učinek naloksona pri nezavestnem bolniku potrjuje zastrupitev z opioidi) (7). Nekateri antidoti (adsorbensi) preprečijo ali vsaj zmanjšajo absorpcijo strupa iz prebavne cevi. Pri strupih, ki se izločajo skozi jetra in prebavila, pa tudi pospešijo izločanje, ker prekinejo enterohepatični in enteroenteralni obtok strupa.
Velika težava pri antidotih je tudi njihova dostopnost. Poraba antidotov je razmeroma majhna, zato pogosto niso registrirani v vseh državah; nekateri so registrirani le v državi, v kateri jih proizvajajo. V ostalih državah pa so redki antidoti dostopni le pod posebnimi pogoji. Zaradi zapletenih postopkov proizvodnje, distribucije in majhnih serij so tudi razmeroma dragi. Mnogim antidotom pogosto preteče rok uporabe, ker v zdravstveni ustanovi že daljši čas niso imeli primerov, ki bi zahtevali njihovo uporabo. Zaradi tega jih ustanove prenehajo naročati vse do naslednjega nujnega primera. Neredko se zgodi, da
tudi širša regija nima ustreznega antidota, ki ga je treba uvoziti iz druge države, to pa zahteva določen čas (5, 7).
Za ugotovitev učinkovitosti in varnosti številnih antidotov tudi do dandanes niso opravili ustreznih nadzorovanih raziskav, ampak je njihova uporaba dopustna zaradi »dobrih izkušenj« pri številnih primerih. Za razliko od zdravil za druge bolezni se število antidotov z leti postopoma počasi zmanjšuje, bodisi zaradi (pre)šibkih dokazov glede učinkovitosti bodisi zaradi njihovih neželenih, škodljivih učinkov (8-10).
Antidoti delujejo na različne načine:
•	tvorijo komplekse strup-antidot, ki se nepre-snovljeni izločajo iz organizma (npr. kela-torji težkih kovin: dimerkaprol, dinatrij--kalcijev EDTA ali deferoksamin) (11);
•	pospešijo razstrupljanje strupa (acetilci-stein pri zastrupitvi s paracetamolom);
•	zavirajo biotransformacijo strupa v toksične presnovke (etanol zavre presnovo metanola in etilenglikola v toksične presnovke);
•	kompetitivno inhibirajo strupe (kisik pri zastrupitvi z ogljikovim monoksidom, nalok-son pri zastrupitvi z opioidi, flumazenil pri zastrupitvi z benzodiazepini) (11);
•	zavirajo receptorje (atropin pri zastrupitvi z organofosfatnimi zaviralci holineste-raze) (11);
•	zmanjšajo toksične stranske učinke drugih antidotov (kisik pri zastrupitvi s cianidi).
NESPECIFIČNI ANTIDOTI
Aktivno oglje
Aktivno oglje je droben, netopen, porozen, nestrupen prah, ki ima veliko sposobnost vezave za večino zaužitih strupov v neionizirani obliki. Starejši pripravki oglja imajo vezavno površino približno 1000 m2/g, novejši pa še večjo (2500 do 3500 m2/g). Aktivno oglje pospešuje tudi izločanje v telo že absorbiranega strupa skupaj z žolčem (prekinitev enterohe-patičnega obtoka), hkrati pa veže strup, ki se po predhodni absorpciji ponovno izloča skozi prebavila (enteroenteralni obtok) (12).
Aktivno oglje dajemo znotraj prve ure po zaužitju potencialno toksičnega odmerka
MED RAZGL 2009; 48
strupa. Ni študij, ki bi potrjevale ali zanikale učinkovitost dajanja oglja po tem času.
Pri zastrupitvah uporabljamo oglje v obliki vodne suspenzije (razmerje med aktivnim ogljem in vodo naj bi bilo najmanj 1:4). Za odraslega zastrupljenca znaša priporočeni začetni odmerek aktivnega oglja 1 g/kg telesne mase. Praviloma naj bi bilo aktivnega oglja 10-krat več od domnevne količine zaužitega strupa. Enkratni odmerek ne sme presegati 100 ml suspenzije, sicer lahko izzovemo bruhanje in aspiracijo želodčne vsebine. Pri hujših zastrupitvah je v prvih urah priporočljivo neprekinjeno dajanje aktivnega oglja. Ce je bolnik nezavesten, dajemo oglje po nazoga-strični sondi.
Odmerke od 10 do 40 g aktivnega oglja lahko ponavljamo vsake 4-6 ur do kliničnega izboljšanja ali dokler se koncentracija strupa v plazmi ne zniža pod toksično raven. S ponavljanjem odmerkov aktivnega oglja zvečamo izločanje strupa oz. skrajšamo čas izločanja strupa iz organizma, zagotovimo učinkovito odstranjevanje zdravil s podaljšanim sproščanjem (»retardne« oblike), prekinemo ali vsaj zmanjšamo enterohepatični obtok strupa ali toksičnih presnovkov, preprečimo nasičenost aktivnega oglja po zaužitju velikih količin strupa ter omogočimo zadovoljivo adsorp-cijo strupa, ki se sicer slabše veže na oglje (sa-licilati, paracetamol, diklordifeniltrikloretan (DDT), malation).
Aktivno oglje je kontraindicirano pri zau-žitju močnih kislin in baz (nevarnost aspira-cije pri bruhanju, slaba adsorpcija). Aktivno oglje slabo veže etanol, litij in pripravke železa, zato ga pri tovrstnih zastrupitvah ne dajemo. Aktivno oglje deloma veže tudi peroralne antidote (npr. N-acetilcistein pri zastrupitvi s paracetamolom), zaradi česar jih ne dajemo sočasno ali pa damo specifični antidot paren-teralno. Izločanje kompleksa oglje-strup je še učinkovitejše, če damo bolniku tudi salinično odvajalo ali sorbitol, ki se ne vežeta na oglje. Izločeno blato je črne barve in ga ne smemo zamenjati z meleno, čeprav je možna tudi sočasna melena.
Ce izpraznitev želodca ni možna takoj, lahko damo bolniku najprej aktivno oglje, izpiranje pa opravimo naknadno, če je še indici-rano in ni kontraindikacij.
SPECIFICNI ANTIDOTI
N-acetilcistein (N-AC)
N-acetilcistein (N-AC) je antioksidant, indiciran pri zastrupitvah s paracetamolom, klo-roformom in kloriranimi ogljikovodiki (tetra-klorogljikom). Pri zastrupitvah s paracetamolom je indiciran, kadar je bolnik zaužil potencialno toksičen odmerek ali če je koncentracija paracetamola v krvi 4 ure po zaužitju glede na nomogram v toksičnem območju.
Paracetamol se v jetrih deloma presnav-lja vhepatotoksične presnovke, ki se po vezavi z glutationom razstrupijo v netoksične konjugate. Ko so zaloge glutationa izčrpane, se začnejo kopičiti močno reaktivni elektro-filni hepatotoksični presnovki, ki povzročajo centrolobularno jetrno nekrozo in tubularno ledvično nekrozo. N-AC verjetno na več načinov zmanjšuje škodljive učinke toksičnih presnovkov paracetamola (13):
•	N-AC je eden od prekurzorjev glutationa in zveča njegovo biosintezo;
•	N-AC se tudi sam, podobno kot glutation, veže s paracetamolom v netoksične konju-gate;
•	N-AC sodeluje pri sulfataciji paracetamola;
•	N-AC kot antioksidant zmanjšuje celično toksičnost.
Začetni odmerek je 140 mg/kg telesne mase peroralno, vzdrževalni pa 70 mg/kg telesne mase peroralno vsake 4 ure prve 3 dni. Shema za intravensko dajanje N-AC je takšna: 150 mg/kg telesne mase v 200 ml 5 % glukoze, ki teče 15 min, nadaljujemo s 50 mg/kg telesne mase v 500 ml glukoze, ki teče 4 ure, in končamo s 100 mg/kg telesne mase v 1000 ml 5 % glukoze, ki teče 16 ur. Antidot je najučinkovitejši, če zdravljenje začnemo znotraj 8 ur po zaužitju paracetamola. Zdravilo dajemo, dokler so prisotne toksične koncentracije pa-racetamola v krvi oziroma dokler so prisotni znaki jetrne okvare. Pri parenteralnem dajanju N-AC je tveganje anafilaktične reakcije večje.
Amilnitrit
Amilnitrit oksidira hemoglobin v methemoglo-bin, ta pa veže prosti plazemski cianid v manj toksični cianmethemoglobin. Uporablja se pri
M. MOŽINA, D. GRENC ANTIDOTI MED RAZGL 2009; 48
32
akutnih zastrupitvah s cianidi. Amilnitrit je zelo hlapljiv in eksploziven, ima kratkotrajno delovanje in nepredvidljivo absorpcijo, zato njegovo uporabo danes opuščajo. Učinkovitejša antidota, ki tvorita methemoglobin, sta natrijev nitrit in 4-dimetilaminofenol.
Atropin
Atropin je kompetitivni antagonist muskarin-skih receptorjev (ne pa tudi nikotinskih). Učinkovit je pri vseh zastrupitvah z izraženim holinergičnim sindromom (zastrupitve z inhibitorji holinesteraze - organofosfatni insek-ticidi in karbamati; holinergiki, muskarinski sindrom). Zaradi zaviranja acetilholinestera-ze se v holinergičnih sinapsah kopiči neraz-grajeni acetilholin, ki povzroča tipično klinično sliko vzdraženega holinergičnega sistema. Začetna doza atropina pri odraslem je od 2 do 4 mg intravensko v bolusu, odmerek ponavljamo glede na klinično sliko z 1 mg atropina vsakih 5 minut ali v obliki infuzije 0,02-0,08 mg atropina/kg telesne mase/uro, dokler je prisotna huda klinična slika zastrupitve. Najpomembnejše merilo zadovoljive atropinizacije je prenehanje bronhialne hipersekrecije.
Biperiden
Biperiden je kompetitivni antagonist muska-rinskih receptorjev M1. Uporabljamo ga kot antiparkinsonik, ki zmanjšuje ekstrapiramid-ne učinke pri zastrupitvah z antipsihotiki, anti-depresivi, antihistaminiki in nekaterimi anti-emetiki oz. propulzivi (metoklopramid). Bipe-riden ni učinkovit pri tardivni diskineziji ali malignem nevroleptičnem sindromu po anti-psihotikih. Pri odraslih ga dajemo v odmerku od 2,5 do 5 mg intramuskularno oziroma izjemoma počasi intravensko.
Dantrolen
Dantrolen je relaksant skeletnega mišičja. Preprečuje sproščanje kalcijevih jonov iz sar-koplazemskega retikuluma (znotrajceličnih zalog) in s tem onemogoči kontrakcijo skeletnih mišic. Na ta način pomembno zmanjša nastajanje toplote v mišicah. Uporabljamo ga za zdravljenje maligne hipertermije. Začetni odmerek za odraslega in otroka je 1-2 mg/kg telesne mase intravensko. Odmerek lahko
ponavljamo na 5-10 minut do skupne količine 10 mg/kg telesne mase.
Deferoksamin
Deferoksamin kelira prosto železo, deloma tudi železo, vezano na transferin in feritin, ne veže pa železa, ki je vezano v molekuli hemoglobina ali citokromoksidaze. Indiciran je pri hemosiderozi in zastrupitvah z železom, pri aluminijski encefalopatiji in osteopatiji, do katere lahko pride pri kroničnem zdravljenju z aluminijevim hidroksidom pri dializnih bolnikih. Pri akutnih zastrupitvah z železom ga dajemo v intravenski infuziji v odmerku 15 mg/kg telesne mase/uro. Bolniki s hudo zastrupitvijo lahko prejemajo tudi višje odmerke, če jih dobro prenašajo.
Protitelesa proti glikozidom digitalisa
Frakcija Fab ovčjih protiteles proti nekaterim srčnim glikozidom (digoksin, digitoksin) je učinkovit, vendar drag antidot. Indiciran je pri hudih zastrupitvah z digoksinom in digi-toksinom, ki jih spremljajo nevarne, življenje ogrožajoče motnje srčnega ritma (kot so prekatno migetanje (ventrikularna fibrilacija), prekatna tahikardija ali kompletni pred-dvornoprekatni blok), ki so odporne na zdravljenje z običajnimi antiaritmiki ali elektrosti-mulacijo. Vsebina ene ampule (40 mg protiteles) veže (inaktivira) približno 0,5 mg absor-biranega digoksina.
Dikobaltov edetat (Co2-EDTA)
Dikobaltov edetat (Co2-EDTA) je kelator in tvori inertne komplekse s cianidi. Zaradi nevarnih neželenih učinkov ga dajemo samo pri hudih oblikah zastrupitve. Odmerek diko-baltovega edetata je 300-600 mg intravensko v bolusu. Antidot učinkuje takoj, če po 5 minutah ni učinka, se lahko začetnemu odmerku doda še 300 mg. Prehaja skozi krvno-možgan-sko pregrado. Pri napačni indikaciji, kadar ne gre za zastrupitev s cianidi, lahko injiciranje dikobaltovega edetata povzroči zastrupitev s kobaltom. Toksičnost samega kobalta zmanjša injekcija 50 ml 50-odstotne glukoze, ki jo damo takoj po vbrizganju antidota. Danes se pri zastrupitvah s cianidi vse pogosteje uporablja hidroksokobalamin.
MED RAZGL 2009; 48
Dimerkaprol (BAL)
Dimerkaprol (kemično 2,3-dimerkaptopropa-nol) je kelator in veže nekatere težke kovine (svinec, živo srebro, zlato) ter polkovine (arzen) v inertne komplekse. Indiciran je pri zastrupitvah z arzenom, anorganskim živim srebrom, zlatom ter svincem, antimonom, bakrom, bizmutom, kromom, nikljem, volfra-mom in cinkom. Toksičnost teh strupov temelji na medsebojnem vplivanju z esencialnimi sulfhidrilnimi skupinami (-SH) encimov. Dajemo ga le intramuskularno. Sheme odmerkov se razlikujejo glede na vrsto kovine, resnost zastrupitve in starost bolnika.
2,3-dimerkapto-1-propan-sulfonska kislina (DMPS)
2,3-dimerkapto-1-propansulfonska kislina (DMPS) je novejši, vodotopni analog dimer-kaprola za peroralno ali intravensko uporabo. Uporabljamo ga predvsem za zdravljenje zastrupitev z živim srebrom, arzenom in svincem, poveča tudi izločanje kroma, kobalta, bakra, zlata, polonija, srebra in antimona. Je manj toksičen kot BAL. Pri peroralnem dajanju se hitro absorbira. Njegova učinkovitost in varnost pri akutnih in kroničnih zastrupitvah še ni dokončno opredeljena in je predmet številnih raziskav. Odmerki in način uporabe DMPS so odvisni od vrste in teže zastrupitve. Pri hudi akutni zastrupitvi z živim srebrom in arzenom dajemo 3-5 mg DMPS/kg telesne mase na 4 ure v obliki počasne 20-mi-nutne intravenske infuzije. Ce se bolnikovi gastrointestinalni in kardiovaskularni simptomi popravijo, lahko preidemo na peroral-ni odmerek 4-8 mg/kg telesne mase vsakih 6-8 ur. Pri simptomatski zastrupitvi s svincem (brez encefalopatije) je peroralni odmerek 4-8 mg/kg telesne mase vsakih 6-8 ur.
2,3-dimerkaptosukcinska kislina (DMSA)
2,3-dimerkaptosukcinska kislina (DMSA) je vodotopni analog BAL-a za peroralno uporabo pri zastrupitvah s svincem, živim srebrom in arzenom. Odmerki so prvih pet dni 10mg/kg telesne mase vsakih 8 ur, nato pa naslednjih 14 dni 10 mg/kg telesne mase vsakih 12 ur.
4-dimetilaminofenol (4-DMAP)
4-dimetilaminofenol (4-DMAP) oksidira hemoglobin, ki vsebuje dvovalentno (Fe2+), v methemoglobin, ki vsebuje trivalentno železo (Fe3+), in s cianidi tvori manj toksičen cian-methemoglobin. Ker je ta nestabilen, moramo dodati še tiosulfat, ki pretvori cianide v ne-toksične tiocianate (rodanide). Pri hudi zastrupitvi s cianidi je priporočen odmerek DMAP 3-4 mg/kg telesne mase intravensko.
Etanol
Etanol, čeprav je tudi sam v prevelikih odmerkih strup, se uporablja kot antidot pri zastrupitvah z metanolom in etilenglikolom. Etanol upočasni telesno presnovo metanola in eti-lenglikola v njune bolj toksične presnovke. Ima bistveno večjo afiniteto do alkoholne dehidrogenaze, ki je ključni encim v presnovi metanola in etilenglikola. Nepresnovljen metanol ali etilenglikol lahko nato pospešeno odstranimo iz telesa s hemodializo. Bolnik lahko zaužije etanol v obliki žgane pijače (100 ml) kot antidot takoj po zaužitju strupa ali neposredno po izpiranju želodca. Intraven-sko dajemo 10 % raztopino etanola, ki jo pripravimo tako, da v 450 ml 5 % glukoze dodamo 50ml 100% etanola. Začetni intravenski odmerek etanola je 750 mg/kg telesne mase. Zdravljenje nadaljujemo z odmerkom 100-150mg/kg telesne mase/uro. Koncentracija etanola v krvi naj bo med 1,0 in 1,5 g/l (1 do 1,5 promila). Med hemodializo odmerke podvojimo (tj. 175-250mg/kg/h).
Fitomenadion
Vitamin K1 je indiciran pri zastrupitvah s ku-marinskimi (varfarin, bromadiolon) in indan-dionskimi antikoagulanti ter rodenticidi (klorfacinon, difacinon). Ti so antagonisti vitamina K, ki je nujno potreben pri sintezi faktorjev koagulacije VII, IX, X in protrombina. Peroralni odmerek vitamina K1 je 10-50 mg, dva- do štirikrat dnevno. Intravensko dajemo 10-25 mg fitomenadiona počasi - ne več kot 1 mg/minuto. Pri hujših krvavitvah je potrebna infuzija sveže zmrznjene plazme ali posebnih pripravkov protrombina. Pri zastrupitvah z nekaterimi rodenticidi (npr. brodifakum) so bili potrebni zelo visoki odmerki (7 mg/kg/dan ali več); pri dolgo delujočih »supervarfarinih«
33
M. MOŽINA, D. GRENC ANTIDOTI MED RAZGL 2009; 48
34
je potrebno zdravljenje tudi več tednov ali
Fizostigminsalicilat
Fizostigminsalicilat je reverzibilni zaviralec holinesteraze. Posledica njegovega delovanja je kopičenje acetilholina in regresija antiho-linergičnega sindroma, do katerega je prišlo pri zastrupitvi z antiholinergičnimi alkaloidi (npr. atropinom pri zastrupitvi z volčjo češnjo ali skopolaminom pri zastrupitvi z Datu-ro). Previdno ga uporabljamo tudi pri hudih zastrupitvah z zdravili, ki imajo močno izražene antiholinergične stranske učinke, npr. pri zastrupitvah s tri- ter tetracikličnimi antide-presivi, antipsihotiki, antiparkinsoniki, antihi-staminiki in drugimi antiholinergiki. Za razliko od prostigmina fizostigmin prehaja skozi krv-no-možgansko pregrado in je zato učinkovit pri izraženi centralni simptomatiki (huda zmedenost, agitiranost, delirij, konvulzije). Odmerek je od 0,5 do 2,0mg počasi intravensko, po potrebi ga lahko ponovimo čez 30 minut.
Flumazenil
Flumazenil je kompetitivni antagonist na ben-zodiazepinskem vezavnem mestu receptorja GABAa. Indiciran je pri hudih zastrupitvah z benzodiazepini, kjer je prisotna nezavest in/ali izražena dihalna stiska. Uporabljamo ga tudi za prekinitev sedativno-hipnotičnega učinka benzodiazepinov v anesteziji. Deluje v nekaj minutah. V nejasnih primerih lahko služi za diagnozo ex iuvantibus. Pozitiven učinek je zanesljiv dokaz za zastrupitev z ben-zodiazepini. Neučinkovitost flumazenila praktično izključuje benzodiazepine kot edini vzrok motene zavesti. Flumazenil dajemo v začetnem odmerku 0,3 mg intravensko. Ce nanj ni primernega odziva, po pol minute dodamo še 0,2 mg intravensko. Ce na te odmerke ni odziva in obstaja upravičen sum, da gre za hudo zastrupitev z benzodiazepi-ni, nadaljnji odmerki znašajo 0,5 mg intraven-sko in jih ponavljamo vsako minuto do skupne količine 3 mg. Ce se eno minuto po dajanju bolnik ne začne prebujati, odmerke ponavljamo do skupno 2 mg. Razpolovna doba flumazenila je ena ura; razpolovna doba nekaterih benzodiazepinov pa je lahko nekaj desetkrat daljša (npr. pri flurazepamu 74 ± 24 ur), zato
je pri hudih zastrupitvah učinek flumazeni-la kratkotrajen in moramo odmerke ponavljati oziroma ga dajemo v infuziji od 0,1 do 0,4 mg flumazenila na uro.
Pri bolnikih, ki so zasvojeni z benzodia-zepini, lahko flumazenil sproži abstinenčno krizo. Previdni moramo biti tudi pri kombiniranih zastrupitvah, pri katerih zaužiti ben-zodiazepini zmanjšujejo oz. prikrivajo epi-leptogeni učinek nekaterih drugih sočasnih zdravil (npr. tricikličnih in tetracikličnih anti-depresivov ter nekaterih antiepileptikov). Pri takih bolnikih lahko hitro injiciranje flu-mazenila sproži konvulzije (13).
Fomepizol (4-metilpirazol)
Fomepizol (4-metilpirazol) je močan inhibitor alkoholne dehidrogenaze, ki zavira presnovo metanola in etilenglikola v toksične presnov-ke. Uporabljajo ga zlasti pri otrocih, nosečnicah, pri nepojasnjeni presnovni acidozi in povišani osmolarni vrzeli, pri alkoholikih, zdravljenih z disulfiramom. Začetni odmerek znaša 15 mg/kg telesne mase počasi intraven-sko, sledijo štirje vzdrževalni odmerki po 10 mg/kg vsakih 12 ur in končno 15 mg/kg na 12 ur, dokler se serumska koncentracija metanola oz. etilenglikola ne zniža pod 200 mg/l.
Glukagon
Glukagon je indiciran pri hudih zastrupitvah z insulinom in/ali sulfonilsečninami, ki se ne odzivajo na infuzije hipertonične glukoze. Za tovrstno indikacijo znaša začetni odmerek 1 mg intramuskularno, subkutano ali redkeje intravensko. Odmerek lahko ponovimo 1-do 2-krat.
Pri hudih zastrupitvah z zaviralci beta adrenergičnih receptorjev in zaviralci kalcijevih kanalčkov, kadar zdravljenje z inotropnimi simpatomimetiki ni učinkovito, dajemo glu-kagon v odmerku od 5 do 10 mg intravensko in nato v intravenski infuziji od 1 do 5 mg/h.
Hidroksokobalamin
Hidroksokobalamin se uporablja za zdravljenje zastrupitev s cianidi. Hidroksokobalamin veže proste cianide v plazmi v netoksični cianokobalamin. Za odraslega je povprečni odmerek od 4 do 5 g hidroksokobalamina, razredčenega v 200 ml infuzije, ki teče 30 minut.
mesecev.
MED RAZGL 2009; 48
Zaradi sinergističnega učinka ga pogosto kombiniramo z natrijevim tiosulfatom. Ce se klinično stanje po 15 do 30 minutah ne izboljša, odmerka ponovimo. Hidroksokobalamin je primernejši od dikobaltovega EDTA v primeru suma na kombinirano zastrupitev s cianidi (nastajajo pri gorenju plastike) in ogljikovim monoksidom v požarih.
Kalcij
Kalcij je protistrup pri zastrupitvah s fluori-di, fluorovodikom, magnezijem, kalijem in zaviralci kalcijevih kanalčkov. Ena ampula kalcijevega klorida (npr. 10 ml 10 % raztopine) vsebuje 1 g CaCl2. Ena ampula kalcijevega glu-konata (npr. 10 ml 10% raztopine) vsebuje 1 g kalcijevega glukonata. Raztopina kalcijevega klorida vsebuje trikrat več kalcija kot raztopina kalcijevega glukonata enake koncentracije in volumna. Večinoma uporabljamo raztopino kalcijevega glukonata, ki ima manj neželenih učinkov na žilni endotel. Pri zastrupitvi s fluorovodikovo kislino (HF) infiltrira-mo kalcijev glukonat v podkožje prizadetega območja (0,5 ml 5-10% raztopine Ca-gluko-nata/cm2).
Pri simptomatski hipokalcemiji in hiper-kalemiji ter pri zastrupitvi z zaviralci kalcijevih kanalčkov (npr. verapamil, diltiazem) dajemo 10 do 20 ml 10% raztopine Ca-glukonata v kratki intravenski infuziji z možnostjo ponavljanja odmerka po 10-20 minutah. Kalcij se uporablja tudi za zdravljenje krčev po ugrizu črne vdove, po potrebi v kombinaciji z analgetiki in mišičnimi relaksanti.
Kisik
Kisik je oksidant, ki vstopa v številne biokemične procese v telesu. Veže se na ista vezav-na mesta na hemoglobinu, mioglobinu in citokromoksidazah, na katere se veže ogljikov monoksid. Pri zastrupitvah z ogljikovim monoksidom slednjega izpodriva z vezavnih mest. Učinkovit se je izkazal tudi pri zdravljenju zastrupitev z ogljikovim tetrakloridom, cianidi, žveplovodikom in pri methemoglo-binemiji. Pri hujših zastrupitvah z ogljikovim monoksidom, cianidi in žveplovodikom je učinkovita hiperbarična oksigenacija (zdravljenje s kisikom v posebnih komorah s priti-
skom več kot 2 atm). Razpolovna doba kar-boksihemoglobina v krvi je pri vdihavanju zraka okoli 200 minut, pri vdihavanju 100 % kisika preko Ohio maske okoli 75 minut, v hi-perbarični komori pa 12-20 minut (14).
Metilensko modrilo
Metilensko modrilo je oksidant, ki reducira fe-rihemoglobin (Fe3+) vferohemoglobin (Fe2+). Dajemo ga pri toksičnih methemoglobinemi-jah. Metilensko modrilo je manj učinkovito od toluidinskega modrila. Dajemo ga od 1 do 2 mg/kg telesne mase počasi intravensko v obliki 1-odstotne raztopine.
Nalokson
Nalokson je kompetitivni antagonist opioid-nih receptorjev. Indiciran je pri zastrupitvah s heroinom in sorodnimi drogami ter opioid-nimi analgetiki. Deluje v nekaj minutah. Začetni odmerek naj znaša od 0,2 do 0,4 mg intravensko, ki ga lahko po potrebi ponavljamo na 2 do 3 minute ali dajemo v infuziji.
Pri odvisnikih od opioidov lahko nalok-son sproži abstinenčno krizo. Ker je razpolovna doba naloksona krajša od razpolovne dobe nekaterih opiatov (zlasti metadona), je pri hudih zastrupitvah z motnjo zavesti in dihalno odpovedjo po vbrizganju naloksona potrebno skrbno opazovanje bolnika in po potrebi ponovno dajanje naloksona.
Natrijev hidrogenkarbonat (NaHCO3)
Natrijev hidrogenkarbonat (NaHCO3) je baza, ki jo uporabljamo za korekcijo presnovne aci-doze, npr. zaradi zastrupitve z metanolom, etilenglikolom in drugimi strupi. Enkratni odmerek pri teh stanjih je 1 mmol/kg telesne mase intravensko. Odmerke ponavljamo glede na klinično sliko oziroma pH seruma. Ciljna vrednost je pH 7,2. Učinkovit je tudi pri zdravljenju kardiotoksičnih učinkov pri zastrupitvah s cikličnimi antidepresivi, zaviralci adrenergičnih receptorjev beta in pri zastrupitvah z antiaritmiki razredov Ia in Ic. Tu so priporočeni odmerki višji: 1-2 mmol/kg telesne mase intravensko v kratkotrajni infuziji.
35
M. MOŽINA, D. GRENC ANTIDOTI MED RAZGL 2009; 48
36
Natrij-kalcijev
etilendiaminoedetat
(Na2Ca-EDTA)
Natrij-kalcijev etilendiaminoedetat (Na2Ca--EDTA) kelira dvovalentne in trivalentne kovine. Indiciran je pri zastrupitvah s svincem, zlasti tistih najhujših z encefalopatijo. Dajemo ga v odmerku 20-50 mg/kg telesne mase na dan. Ciklus traja 3 dni, nato je potrebna tridnevna prekinitev. Cikluse lahko ponavljamo glede na izvide toksikoloških analiz. V enkratnem odmerku ga uporabljamo tudi za dokazovanje prikrite zastrupitve s svincem (mobilizacijski test).
Natrijev nitrit
Natrijev nitrit je oksidant in se uporablja pri akutni zastrupitvi s cianidi. Nitrit oksidira hemoglobin v methemoglobin, ki veže prosti plazemski cianid v manj toksični cianmet-hemoglobin. Terapevtski odmerek za odraslo osebo je 300 mg natrijevega nitrita (10 ml 3 % raztopine) počasi intravensko. Omenjeni odmerek dvigne koncentracijo methemoglo-bina za 20-30% v 30 minutah. V kolikor ne pride do želenega porasta methemoglobina, lahko ponovimo polovični odmerek. Po dajanju natrijevega nitrita moramo vedno dodati še natrijev tiosulfat. Pri sočasni zastrupitvi s cianidi in ogljikovim monoksidom (npr. v požarih), ne dajemo nitritov, ampak uporabimo hidroksokobalamin. Uporaba nitritov bi v takih primerih še poslabšala hipoksijo.
Natrijev tiosulfat
Natrijev tiosulfat preoblikuje cianide v manj toksične tiocianate (rodanide). Uporabljamo ga lahko pri predoziranju natrijevega nitro-prusida. Dajemo ga samega ali v kombinaciji z nitriti oziroma z 4-dimetilaminofeno-lom (4-DMAP) pri akutnih zastrupitvah z cianidi. Tiosulfat je v primerjavi z nitriti bistveno manj toksičen, zato ga lahko uporabljamo tudi samo pri sumu na zastrupitev s cianidi, npr. pri požarih. Odmerek za odraslo osebo je 12,5 g intravensko (50 ml 25-odstotne raztopine) po 2,5-5 ml/min. Odmerek za otroka je 400 mg/kg (1,6 ml 25% raztopine/kg oziroma 30 ml 10 % raztopine) do skupno 50 ml 25 % raztopine oziroma do 125 ml 10 % raz-
topine. Polovični odmerek lahko po potrebi ponovimo po 30-60 minutah.
Obidoksim
Obidoksim je reaktivator acetilholinesteraze. Indiciran je pri zastrupitvah z zaviralci holin-esteraze, kot so organofosfati. Dajemo ga v treh odmerkih po 250-500 mg (ali 4-8 mg/kg telesne mase) počasi intravensko in nato po potrebi ponavljamo v intravenskem odmerku 1mg/kg telesne mase vsakih 6 ur (15).
Piridoksin
Piridoksin ali vitamin B6 je indiciran pri zastrupitvah z antituberkulotikom izoniazidom. Presnovki teh zdravil zavirajo piridoksinkina-zo, ki katalizira pretvarjanje piridoksina v aktivno obliko (piridoksal fosfat), to pa zavre presnovo gamaaminomaslene kisline (GABA) zaradi zvečanega zaviralnega nevrotransmi-tra GABA, posledica pa so trdovratne kon-vulzije. Piridoksinfosfat je pri zastrupitvah z izoniazidom najučinkovitejši antikonvulziv.
Protamin sulfat
Protamin sulfat je beljakovina, ki s heparinom tvori stabilno in neaktivno spojino. Dajemo ga pri krvavitvah zaradi predoziranja hepa-rina. En mg protamina inaktivira 100 i. e. hepa-rina. Največja enkratna doza ne sme presegati 50 mg, sicer lahko pride do dodatnega anti-koagulantnega učinka presežka protamina. Hitra intravenska dajanja lahko sprožijo ana-filaktoidne reakcije.
Pralidoksim
Pralidoksim je reaktivator holinesteraze. Najbolj učinkovit je, če ga damo v prvih 24 urah po zastrupitvi z organofosfatnimi insekti-cidi, dokler je vezava strupa na acetilholine-sterazo še reverzibilna. Začetni odmerek je 1-2 g počasi intravensko (10 minut) ali pa v kratkotrajni infuziji (od 15 do 30 minut). Otrokom damo od 20 do 40 mg/kg telesne mase počasi intravensko. Nadaljujemo z infuzijo 1 g pralidoksima v 100 ml 0,9-odstotne raztopine natrijevega klorida; hitrost ne sme presegati 200-500 mg pralidoksima na uro (otroci od 5 do 10 mg/kg/uro) glede na klinično sliko in aktivnost acetilholinesteraze (12).
MED RAZGL 2009; 48
Zdravljenje lahko traja več dni, zlasti pri zastrupitvi z lipofilnimi oblikami organofos-fatov. Sočasno nadaljujemo zdravljenje z atro-pinom. Pralidoksim je kontraindiciran pri zastrupitvah s karbamati.
Silibinin
Silibinin je vodotopna sestavina silimarina iz vrste osata (lat. Silybum marianum), ki po nekaterih razlagah kompetitivno zavira prehod amatoksinov v jetrne celice. Dajemo ga v prvih 72 urah po zaužitju zelene mušnice v odmerku 5 mg/kg telesne mase. Infuzija teče 2 uri; ponavljamo jo vsakih 6 ur. Učinkovitost pri zastrupitvah z zeleno mušnico ni bila zanesljivo dokazana z nadzorovanimi raziskavami; zaradi številnih primerov ugodnega izida zdravljenja pa silibinin še vedno najdemo v večini priporočenih terapevtskih smernic (16).
ZAKLJUČEK
Antidoti nevtralizirajo, inaktivirajo, vežejo oziroma z nasprotnim delovanjem izničijo ali na katerikoli način zmanjšajo toksične učinke strupov. Glede na način delovanja jih razvrščamo v fizikalne, kemične in fiziološke antidote. Kljub velikemu številu strupov je število učinkovitih antidotov razmeroma majhno (2, 5).
Najnujnejše antidote uporabimo že na mestu zastrupitve. Najpogosteje uporabljeni nujni antidoti so:
•	kisik (pri zastrupitvi z ogljikovim monoksidom),
•	hipertonična raztopina glukoze in po potrebi tudi glukagon (pri zastrupitvi s peroral-nimi antidiabetiki ali insulinom),
•	atropin (zastrupitve z organofosfatnimi inhibitorji holinesteraze, hude bradikardije pri zastrupitvah),
•	obidoksim (zaviralci holinesteraze),
•	flumazenil (benzodiazepini),
•	nalokson (opioidi),
•	etanol (zastrupitve z metanolom ali etilen-glikolom),
•	fizostigmin (antiholinergiki),
•	kalcijev glukonat ali klorid (zaviralci kalcijevih kanalčkov) in
•	aktivno oglje (večina peroralnih zastrupitev).
Večino, razen redkih izjem, uporabimo šele po vzpostavitvi življenjskih funkcij, nujnem simptomatskem oziroma podpornem zdravljenju ter po identifikaciji strupa.
Učinkovitost antidota je posredno odvisna od čimprejšnje odstranitve strupa s kože in iz prebavil, pri tem pa moramo upoštevati, da se z eliminacijskimi postopki odstranjujejo tudi antidoti. Med hemodializo ali hemoper-fuzijo moramo odmerke povečati. Pri uporabi antidotov moramo vedno pretehtati tudi njihove škodljive neželene učinke.
37
LITERATURA
1.	Bottei EM, Seger DL. Therapeutic approach to the critically poisoned patient. In: Brent J, Wallace KL, Burkhart KK, Phillips SD, Donovan JW, eds. Critical care toxicology: diagnosis and management of the critically poisoned patient. Philadelphia: Elsevier Mosby; 2005. p. 29-41.
2.	Brvar M, Možina M. Zastrupitve z zdravili. Zdrav Vest 2008; 77: 39-45.
3.	Ellenhorn MJ. Antidotes. In: Ellenhorn MJ, Schonwald S, Ordog G, Wassenberger J, eds. Ellenhorn's medical toxicology. 2nd ed. Baltimore: Williams and Wilkins; 1997. p. 89-105.
4.	Goldfrank LR, Flomenbaum NE, Lewin NA, et al. Principles of managing the poisoned or overdosed patient. In: Goldfrank LR, Flomenbaum NE, Lewin NA, Howland MA, Hoffman RS, Nelson LS, eds. Goldfrank's toxicologic emergencies. 8th ed. New York: McGraw-Hill Companies; 2006. p. 38-41.
5.	Hoffman RS, Goldfrank LR. The poisoned patient with altered consciousness. Controversies in the use of a »coma cocktail«. JAMA 1995; 274 (7): 562-9.
6.	Mazor S, Aks SE. Antidotes. In: Erickson TB, Ahrens WR, Aks SE, Baum CR, Ling LJ, eds. Pediatric toxicology: diagnosis and management of the poisoned child. 1st ed. New York: The McGraw-Hill Companies; 2004. p. 121-31.
7.	Možina M. Antidoti. In: Voga G, Pernat A, eds. Mednarodni simpozij intenzivne medicine. Ljubljana: SZIM; 2006. p. 55-67.
8.	Možina M, Jamšek M. Antidoti. In: Kocijančič A, Mrevlje F, Stajer D, eds. Interna medicina. Ljubljana: Littera picta; 2005. p. 1147-461.
M. MOŽINA, D. GRENC ANTIDOTI MED RAZGL 2009; 48
9. Možina M. Racionalna nabava in uporaba antidotov. In: Bručan A, Gričar M, Klančar S, Fink A, eds. Urgentna medicina. Ljubljana: Slovensko združenje za urgentno medicino; 1998. p. 85-91.
10.	Možina M, Brvar M, Grenc D. Rational computer assisted system for monitoring national antidote supply and utilisation. In: Zidar P, Zrimes A, Budihna M, Drobne D, Tisler T, eds. 9th International Congress on Toxicology. Nova Gorica: Slovenian society of toxicology; 2004. p. 66.
11.	Olson KR. Emergency evaluation and treatment. In: Olson KR, ed. Poisoning & drug overdose. 4th ed. New York: McGraw-Hill Companies; 2004. p. 1-65.
12.	Olson KR. Therapeutic drugs and antidotes. In: Olson KR, ed. Poisoning & drug overdose. 4th ed. New York: Mc Graw-Hill Companies; 2004. p. 404-509.
13.	Hendrickson RG, Bizovi KE. Acetaminophen. In: Goldfrank LR, Flomenbaum NE, Lewin NA, Howland MA, Hoffman RS, Nelson LS, eds. Goldfrank's toxicologic emergencies. 8th ed. New York: McGraw-Hill Companies; 2006. p. 525.
14.	Thom SR. Hyperbaric oxygen. In: Goldfrank LR, Flomenbaum NE, Lewin NA, Howland MA, Hoffman RS, Nelson LS, eds. Goldfrank's toxicologic emergencies. 8th ed. New York: McGraw-Hill Companies; 2006. p. 1705-8.
15.	Vale JA. Oximes. In: Brent J, Wallace KL, Burkhart KK, Phillips SD, Donovan WJ, eds. Critical care toxicology: diagnosis and management of the critically poisoned patient. Philadelphia: Elsevier Mosby; 2005. p. 1523.
16.	Saller R, Meier R, Brignolli R. The use of silymarine in the treatment of liver diseases. Drugs 2001; 61: 2035-63.
Prispelo 3. 12. 2008
38
MED RAZGL 2009; 48: 39-47 PREGLEDNI ČLANEK
Damjan Grenc1
Zastrupitve s psihotropnimi zdravili
Poisoning with Psychotropic Drugs
IZVLEČEK_
KLJUČNE BESEDE: psihotropna zdravila - zastrupitev, benzodiazepini, monoamino oksidazni zaviralci, antidepresivi
Prispevek predstavlja farmakodinamiko, farmakokinetiko, klinično sliko, diagnozo in zdravljenje zastrupitev z naslednjimi skupinami psihotropnih zdravil: benzodiazepini, zaviralci monoamin-oksidaze, cikličnimi antidepresivi in serotoninskimi antidepresivi. V Sloveniji so najpogostejše zastrupitve z benzodiazepini, pri katerih v klinični sliki prevladujejo motnje zavesti, navadno brez motenj v delovanju srčnožilnega sistema in dihal. Zastrupitve z zaviralci monoamin-oksidaze se kažejo s klinično sliko adrenergičnega toksidroma, redkeje lahko tudi v obliki serotoninskega sindroma. Zastrupitve s cikličnimi antidepresivi pa se kažejo z antiholinergičnim toksidromom, motnjami v delovanju srčnožilnega sistema in/ali krči. V zadnjem času zaradi vse širše uporabe beležimo porast zastrupitev s serotoninskimi antidepre-sivi, ki povzročajo manj dramatično sliko zastrupitve. V ospredju je zaviranje osrednjega živčevja, dihalna odpoved je redka. Zdravljenje zastrupitev z opisanimi psihotropnimi zdravili je večinoma simptomatsko, pri zastrupitvah z benzodiazepini lahko ob težji klinični sliki uporabimo specifični protistrup flumazenil.
_ 39
ABSTRACT
KEY WORDS: psychotropic drugs - poisoning, benzodiazepines, monoamine oxidase inhibitors, antidepressive agents
The article deals with the pharmacodynamics, pharmacokinetics, clinical presentation, diagnosis and treatment of selected groups of psychotropic drugs, namely benzodiazepines, monoamin oxidase inhibitors, cyclic antidepressants and second generation serotonergic antidepressants. Epidemiological^ speaking, poisonings with benzodiazepines are the commonest type of poisoning among the aforementioned groups in Slovenia. The clinical presentation of benzodiazepine poisoning is usually dominated by a decreased level of consciousness, without cardiovascular or respiratory depression. Poisonings with monoamin oxidase inhibitors show distinct characteristics of adrenergic toxidrome, and the serotonin syndrome is also a possible entity. Poisonings with cyclic antidepressants are the most dramatic from this group of drugs; they present as a combination of anticholinergic toxidrome, cardiovascular depression and/or convulsions. In recent years, poisonings with serotonergic antidepressants are becoming more common epidemiologically, with a somewhat less dramatic clinical presentation consisting mainly of central nervous system depression, while respiratory depression is present very rarely. Treatment of poisoning is mainly symptomatic; a specific antidote can be administered only in benzodiazepine poisoning.
1 Asist. Damjan Grenc, dr. med., Center za zastrupitve, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška 7,1525 Ljubljana.
D. GRENC ZASTRUPITVE S PSIHOTROPNIMI ZDRAVILI MED RAZGL 2009; 48
40
UVOD
Psihotropna zdravila so glede na grški koren besede (psyche - zavest, duh, duša in tropo -spremeniti, obrniti) vsa tista zdravila, ki so sposobna spreminjati človekovo duševnost. V takšnem pomenu zajemajo zelo široko paleto zdravil, med katerimi so anestetiki, analgetiki, mišični relaksanti, antiepileptiki, anti-parkinsoniki, antipsihotiki, antidepresivi, anksiolitiki in hipnotiki, zdravila proti demen-ci, psihostimulansi, parasimpatikomimetiki ter zdravila za zdravljenje nekaterih vrst odvisnosti. Zastrupitve z nekaterimi od teh vrst zdravil (npr. nekaterimi antiepileptiki, nedovoljenimi drogami in analgetiki) so opisane v prispevkih drugih avtorjev. Pričujoči prispevek se omejuje na zastrupitve z naslednjimi skupinami psihotropnih zdravil: benzodiaze-pini, zaviralci monoamin-oksidaze, cikličnimi antidepresivi in serotoninskimi antidepre-
EPIDEMIOLOGIJA
Zastrupitve s psihotropnimi zdravili so po podatkih Centra za zastrupitve tako kot drugod po svetu tudi v Sloveniji med najpogostejšimi zastrupitvami (tabela 1, tabela 2). Zastrupitve z benzodiazepini so po pogostnosti že vsa leta na samem vrhu ali tik pod njim
Tabela 2. Najpogosteje omenjeni strupi pri obravnavi zastrupitev po podatkih registra posvetov Centra za zastrupitve za leto 2006.
	Skupine snovi po MKB-10	[tevilo pri
1.	benzodiazepini	185
2.	neopioidni analgetiki	106
3.	etanol	92
4.	pesticidi	88
5.	nedovoljene droge	87
6.	antidepresivi	86
7.	antipsihotiki	80
8.	zaužite rastline	65
9.	mila in detergenti	60
10.	drugi antiepileptiki, pomirjevala in uspavala	51
-	toksični učinek drugih opredeljenih snovi	51
11.	zaužite gobe	50
12.	organska topila	48
13.	ogljikov monoksid	43
14.	jedke snovi	42
	U~inkovina	[tevilo primerov
1.	etanol	92
2.	alprazolam	55
3.	paracetamol	54
4.	ogljikov monoksid	43
5.	diazepam	37
-	Zolpidem	37
6.	heroin	34
7.	bromazepam	30
8.	neopredeljene gobe	23
9.	citalopram	22
10.	dimni plini (v požaru)	19
11.	metadon	18
-	olanzapin	18
12.	sertralin	17
13.	klozapin	16
14.	kokain	14
15.	kvetiapin	13
-	midazolam	13
1. Najpogostejše skupine snovi, omenjene pri obravnavi zastrupitev, po podatkih registra posvetov Centra za zastrupitve za leto 2006.
(slika 1). Relativno največji porast števila zastrupitev v zadnjih letih pa dosegajo zdravila iz skupine serotoninskih antidepresivov (slika 2).
BENZODIAZEPINI
V vseh letih, odkar vodimo register posvetov (tj. od leta 1999), so med zdravili po podatkih Centra za zastrupitve v Sloveniji zastrupitve z benzodiazepini po pogostnosti na prvem mestu. Benzodiazepini so raznovrstni po kemični sestavi, jakosti in trajanju učinka ter prisotnosti aktivnih presnovkov (tabela 3).
Farmakodinamika
Svoj farmakodinamski učinek benzodiazepini izražajo preko vezave na specifične recep-torje v osrednjem živčevju, kar vodi do okrepitve aktivnosti gama-aminomaslene kisline (GABA), ki je pomemben inhibitorni nevro-transmiter v osrednjem živčevju. Rezultat je depresija spinalnih refleksov in znižana aktivnost v retikularnem aktivacijskem sistemu, kar pri zastrupitvi lahko povzroči nezavest in zastoj dihanja.
MED RAZGL 2009; 48
302520-I 15105 0
1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007
Slika 1. Delež zastrupitev z benzodiazepini med vsemi zastrupitvami po podatkih registra posvetov Centra za zastrupitve za leta od1999 do 2007.
41
7 6 5
_ 4° 32 1 0
1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007
6,12
6,37
4,16
2 97 3,10
,69
3,97
5,45
Slika 2. Delež zastrupitev s serotoninskimi antidepresivi med vsemi zastrupitvami po podatkih registra posvetov Centra za zastrupitve za leta od 1999 do2007.
D. GRENC ZASTRUPITVE S PSIHOTROPNIMI ZDRAVILI MED RAZGL 2009; 48
42
Farmakokinetika
V tabeli 3 so zbrane farmakokinetične lastnosti nekaterih anksiolitikov in hipnotikov iz skupine benzodiazepinov in njim podobnih zdravil.
Terapevtski indeks je pri benzodiazepinih visok. Zastoj dihanja kot najhujši zaplet zastrupitve je bil zabeležen pri zaužitju nekaterih novejših zdravil iz te skupine ter pri hitrem intravenskem dajanju diazepama in midazolama (1). Za težo klinične slike zastrupitve je pomemben tudi aditivni učinek drugih zaviralcev osrednjega živčevja (kot so npr. etanol in opioidi).
Klinična slika zastrupitve
Pri zastrupitvi z benzodiazepini je v ospredju motnja zavesti, ki se pri različnih učinkovinah pojavi različno hitro, v glavnem pa znotraj dveh ur po zaužitju. Začetni zaspanosti in upočasnjenosti lahko sledijo afazija, atak-sija, nezavest s hiporefleksijo, hipotermijo in zastojem dihanja.
Diagnoza zastrupitve
Diagnozo zastrupitve z benzodiazepini postavimo na osnovi anamnestičnih podatkov in klinične slike z nezavestjo in hiporefleksijo, ki je ne spremljajo pomembne motnje v delovanju obtočil in navadno tudi ne motnje dihanja. Na voljo so hitri imunski testi, s katerimi lahko potrdimo prisotnost benzodia-zepinov v seču, mogoči so lažno negativni izvidi. Toksikološka preiskava krvi na ben-
zodiazepine je navadno zamudna, zato ni pomembna pri odločitvah o načinu zdravljenja zastrupitve.
Zdravljenje zastrupitve
Nujno zdravljenje zastrupitve z benzodiaze-pini je usmerjeno k ohranjanju življenjskih funkcij. Zagotoviti je treba prosto dihalno pot in zadostno dihanje. Dekontaminacija prebavil se opravi po znanih načelih. Flumazenil je specifični antagonist benzodiazepinskih receptorjev in zato pri zastrupitvah zelo učinkovit protistrup s hitrim delovanjem. Delovati začne v 1-2 minutah po intravenskem dajanju, vrh delovanja doseže v 6-10 minutah, učinek traja do 5 ur. Dajemo ga v začetnem odmerku 0,2 mg intravensko. Ce nanj ni odgovora, dodamo 0,3 mg pol minute po prvem odmerku in nadaljujemo z 0,5 mg vsakih 30-60 sekund do želenega učinka ali do skupno 3 mg (pri otrocih znašajo odmerki po 0,01 mg/kg telesne mase, do skupno 1 mg). Flumazenil lahko pri dolgotrajnejši motnji zavesti damo v intravenski infuziji s hitrostjo 0,1-0,4 mg/h. Ker flumazenil lahko sproži krče, je potrebna previdnost pri kombiniranih zastrupitvah z benzodiazepini in zdravili, ki lahko sprožijo krče (npr. pri hudi zastrupitvi s cikličnimi antidepresivi, ki se kaže z an-tiholinergično klinično sliko ali simptomi in znaki prizadetosti živčevja ali obtočil), pri bolnikih z epilepsijo, ki se dalj časa zdravijo z ben-zodiazepini (pri njih s flumazenilom lahko sprožimo epileptični status), in pri bolnikih s poškodbo glave, pri katerih flumazenil
Tabela 3. Farmakokinetične lastnosti izbranih benzodiazepinov in njim podobnih zdravil. t/2 - razpolovni čas, Vd - volumen porazdelitve, # zolpidem po svoji kemijski zgradbi ni benzodiazepin, vendar ima podoben farmakodinamski učinek, ki ga lahko prekinemo s flumazenilom.
Zdravilo	Vrh učinka (h)	t/2 (h)	Aktivni presnovki	t/2 presnovka (h)	(L/kg)	Vezava na proteine (%)
alprazolam	1-2	6,3-26,9	ne	-	0,9-1,6	80
diazepam	0,5-2	20-80	da	40-120	1,1	98
flurazepam	0,5-1	2-3	da	47-100	3,4	97
klonazepam	1-4	18-50	ne	-	3,2	85
lorazepam	2-4	10-20	ne	-	1-1,3	85
midazolam	0,2-2,7	1,5-12	da	1-1,3	1,2-2	97
oksazepam	2-3	6-20	ne	-	0,4-0,8	97
zolpidem#	2-3	1,4-4,5	ne	-	0,54	92
MED RAZGL 2009; 48
Tabela 4. Farmakokineti(ne lastnosti moklobemida. t/2- razpolovni (as, V,- volumen porazdelitve.
Zdravilo	Vrh učinka (h)	t/2 (h)	Aktivni presnovki	t/2 presnovka (h)	(L/kg)	Vezava na proteine (%)
moklobemid	1-2	2-4,6	da		1,2	50
lahko povzroči porast znotrajlobanjskega tlaka (2, 3).
ZAVIRALCI
MONOAMIN-OKSIDAZE
Po kateholaminski hipotezi o nastanku depresij je delovanje noradrenalina na adrener-gičnih receptorjih v osrednjem živčevju pri depresivnih osebah pomanjkljivo. Monoa-min-oksidaza (MAO) je encim, ki v živčnih celicah osrednjega živčevja (pa tudi v jetrih in črevesju) razgrajuje kateholamine in serotonin. Njena inhibicija povzroči kopičenje bio-genih aminov. Ireverzibilni zaviralci MAO so najstarejši med vsemi vrstami znanih anti-depresivov. Prvega med njimi so odkrili že leta 1952. Od vseh zaviralcev MAO je danes pri nas uporabljan le moklobemid, ki je rever-zibilni zaviralec MAO.
Farmakodinamika
Večina zaviralcev MAO se nanjo veže irever-zibilno in zavre njeno delovanje. Imajo nizek terapevtski indeks, saj je le dva- do trikratno prekoračenje terapevtskega odmerka lahko usodno. Moklobemid je drugačen od drugih zaviralcev MAO, ker se nanjo veže reverzibil-no in ima ugodnejši varnostni profil (4). Inhibicija delovanja MAO povzroči kopičenje biogenih aminov, kar v osrednjem živčevju okrepi adrenergično in serotoninergično aktivnost ter s tem izboljšanje simptomov depresije. V perifernem živčevju kopičenje noradrenalina v adrenergičnih nevronih omogoča izrazito potenciranje učinka vseh sim-patikomimetikov, ki delujejo posredno preko sproščanja noradrenalina (npr. amfetamini in ekstazi, kokain, efedrin, zaviralci privzema serotonina). Podobno deluje tudi tiramin v nekaterih vrstah hrane (siru, pivu, jogurtu, kvasu, rdečem vinu); tiramin se običajno razgradi z MAO v jetrih, kadar je le-ta zaradi delovanja zaviralcev MAO zavrta, tiramin
povzroči sproščanje noradrenalina (5). Učinek intravensko apliciranih noradrenalina in adrenalina se ne potencira, ker se inaktivira-ta preko encima katehol-O-metil-transferaze (COMT). Mogoč zaplet interakcije zaviralcev MAO in zaviralcev privzema serotonina je tudi t. i. serotoninski sindrom, ki ga označujejo zmedenost, nemir, hipertermija, znojenje, hiperrefleksija in mikolonus.
Farmakokinetika
Farmakokinetične značilnosti moklobemida so opisane v tabeli 4.
Klinična slika zastrupitve
Simptomi in znaki zastrupitve z ireverzibil-nimi zaviralci MAO se lahko pri akutnem predoziranju pojavijo z zakasnitvijo do 24 ur. Kažejo se z izrazitim nemirom, mišičnim tre-morjem, mioklonusom, hiperrefleksijo, znojenjem, tahipnejo, tahikardnimi motnjami srčnega ritma, hipertenzijo (le-ta je pri hudih zastrupitvah zelo huda in se lahko zaplete z znotrajlobanjsko krvavitvijo), hipertermijo in večorgansko odpovedjo. Bradikardne motnje srčnega ritma in hipotenzija napovedujejo slabo prognozo (6). Mogoč je tudi pojav predhodno opisanega serotoninskega sindroma. Klinična slika zastrupitve z moklobemidom je navadno manj dramatična, pri nižjih odmerkih omejena na slabost in bruhanje ter motnje zavesti. Pri višjih odmerkih se zastrupitev kaže z motnjo zavesti, nemirom, hiporef-leksijo, tahikardijo, povišanim krvnim tlakom in podaljšanjem intervala QT v EKG. Krči pri zastrupitvah z moklobemidom so redki.
Diagnoza zastrupitve
Diagnozo zastrupitve z zaviralci MAO postavimo na podlagi anamneze in klinične slike t. i. simpatikomimetičnega toksidroma. Hitra toksikološka analitika navadno ni mogoča in zato ne prispeva pomembno k odločitvam o zdravljenju zastrupitve.
43
D. GRENC ZASTRUPITVE S PSIHOTROPNIMI ZDRAVILI MED RAZGL 2009; 48
44
Zdravljenje zastrupitve
Nujni ukrepi pri zdravljenju zastrupitve z zaviralci MAO so namenjeni zagotavljanju življenjskih funkcij in nujnemu simptomatskemu zdravljenju življenja ogrožajočih stanj, kot so npr. krči, hipertenzija in hipertermija. Dekon-taminacija prebavil se izvaja po znanih načelih, vendar se je zaradi možnosti nenadnega pojava epileptičnih krčev izogibamo. Ker je hipertenzija pri zastrupitvi z zaviralci MAO povzročena s prekomernim učinkom katehol-aminov, je indicirano zdravljenje z zaviralci a-adrenergičnih receptorjev (fentolaminom ali fenoksibenzaminom) ali intravenskim nitratom. Ko je krvni tlak urejen in če je bolnik še vedno tahikarden, dodamo selektiven zaviralec ß-adrenerg^nih receptorjev (7).
CIKLIČNI ANTIDEPRESIVI
Leta 1955 so pri iskanju novih vrst antidepre-sivov neodvisno od raziskav že znanih zaviralcev MAO odkrili skupino cikličnih antide-presivov. Njihova uporaba je močno upadla z odkritjem naslednje generacije antide-presivov v 80. letih prejšnjega stoletja. Poleg zastrupitev pri akutnem predoziranju, lahko naštejemo šest možnih načinov blage do zmerne zastrupitve pri terapevtskem odmerjanju cikličnih antidepresivov, ki so predstavljeni v nadaljevanju.
•	Zaradi velike variabilnosti učinkovitih terapevtskih odmerkov navadno začnemo zdraviti z nizkimi odmerki cikličnih anti-depresivov, ki jih postopno in po potrebi zvišujemo, da dosežemo želeni terapevtski učinek. Bolniki se pri tem načinu lažje navadijo nekaterih njihovih neželenih učinkov. Bolniki, pri katerih zdravljenje že začnemo z višjimi odmerki, pa pogosteje razvijejo klinično sliko zastrupitve.
•	Zastrupitev je lahko posledica interakcij cikličnih antidepresivov in zdravil s podobnim farmakodinamskim učnikom (npr. antipsihotikov, antihistaminikov).
•	Delež populacije predstavljajo t. i. »počasni presnavljalci«, pri katerih pride zaradi počasne presnove cikličnih antidepresivov do razmeroma višje koncentracije zdravil v krvi.
•	Obstajajo številna zdravila, ki s svojim delovanjem zavrejo presnovo cikličnih antidepresivov in na ta način prispevajo k njihovi toksičnosti.
•	Nekateri ljudje so zaradi svojih spremljajočih bolezni (npr. bolniki z boleznimi srca) občutljivejši za njihove toksične učinke.
•	Ciklični antidepresivi v kombinaciji z zaviralci privzema serotonina lahko povzročijo serotoninski sindrom (8).
Farmakodinamika
Ciklični antidepresivi preprečujejo ponovni privzem kateholaminov in serotonina v osrednjem živčevju. Na ta način potencirajo adre-nergično in serotoninergično aktivnost ter popravijo simptome depresije. Po tovrstnem mehanizmu tudi potencirajo učinke eksoge-nih biogenih aminov na obtočila, kar lahko povzroči tahikardne motnje srčnega ritma in hipertenzijo. K temu dodatno prispeva še njihov antiholinergični učinek, ki ga označujejo še motnje zavesti, motnje vida zaradi okvarjene akomodacije, suha usta, upočasnjena peristaltika, zastoj seča in široki zenici. Zavora a2-adrenergičnih receptorjev lahko privede do vazodilatacije in posledične hipotenzije. Zelo pomemben odraz toksičnosti cikličnih antidepresivov je depresija miokarda in motnje prevajanja zaradi zavore hitrih natrijevih kanalčkov. V osrednjem živčevju se znaki zastrupitve kažejo kot kombinacija antiholi-nergičnih učinkov in krčev. Terapevtska širina cikličnih antidepresivov je majhna, že manj kot desetkratno predoziranje lahko povzroči znake hude zastrupitve.
Farmakokinetika
V tabeli 5 so naštete določene farmakokine-tične značilnosti nekaterih izbranih cikličnih antidepresivov.
Klini~na slika zastrupitve
Zastrupitev s cikličnimi antidepresivi se lahko kaže z antiholinergično klinično sliko, motnjami v delovanju srčnožilnega sistema in/ali krči. Slika zastrupitve se navadno razkrije znotraj prve ure po zaužitju, a se zaradi antiholi-nergičnega učinka na prebavilih in nepravilne absorpcije zdravil lahko pojavi tudi kasneje.
MED RAZGL 2009; 48
Tabela 5. Farmakokinetične lastnosti izbranih cikličnih antidepresivov. t/2 - razpolovni (as, Vd - volumen porazdelitve.
Zdravilo	Vrh u~inka	t/2	Aktivni	t/2	V.	Vezava
(h)	(h)	presnovki presnovka (h) (L/kg) na proteine (%)
amitriptilin	4	9-25	da	18-35	8	95
doksepin	2	8-15	da	28-52	9-33	80
klomipramin	3-4	20-40	da	54-77	10-20	97
maprotilin	8-16	21-50	da	-	18-22	90
Antiholinergično klinično sliko označujejo: nemir, delirij, motnje zavesti do kome, široki zenici, vroča, suha in pordela koža, suhe sluznice, tahikardija, ileus, zastoj seča ter mioklonični zgibki.
Motnje v delovanju srca in ožilja se kažejo kot motnje v prevajanju, motnje srčnega ritma in hipotenzija. Pri zastrupitvi je v zapisu EKG običajno prisotna sinusna tahikardija s podaljšanjem PR (atrioventrikularni bloki raznih stopenj), QRS (širok kompleks QRS je praviloma znak hude zastrupitve) in intervala QT (redkeje kot polimorfna prekatna tahikardija oz. torsade de pointes). Na drugi strani bradikardija predstavlja znak hude zastrupitve in je kazalec slabe prognoze. Hipotenzi-ja je pogosta kot znak periferne vazodilatacije, takrat je običajno blaga in reverzibilna. Lahko pa je hipotenzija posledica depresije miokar-da in takrat je navadno odporna na zdravljenje.
Epileptični krči so pogost znak toksičnosti cikličnih antidepresivov. V kombinaciji z motnjami uravnavanja telesne temperature (nezmožnost znojenja) lahko privedejo do hude hipertermije z rabdomiolizo, okvare osrednjega živčevja, večorganske odpovedi in smrti (9).
Diagnoza zastrupitve
Na zastrupitev s cikličnimi antidepresivi moramo posumiti pri vsakem bolniku z motnjo zavesti, krči in širokimi kompleksi QRS. Hitra toksikološka analitika navadno ni mogoča.
Zdravljenje zastrupitve
Zdravljenje zastrupitve s cikličnimi antidepresivi začnemo z nujnimi ukrepi za zagotavljanje življenjskih funkcij in nujnim simptomats-
kim zdravljenjem življenja ogrožajočih zapletov, kot so krči (z benzodiazepini), hiperter-mija (z antikonvulzivi ali zaviralci motorične ploščice), hipotenzija (simptomatski ukrepi, pa vse do zunanjega telesnega obtoka za premostitev refraktarnega kardiogenega šoka) in motnje srčnega ritma (farmakološki ukrepi ali vstavitev začasnega srčnega spodbujevalnika). Dekontaminacija prebavil je zaradi antiholi-nergične simptomatike smiselna tudi več kot eno uro po zaužitju zdravil. Med specifičnimi zdravili se pri bolnikih s podaljšanim kompleksom QRS uporablja natrijev bikarbonat v naslednjih odmerkih: najprej 1-2mEq/kg telesne mase kot intravenski bolus v 1-2 minutah, ki ga ponovimo po potrebi (70 kg težkemu človeku damo približno 100 mL 1M NaHCO3). Fizostigmin ni specifični proti-strup in se ga ne uporablja redno. Zaradi svojega učinka lahko poslabša motnje prevajanja in povzroči asistolijo, dodatno oslabi krčljivost srčne mišice, poglobi hipotenzijo in poveča pojavnost krčev.
NOVEJŠI ANTIDEPRESIVI
V 80. letih prejšnjega stoletja je postopen razvoj raziskav serotonergične aktivnosti prive-del do predstavitve novih vrst antidepresivov. Prvi med njimi je leta 1988 na tržišče prišel fluoksetin, ki spada v skupino selektivnih zaviralcev ponovnega privzema serotonina (SSRI). Za njim so sledili še drugi antidepre-sivi z bolj ali manj selektivnim učinkom na serotoninski, dopaminski ali noradrenergič-ni sistem. V primerjavi s cikličnimi antide-presivi in zaviralci MAO so ti antidepresivi varnejši in znaki zastrupitve pri njih so manj izraziti.
45
D. GRENC ZASTRUPITVE S PSIHOTROPNIMI ZDRAVILI MED RAZGL 2009; 48
Farmakodinamika
Farmakokinetika
46
Predstavniki novih vrst antidepresivov so raznoliki; bolj ali manj selektivno delujejo na monoaminskih sinapsah osrednjega živčevja, najpogosteje kot zaviralci privzema enega ali drugega monoamina (serotonina, dopami-na, noradrenalina) (tabela 6). V nekaj tednih po začetku zdravljenja pride v osrednjem živčevju do zmanjšanja števila adrenergičnih in serotoninskih receptorjev. To časovno sovpada s pojavom kliničnega učinka in predstavlja potencialno razlago, zakaj se klinični učinek pojavi šele po nekaj tednih od začetka zdravljenja. Terapevtski indeks teh antidepresivov je visok, saj navadno tudi več kot desetkratni terapevtski odmerki ne povzročijo znakov hude zastrupitve (10).
Tabela 6. Način delovanja nekaterih novejših antidepresivov. SSRI -selektivni zaviralci ponovnega privzema serotonina, SNRI - zaviralci ponovnega privzema serotonina in noradrenalina, NaSSA -noradrenergic in selektivni serotoninski antidepresivi, SARI- sero-toninski antagonist'! in zaviralci ponovnega privzema serotonina, SSRE - povečevalci serotoninskega privzema.
Zdravilo	Način delovanja
escitalopram	SSRI
Citalopram	SSRI
fluoksetin	SSRI
fluvoksamin	SSRI
paroksetin	SSRI
sertralin	SSRI
duloksetin	SNRI
milnacipran	SNRI
venlafaksin	SNRI
mirtazapin	NaSSA
mianserin	NaSSA
trazodon	SARI
tianeptin	SSRE
V tabeli 7 so naštete nekatere farmakokine-tične značilnosti nekaterih novejših antidepresivov.
Klini~na slika zastrupitve
Največ kliničnih izkušenj je zbranih o zastrupitvah s selektivnimi zaviralci privzema serotonina (SSRI). Večina teh antidepresivov pri predoziranju izraža zaviralni učinek v osrednjem živčevju, ki se kaže kot ataksija, zaspanost in nezavest. Dihalna odpoved je redka, a mogoča v kombinaciji z drugimi zaviralci centralnega živčevja. Krči se pojavijo le izjemoma. Nimajo pomembnega antiholinergič-nega niti kardiotoksičnega učinka. Med učinki na ožilje sta najpogostejši blaga in reverzibil-na hipotenzija ter sinusna tahikardija. Zaviralci privzema serotonina lahko sami, v kombinaciji z zaviralci MAO ali cikličnimi antide-presivi povzročijo serotoninski sindrom. Le-tega označujejo zmedenost, nemir, hiper-termija, znojenje, hiperrefleksija in mioklo-nus. Pojavi se lahko šele več tednov po prekinitvi zdravljenja z enim od omenjenih skupin zdravil, opisan je bil tudi pri predoziranju SSRI ali kombinaciji različnih SSRI (11-13).
Diagnoza zastrupitve
Na zastrupitev posumimo pri bolnikih z anamnezo depresije, ki imajo motnjo zavesti, so brez krčev in sprememb v EKG. Hitra toksikološka analitika ni na voljo in ne pomaga pri odločitvah o zdravljenju.
Zdravljenje zastrupitve
Nujni ukrepi pri zdravljenju zastrupitve so namenjeni zagotavljanju in vzdrževanju življenjskih funkcij ter simptomatskemu zdravljenju življenje ogrožajočih zapletov, kot so krči,
Tabela 7. Farmakokinetične lastnosti nekaterih novejših antidepresivov. t/2 - razpolovni čas, Vd - volumen porazdelitve.
Zdravilo	Vrh učinka (h)	t/2 (h)	Aktivni presnovki	t/2 presnovka	(L/kg)	Vezava na proteine (%)
fluoksetin	6-8	70	da	4-16 dni	1000-7200	94
mirtazapin	1,5-2	20-40	da	25 h	107	85
paroksetin	3-8	21	-	-	8,7	95
sertralin	4-8	28	da	60—100 h	20	99
venlafaksin	1-2	5	da	11h	6-7	30
MED RAZGL 2009; 48
nezavest in hipotenzija. Specifičnih zdravil za zdravljenje zastrupitev s tovrstnimi antidepre-sivi ne poznamo (14).
ZAKLJUČEK
Zastrupitve s psihotropnimi zdravili v Sloveniji so epidemiološko med najpomembnejšimi vzroki zastrupitev. Klinično se v večini primerov kažejo z motnjami zavesti, ki jih glede na
vrsto zdravila spremljajo drugi klinični znaki (pri cikličnih antidepresivih npr. antiho-linergični sindrom in motnje srčnožilnega sistema ter krči). Zdravljenje je v večini primerov simptomatsko, usmerjeno v zagotavljanje in vzdrževanje življenjskih funkcij. Pri zastrupitvah z benzodiazepini nam je v pomoč pri zdravljenju specifični protistrup flu-mazenil.
LITERATURA
1.	Buckley NA, Dawson AH, Whyte IM, et al. Relative toxicity of benzodiazepines in overdose. BMJ 1995; 310: 219-21.
2.	Tsutaoka B. Benzodiazepines. In: Olson KR, ed. Poisoning & Drug Overdose. 4th ed. New York: McGraw-Hill; 2004. p. 129-31.
3.	Wallace KL, Brooks DE. Anxyolitics/Sedative-Hypnotics. In: Brent J, Wallace K, Burkhart K, et al, eds. Critical Care Toxicology: Diagnosis and management of the critically poisoned patient. Philadelphia: Mosby; 2005. p. 533-46.
4.	Brodribb TR, Downey M, Gilbar PJ. Efficacy and adverse effects of moclobemide (letter). Lancet 1994; 343: 475.
5.	Berlin I, Lecrubier Y. Food and drug interactions with monoamine oxidase inhibitors. How safe are the newer agents? CNS Drugs 1996; 5: 403-13.
6.	Benowitz NL. Monoamine Oxidase Inhibitors. In: Olson KR, ed. Poisoning & Drug Overdose. 4th ed. New York: McGraw-Hill; 2004. p. 269-71.
7.	Mills KC. Monoamine Oxidase Inhibitors. In: Brent J, Wallace K, Burkhart K, et al, eds. Critical Care Toxicology: Diagnosis and management of the critically poisoned patient. Philadelphia: Mosby; 2005. p. 485-94.	_
8.	Mills KC. Cyclic antidepressants. In: Brent J, Wallace K, Burkhart K, et al, eds. Critical Care Toxicology: Dia- 47 gnosis and management of the critically poisoned patient. Philadelphia: Mosby; 2005. p. 475-84.
9.	Benowitz NL. Antidepressants, Tryciclic. In: Olson KR, ed. Poisoning & Drug Overdose. 4th ed. New York: McGraw-Hill; 2004. p. 90-3.
10.	Mills KC. Serotonergic antidepressants. In: Brent J, Wallace K, Burkhart K, et al, eds. Critical Care Toxicology: Diagnosis and management of the critically poisoned patient. Philadelphia: Mosby; 2005. p. 495-503.
11.	Boyer EW, Shannon M. The Serotonin Syndrome. N Engl J Med 2005; 352: 1112-20.
12.	Olsen D, Dart R, Robinett M. Severe serotonin syndrome from escitalopram overdose. J Toxicol Clin Toxicol 2004; 42: 744-5.
13.	Dunkley EJ, Isbister GK, Sibbritt D, et al. The Hunter Serotonin Toxicity Criteria: simple and accurate diagnostic decision rules for serotonin toxicity. QJM 2003; 96: 635-42.
14.	Benowitz NL. Antidepressants, General (Noncyclic). In: Olson KR, ed. Poisoning & Drug Overdose. 4th ed. New York: McGraw-Hill; 2004. p. 88-90.
Prispelo 6. 1. 2009
MED RAZGL 2009; 48: 49-57 PREGLEDNI ČLANEK
Miran Brvar1
Zastrupitve s heroinom, kokainom, amfetamini, kanabisom, gamahidroksibutiratom in dietilamidom lizergi~ne kisline
Poisoning with Heroine, Cocaine, Amphetamines, Cannabis, Gamma-Hydroxybutirate and Lysergic Acid Diethylamide
IZVLEČEK
KLJUČNE BESEDE: prepovedane droge - zastrupitev
Najpogostejše prepovedane droge, zaradi katerih zastrupljenci v Sloveniji potrebujejo zdravniško pomoč, so heroin, kokain, met/amfetamini, kanabis, gamahidroksibutirat in dietilamid lizergične kisline. Heroin deluje zavirajoče in povzroča nezavest, ozke zenice in počasno ter plitko dihanje. Kokain in met/amfetamini delujejo vzpodbujajoče in povzročijo nemir, krče, motnje srčnega ritma, porast krvnega tlaka in dvig telesne temperature. Kokain lahko povzroči tudi miokardni infarkt, ker pospešuje nastajanje krvnih strdkov in aterosklerozo. Uživalci kanabisa najpogosteje iščejo zdravniško pomoč zaradi prestrašenosti, tresenja, hitrega utripanja srca in tiščanja v prsnem košu. Gamahidroksibutirat pa največkrat povzroči prehodno izgubo zavesti, počasno in plitko dihanje ter upočasni srčni utrip. Zdravljenje zastrupitev s prepovedanimi drogami je simptomatsko, saj imamo antidot le za heroin.
49
ABSTRACT_
KEY WORDS: street drugs - poisoning
The most common illicit drugs in Slovenia that lead to poisoning requiring medical attention are heroin, cocaine, meth/amphetamines, cannabis, gamma-hydroxybutyrate and lysergic acid diethylamide. Heroin has an inhibitory activity and causes loss of consciousness, narrow pupils, and slow and shallow breathing. Cocaine and meth/amphetamines have a stimulaing activity and cause restlessness, convulsions and cardiac arrhythmia, as well as an increase in blood pressure and body temperature. Cocaine may also cause myocardial infarction because it promotes the formation of blood clots and atherosclerosis. People who use cannabis most commonly seek medical attention due to anxiety, tremors, rapid heartbeat and chest tightness. Gamma-hydroxybutyrate most commonly causes a transient loss of consciousness, slow and shallow breathing and slow heart rate. The treatment of intoxication with illicit drugs is symptomatic because an antidote is available only for heroin.
1 Doc. dr. Miran Brvar, dr. med., Center za zastrupitve, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška cesta7, 1525 Ljubljana.
M. BRVAR ZASTRUPITVE S HEROINOM, KOKAINOM, AMFETAMINI, KANABISOM,.
MED RAZGL 2009; 48
50
UVOD
V prispevku so predstavljene zastrupitve s prepovedanimi drogami, pri katerih zastrup-ljenci potrebujejo zdravniško pomoč. V Sloveniji najpogosteje potrebujejo zdravniško pomoč bolniki, zastrupljeni s heroinom. Presenetljivo so na drugem mestu po pogostosti med iskalci zdravniške pomoči uživalci kanabisa. Zastrupitve z ekstazijem in drugimi met/amfetamini ter kokainom so na tretjem in četrtem mestu po pogostosti med zastrupitvami s prepovedanimi drogami, zaradi katerih uživalci potrebujejo zdravniško pomoč, vendar zastrupitve s kokainom v zadnjih letih postajajo vse pogostejše zaradi vse večje dostopnosti kokaina. Zastrupitve z gamahi-droksibutiratom in dietilamidom lizergične kisline so v Sloveniji zelo redke (1-4).
HEROIN
Heroin (3,6-diacetilmorfin) je polsintetični opioid, ki ga pridobivajo iz morfina iz glavice maka (lat. Papaver somniferum). Ulična imena za heroin so tudi horse, H, staf, moka, dope itn.
Heroin je bel ali rjav prah, kar je odvisno od izvora in primesi. Heroin si uživalci vbrizgavajo v žilo, pred tem ga običajno zmešajo z vodo in kislino (npr. z vitaminom C ali limoninim sokom) ter segrejejo. Heroin lahko uživalci tudi njuhajo, kadijo ali vdihujejo hlape, ki nastajajo ob segrevanju heroina na aluminijasti foliji, kar postajajo vse bolj priljubljeni načini uživanja heroina zaradi izogibanja zbadanju (injiciranju) in možnosti prenosa virusnih okužb.
V telesu se heroin presnovi v 6-monoa-cetilmorfin in morfin. Heroin, 6-monoacetil-morfin in morfin delujejo spodbujajoče na opioidne receptorje |j (mi), k (kapa) in o (sigma) ter zavirajo centralni živčni sistem in dihanje.
Heroin povzroči občutek ugodja in dobrega počutja ter lajša bolečine in uspava. Vbrizganje heroina v žilo povzroči občutek najmočnejšega ugodja 5 do 8 minut po vbrizgu. Pri kajenju ali njuhanju heroina pa začutijo uživalci vrhunec ugodja šele po 10 do 15 minutah (2-5).
Zastrupitve s heroinom so pogosto posledica nenamerne uporabe prevelikega odmerka heroina, na primer ob uporabi zelo »čistega«
heroina z malo primesmi, hkratne zlorabe heroina in drugih zaviralcev centralnega živčnega sistema, na primer etanola, benzodiaze-pinov, antipsihotikov itd., lahko pa gre tudi za namerno uporabo prevelikega odmerka oziroma poskus samomora.
Zastrupitev s heroinom poteka z opioid-nim sindromom, ki vključuje nezavest, ozke zenice, plitko in počasno dihanje ter ohlapnost. Bolnikom je lahko tudi slabo in bruhajo, upočasni se jim srčni utrip in znižata krvni tlak ter telesna temperatura. Heroin lahko povzroči tudi pljučni edem, ki se običajno pojavi dve uri po vbrizgu heroina. Nezavest in nepremično ležanje lahko povzročita razpad mišic oziroma rabdomiolizo in ledvično odpoved ter aspiracijsko pljučnico. Smrt je pri zastrupitvah s heroinom običajno posledica zastoja dihanja (1, 3, 5).
Izpostavljenost heroinu in drugim opioi-dom lahko dokažemo s hitrimi imunokemič-nimi testi seča. Z zahtevnejšimi metodami, npr. s plinsko kromatografijo z masno spek-trometrijo, pa lahko določimo tudi specifični presnovek heroina 6-monoacetilmorfin ter s tem nedvoumno potrdimo zlorabo heroina (4).
Nezavestne zastrupljence s heroinom moramo takoj pričeti zdraviti s kisikom in umetnim predihavanjem ter jim čim hitreje dati antidot nalokson. Nalokson je kompetitivni antagonist opiodinih receptorjev brez agoni-stičnega oziroma narkotičnega učinka (Nar-canti; 0,4 mg v 1 ampuli). Učinek naloksona se po intravenski aplikaciji pokaže po 1 do 2 minutah in traja od 20 do 90 minut, odvisno od odmerka. Pri zdravljenju bolnikov, zastrupljenih s heroinom, moramo nalokson odmerjati zelo previdno, ker lahko prevelik odmerek sproži agresivnost ali epileptične krče. Posebno moramo biti pozorni pri rednih uživalcih heroina in zastrupljencih s heroinom, ki so hkrati vzeli še ekstazi in/ali kokain, saj lahko pri njih že manjši odmerek naloksona sproži pretiran nemir in epileptič-ne krče. Priporočen prvi odmerek naloksona je zato le 0,2 mg (Narcanti, 1/2 ampule intra-vensko), odmerek lahko po nekaj minutah ponovimo in ga nato previdno zvišujemo. Pretiran nemir in epileptične krče, ki se lahko pojavijo po aplikaciji naloksona, učinkovito in varno zdravimo z benzodiazepini (npr. dia-
MED RAZGL 2009; 48
zepam), katerih odmerek postopno zvišujemo do želenega učinka. Pri zdravljenju z na-loksonom se moramo zavedati, da je njegovo delovanje krajše od delovanje heroina (razpolovni čas 3 do 4 ure), zato moramo biti pri bolnikih z opioidnim sindromom, ki so prejeli nalokson, posebno pozorni na ponovno poslabšanje zavesti in dihanja zaradi izzve-netja učinka naloksona. V primeru ponovitve hipoventilacije z respiratorno insuficienco po prenehanju delovanja naloksona lahko nadaljujemo zdravljenje z infuzijo naloksona. Zavedati pa se moramo, da je pri zastrupitvah s heroinom lahko vztrajajoča respiratorna insuficienca tudi posledica pljučnega edema, zato moramo bolnike opazovati vsaj še 3 ure po zadnjem odmerku naloksona (2, 5).
KOKAIN
Kokain je snov iz listov južnoameriških rastlin Eritroxylum coca in Eritroxylum novogra-natense in deluje spodbujajoče na možgane. Surov kokain (prosta baza; angl. freebase) je prah z veliko nečistoč in ga uživalci običajno kadijo. Kokainov hidroklorid je vodotopen bel, bleščeč in kristalast prah ali kosmiči, ki ga lahko uživalci njuhajo, zaužijejo ali raztopijo v vodi ter si ga vbrizgajo v žile. Bazičen kokain (angl. crack) pridobivajo iz kokainovega hidro-klorida z odstranitvijo solne kisline in je podoben drobnemu belemu kamnu (angl. rock) ter je primeren predvsem za kajenje, na primer v cigareti ali vodni pipi (1, 3, 6, 7).
Kokain lahko uživalci njuhajo, vdihujejo ob kajenju, vbrizgajo v žilo, zaužijejo ali dajo v zadnjično odprtino, saj se kokain hitro absorbira preko vseh sluznic. Po vbrizganju v žilo ali vdihu začne kokain delovati po 30 sekundah do 2 minutah in njegov učinek traja približno pol ure. Nekoliko počasneje začne kokain delovati ob njuhanju (20 do 30 minut), vendar je njegov učinek nato daljši in traja vsaj eno uro. Se kasneje se učinek kokaina pokaže po zaužitju ali rektalni uporabi, saj poteka vsrkanje kokaina iz prebavil vsaj uro in pol in učinek kokaina nato traja 2 do 3 ure (6, 7).
Osnovni način delovanja kokaina je zaviranje hitrih natrijevih kanalčkov in ponovnega prevzema monoaminov v živčne končiče. Zavrtje hitrih natrijevih kanalčkov upočasni prevajanje po živčnih vlaknih in povzroči
lokalno anestezijo, razširitev kompleksov QRS in oslabitev krčljivosti srčne mišice. Veliki odmerki kokaina zavrejo tudi hitre natrijeve kanalčke v podaljšani hrbtenjači in s tem zavrejo dihanje ter povzročijo nenadno smrt. Zavrtje ponovnega prevzema monoaminov v živčne končiče pa zviša nivoje noradrena-lina, dopamina, serotonina in drugih vzpod-bujajočih živčnih prenašalcev v sinaptičnih špranjah in krvnem obtoku ter spodbudi simpatično živčevje, kar se pokaže s širokimi zenicami, znojenjem, hitrim srčnim utripom, povišanim krvnim tlakom in povišano telesno temperaturo (6, 7).
Delovanje kokaina na možgane je posledica zavrtja ponovnega prevzema monoami-nov in neposrednega spodbujanja motoričnih centrov ter povzroči pretirano dobro razpoloženje, nemir, hitro dihanje in epileptične krče (6, 7).
Kokain pospešuje tudi nastajanje krvnih strdkov z aktivacijo trombocitov in vazokon-strikcijo s sproščanjem endotelina 1 iz endo-telijskih celic. Uživanje kokaina pospešuje še nastanek ateroskleroze (6, 7).
Pri zastrupitvah s kokainom bolniki najpogosteje čutijo tiščečo bolečino za prsnico, razbijanje srca in imajo občutek dušenja. Kokain pospeši srčni utrip in povzroči porast krvnega tlaka ter močno poveča srčno delo, kar lahko ob vazokonstrikciji koronarnih arterij pripelje do ishemije srčne mišice. Uživalci kokaina lahko doživijo tudi miokardni infarkt, ker kokain pospešuje tvorbo strdkov in nastanek ateroskeroze. Ob zastrupitvi s kokainom nastanejo tudi motnje srčnega ritma, največkrat sinusna tahikardija, lahko pa tudi atrijska fibrilacija in druge supraventrikularne tahikardije z ozkimi in širokimi kompleksi QRS ter ventrikularna tahikardija ali fibrila-cija (6, 7).
Učinek kokaina na pljuča je odvisen od načina uživanja kokaina. Njuhanje oziroma snifanje kokaina povzroči kronično smrkanje in razjede v nosu. Ob kajenju in vdihovanju vročega kokaina ali etra, ki se uporablja pri pripravi baznega kokaina, imajo lahko uživalci opekline zgornjih dihal. Ob pogostem kajenju baznega kokaina bolniki kašljajo, izkašljuje-jo črn izmeček, težko dihajo in imajo bolečine v prsnem košu. Kadilci kokaina imajo lahko moteno izmenjavo plinov preko alveolo-kapi-
M. BRVAR ZASTRUPITVE S HEROINOM, KOKAINOM, AMFETAMINI, KANABISOM,.
MED RAZGL 2009; 48
52
larne pregrade, bolezni dihalnih poti in hipertrofijo pljučnih arterij. Ob tem lahko kokain povzroči dodatno še vazokonstrikcijo in trombozo pljučnih žil (6, 7).
Delovanje kokaina na centralni živčni sistem se kaže predvsem z nemirom, zmedenostjo in epileptičnimi krči. Kokain pa lahko povzroči tudi ishemično možgansko kap, možgansko in subarahnoidalno krvavitev, cere-bralni vaskulitis, migreno in sindrom sprednje spinalne arterije.
Hipertermija ali vročinska kap ob zastrupitvi s kokainom je posledica pretirane tvorbe telesne toplote ob nemiru in krčih ter zmanjšanega oddajanja toplote zaradi zmanjšanja pretoka skozi kožo ob vazokonstrikciji kožnih žil. Pri nastanku hipertemije ob zastrupitvi s kokainom je pomembna tudi povišana temperatura okolice in moteno uravnavanje telesne temperature zaradi vpliva kokaina na dopaminske nevrone v termoregulacijskem centru hipotalamusa.
Ob zastrupitvi s kokainom lahko nastane rabdomioliza, saj kokain neposredno okvar-ja skeletna mišična vlakna in povzroči ishe-mijo mišic zaradi vazokonstrikcije. Skeletne mišice pri zastrupitvi s kokainom razpadejo tudi zaradi pretiranenega krčenja ob nemiru in epileptičnih krčih. Povišan serumski nivo mioglobina lahko nato povzroči akutno ledvično odpoved, ki pa je pri zastrupitvi s kokainom tudi posledica vazokonstrikcije ledvičnih žil in hipertermije. Kokain povzroči še akutni ledvični infarkt zaradi vazospaz-ma in tromboze ledvičnih žil (6, 7).
Vazospazem in tromboza gastričnih in mezenteričnih žil lahko vodita v ishemijo, nekrozo in perforacijo želodca in črevesja. Obsežna ishemija črevesja ob lokalizirani vazokonstrikciji se klinično pokaže kot kolitis.
Izpostavljenost kokainu potrdimo s hitrim semikvantitativnim imunokemičnim testom seča, s katerim potrdimo prisotnost kokain-skega presnovka bezoilekgonina. Večina imu-nokemičnih testov lahko zazna benzoilekgonin v seču 48 do 72 ur po enkratni izpostavi kokainu, pri dolgotrajnem uživanju visokih odmerkov kokaina pa lahko zaznamo benzoilekgonin v seču tudi 3 tedne po zadnji izpostavi. S plinsko kromatografijo z masno spektrometrijo lahko nedvoumno potrdimo prisotnost kokai-
na in njegovih metabolitov v krvi, seču in tudi v laseh (4, 6, 7).
Zdravljenje zastrupitev je simptomatsko, saj antidota ni. Nemirne bolnike pomirimo z benzodiazepini (npr. diazepam). Bolnike s supraventirkularnimi motnjami srčnega ritma zdravimo s kisikom, diazepamom, adeno-zinom in elektrokonverzijo, če so hemodinam-sko prizadeti. V primeru, da imajo hkrati tudi povišan krvni tlak, jim damo še nitrate (npr. nitroglicerin) in/ali zaviralce kalcijevih kanalč-kov (npr. verapamil). Bolnike z ventrikularni-mi motnjami srčnega ritma zdravimo s kisikom, diazepamom, natrijevim bikarbonatom, amiodaronom in elektrokonverzijo oziroma defibrilacijo. Bolnikom z ishemično prsno bolečino damo kisik, diazepam, acetilsalicil-no kislino, nitroglicerin, morfij, fentolamin, verapamil, heparin, in če sumimo na miokard-ni infarkt, naredimo perkutano koronarno intervencijo (6, 7).
Pri hipertemiji moramo bolnika takoj sleči in začeti z zunanjim hlajenjem: oblivati telo z mlačno vodo in hkrati dovajati zrak z ventiliranjem. Najučinkovitejše hlajenje vključuje anestezijo bolnikov in relaksacijo skeletnih mišic s hkratnim zunanjim hlajenjem, kjer lahko uporabimo tudi ledene obloge, ter umetnim predihavanjem. Pri rabdomio-lizi izvajamo še forsirano alkalno diurezo ali naredimo hemodializo (6, 7).
SPODBUJEVALCI AMFETAMINSKEGA TIPA
Amfetamin (angl. speed) in njegove analoge 3,4-metilendioksimetamfetamin (MDMA, angl. ectasy, E, Adam), 3,4-metilendioksietam-fetamin (MDEA, angl. Eve), 3,4-metilendiok-siamfetamin (MDA, angl. love drug), 4-bromo--2,5-dimetoksi-amfetamin (DOB), parametok-siamfetamin (PMA), 4-bromo-2,5-metoksifenil--etilamin (2-CB, Nexus) itn. uvrščamo v skupino spodbujevalcev amfetaminskega tipa (SAT) (1, 8, 9).
Najpogosteje uživalci SAT zlorabljajo MDMA oziroma ekstazi, ki je v obliki tabletk, premera 6 do 10 mm, različnih barv z vtisnjenim motivom (deteljica, racman, mrtvaška glava, srček itn.). Ekstazi začne delovati 30 do 60 minut po zaužitju, vrh doseže po 90 minutah in deluje 3 do 4 ure, tudi do 8 ur (1,8).
MED RAZGL 2009; 48
Glavni mehanizem delovanja SAT je sproščanje dopamina in noradrenalina iz presinaptičnih živčnih končičev ter spodbujanje centralnih in perifernih adrenergičnih receptorjev. V visokih odmerkih lahko SAT povzročijo tudi sproščanje serotonina. Manjši pomen imata preprečevanje ponovnega prevzema monoaminov in zaviranje encima monoamin-oksidaze. SAT se med seboj razlikujejo glede jakosti delovanja na različne živčne prenašalce (npr. MDMA in DOB imata izrazitejši učinek na serotoninske živčne končiče), vendar se pri zastrupitvah njihova specifičnost za različne živčne prenašalce izgubi in se zastrupitve s SAT med seboj ne razlikujejo. V nadaljevanju bomo zato predstavili znake zastrupitve za vse SAT skupaj (1,8).
Znaki zastrupitve oziroma neželeni učinki SAT so v glavnem posledica prevelike spodbude simpatičnega živčevja in jih delimo na blage, zmerne in hude. Blagi neželeni učinki SAT so nemir, vznemirjenost, zmedenost, zmanjšanje teka, nespečnost, široke zenice, nehoteni ritmični gibi zrkel, suha usta, žeja, slabost, bruhanje, glavobol, škrtanje z zobmi, krč žvečnih mišic, znojenje, neprijetni občutki ob hitrem ali močnem utripanju srca, bolečina v prsnem košu, občutek oteženega dihanja, omotičnost, tresenje delov telesa, motena usklajenost mišičnih gibov, zanašanje pri hoji, uhajanje ali zastoj seča in rahlo povišana telesna temperatura. Zmerni neželeni učinki SAT so hiperrefleksija, mioklonus, tahipne-ja/hiperventilacija, tahikardija in hipertenzija. Hudi neželeni učinki oziroma znaki zastrupitve s SAT pa so nezavest, epileptični krči, motnje srčnega ritma, hipertermija, rabdo-mioliza, diseminirana intravaskularna koagu-lacija, ledvična odpoved in jetrna odpoved.
Pri zaužitju večjih odmerkov SAT bolnikom poraste krvni tlak, kar lahko povzroči disekcijo aorte in možgansko oziroma suba-rahnoidalno krvavitev (1, 8, 10-17).
Nastanek miokardnega infarkta je pri zastrupitvah s SAT, v nasprotju z zastrupitvami s kokainom, vprašljiv, ker SAT ne povzročajo nastanka krvnih strdkov in ateroskleroze.
Pri zastrupitvah s SAT je najbolj ogrožajoča hipertermija. Začetne znake hipertermije, kot so glavobol, izčrpanost, prenehanje potenja, gosta slina, suh jezik, motnje vida in krči, bi morali poznati vsi uživalci SAT in ob nji-
hovem pojavu hitro poiskati pomoč. Mehanizem nastanka hipertermije pri zastrupitvi s SAT še ni znan, najverjetneje je hipertermi-ja predvsem posledica pretirane spodbude simpatičnega živčevja in sproščanja kateho-laminov, ki povzročijo povečano presnovo v mitohondrijih, krčenje mišic in periferno vazokonstrikcijo. Telesna temperatura poraste, ker se zaradi pospešene presnove in krčenja mišic tvori toplota, ki jo telo zaradi skrčenja kožnih žil ne more oddati v okolico. Visoka temperatura okolja in fizična aktivnost uživalcev pa lahko dodatno pospešita porast telesne temperature, vendar nista nujni. Ob porastu telesne temperature nastopi anaerobna presnova s posledično presnovno acidozo, ki nato okvari celične membrane, sproščati pa se začnejo kalcij, kalij, kreatin kinaza in mio-globin (rabdomioliza). Zaradi sproščanja celičnega kalija lahko pride do hiperkaliemi-je in motenj srčnega ritma. Sprošča se tudi protromboplastin, ki povzroči strjevanje krvi v žilah - diseminirano intravaskularno koa-gulacijo. Zaradi okvarjenih žil in trombocitov pride do krvavitev, predvsem v sluznicah in koži. Sproščeni mioglobin in mioglobinurija pa pripomoreta k akutni ledvični odpovedi, ki nastane tudi zaradi neposrednega delovanja SAT, mikrovaskularne zapore pri disemi-nirani intravaskularni koagulaciji, vazokon-strikcije ledvičnih žil, sistemske hipotenzije ali hipertermije. Ob hipertermiji po zastrupitvi s SAT lahko nastane tudi akutna jetrna odpoved. Jetrna odpoved pa se lahko pojavi tudi nekaj dni do tednov po uživanju SAT, vendar mehanizem še ni pojasnjen. Približno 4% zastrupljencev s SAT ob pregledu navaja bolečine v trebuhu, ki lahko nastanejo zaradi ishemičnega kolitisa.
Ze po zaužitju ene tabletke ekstazija lahko pride pri uživalcih SAT do sindroma neustreznega izločanja vazopresina s posledičnim zadrževanjem vode v telesu, hiponatremijo in možganskim edemom, ki je drugi najpogostejši vzrok smrti zaradi ekstazija. Bolniki z možganskim edemom imajo glavobol, moteno zavest in epileptične krče, ki ne reagirajo na običajno zdravljenje z benzodiazepini. Hiponatremija se ob pitju prevelikih količin navadne vode lahko še poslabša, zato moramo uživalcem ekstazija svetovati, naj med rejvom
53
M. BRVAR ZASTRUPITVE S HEROINOM, KOKAINOM, AMFETAMINI, KANABISOM,.
MED RAZGL 2009; 48
54
pijejo tekočino, ki vsebuje dovolj soli, približno 0,5 litra na uro (1, 8-17).
Prisotnost SAT lahko v seču potrdimo s hitrimi imunokemičnimi testi. S plinsko kroma-tografijo z masno spektrometrijo lahko določimo vrsto SAT in izmerimo njihov nivo v seču in krvi. MDMA lahko v krvi dokažemo le v prvih 24 do 48 urah po zaužitju (4, 8).
Zdravljenje zastrupitev s SAT je simpto-matsko, saj antidota ni. Izpiranje želodca je koristno le v prvih urah po zaužitju velikega števila tablet. Vsi bolniki lahko dobijo aktivno oglje, druge metode odstranjevanja SAT iz telesa niso učinkovite (8).
Nemirne bolnike umirimo z benzodia-zepini (npr. diazepam), ki so varni in hkrati zmanjšujejo verjetnost pojava epileptičnih krčev. Epileptične krče prekinemo z benzo-diazepini, in če z njimi nismo uspešni, damo bolnikom propofol. Nasilna umiritev s telesnimi ukrepi (npr. z zvezanjem) ni priporočljiva, ker se nemirni bolniki običajno upirajo še naprej, zaradi česar se slabša rabdomioli-za in proizvaja še dodatna toplota. Pri izsušenih in hipotenzivnih bolnikih moramo intravensko nadomeščati tekočino, npr. z infuzijo 0,9 % natrijevega klorida. Sinusno tahikardijo ob hipertenziji upočasnimo s kratko-delujočim zaviralcem adrenergičnih receptor-jev beta, npr. z esmololom, vendar moramo biti previdni, ker lahko ob tem prevlada spodbuda adrenergičnih receptorjev alfa in pride do poslabšanja hipertenzije. Zelo visok krvni tlak znižamo z intravenskim nitroprusi-dom, nitroglicerinom ali z zaviralci kalcijevih kanalčkov (npr. verapamil), ki so tudi najprimernejši, če sumimo na hkratno zastrupitev s kokainom, saj pri zastrupitvah s kokainom ni priporočljivo uporabljati zaviralcev adre-nergičnih receptorjev beta. Zdravljenje sindroma neustreznega izločanja vazopresina vključuje omejitev uživanja tekočine, infuzijo 0,9 % in/ali 1M natrijevega klorida ter furo-semid (8, 10, 16, 17).
Pri zastrupitvah s SAT je pomembno, da ne pozabimo izmeriti temperature telesne sredice, saj normalna temperatura v pazdušni kotanji ne izključuje hipertermije. Pri povišani telesni temperaturi moramo bolnika sleči, nato pa takoj začeti z zunanjim hlajenjem: oblivati telo z mlačno vodo in hkrati dovajati zrak z ventiliranjem. Najučinkovitejše hla-
jenje pa vključuje anestezijo bolnikov in relak-sacijo skeletnih mišic s hkratnim zunanjim hlajenjem, kjer lahko uporabimo tudi ledene obloge, ter umetnim predihavanjem (8).
DIETILAMID LIZERGIČNE KISLINE (LSD)
Dietilamid lizergične kisline (LSD) izdelujejo iz lizergične kisline, ki jo proizvajajo v laboratorijih, nahaja pa se tudi v ergotaminu in ergometrinu iz rženih rožičkov (lat. Secale cor-nutum) (1, 18, 19).
LSD je v obliki tablet, kapsul, želatine ali koščkov pivnika, pomočenih v tekočino LSD. Pivnike z LSD uživalci pred uporabo pomočijo v tekočino, ki jo nato običajno spijejo, lahko pa si jo tudi vbrizgajo v žilo (18, 19).
LSD je strukturno podoben serotoninu in spodbuja serotoninske receptorje ter v večjih odmerkih spodbuja tudi simpatično živčevje.
Uživanje LSD povzroča halucinacije, vpliva na dojemanje, občutja, mišljenje, zavedanje in čustvovanje. Uživalci LSD lahko občutijo tudi strah, paniko, zmedenost in grozo, kar je odvisno od odmerka, okolice in njihovih pričakovanj. Ob tem jim je lahko še slabo, se znojijo, imajo glavobol in se počutijo oslabele (18, 19).
Spodbuda simpatičnega živčevja ob uporabi prevelikega odmerka LSD lahko povzroči široke zenice, tresenje, znojenje, hitro utripanje srca, povišan krvni tlak in povišano telesno temperaturo. Pri hudi zastrupitvi z LSD imajo lahko bolniki tudi epileptične krče, hipertermijo, motnje srčnega ritma, povišan krvni tlak in možganske krvavitve (18, 19).
Zdravljenje zastrupitev z LSD je simpto-matsko, saj antidota ni. Bolniki lahko dobijo aktivno oglje, izpiranje želodca in druge metode odstranjevanja LSD iz telesa niso učinkovite.
Nemirne bolnike umirimo z benzodiaze-pini, ki so varni in hkrati zmanjšujejo verjetnost pojava epileptičnih krčev. Dolgotrajno psihozo po uživanju LSD lahko zdravimo s haloperidolom. Epileptične krče prekinemo z benzodiazepini, in če z njimi nismo uspešni, damo bolnikom propofol. Pri povišani telesni temperaturi moramo takoj začeti z zunanjim hlajenjem (18, 19).
MED RAZGL 2009; 48
KANABIS
Kanabis je skupno ime za biološko aktivne snovi indijske konoplje (lat. Cannabis sativa) in ga lahko uporabljamo za vse pripravke, narejene iz indijske konoplje. Skupino 60 aktivnih snovi iz indijske konoplje imenujemo tudi kanabinoidi, med katerimi so najpomembnejši kanabinol (CBN), kanabidiol (CBD) in del-ta-9-tetrahidrokanabinol (THC), ki je glavna psihoaktivna snov indijske konoplje. Posušene liste in cvetove indijske konoplje imenujemo marihuana (trava, ganja). Hašiš (has) pa je olivno zelena ali rjavočrna smola indijske konoplje, iz katere dobimo s stiskanjem in ekstrakcijo hašiševo olje. Vsebnost THC niha od 1 % v slabi marihuani do 80 % v hašiševem olju (1, 20).
Uživalci kanabisa večinoma kadijo cigarete, ki vsebujejo marihuano in običajno tudi tobak (dzojnt), redkeje pa marihuano zauži-jejo skupaj s hrano (kolački, cookies) ali pijačo (čaj). Hašiš lahko uživalci uporabljajo podobno kot marihuano, pogosteje pa ga kadijo s pomočjo pip, lahko tudi posebnih vodnih pip (20).
Kajenje marihuane in vdihovanje dima povzroči psihoaktivne učinke v nekaj minutah. Po zaužitju kanabisa preide v sistemski krvni obtok le 20 % zaužitega THC in psihoak-tivni učinki se pojavijo od 1 do 3 ur po zaužit-ju. Kanabinoidi so lipidotopni in 98 % vezani na plazemske lipoproteine ter se kopičijo v maščobnem tkivu. V jetrih se popolnoma presnovijo v številne aktivne in neaktivne pre-snovke, ki se nato izločajo s sečem in z blatom. Pri kroničnih uživalcih lahko v seču zaznamo presnovke kanabinoidov več tednov po prenehanju uživanja oz. zadnjem uživanju kana-bisa (20).
Zastrupitve s kanabisom potekajo večinoma blago, vendar uživalci pogosto iščejo zdravniško pomoč. Najpogosteje iščejo zdravniško pomoč posamezniki, ki so kanabis zlorabili prvič in so se prestrašili njegovih učinkov, npr. hitrega bitja srca in omotičnosti. Druga skupina uživalcev kanabisa, ki pogosto išče zdravniško pomoč, so odrasli srednjih let, ki so v mladosti že uživali marihuano, nato pa so ponovno pričeli »eksperimentirati« v »drugi puberteti« ter se ustrašijo tiščanja za prsnico, ker hitro pomislijo na miokardni infarkt.
Občasno pa zdravniško pomoč iščejo tudi bolniki, ki so jim kanabis, npr. v obliki piškotkov, podtaknili na zabavi in si ne znajo pojasniti svojih nenadnih težav, kot so omotičnost, nemir in hitro bitje srca. Izkušeni in redni uživalci kanabisa običajno ne iščejo zdravniške pomoči (1, 20).
Znaki zastrupitve s kanabisom oziroma THC so pomiritev (sedacija), motnje zbranosti, nerazumljiva govorica, upočasnjen reakcijski čas, motena usklajenost mišičnih gibov in mišična oslabelost. Akutna zastrupitev s THC običajno povzroči tudi hiter srčni utrip in občutek tiščanja v prsnem košu, lahko pa tudi ortostatsko hipotenzijo ob periferni vazodilataciji, ki se pokaže z omotičnostjo in prehodno izgubo zavesti. Uživalci kanabisa imajo pogosto tudi pordele oči oziroma konjuk-tivalno injekcijo (20). Občasno uživalci kana-bisa občutijo nezaupljivost, strah in panične reakcije, lahko pa imajo tudi prehodne psiho-tične epizode. Izpostavljenost kanabinoidom lahko potrdimo s hitrimi imunokemičnimi testi seča (20).
Zastrupitve s kanabisom običajno potekajo blago. Bolnike moramo le umiriti, kar najlažje dosežemo z benzodiazepini. Pri zaužitju kanabisa bolnikom damo tudi aktivno oglje in odvajalo, izpiranje želodca ni potrebno (20).
GAMAHIDROKSIBUTIRAT (GHB)
Gamahidroksibutirat (GHB, tekoči ekstazi) je običajno tekočina brez barve, vonja in skoraj brez okusa. GHB je redkeje v obliki prahu, kapsul in tablet. Po zaužitju se hitro vsrka iz prebavil in njegov učinek se pokaže 15 minut po zaužitju ter traja do 4 ure, odvisno od velikosti odmerka (21).
GHB je endogeni živčni prenašalec ali nevromodulator in se v centralnem živčevju veže na specifične receptorje za GHB, ki nato vplivajo predvsem na delovanje recep-torjev GABA-B. V primeru zastrupitve z GHB pride do zasičenja receptorjev za GHB in GHB deluje tudi neposredno na receptorje GABA-B ter tako deluje zaviralno na centralno živčevje in srčno-žilni sistem (21-24).
GHB so sprva uporabljali kot splošni anestetik, vendar so ga zaradi slabega protibo-lečinskega delovanja in povzročanja krčev kmalu opustili. V devetdesetih letih se je nato
55
M. BRVAR ZASTRUPITVE S HEROINOM, KOKAINOM, AMFETAMINI, KANABISOM,.
MED RAZGL 2009; 48
razširila zloraba GHB zaradi njegovega evfo-ričnega delovanja, predvsem v nočnih klubih in na rejvih. Opisani so tudi primeri zlorabe GHB pri posilstvih, saj je GHB brezbarvna tekočina, ki nekaj minut po zaužitju povzroči umiritev in izgubo spomina žrtve. Po prepovedi GHB se je povečala prodaja njegovih naravnih predhodnikov, sprva gamabutiro-laktona (GBL) in po njegovi prepovedi še 1,4-butandiola (1,4-BD). GBL in 1,4-BD se po vsrkanju iz prebavil hitro pretvorita v GHB, zato je njuno delovanje in klinična slika zastrupitve podobna GHB (21-24).
Klinična slika zastrupitve z GHB vključuje omotičnost, izgubo spomina, nehotene ritmične gibe zrkel, ozke zenice, zanašanje pri hoji, mišično ohlapnost, mišične zgibke in krče, počasen srčni utrip, znižan krvni tlak, počasno in plitko dihanje, podhladitev in nezavest. Med prebujanjem iz nezavesti so bolniki pogo-
sto nasilni, zmedeni in bruhajo. Klinična slika zastrupitve z GBL in 1,4-BD je podobna zastrupitvi z GHB.
Na zastrupite z GHB moramo pomisliti pri mladem nezavestnem bolniku s plitvim in počasnim dihanjem, ki so ga pripeljali iz nočnega lokala oziroma rejva. GHB z običajnimi presejalnimi toksikološkimi testi ne moremo ugotoviti, lahko pa ga dokažemo v krvi in seču s plinsko kromatografijo z masno spektrome-trijo, vendar le prvih 5 ur po zaužitju (21-24).
Zdravljenje zastrupitev z GHB, GBL in 1,4 BD je le podporno in vključuje vzdrževanje prehodne dihalne poti, nadomeščanje kisika, umetno predihavanje, atropin pri simp-tomatski bradikardiji in benzodiazepine pri epileptičnih krčih. Specifičnega antidota ni. Izpiranje želodca ni učinkovito, priporočamo pa aktivno oglje (21-24).
56
LITERATURA
1.	Možina M, Jamšek M, Sare L, et al. Zastrupitve. In: Kocjančič A, Mrevlje F, Stajer D, eds. Interna medicina. Ljubljana: Littera picta; 2005. p. 1143-507.
2.	Brvar M, Grenc D, Bunc M, et al. Najpogostejša vprašanja pri zdravljenju zastrupitev s heroinom. In: Bručan A, Gričar M, Vajd Rajko, et al, eds. Dvanajsti mednarodni simpozij o urgentni medicini, 15.-18. junij 2005, Portorož. Ljubljana: Slovensko združenje za urgentno medicino; 2005. p. 164-6.
3.	Lovrečil M, Lovrečič B, Brvar M, et al. Kokain. Ljubljana: Ministrstvo za zdravje, 2006.
4.	Koželj G. Določanje psihoaktivnih snovi s plinsko kromatografijo vpovezavi z masno spektrometrijo. Med Razgl 1996; 35 (Suppl 5): S145-9.
5.	Nelson LS. Opioides. In: Flomenbaum NE, Howland MN, Goldfrank LR, et al, eds. Goldfranks's Toxicologic Emergencies. 8th ed. New York: McGraw-Hill; 2006. p. 590-613.
6.	Olmedo R, Hoffman RS. Cocaine. In: Brent J, Phillips SD, Wallace Kl, et al, eds. Crtical care toxicology: Diagnosis and management. 1st ed. Philadelphia: Mosby; 2005. p. 786-98.
7.	Hoffman RS. Cocaine. In: Flomenbaum NE, Howland MN, Goldfrank LR, et al, eds. Goldfranks's Toxicologic Emergencies. 8th ed. New York: McGraw-Hill; 2006. p. 1133-46.
8.	Brvar M, Grenc D. Zastrupitev z ekstazijem. In: Mrevlje F, Možina H, Kocijančič A, eds. 42. Tavčarjevi dnevi; 3. in 4. november 2000, Portorož. Ljubljana: Katedra za interno medicino, Medicinska fakulteta; 2000. p. 77-86.
9.	Sande M. Uporaba stimulansov amfetaminskega tipa in značilnosti obiskovanja prireditev elektronske glasbe v letu 2005. In: Sande M, eds. Na spidu 2, Stanje na področju sintetičnih drog in kokaina v Sloveniji. Ljubljana: DrogArt; 2007. p. 153-61.
10.	Brvar M, Koželj G, Osredkar J, et al. Sindrom neustreznega izločanja vazopresina pri zastrupitvi z ekstazijem. In: Bručan A, Gričar M, Vajd R, et al, eds. Urgentna medicina: izbrana poglavja 8: zbornik. Ljubljana: Slovensko združenje za urgentno medicino, 2002. p. 156-7.
11.	Brvar M, Koželj G, Osredkar J, et al. Polydipsia as another mechanism of hyponatremia after 'ecstasy' (3,4 methyl-dioxymethamphetamine) ingestion. Eur J Emerg Med 2004; 5: 302-4.
12.	Kores-Plesničar B. Uporaba 3,4-metilendioksimetamfetamina (MDMA, Ekstazi) - psihiatrične in somatske posledice. Zdrav Vestn 1998; 67: 233-5.
13.	Greene SL, Dargan PI, O'Connor N, et al. Multiple MDMA toxicity: a case series with toxicokinetic data. Clin Toxicol 2002; 40: 317.
14.	Freedman RR, Johanson CE, Tancer ME. Thermoregulatory effects of 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA) in humans. Psychopharmacology 2005; 183: 248-56.
MED RAZGL 2009; 48
15.	Walubo A, Seger D. Fatal multi-organ failure after suicidal ovedose with MDMA, 'Ecstasy': case report and review of the literature. Hum Exp Toxicol 1999; 18: 119-25.
16.	Chiang WK. Amphetamines. In: Flomenbaum NE, Howland MN, Goldfrank LR, et al, eds. Goldfranks's Toxicologic Emergencies. 8th ed. New York: McGraw-Hill; 2006. p. 1118-32.
17.	McKinney PE, Palmer RB. Amphetamines and derivates. In: Brent J, Phillips SD, Wallace Kl, et al, eds. Crtical care toxicology: Diagnosis and management. 1st ed. Philadelphia: Mosby; 2005. p. 761-76.
18.	Snook CP. Indole hallucinogens. In: Brent J, Phillips SD, Wallace Kl, et al, eds. Crtical care toxicology: Diagnosis and management. 1st ed. Philadelphia: Mosby; 2005. p. 755-60.
19.	Kavita M, Ferm B, Ferm RF. Hallucinogens. In: Flomenbaum NE, Howland MN, Goldfrank LR, et al, eds. Goldfranks's Toxicologic Emergencies. 8th ed. New York: McGraw-Hill; 2006. p. 1202-11.
20.	McGuigan M. Cannabinoids. In: Flomenbaum NE, Howland MN, Goldfrank LR, et al, eds. Goldfranks's Toxicologic Emergencies. 8th ed. New York: McGraw-Hill; 2006. p. 1221-30.
21.	Brvar M, Grenc D, Mozina M, et al. Zastrupitve z gama-hidroksibutiratom, gama-butirolaktonom in 1,4-butan-diolom. Zdrav Vestn 2002; 9: 535-7.
22.	Li J, Stokes SA, Woeckener A. A tale of novel intoxication: seven cases of y-hydroxybutyric acid overdose. Ann Emerg Med 1998; 31: 723-8.
23.	Chin RL, Sporer KA, Cullison B, et al. Clinical course of y-hydroxybutyrate overdose. Ann Emerg Med 1998; 31: 716-22.
24.	Quang LS. Gamma-Hydroxybutyric. In: Flomenbaum NE, Howland MN, Goldfrank LR, et al, eds. Goldfranks's Toxicologic Emergencies. 8th ed. New York: McGraw-Hill; 2006. p. 1184-91.
Prispelo 11. 9. 2008
57
MED RAZGL 2009; 48: 59-64 PREGLEDNI ČLANEK
Lucija Sarc1, Marija Jamšek2
Zastrupitve z neopioidnimi analgetiki
Poisoning with Nonopioid Analgesics
IZVLEČEK_
KLJUČNE BESEDE: acetominofen - toksičnost, salicilati - toksičnost, protivnetna zdravila nesteroidna - toksičnost
Analgetiki sodijo med široko uporabljana zdravila. Nekateri iz skupine neopioidnih analgetikov so dostopni tudi brez recepta. Acetilsalicilno kislino (Aspirin®) in paracetamol najdemo praktično v vsaki domači lekarni, zato so relativno pogost vzrok namernih zastrupitev pri odraslih in nenamernih zastrupitev pri otrocih. V tem poglavju obravnavamo le paracetamol, salicilate in nekatere druge nesteroidne antirevmatike. Dokaj pogoste so tudi zastrupitve z opioidnimi analgetiki, ki pa jih v tem prispevku ne bomo obravnavali. Obravnava zastrupitev z opioidnimi analgetiki je podobna obravnavi zastrupitve s heroinom, ki je prikazana v članku Zastrupitve s heroinom, kokainom, amfetamini, kanabisom, gamahidroksi-butiratom in dietilamidom lizergične kisline.
ABSTRACT
KEY WORDS: acetominophen - toxicity, salicylates - toxicity, anti-inflammatory agents, non-steroidal - toxicity
Analgesics are widely used drugs. Some of those belonging to the nonopioid group are also 59 available as over-the-counter drugs. Acetylsalicylic acid (Aspirin®) and paracetamol, for example, are found in almost any domestic pharmacy. Therefore, they are a relatively common cause of intentional poisoning in adults and accidental poisoning in children. This article discusses only paracetamol, salicylates and certain other nonsteroidal analgesics. Poisoning with opioid analgesics is also quite frequent, but it is not discussed in this article. Treatment of poisoning with opioid analgesics is similar to the treatment of heroin poisoning and is described in the article »Poisoning with Heroine, Cocaine, Amphetamines, Cannabis, Gamma-Hydroxybutirate and Lysergic Acid Diethylamide«.
1	Mag. Lucija Sarc, dr. med., Center za zastrupitve, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška 7, 1525 Ljubljana.
2	Prim. Marija Jamšek, dr.med., Center za zastrupitve, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška 7, 1525 Ljubljana.
L. ŠARC, M. JAMŠEK ZASTRUPITVE Z NEOPIOIDNIMI ANALGETIKI MED RAZGL 2009; 48
60
UVOD
»Umiriti bolečino je božansko delo,« (lat. Sedare dolorem - divinum opus est) je že v davnem drugem stoletju našega štetja zapisal grški zdravnik Galen, kar kaže na pomembno mesto analgetikov v medicini. Temu primerno je tudi veliko število analgetičnih zdravil, ki imajo precej različno kemijsko sestavo, vsa pa se uporabljajo za lajšanje bolečine. S toksikološkega vidika je najuporabnejša delitev najprej na dve skupini: opioidne in neopioidne analgetike. Obravnava zastrupitev z opioidnimi analgetiki je podobna obravnavi zastrupitev s heroinom, zato jih ne bomo posebej obravnavali. V drugo, obsežno skupino neopioidnih analgetikov pa sodijo paracetamol, salicilati in drugi nesteroidni anti-revmatiki.
PARACETAMOL (ACETAMINOFEN)
Je eden izmed najpogosteje uporabljanih analgetikov oziroma antipiretikov. Komercialno je dostopen v samostojni obliki in tudi v obliki kombiniranih analgetičnih pripravkov, med drugim tudi v kombinaciji z opioidnimi analgetiki.
Toksikokinetika
Paracetamol se iz prebavil dobro in hitro absorbira, tudi pri zaužitju velikih količin. Večina se ga iz prebavil absorbira v 2 urah, največjo koncentracijo v krvi doseže v 4 urah po zaužitju. Na beljakovine v plazmi se veže 50 % paracetamola. Večina se razgradi v jetrih in izloči skozi ledvice v obliki netoksič-nih glukuronidov in sulfatov. Samo manjši del se presnovi v toksičen presnovek N-ace-til-p-benzokinonemin (NAPKI), ki se pri terapevtskih odmerkih s pomočjo glutationa pretvori (detoksicira) v netoksične cistinske ali merkaptatne konjugate, ki se nato izločijo z urinom (1, 2).
Mehanizem toksi~nosti
Pri zastrupitvi, kjer se absorbirajo velike količine paracetamola, se zmogljivost sistema za detoksikacijo NAPKI naglo izčrpa. Količina glutationa, ki je potrebna za razgradnjo tok-
sičnega presnovka, je omejena. NAPKI se kova-lentno veže na kritične proteine hepatocitov in povzroča jetrno nekrozo. V približno četrtini primerov po istem mehanizmu povzroči tudi okvaro ledvic. Toksična količina para-cetamola za odraslega je 6-7,5 g, za otroke 150-200 mg/kg telesne mase, letalna količina brez ustreznega zdravljenja pa je 13-25 g (2,3).
Klini~na slika
Klinični potek zastrupitve lahko delimo v štiri faze. V prvi fazi se pojavijo nespecifični klinični znaki, kot so slabost, bruhanje, bledica, čezmerno znojenje (diaforeza); bolnik pa je lahko tudi brez kliničnih znakov. Laboratorijski kazalci jetrne okvare so v mejah normale. V primeru hude zastrupitve (ob zaužitju 75-100 g) so lahko prisotne motnje zavesti in metabolna acidoza (4). Druga faza nastopi 24-36 ur po zaužitju paracetamola. Čeprav bolnik večinoma nima subjektivnih težav, laboratorijsko že zaznamo znake hepatotok-sičnosti NAPKI - najprej poraste aspar-tat-aminotransferaza (AST), nato se podaljša protrombinski čas, zviša se koncentracija bilirubina, lahko se pojavi hipoglikemija in presnovna acidoza. Tretja faza nastopi 72-96 ur po zaužitju. Označuje jo izražena hepatotok-sičnost vse do jetrne odpovedi: hemoragična diateza, hepatična encefalopatija s tremorjem, somnolenca ali koma. Pojavi se hiperamonie-mija, histološka preiskava jeter pokaže citoli-zo in centrilobularno jetrno nekrozo. Redkeje lahko pride tudi do tubularne nekroze ledvic z razvojem krvavitev, ledvične odpovedi, ence-falopatije in kome. V tem času lahko nastopi smrt zaradi fulminantne jetrne odpovedi. Neposredni vzrok smrti so največkrat večor-ganska odpoved, krvavitve, ARDS in pljučni edem. Četrta faza je čas obnove jeter, pri blažjih zastrupitvah je končana v parih dneh, pri zastrupitvah z veliko tkivno okvaro jeter lahko traja tudi več mesecev (1-3).
Diagnostika
V diagnostičnem postopku najprej pridobimo čimbolj natančne anamnestične podatke o zaužiti količini in obliki paracetamola ter času zaužitja. Z anamnezo skušamo tudi natančno opredeliti dejavnike tveganja, ki potencirajo hepatotoksično delovanje paracetamola,
MED RAZGL 2009; 48
Slika 1. Rumack-Matthew nomogram odvisnosti serumskih koncentracij paracetamola od (asa, ki je pretekel od zaužitja, za oceno tveganja hepatotoksičnosti po enkratnem zaužitju paracetamola. Vrednosti nad linijo zdravljenja so indikacija za dajanje N-acetilcisteina (5). Količnika za pretvorbo serumskih koncentracij paracetamola: mg/L x6,616^ pmol/L, pmol/L x0,151^ mg/L.
kot so: kronični alkoholizem, hujšanje, predhodno jetrno obolenje, kronično zdravljenje z zdravili, ki inducirajo citokrom P450 oksi-dazni sistem (npr. karbamazepin) (2,3). Štiri ure po zaužitju odvzamemo kri za kvalitativno določitev serumskega paracetamola. Vrednosti, dobljene prej kot 4 ure po zaužitju, imajo lahko le kvalitativno vrednost, če so pod potencialno hepatotoksično ravnijo, ker do takrat absorpcija še ni končana; visoka raven pa kaže na slabo prognozo. Iz nomograma koncentracij paracetamola v serumu in časa, ki je pretekel od zaužitja (slika 1), orientacijsko določimo stopnjo toksičnosti. Le-ta je poleg podatka o potencialno toksičnem odmerku glavni kriterij pri izboru zdravljenja.
Zdravljenje
Obravnava zastrupljenca je odvisna od ocene tveganja za hepatotoksičnost. Po zaužitju potencialno toksičnega odmerka (6 g za odrasle oz. 150 mg/kg telesne mase za otroke) je indicirana dekontaminacija prebavne cevi in dajanje antidota. Antidot N-acetilcistein (NAC) je donor skupine - SH, ki je potrebna za regeneracijo glutationa, poveča zaloge
sulfata in reducira NAPKI v paracetamol. 61 Dajanje NAC ima največji učinek, dokler zaloge glutationa niso izčrpane pod 30%, kar se zgodi približno v 8 urah po zaužitju toksičnega odmerka paracetamola (1).
NAC je indiciran:
•	pri zaužitju potencialno toksičnega odmerka paracetamola,
•	pri serumski ravni paracetamola na liniji zdravljenja v nomogramu ali nad njo (slika 1) pri akutnem zaužitju,
•	pri kroničnem prekomernem uživanju paracetamola (4 g/dan za odrasle oziroma 90 mg/kg telesne mase/dan za otroke več kot 2 dni), če so prisotni simptomi ali laboratorijski kazalci jetrne okvare (povišana AST) in povišana koncentracija paracetamola v serumu (več kot 10 mg/L oz. 66|jmol/L). Nomogram pri kroničnem uživanju ni prognostičen!
Začetni odmerek NAC je 140 mg/kg telesne mase peroralno (razredčen z vodo ali sokom na 5% raztopino), vzdrževalni pa 70 mg/kg telesne mase vsake 4 ure prve 3 dni. Za intra-vensko dajanje NAC se odločimo v primeru
L. ŠARC, M. JAMŠEK ZASTRUPITVE Z NEOPIOIDNIMI ANALGETIKI MED RAZGL 2009; 48
62
hude zastrupitve pri prizadetem bolniku ali v primeru trdovratnega bruhanja po peroralni aplikaciji. Dajemo ga v začetnem odmerku 150 mg/kg telesne mase v 200 ml 5 % glukoze (v 15 min), nadaljujemo s 50mg/kg telesne mase v 500 ml glukoze (v 4 urah) in še 100 mg/kg telesne mase v 1000 ml 5 % glukoze (v naslednjih 10 urah). Intravensko dajanje NAC je povezano predvsem s tveganjem za anafilaktoidno reakcijo. Zdravilo dajemo, dokler so prisotne toksične koncentracije paracetamola v krvi oziroma dokler so prisotni znaki jetrne okvare (2).
Dokazano učinkovita sta tako peroralni 72-urni kot tudi 20-urni intravenski način dajanja NAC pod pogojem, da začnemo zdravljenje v prvih osmih urah po zaužitju. Peroral-ni način dajanja je varen, kot stranski učinek se pojavi le bruhanje (6); v tem primeru si pomagamo z antiemetikom ali pa z aplikacijo NAC po nazogastrični sondi. Odmerek, ki je bil v pomembni količini izbruhan prej kot v eni uri po aplikaciji, ponovimo. Zaključki študij, ki so preučevale vezavo NAC na aktivno oglje, so si nasprotujoči, zato v praksi pero-ralnega NAC in aktivnega oglja ne dajemo sočasno (4). Forsirana diureza, hemodializa in peritonealna dializa niso učinkovite metode odstranjevanja paracetamola. Hemoper-fuzija pride v poštev pri zelo hudih zastrupitvah, kjer je čas za dajanje antidotov že pretekel, ali pa pri fulminantni obliki s hepatično encefalopatijo. V hujših primerih je potrebno simptomatično zdravljenje motenj strjevanja krvi, encefalopatije in ledvične odpovedi. Pri grozeči jetrni odpovedi moramo pravočasno sprožiti postopke za morebitno transplantacijo jeter (7). Zato je potrebno pri bolnikih, ki so zaužili hepatotoksičen odmerek paracetamola, skrbno spremljati klinične znake in laboratorijske kazalce jetrne okvare. Pri znakih jetrne okvare približno v 6-urnem intervalu spremljamo porast transaminaz, teste hemostaze, ledvično funkcijo in stopnjo morebitne encefalopatije.
SALICILATI
Od salicilatov so pri nas komercialno najbolj dostopni pripravki acetilsalicilne in metilsa-licilne kisline. Prvi se uporabljajo sistemsko kot analgetik, antipiretik, antiflogistik ter kot
antiagregacijsko sredstvo za preprečevanje miokardnega infarkta, drugi pa lokalno v der-matologiji kot keratolitik (8).
Toksikokinetika
Salicilati v obliki acetilsalicilne kisline se dobro in naglo absorbirajo iz želodca in tankega črevesa; pri zaužitju velikih količin (zlasti gastrorezistentnih oblik tablet) je absorpcija podaljšana na več ur, tudi do več dni pri tvorbi konglomeratov. V krvi se v 80-90 % vežejo na albumine. Razstrupljevanje (detoksikacija) poteka v jetrih, nestrupeni presnovki se izločajo skozi ledvice. Izločanje nespremenjenih salicilatov je boljše pri alkalnem urinu. Razpolovni čas po enkratnem dajanju je 2 do 4 ure, po kroničnem pa se lahko podaljša tudi na 30 ur (1-3).
Mehanizem toksičnosti
Salicilati imajo več toksičnih učinkov. V osrednjem živčnem sistemu spodbujajo dihalni center in povzročijo respiratorno alkalozo. Na celični ravni se vpletajo v metabolizem glukoze in maščobnih kislin ter prekinejo proces oksidativne fosforilacije kar vodi v metabol-no acidozo. Motijo delovanje trombocitov in tvorbo protrombina, s čimer zmanjšajo hemo-statsko sposobnost organizma. Mehanizem nastanka možganskega in pljučnega edema še nista povsem pojasnjena, domnevno pa naj bi bila temu vzrok okvara kapilar. Običajni terapevtski odmerek acetilsalicilne kisline se giblje med 40 in 60 mg/kg telesne mase dnevno. Enkratno zaužitje 150-200 mg acetil-salicilne kisline/kg telesne mase bo povzročilo blago, 300-500 mg acetilsalicilne kisline/kg telesne mase pa hudo klinično sliko. Uživanje salicilatov v odmerku 100 mg/kg telesne mase dva ali več dni se šteje kot kronična zastrupitev s salicilati (2).
Klinična slika
Kmalu po zaužitju salicilatov se pojavita slabost in bruhanje. Salicilati sprva spodbujajo osrednje živčevje, kar opazimo kot pospešeno dihanje, znojenje, tremor, zvonjenje v ušesih (tinitus), okvaro sluha, bruhanje in krče. Kasneje zavirajo osrednje živčevje, kar se kaže kot motnja zavesti do kome in depresija dihalnega ter vazomotoričnega centra. Lokalno
MED RAZGL 2009; 48
delujejo korozivno in povzročajo ezofagitis, gastritis, razjede zgornjih prebavil. Pri zastrupitvi sprva ugotavljamo respiratorno alkalozo zaradi spodbujanja dihalnega centra in posledične hiperventilacije (3). Pri zelo visokih dozah salicilati neposredno zavirajo dihanje in nastopi kombinirana respiratorna in presnovna acidoza. Pojavi se lahko tudi bolečina v epigastriju, hipertermija, hipokaliemija in dehidracija. V hujših primerih pride tudi do parenhimske okvare pljuč, jeter in ledvic ter znakov depresije osrednjega živčevja: nezavesti, paralize dihalnega in vazomotorič-nega centra. Pri kronični zastrupitvi je simptomatika nespecifična; kaže se lahko kot zmedenost, dehidracija in metabolna acido-za. Pogosta je pri starejših bolnikih. Zaradi pomanjkljivih anamnestičnih podatkov jo dife-rencialnodiagnostično lahko zamenjamo s sep-so, pljučnico ali gastroenterokolitisom (2).
je potrebno, salinično odvajalo. Specifičnega antidota ni. Antagonisti receptorjev H2 in zaviralci protonske črpalke zmanjšajo nevarnost erozivne gastropatije. Bolnika rehidrira-mo, z natrijevim hidrogenkarbonatom popravimo presnovno acidozo (serumski pH ne sme biti pod 7,40) in uravnamo elektrolite (1-3, 9). Z natrijevim hidrogen karbonatom alkalizi-ramo urin in s tem pospešimo izločanje sali-cilatov (pH urina naj bo več kot 7,5) (10). Hemodializa je indicirana ob vrednosti sali-cilatov v krvi več kot 1000 mg/L po enkratnem odmerku, pri kroničnem jemanju salicilatov pa pri 600-800 mg/L. Hemoperfuzija je za odstranjevanje salicilatov učinkovita, vendar z njo ni mogoče popraviti presnovne acido-ze in elektrolitnih motenj (2). Asimptomat-skega bolnika opazujemo vsaj 6 ur, zlasti v primeru zaužitja gastrorezistentnih oblik.
Diagnostika
Postavitev diagnoze na osnovi natančnih anamnestičnih podatkov o količini zaužitih salici-latov in času zaužitja ter ob prisotnosti značilne klinične slike ni težka. Pri zastrupitvi s salicilati določimo tudi serumsko raven salicilatov, kar nam služi za potrditev diagnoze in pri izboru načina zdravljenja. Serumska raven 900-1000 mg/L (6,6-7,3 mmol/L) je običajno povezana s hudo klinično sliko pri akutnem zaužitju, v primeru kroničnega uživanja pa se huda klinična slika pojavi že pri 600 mg/L. Zaradi možnosti podaljšane absorpcije salicilatov iz prebavil je potrebno določati koncentracijo na 4 h, dokler koncentracije ne začnejo padati. Nomogram koncentracij in časa se pri zastrupitvah s salicilati ne uporablja več zaradi preslabe povezanosti klinične slike z ravnijo salicilatov v krvi (2). Poleg osnovnih laboratorijskih preiskav vedno napravimo še plinsko analizo arterijske krvi, določimo protrombinski čas, napravimo rent-genogram pljuč in, če je potrebno, rektalni pregled ter hematest.
Zdravljenje
Bolniku najprej zagotovimo osnovne življenjske funkcije. Izperemo želodec, dajemo ponavljajoče odmerke aktivnega oglja in, če
DRUGI NESTEROIDNI ANTIREVMATIKI
So obsežna skupina kemično precej raznolikih učinkovin, ki se uporabljajo kot analgetiki in protivnetna zdravila. Kemijsko so derivati karboksilne kisline ali enolne kisline. V prvo skupino sodijo npr. acetil salicilna kislina, diklofenak, etodolak, indometacin, ibuprofen, naproksen, ketoprofen, oksaprozin, dekske-toprofen; v drugo skupino pa piroksikam, meloksikam, etorikoksib, celekoksib, parekok-sib, valekoksib in drugi (11). V devetdesetih letih prejšnjega stoletja so odkrili, da obstajata dva ciklooksigenazna encimska sistema (COX), ki kontrolirata tvorbo prostaglandinov in tromboksana. Z željo, da bi se izognili pogostim neželenim učinkom nesteroidnih anti-revmatikov predvsem na gastrointestinalni trakt in na ledvice, so razvili selektivne zaviralce COX-2, ki kontrolirajo tvorbo prostaglandinov, vključenih v procesih vnetja, bolečine in povišane telesne temperature. Nekatere visoko selektivne zaviralce COX-2 (npr. rofe-koksib) so zaradi negativnih učinkov na kar-diovaskularni sistem v začetku tega stoletja že umaknili s tržišča (12). Opozoriti velja, da lahko o selektivnem delovanju zaviralcev COX-1 in COX-2 govorimo pri terapevtskih odmerkih, ne pa v primeru zastrupitve (2).
63
L. ŠARC, M. JAMŠEK ZASTRUPITVE Z NEOPIOIDNIMI ANALGETIKI MED RAZGL 2009; 48
Toksikokinetika
Iz prebavil se dobro absorbirajo in imajo relativno majhen volumen porazdelitve. Izjema so zaviralci COX-2 (koksibi). Večinoma se v visokem odstotku vežejo na plazemske beljakovine. Presnavljajo se v jetrih, nato pa se izločajo preko ledvic. Razpolovni čas je odvisen od vrste učinkovine (npr. ketoprofen 2-4 ure, meloksikam 15-20 ur) (1-3).
Mehanizem toksičnosti
Nesteroidni antirevmatiki zavirajo COX in s tem sintezo prostaglandinov. Toksični odmerki niso znani, v večini primerov se šteje za toksičnega 5-10-kraten terapevtski odmerek, lahko pa se toksični stranski učinki pojavijo že pri terapevtskem odmerku (2).
Klinična slika
Največkrat so v ospredju znaki draženja gastro-intestinalnega trakta (GIT): slabost, bruhanje, lahko krvavitve, predvsem pri starejših pa tudi zmedenost, motnje vida, letargija, ataksija in nistagmus. Pri nekaterih bolj toksičnih pri-
64
LITERATURA
1.	Goldfrank LR, Flomenbaum NE, Lewin NA, et al, eds. Goldfrank's Toxicologic Emergencies. 8th ed. New York: McGraw-Hill; 2006.
2.	Olson K. Poisoning and drug overdose. 5th ed. New York: McGraw-Hill; 2007.
3.	Možina M, Jamšek M. Zastrupitve. In: Kocijančič A, Mrevlje F, Stajer D. Interna medicina. 3th ed. Ljubljana: Littera Picta; 2005. p. 1444-507.
4.	Poisindex, Greenwood Village, USA: Thompson Healthcare Evidence, Thompson Micromedex; 1974-2008.
5.	Rumack BH, Matthew H. Acetaminophen poisoning and toxicity. Pediatrics 1975; 55 (6): 871-6.
6.	Smilkstein MJ, Bronstein AC, Linden C, et al. Acetaminophen overdose: a 48 hour intravenous N-acetylcysteine treatment protocol. Ann Emerg Med 1991; 20 (10): 1058-63.
7.	Larrey D, Pageaux GP. Drug-induced acute liver failure. Eur J Gastroenterol Hepatol 2005; 17 (2): 141-3.
8.	Davis JE. Are one or two dangerous? Methyl salicylate exposure in toddlers. J Emerg Med 2007; 32 (1): 63-9.
9.	Brent J, ed. Critical care toxicology: Diagnosis and Management of the Critically Poisoned Patient. Philadelphia, Pennsylvania: Mosby; 2005.
10.	Proudfoot AT, Krenzelok EP, Brent J, et al. Does urine alkalinization increase salicylate elimination? If so, why? Toxicol Rev 2003; 22 (3): 129-36.
11.	Register zdravil R Slovenije. Ljubljana: MZ in IVZRS; 2007.
12.	Rainsford KD. Anti-inflammatory drugs in the 21st century. Subcell Biochem 2007; 42: 3-27. Prispelo 22. 10. 2008
pravkih, kot je npr. piroksikam, in pri zaužit-ju velikih količin ibuprofena se lahko pojavijo krči, okvara ledvic in jeter, hipoprotrombine-mija, metabolna acidoza in koma (3).
Diagnostika
Diagnozo postavimo večinoma na osnovi anamnestičnih podatkov, klinična slika je običajno neznačilna in blaga. Kvantitativnih toksikoloških analiz rutinsko ne izvajamo. Poleg osnovnih laboratorijskih preiskav določimo protrombinski čas, teste jetrne funkcije, pregled urina in, če je potrebno, rektalni pregled in hematest.
Zdravljenje
V primeru zaužitja izperemo želodec, damo aktivno oglje, pri nekaterih vrstah (npr. meloksikamu) so indicirani ponavljajoči odmerki aktivnega oglja. Specifičnega antidota ni, zdravljenje je simptomatično, v primeru draženja GIT damo zaviralce protonske črpalke (omeprazol, pantoprezol). Hemodializa in forsirana diureza nista učinkoviti (3, 4, 9).
MED RAZGL 2009; 48: 83-100 PREGLEDNI ČLANEK
Lucija Sarc1, Marija Jamšek2
Zastrupitve z antiepileptiki
Poisoning with Antiepileptic Drugs
IZVLEČEK_
KLJUČNE BESEDE: epilepsija - zdravljenje z zdravili, antikonvulzivi - toksičnost
Antiepileptiki se uporabljajo za zdravljenje in preprečevanje epileptičnih napadov, pri sindromu kronične bolečine, bipolarnih afektivnih motnjah in za profilakso migrene. So precej heterogena skupina zdravil, kljub temu pa imajo nekaj skupnih lastnosti, kar opazujemo tudi v primeru zastrupitev. Pri zastrupitvah je v klinični sliki v ospredju različna stopnja motnje zavesti, motnje srčnega ritma in konvulzije. Zdravljenje je simptomatsko, potrebna je izdatna dekontaminacija prebavnega trakta, poleg tega moramo biti pripravljeni na zdravljenje konvulzij, lahko celo epileptičnega statusa. Za zdravljenje konvulzij so zdravilo prvega izbora benzodiazepini.
ABSTRACT
KEY WORDS: epilepsy - druge therapy, anticonvulsants - toxicity
Antiepileptic drugs are used for the treatment and prevention of epileptic attacks, chronic -
pain syndrome, bipolar disorder, and migraine. Although they are quite a heterogeneous group 65 of medicines, they have certain common features which are also encountered in cases of poisoning. The clinical presentation of antiepileptic drug poisoning involves some degree of central nervous system depression, cardiac arrhythmia and seizures. Its treatment is symptomatic and includes abundant gastrointestinal tract decontamination. One must be prepared to treat convulsions and even status epilepticus, and benzodiazepines are the drugs of choice.
1	Mag. Lucija Sarc, dr. med., Center za zastrupitve, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška 7, 1525 Ljubljana.
2	Prim. Marija Jamšek, dr. med., Center za zastrupitve, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška 7, 1525 Ljubljana.
L. ŠARC, M. JAMŠEK ZASTRUPITVE Z ANTIEPILEPTIKI MED RAZGL 2009; 48
UVOD
MEHANIZEM DELOVANJA
66
Antiepileptiki so precej heterogena skupina zdravil, ki pa imajo poleg skupnega namena uporabe še nekaj drugih skupnih lastnosti. V skupino antiepileptikov sodijo: karbama-zepin, valprojska kislina, fenitoin ter novejši gabapentin, lamotrigin, vigabatrin in še drugi. Za zdravljenje epileptičnih napadov pa se uporabljajo tudi nekateri psihofarmaki iz skupine barbituratov (fenobarbiton, primidon) in benzodiazepinov (klonazepam).
TOKSIKOKINETIKA
Toksikokinetika se za vsako učinkovino precej razlikuje, zato je nekaj okvirnih podatkov naštetih le za najbolj uporabljena antiepilep-tika karbamazepin in valprojsko kislino. Od skupnih lastnosti povemo lahko le to, da večina toksikokinetičnih procesov, v primerjavi s farmakokinetskimi, poteka precej počasneje, kar moramo upoštevati pri zdravljenju. Ena od skupnih lastnosti antiepileptikov je tudi ozka terapevtska širina, zato se kot potencialno toksični odmerki štejejo vsi odmerki nad priporočenim terapevtskim odmerkom.
Karbamazepin
Karbamazepin se počasi absorbira iz prebavne cevi, 75 % se ga veže na plazemske beljakovine, metabolizira se preko citokrom P-450 oksidaznega sistema. Razpolovna doba kar-bamazepina je 18-55 ur, pri kroničnem uživanju karbamazepina pa se razpolovna doba zaradi indukcije encima skrajša na 5-26 ur. Toksični odmerek je 10 mg/kg, terapevtsko območje je 4-12 mg/L.
Valprojska kislina
Valprojska kislina se hitro absorbira iz GIT, razen kadar je v obliki z upočasnjenim delovanjem, več kot 80 % se je veže na plazemske beljakovine, presnavlja se v jetrih, razpolovna doba je 11 ur, pri zastrupitvah pa tudi več kot 30 ur; terapevtski dnevni odmerek 1,2-1,5 g, terapevtsko območje 50-100 mg/L (1-3).
Mehanizem delovanja antiepileptikov iz skupine barbituratov in benzodiazepinov ter gabapentina, valprojske kisline in vigabatgrina je vezan na učinkovanje preko receptorjev za y-aminomasleno kislino (GABA). Karbamazepin, valprojska kislina, lamotrigin in fenitoin podaljšujejo neaktivnost napetostno odvisnih natrijevih kanalčkov, zato lahko pri zastrupitvah s temi zdravili pričakujemo tudi motnje prevajanja v miokardu. Karbamazepin in fenitoin učinkujeta tudi preko adenozinskega sistema (2, 4).
KLINIČNA SLIKA
Pri zastrupitvi s karbamazepinom se pojavi ataksija, nistagmus, distonija, lahko antimu-skarinski znaki (midriaza, tahikardija, upočasnjena peristaltika), vhujših primerih mioklo-nus, krči, hipertermija, motnje srčnega ritma, koma in zastoj dihanja. Znaki zastrupitve z valprojsko kislino so ataksija, nistagmus, slabost, bruhanje, driska, somnolenca, zmedenost, krči, hipertermija, mioza, hipotenzija, lahko akutni pankreatitis in jetrna okvara; pri hudih zastrupitvah tudi depresija dihanja in zastoj srca. Znaki blažje zastrupitve s feni-toinom so ataksija, nistagmus, dizartrija, pa tudi slabost, bruhanje, diplopija, hiperglike-mija in agitacija; pri hudih zastrupitvah pa motnje zavesti do kome in zastoj dihanja. Motnje srčnega ritma so opisane pri hitrem venoznem dajanju fenitoina, vzrok zanje je najverjetneje topilo propilen glikol. Znaki zastrupitve s primidonom so enaki kot pri zastrupitvi z barbiturati; v ospredju je motnja zavesti. Pri zastrupitvi z gabapentinom in vigabatrinom so prisotni znaki depresije osrednjega živčevja, pri lamotriginu so opisane tudi motnje srčnega prevajanja (razširjen kompleks QRS). Antiepileptična zdravila lahko v primeru prevelikega odmerjanja in v kombinaciji z nekaterimi zdravili oziroma drugimi učinkovinami (npr. drogami) sprožijo konvul-zije ali celo epileptično stanje (4).
DIAGNOSTIKA
Diagnozo zastrupitve z antiepileptiki postavimo na osnovi anamnestičnih oz. heteroa-namnestičnih podatkov o zaužitju tovrstnih
MED RAZGL 2009; 48
zdravil. Za kvalitativni dokaz barbituratov in benzodiazepinov imamo na voljo hitre pre-sejalne teste urina, za ostale antiepileptike je v nejasnih primerih potrebna kvalitativna toksikološka analitika urina in določitev ravni posameznega antiepileptika v serumu. Zaradi visoke stopnje vezave antiepileptikov na proteine je klinična slika pogosto slabo povezana s serumsko ravnijo antiepileptika. Pri zastrupitvi z valprojsko kislino laboratorijsko ugotavljamo metabolno acidozo, hipernatremijo, hipokalciemijo, lahko povišane vrednosti ami-laze in lipaze v serumu, patološke teste jetrne funkcije (predvsem hiperamoniemijo) ter patološki hemogram, povišano anionsko vrzel in lažno pozitivne ketone v urinu (3).
DIFERENCIALNA DIAGNOSTIKA KONVULZIJ
Konvulzije oz. epileptičnim napadom podobno sliko lahko daje decerebracijska in dekor-tikacijska aktivnost pri hudih možganskih okvarah (npr. poškodba glave, možganska kap), idiopatska epilepsija, horeiformni ali ate-toidni zgibki, akutna distonija, zvišan mišični tonus pri serotoninskem sindromu, posthipok-sični mioklonizmi, sinkopa, migrenski napad, »dropp« atake, panični napadi, narkolepsija/ka-tapleksija in histerični psevdoepileptični napad. Podobno klinično sliko lahko povzročijo tudi nekatere metabolne motnje (npr. hipoglike-mija, hiponatremija, hipokalciemija ali hipok-sija), povišana telesna temperatura zaradi vnetja, hude okvare možganov ali pa hud telesni napor. Epileptični napad lahko povzroči tudi eklampsija (5, 6).
ZDRAVLJENJE
Zastrupitve z antiepileptiki lahko potekajo precej dramatično: pripravljeni moramo biti na hitro ukrepanje pri pojavu konvulzij, ki so pri tovrstnih zastrupitvah pogoste. Zdravljenje je sicer simptomatsko. Bolniku čimprej vstavimo venski kanal, še pred postopki dekon-
taminacije, da imamo možnost hitrega dajanja zdravil ob pojavu morebitnih konvul-zij. Napravimo dekontaminacijo gastrointe-stinalnega trakta; ponavljajoči odmerki aktivnega oglja učinkovito prekinejo enterohe-patični obtok. Izzivanje bruhanja je zaradi možnosti pojava konvulzij in motnje zavesti kontraindicirano.
Pri zastrupitvi s karbamazepinom, z val-projsko kislino, lamotrigiom in s fenitoinom je zaradi možnosti pojava motenj srčnega ritma potrebno spremljanje elektrokardiograma (EKG). Pri hudi zastrupitvi s karbamazepi-nom (epileptičnem statusu, neobvladljivih motnjah srčnega ritma) je za pospešitev eliminacije indicirana hemoperfuzija. Pri zastrupitvi z valprojsko kislino pri serumski ravni nad 1000 mg/L, ko je presežena vezavna kapaciteta na proteine, pa se raje poslužujemo hemodialize, ki hkrati korigira tudi acidobaz-ne in elektrolitske motnje. Pri krčih so zdravilo prvega izbora benzodiazepini (diazepam, midazolam, lorazepam), v kontinuiranih odmerkih, do prekinitve napadov. Fenobarbital je zdravilo drugega izbora, v kolikor napadov z benzodiazepini ne prekinemo. V primeru refrakternega epileptičnega statusa je potrebna tudi kontinuirana uporaba fenobarbitala (začetni odmerek 10-15 mg/kg telesne mase v eni uri, nato vzdrževalni odmerek 0,5-1 mg/kg telesne mase/h) ob nadzorovanju srčno-žilnih funkcij. V primeru neuspeha poskusimo še z midazolamom v kontinuirani infuziji; če tudi to zdravljenje ni uspešno, uporabimo i. v. pro-pofol v začetnem odmerku 1-2 mg/kg telesne mase/h in v vzdrževalnem odmerku za kratek čas 2-10 mg/kg telesne mase/h (7, 8). Potrebno je vzdrževati proste dihalne poti in v primeru dihalne stiske bolnika tudi umetno predihavati; bolnika zavarujemo, da se ob konvulzijah dodatno ne poškoduje. Pri bolnikih, ki so na trajni protiepileptični zaščiti, kot so npr. valprojska kislina, karbamazepin, spremljamo serumsko raven zdravila in ga po prehodu v terapevtsko območje ponovno uvedemo.
67
L. ŠARC, M. JAMŠEK ZASTRUPITVE Z ANTIEPILEPTIKI MED RAZGL 2009; 48
LITERATURA
1.	Olson KR. Poisoning and drug overdose. 5th ed. New York: McGraw-Hill; 2007.
2.	Goldgfrank LR. Goldfrank's Toxicologic Emergencies, 7th ed. New York: McGraw-Hill; 2002.
3.	Možina M, Jamšek M. Zastrupitve. In: Kocijančič A, Mrevlje F, Stajer D. Interna medicina. 3rd ed. Ljubljana: Littera Picta. 2005. p. 1444-507.
4.	Olson KR, Kearney TE, Dyer JE, et al. Seizures associated with poisoning and drug overdose. Am J Emerg Med 1993; 11 (6): 565-8.
5.	Delanty N, Vaughan CJ, French JA. Medical causes of seizures. Lancet 1998; 352 (9125): 383-90.
6.	Devinsky O. The differential diagnosis of seizures and epilepsy. Semin Neurol 1990; 10 (4): 321-7.
7.	Brent J. Critical care toxicology: Diagnosis and Management of the Critically Poisoned Patient. Philadelphia, Pennsylvania: Mosby; 2005.
8.	Bauer J. Seizure-inducing effects of antiepileptic drugs: a review. Acta Scand 1996; 94 (6): 367-77. Prispelo 22. 10. 2008
68
MED RAZGL 2009; 48: 83-100 PREGLEDNI ČLANEK
Andreja Sinkovic1
Zastrupitve s plini
Gas Poisoning
IZVLEČEK_
KLJUČNE BESEDE: plin zastrupitev, asfiksija, ogljikov monoksid, cianidi, iritanti
Le 5,5 % vseh zastrupitev je posledica zastrupitve z vdihavanjem strupenih snovi (plinov, hlapov, par ali aerosolov), največ zaradi dražečih ali dušljivih plinov. Po resorpciji skozi dihala se v telesu metabolizirajo pod vplivom metabolnih procesov. Izločijo se z izdihanim zrakom skozi pljuča (ogljikov monoksid, cianidi, vodikov sulfid) ali v spremenjeni obliki s sečem ali blatom. Enostavni dušljivci (ogljikov dioksid) povzročajo v visokih koncentracijah anoksično, kemični dušljivci (ogljikov monoksid, žveplovodik, cianidi) pa tkivno hipoksijo. Največ smrtnih primerov je zaradi akutne zastrupitve z ogljikovim monoksidom, ki lahko povzroča tudi pozne nevrološke okvare. Dražeči vodotopni ali v maščobah topni plini dražijo sluznice dihal in so pogosto vzrok akutnih in kroničnih zastrupitev v industriji, gospodinjstvih in prometu. Ob lokalnem draženju (kašelj, hripavost, težka sapa, traheobronhitis, edem glasilk, akutna zapora zgornjih dihal, kemični pnevmonitis, toksični pljučni edem) povzročajo tudi sistemske učinke, kot so glavobol, slabost, bruhanje, zmedenost, omotičnost, v hudih primerih celo nezavest, zastoj dihanja in prekatne, življenje ogrožajoče aritmije. Pri oskrbi bolnika je prvi ukrep odstranitev zastrupljenca s kontaminiranega področja, nato vzdrževanje življenjskih funkcij, vključno z dajanjem kisika, protistrupa in simptomatskim zdravljenjem.	69
ABSTRACT
KEY WORDS: gas poisoning, asphyxia, carbon monoxide, cyanids, irritants
5.5% of all intoxications occur as a consequence of inhaling a toxic substance (gases, fumes, vapours or aerosols), in particular asphyxiant and irritant gases. Gases are absorbed through the lungs and are metabolized or biochemically transformed in the body under the influence of various enzymatic processes. They are excreted by the lungs (carbon monoxide, cyanides, hydrogen sulphide) or through the kidney and stool. Simple asphyxiants (carbon dioxide) cause anoxic hypoxia in high concentrations, whereas chemical asphyxiants (carbon monoxide, hydrogen sulfide, cyanides) cause tissue hypoxia. Most of the lethal cases are the consequence of acute carbon monoxide poisoning, which can also result in late neurological sequelae. Water- or less water-soluble irritant gases primarily irritate the mucous membranes of the upper respiratory tract and are a frequent cause of acute and chronic poisonings in industry, households and traffic. In addition to local irritant effect such as cough, hoarseness, dyspnea, tracheobronchitis, glottis edema, acute upper airway obstruction, chemical pneumonitis and toxic pulmonary edema, they can also cause systemic effects such as headache, nausea, vomiting, confusion and dizziness, and in severe cases even respiratory arrest and life-threatening ventricular arrhythmia. In all gas poisonings, removal of the victim from the contaminated area is the first measure, followed by basic and advanced life support, including oxygen therapy, and the administration of antidotes and symptomatic therapy.
1 Prof. dr. Andreja Sinkovič, dr. med., svetnica, Oddelek za internistično intenzivno terapijo, Klinika za interno medicino, Univerzitetni klinični center Maribor, Ljubljanska 5, 2000 Maribor.
A. SINKOVIC ZASTRUPITVE S PLINI MED RAZGL 2009; 48
70
UVOD
Le 5,5 % vseh zastrupitev je posledica zastrupitve z vdihavanjem strupenih snovi - plinov v najožjem smislu, hlapov, par ali aeroso-lov (1,2). Zastrupitve zaradi vdihavanja strupenih snovi so velikokrat slučajne, lahko pa so tudi namerne, predvsem kot poskus samomora.
V razvitem svetu so epidemiološki podatki o incidenci zastrupitev s plini precej nepopolni in podcenjeni, saj vseh zastrupitev niti ne prijavijo ali pa zastrupljenci ne iščejo pomoči. Enako netočni so podatki o smrtnih primerih, saj centri za zastrupitve vseh ne zajamejo. V razvitem svetu je umrljivost zaradi zastrupitev na splošno nizka, manj kot 1 %. Umrljivost zaradi zastrupitev s plini pa je še nižja, saj predstavlja približno 1/3 vseh smrti zaradi zastrupitev. V razvitem svetu so zastrupitve z ogljikovim monoksidom drugi najpogostejši vzrok smrti zaradi zastrupitve (1-3).
Zastrupitve s plini lahko imajo tudi zelo velike razsežnosti, kot npr. zastrupitev s plini leta 1984 v Bhopalu v Indiji. Iz tamkajšnje tovarne pesticidov je uhajala mešanica različnih cianidov, ki je kot oblak prekrila področje 40 km2 z več kot 500.000 prebivalci in le v nekaj dneh povzročila smrt več kot 8000 ljudi (4).
Množične in življenje ogrožajoče zastrupitve z mešanico plinov so zastrupitve z dimom, ki nastane ob naklepnih ali slučajnih požarih (1,2).
lahko pa tudi v spremenjeni (metabolizirani) obliki s sečem ali blatom. Volumen porazdelitve plina je kot pri ostalih strupih odvisen od količine vode v telesu in ne presega količine celokupne vode v telesu (60 % celotne telesne teže oz. 401 pri 70 kg težkem človeku). Volumen porazdelitve plina je odvisen od količine maščevja, vezave plina na beljakovine v telesu itd. Vezava plina na beljakovine v telesu ali telesnih tekočinah predstavlja manjši volumen porazdelitve za vezan plin za razliko od nevezanega plina, raztopljenega vtelesu (2, 5).
Plini se v telesu metabolizirajo pod vplivom metabolnih procesov (indukcija, inhi-bicija), da se lahko hitreje izločijo iz telesa v spremenjeni obliki (1-3, 5, 6). Z indukcijo metabolne aktivnosti se poveča odstranitev strupa tako, da se poveča njegova biokemična transformacija ali njegov metabolizem. Obratno pa predstavlja metabolna inhibici-ja zmanjšano odstranitev strupa, saj zmanjša njegov metabolizem ali njegovo biokemično transformacijo (2).
Plini se večinoma izločijo z izdihanim zrakom skozi pljuča (ogljikov monoksid, cianidi, vodikov sulfid), na kar vpliva telesna višina, minutni volumen dihanja, topnost strupa v telesnih tekočinah in razmerje med prekrvlje-nostjo in predihanostjo pljuč (1-3, 5, 6).
Nekateri plini, predvsem hlapi tekočin, pa se po metabolni razgradnji izločajo v obliki metabolitov s sečem ali blatom (2).
FARMAKOKINETIKA ZASTRUPITEV S PLINI
Plini vstopajo v človeško telo z resorpcijo skozi sluznico dihal, izločajo pa se v nespremenjeni ali spremenjeni obliki z izdihanim zrakom,
FARMAKODINAMIKA ZASTRUPITEV S PLINI
Glede na fiziološko delovanje delimo pline na enostavne in kemične dušljivce, dražljivce ali dražeče pline spodnjih in zgornjih dihal, pli-
Tabela 1. Razdelitev zastrupitev s plini glede na način delovanja.
Razdelitev	Vrsta plina
Dušljivci	enostavni: ogljikov dioksid, metan, propan
	kemični: ogljikov monoksid, žveplovodik (H2S), cianidi
Dražljivci (dražeči plini)	zgornjih dihal: amoniak (NH3), žveplov dioksid
	spodnjih dihal: nitrozni plini - dušikovi oksidi (NO2, N2O2)
Anestetiki (opojni plini)	hlapi tekočin: eter, kloroform, etil klorid, metoksifluran
	plini: etilen, ciklopropan, dušikov oksidul (smejalni plin)
Plini metalidov	arzin (AsH3)
MED RAZGL 2009; 48
ne metalidov in anestetike ali opojne pline (tabela 1) (2, 5). Toksični učinki dušljivcev so posledica nastanka hipoksije. Dražljivci dražijo spodnja in zgornja dihalna pota, kar je odvisno predvsem od njihove topnosti v vodi. Bolj vodotopni so dražljivci zgornjih dihalnih poti, manj vodotopni pa so ponavadi dražljiv-ci spodnjih dihalnih poti in pljučnega paren-hima. Toksični učinek anestetikov je posledica hipoksije, plini metalidov pa delujejo cito-toksično. Med zastrupitvami s plini so daleč najpomembnejše zastrupitve z dušljivci in dražljivci (1, 2).
PREPOZNAVANJE IN ZDRAVLJENJE POSAMEZNIH ZASTRUPITEV S PLINI
Enostavni ali inertni du{ljivci
Enostavni dušljivci delujejo le fizikalno in se ne vežejo na transportne beljakovine. Iz ozračja izpodrivajo kisik, ki ga je normalno 21 %. Povzročajo nastanek hipoksije. Zadušitve so možne šele pri visokih koncentracijah. Znižanje koncentracije kisika na 14-16 % vodi do tahikardije, težkega dihanja, motenj koncentracije in koordinacije gibov. Pri 10-14% kisika v zraku se pojavita motnja presojanja in Cheyne-Stokesovo dihanje, pri 7-10 % kisika pa slabost, bruhanje in mišična slabost. Pri koncentracijah kisika pod 7 % se pojavijo zmedenost, nezavest, motnje dihanja, zastoj dihanja in smrt. Ob fizični aktivnosti se pri zastrupljencu znaki zastrupitve pokažejo hitreje.
Prvi ukrep pri taki vrsti zastrupitve je odstranitev zastrupljenca iz kontaminiranega okolja, nato dajemo kisik in vzdržujemo življenjske funkcije (skrbimo za prehodnost dihalnih poti, intubiramo in umetno predihu-jemo, če je to potrebno). Za vzdrževanje normalnega krvnega tlaka dajemo infuzije tekočin in kateholamine, če je to potrebno (5).
Enostavni dušljivci so dušik, vodik, ogljikov dioksid, metan, etan, butan, propan in žlahtni plini. Metan je plin brez barve, vonja in okusa, ki se nahaja v premogovnikih. Zmes zraka in metana je lahko eksplozivna. Pri normalni sestavi zraka že pri 16 % metana nastopi smrt zaradi hipoksije možganov (2, 5).
Zastrupitev z ogljikovim dioksidom (CO2)
CO2 je plin brez barve, vonja, s kiselkastim okusom. Ker je težji od zraka, se zadržuje pri tleh. Najpogostejše zastrupitve s CO2 so v zidanicah, vinskih kleteh, ob popolnem zgorevanju organskih snovi, v premogovnikih, pri jamskih požarih, v tunelih, kesonih, kleteh in vodnjakih. V človeškem telesu CO2 regulira hitrost dihanja z delovanjem na center za dihanje. V zraku ga je le 0,03-0,04 %. Človek, izpostavljen 3 % CO2 že kaže znake zastrupitve, kot so težko dihanje, glavobol, splošna slabost in zaspanost. V premogovnikih se ob tej koncentraciji zmanjša plamen svetilke. Pri 5-6 % se pojavijo poglobljeno težko dihanje, znojenje in draženje sluznic dihal, pri 10 % pa cianoza, hiperventilacija, glavobol, palpitaci-je, motnje vida, znojenje, tremor, nezavest in smrt. CO2 je pogosto zmešan z drugimi strupenimi plini (metan, žveplovodik, acetilen, dušik, ogljikov monoksid) v še bolj toksično zmes (5). Zastrupljenega takoj odstranimo iz kontaminiranega okolja, dajemo kisik, vzdržujemo življenjske funkcije in zdravimo simp-tomatsko (2, 5, 6).
Kemični du{ljivci
Kemični dušljivci povzročajo tkivno hipoksi-jo, ker se vežejo na proteine, ki prenašajo kisik. Najnevarnejši so ogljikov monoksid, žveplo-vodik in cianidi (1-3, 5, 6).
Zastrupitev z ogljikovim monoksidom (CO)
CO nastane pri nepopolnem izgorevanju premoga, sestavlja mestni plin (do 30%), izpušne pline (do 20 %) in pline, nastale pri eksplozijah razstreliva (celo do 60%). Tveganje za zastrupitev je največje pri gasilcih, delavcih v jeklarstvu, kovaštvu, v gospodinjstvih pri pomanjkljivih in okvarjenih plinskih pečeh. Vdihavanje izpušnih plinov je največkrat vzrok zastrupitve pri poskusu samomora. Zastrupitve s CO so v svetu kot pri nas najpogostejši vzrok smrti zaradi akutne zastrupitve (1, 2, 5-7).
Zastrupitev s CO vodi do tkivne hipoksi-je zaradi vezave CO na hemoglobin in nastanka karboksihemoglobina. CO ima 200- do 300-krat večjo afiniteto za hemoglobin kot kisik, veže se tudi na znotrajcelične citokrome in poveča afiniteto preostalega hemoglobina
71
A. SINKOVIC ZASTRUPITVE S PLINI MED RAZGL 2009; 48
72
za kisik, kar vodi do zmanjšanega sproščanja kisika v tkiva in poglabljanja hipoksije. Končno tkivna hipoksija vodi do hiperventilacije, kar še poveča vdihavanje in vnos CO (6-8).
Tarčni organi zastrupitve s CO so osrednji živčni sistem, srce in ožilje. Teža simptomov in znakov zastrupitve s CO običajno sovpada s koncentracijo CO v krvi, le-ta pa s količino vdihanega CO. Zgodnji klinični znaki lahke zastrupitve s CO so glavobol, utrujenost, vrtoglavica in slabost. Pri težjih oblikah zastrupitve pa se lahko pojavijo sinkope, motnje zavesti do globoke kome, krči s tahikardijo in aritmijami ali brez, hipotenzija in šok, dihalna insuficienca, motnje strjevanja krvi, ledvična insuficienca in rabdomioliza. Vzrok smrti je možganski edem ob zadušitvi ali zastoj srca (2, 5, 6, 8).
Pri težkih zastrupitvah s CO so vrednosti karboksihemoglobina navadno > 25 %. Pri 25-50% težko zastrupljenih z vrednostmi karboksihemoglobina > 25 % je povečano tveganje za razvoj poznih in celo trajnih nevroloških zapletov, kot so motnje mišljenja, koncentracije, spomina, spremembe osebnosti, parkinsonizem, celo demenca in psihoze (8). Te nevropsihiatrične motnje se pojavijo lahko po sprva navideznem izboljšanju akutne zastrupitve in se jih opaža pri do 50 % bolnikov znotraj 12 mesecev od akutne zastrupitve s CO (8).
Prvi ukrep je odstranitev zastrupljenca s kontaminiranega področja in vdihavanje 100 % kisika. Pomembno je vzdrževanje življenjskih funkcij in simptomatsko zdravljenje. Ob kakršni koli motnji zavesti je potreben sprejem v bolnišnico za vsaj 24-urno opazovanje. Vdihavanje 100% kisika skrajša razpolovno dobo karboksihemoglobina s 5 ur na 60 minut (2, 6, 8). Vdihavanje 100% kisika pri 3 atmosferah, kar je možno s hiperbarično oksigenacijo v hiperbarični komori, pa skrajša razpolovno dobo karboksihemoglobina na 20 minut in s tem hitreje odpravi znake zastrupitve in celo prepreči pojav poznih nevroloških zapletov (9, 10).
Zastrupitev s cianidi
Cianidi se uporabljajo v metalurgiji, zlatarstvu, kemični, papirni in farmacevtski industriji, pri galvanizaciji, fotografski dejavnosti, kmetijstvu, nastajajo v požarih, med izgore-
vanjem plastičnih mas in sintetičnih vlaken. Prisotni so v koščicah številnega sadja. Pred leti so lovci v Sloveniji za ubijanje lisic uporabljali ampule cianidov, ki so bile vzrok za več smrtnih primerov zastrupitve s cianidi pri otrocih. Cianidi so bili v preteklosti in zgodovini sredstvo za umor (ciankalij), samomor (Gvajana), pomore v nacističnih koncentracijskih taboriščih in sredstvo za izvedbo smrtne kazni (Ciklon B) (6).
Cianidi so celični strupi. Po vdihavanju se vežejo na encimske sisteme in preprečijo aerobni metabolizem, kar vodi do presnovne acidoze, celične anoksije. Smrt je posledica prizadetosti osrednjega živčevja. Najnevarnejši cianidi so cianovodik, natrijeve in kalijeve soli, manj pa kalcijev cianamid. Vdihavanje vodi do takojšnje resorpcije cianidov in hitrega pojava simptomov in znakov zastrupitve (1, 2, 5, 6).
Klinični znaki lažje zastrupitve so slabost, glavobol, omotica, bradikardija, znojenje, dušenje, bolečine v prsih, hiperventilacija brez cianoze. Venska kri je svetlordeča, ker je preprečena poraba kisika. Hude zastrupitve spremljajo aritmije, motnje zavesti, vključno s komo, krči in značilnim zadahom po grenkih mandljih. Pri najtežjih zastrupitvah v nekaj sekundah nastopijo krči, nezavest in smrt (1-3, 5, 6).
Odstranitev zastrupljenca s kontaminiranega področja je prvi ukrep zdravljenja. Pri tem je treba poskrbeti za varnost reševalcev z uporabo zaščitne maske in obleke. Naslednji ukrep je odstranitev kontaminiranih oblačil zastrupljenca. Sledi vzdrževanje življenjskih funkcij, kar pomeni zagotovitev prehodnosti dihalnih poti in vzdrževanje dihanja ter normalnega krvnega tlaka in pulza. Treba je vstaviti intravenski kateter in dajati protistrup. Protistrupi pri zastrupitvi s cianidi so dikobal-tov edetat (Kelocyanor), natrijev nitrit, amil-nitrit ali 4-dimetilaminofenol (4-DMAP). S protistrupi nastanejo manj toksične spojine (kobaltov cianid, cianmethemoglobin, methe-moglobin), ki se še dodatno razgradijo s tio-sulfati vtiocianate (1-3, 5, 6).
Zastrupitev z žveplovodikom
Zveplovodik (H2S) je brezbarven plin z močnim vonjem po gnilih jajcih. Nastaja pri razgradnji organskih odpadkov in snovi v grez-
MED RAZGL 2009; 48
nicah, straniščih, silosih, cisternah z gnojili, strojenju in kemični industriji. Povzroča draženje sluznic dihal, deluje pa tudi sistemsko citotoksično zaradi zavore citokromov, s čimer povzroča nastanek tkivne hipoksije (1, 2, 5, 6).
V nizkih koncentracijah draži sluznico dihal, v višjih povzroča bronhitis in toksični pljučni edem. Ce ga je v zraku več kot 500 ppm, povzroča glavobol, slabost, bruhanje, motnje zavesti, zmedenost, zastoj dihanja in srca. Veliko tveganje za težke zastrupitve je pri delavcih v cisternah, jaških in silosih (5, 6).
Pri zdravljenju je prvi ukrep hitra odstranitev zastrupljenca s kontaminiranega področja, nato vzdrževanje življenjskih funkcij, sledi simptomatsko zdravljenje toksičnega pljučnega edema in drugih zapletov. Nekateri priporočajo tudi dajanje amilnitrita ali natrijevega nitrita za preprečevanje vstopa sulfidov v tkiva (5, 6).
Dražljivci ali dražeči plini
Dražljivci delujejo dražeče na sluznice zgornjih in spodnjih dihal. Razlikujejo se glede na topnost v vodi in maščobah (tabela 2). Zastrupitve se pojavljajo v industriji, gospodinjstvih ob mešanju različnih čistil, ob požarih, pri razpadu organskih snovi v greznicah in na smetiščih. Dražljivci so tudi sestavina izpušnih plinov. Pogosto so vzrok kroničnih zastrupitev na delovnem mestu (5, 6).
Način delovanja in toksičnost dražljivcev sta odvisna od topnosti v vodi ali maščobah. Vodotopni plini takoj po stiku povzročajo draženje oči in sluznic zgornjih ali spodnjih dihal. Hitro po vdihavanju malih količin vodo-topnih dražljivcev se pojavijo vnetje veznic, nosne sluznice, kašelj, hripavost in celo težka sapa, po vdihavanju visokih koncentracij pa traheobronhitis, edem glasilk, včasih celo
akutna zapora zgornjih dihal ali kemični pnevmonitis in toksični pljučni edem. V maščobah topni dražljivci delujejo šele z 12-24-ur-nim zamikom. Ker ne dražijo zgornjih dihal, se taka zastrupitev v zgodnji fazi lahko spregleda, zato vse sumljive primere opazujemo vsaj 12-24 ur. Ob lokalnem draženju so možni tudi sistemski učinki, kot so glavobol, slabost, bruhanje, zmedenost, omotičnost, v hudih primerih celo nezavest, zastoj dihanja in aritmije (1, 2, 5, 6).
Za postavitev diagnoze so odločilni anamnestični podatki in klinična slika. Koristni preiskavi sta plinska analiza arterijske krvi ter rentgenska slika pljuč in srca. Toksikološke analize niso na voljo in običajno niti niso smiselne (1, 2, 5, 6).
Začetek zdravljenja je takojšnja odstranitev zastrupljenca s kontaminiranega področja na čisti zrak. Pomembna je zaščita reševalcev. Sledi oskrba življenjskih funkcij zastrupljen-ca. Od zdravil so pomembni bronhodilatatorji, antitusiki, steroidi, analgetiki in simptomats-ko zdravljenje z infuzijo tekočin ter dajanje antibiotikov ob okužbi (1, 2, 5, 6).	_
Ce je vzrok zastrupitve požar, je treba upo- 73 števati možnosti sočasnih zastrupitev s CO in cianidi (1, 2, 5-8).
Najpogostejše zastrupitve z dražljivci so s hlapi acetona, amoniaka, organskih topil, fluorovodika, formaldehida, klora, nitroznih plinov, žveplovega dioksida in žveplovodika.
Hlapi acetona, čeprav z močnim in značilnim vonjem, so le malo toksični (2, 5).
Zastrupitev z amoniakom
Amoniak (NH3) se uporablja v proizvodnji gnojil in čistil ter v industriji kot hladilno sredstvo. 25-30 % vodna raztopina amoniaka
Tabela 2. Delitev dražljivcev oz. dražečih plinov glede na topnost v vodi ali maščobah.
Dražljivci	
Dobro topni v vodi:	amoniak, klorovodik, fluorovodik, formaldehid, hlapi dušikove kisline, hlapi žveplene kisline,
	žveplov dioksid, pare pregretega teflona
Zmerno topni v vodi:	klor, fluor, akrolein, žveplovodik, izocianati
Topni v maščobah:	
• Nitrozni plini	dušikovi oksidi, fosgen, ozon, nikelkarbonil, freoni
• Hlapi organskih topil	bencin, klorirani in fluorirani ogljikovodiki (benzen)
A. SINKOVIC ZASTRUPITVE S PLINI MED RAZGL 2009; 48
74
je salmiakovec, salmiak pa je vodna raztopina amonijevega klorida.
Amoniak draži sluznico zgornjih in spodnjih dihal, v visokih koncentracijah pa povzroča celo pljučni edem ali kemično pljučnico. Deluje tudi sistemsko toksično, takrat so simptomi in znaki zastrupitve glavobol, zmedenost, acidoza, krči, nezavest in elektrolitske motnje.
Zastrupljenca takoj odstranimo s kontaminiranega področja na čisti zrak, nato dajemo bronhodilatatorje, antitusike, steroide, analgetike, zdravimo simptomatsko ter dajemo antibiotike ob okužbi (6).
Zastrupitev z organskimi topili
Organska topila spadajo med ogljikovodike. Uporabljajo se v industriji, kozmetiki, kot čistila, goriva, topila za barve in lake, sestavljajo tudi pesticide, vsebujejo pa lahko tudi druge toksične primesi (svinec).
Po kemični sestavi se delijo na petrolej-ske derivate, aromatske ogljikovodike (benzen, ksilen, toluen), halogenirane ogljikovodike (trikloretilen, trikloretan, tetraklorogljik, freo-ni), terpentin, alkohole in druge spojine (gli-koli, aldehidi).
Vdihavanje hlapov takoj draži sluznico dihal, imajo pa lahko tudi sistemsko toksični in narkotični učinek z depresijo osrednjega živčevja in nastankom aritmij. Možni so tudi pozni specifični učinki več ur ali dni po vdihavanju organskih topil zaradi nastanka toksičnih presnovkov (6).
Petrolejski derivati so ogljikovodiki in vsebujejo različne alifatske ogljikovodike. Zelo toksični so hlapi bencina, kerozina in petro-lejskega etra zaradi sistemskega toksičnega učinka, kot so motnje zavesti in aritmije, vendar le pri dolgotrajnem vdihavanju hlapov višjih koncentracij (5, 6).
Med aromatskimi ogljikovodiki je pomembna zastrupitev s hlapi benzena. Benzen je hitro hlapljiva tekočina z značilnim vonjem. Uporablja se le še v kemični industriji. Po vdihavanju se kopiči v osrednjem živčevju, maščevju in kostnem mozgu. Delno se izloča nespremenjen skozi dihala in s sečem, večinoma pa se metabolizira v jetrih v presnovke, kot je fenol, ki se izloči s sečem. Kratkotrajno vdihavanje višjih koncentracij benzenovih hlapov vodi do tremorja, živahnih refleksov, povišanega tonu-
sa mišic in nezavesti. Kronična izpostavitev hlapom benzena pa lahko vodi do aplastične anemije ali celo levkemije. Zato je pri poklicni izpostavitvi benzenu primerno kontrolirati fenol - metabolit benzena - v seču.
Zdravljenje je enako kot pri ostalih izpostavitvah dražljivcem (5, 6).
Zastrupitev s fluorovodikom
Fluorovodik je vodotopen, dražeč plin. Uporablja se v kemični industriji, pri jedkanju stekla, odstranjevanju rje. Sprošča se pri pregretju teflona nad 350 °C. Deluje dražeče na sluznico dihal in neposredno citotoksično. Klinični znaki so sprva kašelj in občutek dušenja, po 24-48 urah pa se razvijejo znaki toksičnega pljučnega edema in pljučnice, ki izzveni šele po 10-14 dneh. Zdravljenje zastrupitev s hlapi fluorovodika je enako zdravljenju z ostalimi dražljivci (6).
Zastrupitev s formaldehidom
Formaldehid je vodotopen dražeč plin z ostrim vonjem. Uporablja se v kemični industriji. Njegova vodna raztopina je formalin, ki se uporablja kot konzervans in razkužilo. Pri vdihavanju večjih količin lahko pride do nezavesti in šoka. Pri zdravljenju je prvi ukrep odstranitev zastrupljenca s kontaminiranega področja, nato zdravljenje šoka ter drugi ukrepi kot pri ostalih zastrupitvah z dražljivci (6).
Zastrupitev s freoni
Freoni so fluorirani ogljikovodiki, ki se uporabljajo kot potisni plini v aerosolih, hladilnih napravah, v razmaščevalnih sredstvih. Zaradi zaščite ozonske plasti se uporabljajo vedno manj. Freoni so pri sobni temperaturi večinoma plini. Najbolj toksični vsebujejo tudi klor. Po vdihavanju se hitro resorbirajo, učinek je sistemski. Nizke koncentracije povzročajo glavobol, bruhanje in zmedenost, višje pa nezavest, zastoj dihanja, aritmije in celo nenadno srčno smrt. Izločajo se z izdihanim zrakom. Zastrupitve zdravimo kot ostale zastrupitve z dražljivci (5, 6).
Zastrupitev s klorom
Klor je zmerno topen v vodi, rumenozelene barve ter ostrega vonja. Uporablja se v indu-
MED RAZGL 2009; 48
striji, za beljenje tkanin, razkuževanje bazenov in za čistila. Vodne raztopine so hipoklo-rit in varekina. Vdihavanje klora povzroča draženje sluznic dihal, celo bronhospazem, oteklino grla in zaporo zgornjih dihal, stridor in hripavost, toksični pljučni edem.
Ukrepi so enaki kot pri ostalih zastrupitvah z dražljivci (2, 5, 6).
Zastrupitev z nitroznimi plini
Nitrozni plini spadajo med v maščobah dobro topne dražljivce. Sestavljeni so iz zmesi dušikovih oksidov. Nastajajo pri varjenju, eksplozijah, v silosih in pri gorenju dušikovih spojin. Spadajo tudi med onesnaževalce okolja. Povzročajo pozen in hitro napredujoč toksični pljučni edem po le blagem ali celo odsotnem dražečem učinku na dihala. Lahko pa povzročijo nastanek methemoglobina.
Zastrupitve zdravimo podobno kot ostale zastrupitve z dražljivci. Po končanem zdravljenju je primerno preveriti pljučno funkcijo zaradi možnih trajnih posledic (5, 6).
Zastrupitev z žveplovim dioksidom
Zveplov dioksid je dražljivec zgornjih dihal, ki je dobro topen v vodi. Je brezbarven in spada med onesnaževalce okolja. Njegov izvor so avtomobilski izpušni plini, gorenje premoga, olj in žveplovih spojin. Z vodo tvori žvepla-sto kislino, le-ta pa s kisikom žvepleno kislino. Obe sestavljata kisli dež. Uporablja se v kemični industriji kot razkužilo, hladilno sredstvo in konzervans. Vdihavanje žveplovega dioksida draži sluznico zgornjih dihal in poslabša kronični bronhitis (2, 5, 6).
Inhalacijski anestetiki
Inhalacijski anestetiki so hlapi tekočin (eter, kloroform, etil klorid, metoksifluran) ali plini (etilen, ciklopropan, dušikov oksidul (sme-jalni plin)), ki se uporabljajo pri splošni anesteziji. Umrljivost zaradi delovanja inhalacij-skih anestetikov je približno 0,5-1,0/10.000, obolevnost (hepatotoksičnost) po halotanu je 1/10.000 (1).
Inhalacijski anestetiki povzročajo depresijo osrednjega živčnega sistema, začenši pri možganski skorji in vse do možganskega debla. Pri akutni zastrupitvi z inhalacijskimi anestetiki so prisotne motnje zavesti vse do
globoke kome in hipoventilacija vse do zastoja dihanja pri dovolj visokih odmerkih. Hipoven-tilacija vodi do hipoksije in celo hiperkapni-je, ta pa do srčnega popuščanja in arterijske hipotenzije (halotan, kloroform, metoksifluran, ciklopropan) in/ali motenj srčnega utripa (dušikov oksidul) in/ali okvar notranjih organov, kot so akutna jetrna odpoved (ha-lotan), ledvična odpoved (metoksifluran), srčni zastoj (dušikov oksidul), konvulzije ali krči, pa tudi glavobol, možganski edem in celo trajne možganske okvare (1).
Smrtne žrtve zastrupitev z anestetiki imajo lahko maščobno degeneracijo ali druge nespecifične degenerativne spremembe notranjih organov (jetra, srce, ledvice).
Ponavljajoče se anestezije s plinskimi anestetiki povečajo tveganje za okvaro notranjih organov. Laboratorijski testi niso specifični. Kažejo na jetrno okvaro, hipoksemijo, hiper-kapnijo.
Prvi ukrep je odstranitev zastrupljenca s kontaminiranega področja in zagotovitev dihanja (intubacija) ter odstranitev inhalacij-skega anestetika s forsiranim umetnim pre-dihavanjem. Nato sledijo splošni ukrepi, vključno z vzdrževanjem ustreznega arterijskega tlaka z intravensko infuzijo tekočin, vzdrževanjem ustrezne telesne temperature, prehodnosti zračnih poti z njihovo ponavljajočo se toaleto, preprečevanjem arterijske in tkivne hipoksije, maligne hipertermije in zdravljenjem morebitne jetrne odpovedi.
Zastoj dihanja in nezavest se popolnoma popravita ob ustreznem zdravljenju, akutna jetrna odpoved pa lahko preide v kronično jetrno cirozo ali akutno jetrno odpoved, ki je vzrok smrti brez transplantacije jeter (1).
Plini metalidov
Metalidi so kovinam podobne snovi. Mednje spadajo spojine arzena. Le-te se nahajajo v vseh treh agregatnih stanjih, tudi v obliki plina arzina (AsH3). Nastane ob delovanju kislin na kovine, ki imajo primes arzena. Arzin je močan hemolitični strup. Ze vdihavanje >250ppm vodi do takojšnje smrti. Manjše količine arzina povzročajo sprva blag gastroen-terokolitis, nato interval latence 2-24 ur, nakar sledijo bolečine v trebuhu, močan glavobol, mrzlica, splošna slabost, bruhanje in predvsem ledvene bolečine. Razvije se težka
75
A. SINKOVIC ZASTRUPITVE S PLINI MED RAZGL 2009; 48
hemoliza s hemoglobinurijo in akutna ledvična odpoved zaradi hemoglobinurije, neposredno toksičnega učinka arzina na ledvične tubule, odlaganja kompleksov arzena in hemoglobina. Razvije se tudi cianoza in težka hemo-litična anemija.
Zgodnji ukrep je odstranitev zastrupljen-ca iz kontaminiranega okolja, nato pa simpto-matsko zdravljenje, kot sta intravenska infuzija tekočin in transfuzija krvi. Helati niso najbolj učinkoviti (2, 5).
LITERATURA
1.	Dreisbach RH, Robertson WO. Handbook of poisoning. 12th ed. Norwalk/Los Altos: Lange; 1987.
2.	Viccellio P. Handbook of medical toxicology. Boston/Toronto/London: Little, Brown and company; 1993.
3.	Linden CH, Bird SB. Pharmacology, overdosis, and poisonings. In: Irwin RS, Rippe JM, eds. Irwin and Rippe's intensive care medicine. 6th ed. Philadelphia: Lippincot Williams & Wilkins; 2008. p. 1433-706.
4.	Dosegljivo na: http://www.greenpeace.org/india/campaigns/toxics-free-future/the-bhopal-legacy
5.	Bilban M. Medicina dela. Ljubljana: Zavod za varstvo pri delu d. d.; 1999.
6.	Možina M, Jamšek M. Zastrupitve. In: Kocijančič A, Mrevlje F, Stajer D, eds. Interna medicina. Tretja izdaja. Ljubljana: Littera picta; 2005. p. 1443-507.
7.	Brvar M, Jamšek M, Možina M, et al. Epidemiološki pregled zastrupitev z ogljikovim monoksidom v Ljubljani od 1990 do 1999. Zdrav Vestn 2002; 71: 87-90.
8.	Gorman D, Drewry A, Huang YL, et al. The clinical toxicology of carbon monoxide. Toxicology 2003; 187: 25-38.
9.	Weawer LK, Hopkins RO, Chan KJ, et al. Hyperbaric oxygen for acute carbon monoxide poisoning. N Engl J Med 2002; 347: 1057-67.
10. Sinkovic A, Smolle-Juettner FM, Krunic B, et al. Severe carbon monoxide poisoning treated by hyperbaric oxygen therapy - A case report. Inhal Toxicol 2006; 18: 211-4.
Prispelo 2.6.2008
MED RAZGL 2009; 48: 83-100 PREGLEDNI ČLANEK
Andrej Markota1, Andreja Sinkovic2
Zastrupitev s pesticidi
Intoxication with Pesticides
IZVLEČEK_
KLJUČNE BESEDE: pesticidi - zastrupitev
Pesticidi so snovi, ki jih uporabljamo za zatiranje škodljivcev, plevelov in rastlinskih bolezni. Kljub številnim zakonskim omejitvam je njihova uporaba močno razširjena. Zaradi široke uporabe in dostopnosti so prisotne zastrupitve pri človeku. V prispevku so opisani najpogosteje uporabljeni pesticidi v Sloveniji, njihov način delovanja, klinična slika in zdravljenje akutnih zastrupitev s pesticidi.
ABSTRACT
KEY WORDS: pesticides - poisoning
Pesticides are agents intended for killing, preventing, repelling or mitigating any pest. They continue to be used extensively despite limiting regulations in many countries. Their widespread use and availability have contributed to making pesticide poisoning relatively common.
The following text focuses on the most frequently used pesticides in Slovenia, along with their -
toxicology, diagnostic evaluation and management of patients after pesticide poisoning.	77
1	Andrej Markota, dr. med., Oddelek za internistično intenzivno terapijo, Klinika za interno medicino, Univerzitetni klinični center Maribor, Ljubljanska 5, 2000 Maribor.
2	Prof. dr. Andreja Sinkovič, dr.med., Oddelek za internistično intenzivno terapijo, Klinika za interno medicino, Univerzitetni klinični center Maribor, Ljubljanska 5, 2000 Maribor.
A. MARKOTA, A. SINKOVIC ZASTRUPITEV S PESTICIDI MED RAZGL 2009; 48
78
UVOD
Pesticidi so sredstva, ki jih uporabljamo za uničevanje škodljivcev na rastlinah in živalih. Mnogi delujejo škodljivo tudi na človeka, kjer lahko povzročajo akutne ali kronične zastrupitve. Zastrupitve s pesticidi so pogostejše v državah v razvoju, kjer znaša inciden-ca akutnih zastrupitev s pesticidi od 17 do 180/100.000 (1). Visoke stopnje incidence zastrupitve s pesticidi so prisotne v državah, kjer je poleg naključnih zastrupitev pogosta uporaba pesticidov v samomorilne namene (Šri Lanka) (1). V Sloveniji je incidenca zastrupitev s pesticidi nizka, tako smo po podatkih pridobljenih na Oddelku za medicinsko statistiko in socialno medicino Univerzitetnega kliničnega centra Maribor (UKC Mb) v UKC Mb od leta 1997 zabeležili skupno 25 primerov naključnih in namernih zastrupitev s pe-
Tabela 1. Število zastrupitev s pesticidi v UKC Maribor v letih 1997-2008.
Leto
Št. zastrupitev
1997
1998
1999
2000 2001 2002
2003
2004
2005
2006
2007
2008	(do 31.7.) Skupaj
4
4 2 2
5 3 5 1 1 1 3 1
25
sticidi, v letu 2008 do 31.7. pa en primer (tabela 1).
Na dan 5.7.2008 je bilo v Sloveniji registriranih 349 pripravkov, v katerih je okoli 240 različnih aktivnih sestavin (2). V Sloveniji na leto porabimo približno 8 ton pesticidov. Delimo jih na več skupin (tabela 2).
V prispevku bomo predstavili najpogosteje uporabljene pesticide, njihovo toksikodina-miko in kinetiko, prepoznavanje in zdravljenje zastrupitve. Številni pesticidi povzročajo akutne in kronične zastrupitve, vendar se bomo osredotočili na akutne zastrupitve.
Glede na način delovanja razdelimo najpogosteje uporabljene pesticide na štiri skupine:
•	antiholinesterazni pesticidi,
•	organoklorni pesticidi (insekticidi),
•	pesticidi, ki zmanjšujejo oksidativne procese v organizmu (ditiokarbamati) in
•	herbicidi.
Razen zgoraj omenjenih poznamo še pesticide, ki povečajo oksidativne procese v organizmu (dinitrofenoli), ki so v Sloveniji prepovedani in jih v prispevku ne obravnavamo. Osredotočili smo se na škodljivo delovanje aktivnih sestavin, vendar je možna zastrupitev tudi s topili in ostalimi dodanimi sestavinami (4).
ANTIHOLINESTERAZNI PESTICIDI
Osnovna skupna lastnost te skupine pesticidov je zavora encima acetilholinesteraze (AchE) v sinapsah. Uporabljajo se večinoma kot insekticidi. Ločimo dve skupini antiholin-esteraznih pesticidov: organofosfate in karba-mate. Razlikovanje med njimi je pomembno, saj zastrupitev s karbamati hitreje nastopi,
Tabela 2. Razdelitev pesticidov.
Pesticid	Namen	Skupina
insekticidi	sredstva za uničevanje insektov	antiholinesterazni pesticidi, organoklorni pesticidi
fungicidi	sredstva za uničevanje glivic in bakterij	ditiokarbamati
herbicidi	sredstva za uničevanje rastlinja in plevela	parakvat, organoklorni pesticidi
rodenticidi	sredstva za uničevanje glodalcev	kumadini, strihnin
limacidi	sredstva za uničevanje mehkužcev	organoklorni pesticidi
akariocidi	sredstva za uničevanje pršic	antiholinesterazni pesticidi, organoklorni pesticidi
nematocidi	sredstva za uničevanje nematodov	ditiokarbamati
MED RAZGL 2009; 48
daje lažjo klinično sliko in zahteva drugačno zdravljenje kot zastrupitev z organofosfa-ti (3, 4).
Organofosfatni pesticidi
K organofosfatnim pesticidom štejemo paration (Folidol), malation (Radation P-5) in številne ostale spojine. Razvili so jih med 2. svetovno vojno kot živčne bojne strupe (sarin, soman), v 60-ih letih so jih pričeli uporabljati kot učinkovite pesticide (6). Zaradi svojega strupenega delovanja so bili v zadnjih letih številni prepovedani, v uporabi pa ostajajo bolj selektivni in varni organofosfati, ki kljub temu delujejo škodljivo.
Farmakokinetika
Organofosfatni pesticidi vstopajo v organizem preko kože, skozi prebavila ali preko dihal. Do naključne zastrupitve najpogosteje pride skozi kožo ali po vdihavanju aerosola pri škropljenju, zastrupitev skozi usta se pojavlja po zaužitju v samomorilne namene ali pri naključnem zaužitju s hrano (4). Presnavljajo se v jetrih preko citokroma P450, izločajo se preko ledvic. Serumske razpolovne dobe različnih organofosfatov se med seboj razlikujejo; razpolovna doba za malation znaša približno 3 ure, za paration okoli 2 dni (6).
Farmakodinamika
Po kratkem obdobju povratne zavore AchE delujejo organofosfati predvsem kot nepovratni zaviralci AchE, saj v nekaj urah povzročijo tudi spremembo v strukturi encima. Spremenjen encim ni več aktiven in je za ponovno aktivacijo sinapse potrebna sinteza novih encimov (4). V sinapsah se zato kopiči acetilholin (Ach), kar povzroči prekomerno vzdraženje na postsinaptičnih receptorjih, čemur sledi zavora prenosa signala preko sinapse. Ach deluje kot prenašalec na motoričnih ploščicah ter v centralnem in avtonomnem živčnem sistemu, predvsem parasimpatičnem, deloma tudi simpatičnem (4).
Klinična slika
Klinična slika ob zastrupitvi je posledica zavore muskarinskih, nikotinskih in centralnih receptorjev za Ach. V večini primerov se poja-
vi pri 50-60 % zmanjšani aktivnosti AchE, pri nekaterih tudi pri 25 % zmanjšanju aktivnosti tega encima. Posledično pride do močne aktivacije parasimpatičnega avtonomnega živčnega sistema. Muskarinski učinki so mio-za, bradikardija, bronhospazem, močna bronhialna sekrecija, znojenje, slinjenje, solzenje, bruhanje, krči v prebavilih. Nikotinski učinki so mioklonus, fascikulacije, motnje akomo-dacije, centralni učinki pa tremor in motnje dihanja. Pomagamo si s kratico SLUD (saliva-cija, lakrimacija, uriniranje, defekacija) (7).
Blage zastrupitve se kažejo s spošnimi znaki zastrupitve (slabost, bruhanje, driska), glavobolom, omotico, vendar bolnik še lahko hodi. Aktivnost AchE je zmanjšana na 20-50 %. Ko je aktivnost AchE zmanjšana na 10-20 % se pojavijo motnje vida z miozo, fascikulaci-je, bolnik težko govori in in hodi. V najhujših primerih (aktivnost AchE pod 10%) se pridruži težko dihanje, prisoten je bronhospa-zem, lahko se razvije flakcidna tetrapareza, bolnik je nezavesten (4). K motnjam zavesti prispevajo še organska topila, ki so ponavadi dodana pripravku. Smrt nastopi zaradi zastoja dihanja (posledica paralize dihalnih mišic, bronhialne hipersekrecije in bronhospazma ali centralnega zastoja dihanja) (3, 4).
Zdravljenje
Zastrupljenca je potrebno čim prej umakniti iz kontaminiranega prostora, če je to potrebno, predvsem pa preprečiti nadaljnjo absorb-cijo. Pri zastrupitvi preko kože ali preko dihal moramo čim prej odstraniti kontaminirana oblačila in zastrupljenca umiti. V primeru zaužitja moramo bolniku izpirati želodec do čistega, dati aktivno oglje in odvajalo. Pri de-kontaminaciji je pomembna osebna varnostna oprema zdravstvenega osebja, saj so možne naključne zastrupitve pri oskrbi zastrupljen-cev (3, 5). Odstranitev adsorbiranega strupa na adsorbensu (živalskem oglju) iz črevesa je še zlasti pomembno, saj je za organofosfate značilna enterohepatična cirkulacija, ki podaljša in poglobi znake zastrupitve.
Začetno zdravljenje je tudi simptomatsko in pomeni zagotavljanje življenskih funkcij, kot je vzdrževanje dihanja, normalnega tlaka in pulza (5, 7). Pri najtežjih zastrupitvah je tako potrebno bolnika intubirati in mehanično predihavati ter dajati infuzije tekočin.
79
A. MARKOTA, A. SINKOVIC ZASTRUPITEV S PESTICIDI MED RAZGL 2009; 48
80
Pri zastrupitvi z organofosfati je zdravljenje tudi ciljano s protistrupi. Poznamo dva protistrupa: atropin in protistrupe iz skupine oksimov, v Sloveniji predvsem obidoksim (Toxogonin®). Atropin deluje kot zaviralec muskarinskih acetilholinskih receptorjev. Dajemo ga v odmerku 1-3 mg intravensko in ponavljamo vsakih nekaj minut dokler se stanje ne izboljša (prenehanje bronhospazma in predvsem bronhialne sekrecije). Oksimi povzročajo ponovno aktivacijo zavrte AchE. Damo ga 1-2 g intravensko v 10 minutah, nadaljujemo 1-5 g na uro glede na klinično sliko, vendar le v prvih 12 do 24 urah, ko je zavora AchE še do neke mere povratna, pozneje uporaba oksimov več ni smiselna. Zdravljenje zastrupljenca lahko traja več dni ali celo tednov, še posebej pri lipofilnih oblikah orga-nofosfatov (3-5, 7). Podaljšano je predvsem simptomatsko zdravljenje in/ali dajanje atropina iv., dokler ne pride do ustrezne tvorbe novega AchE.
Karbamati
Karbamati se najpogosteje uporabljajo kot insekticidi. Poznamo aldikarb (Aldikarb), kar-baril (Karbaril), propoksur (Unden 50 WP), karbofuran (Geocid G-5), karbosulfan (Posse 1,5-P) in druge. Podobno kot organofosfat-ni pesticidi delujejo kot zaviralci AchE, vendar povzročajo karbamati le prehodno in kratkotrajno zavoro AchE (4).
Farmakokinetika
Do zastrupitve lahko pride preko kože, ob zau-žitju ali ob vdihavanju. Prvi znaki zastrupitve se pojavijo že v 15 min do 2 uri po stiku, popolnoma se izločijo v 24 urah. Težko prehajajo krvno-možgansko pregrado, zato je simptomatika centralnega živčnega sistema manj izražena (6).
Farmakodinamika
Delujejo kot zaviralci AchE, vendar je zavora prehodna zaradi spontane hidrolize. Sicer je mehanizem delovanja enak kot pri organofos-fatih.
Klinična slika in zdravljenje
Klinična slika je podobna blažji zastrupitvi z organofosfati. Tudi tukaj se javljajo simpto-
mi in znaki sindroma SLUD, vendar prej in hitreje izzvenijo - že 30min po stiku s karbamati (4). Zdravljenje je enako kot pri zastrupitvi z organofosfati. Ob podporni terapiji poznamo antidot atropin, ki ga dajemo na enak način kot pri zastrupitvi z organofosfati. Oksimov pri zastrupitvi s karbamati ne uporabljamo, saj je zavora AchE le prehodna, uporaba oksimov pa lahko povzroči tudi poslabšanje stanja bolnika (4).
ORGANOKLORNI PESTICIDI (INSEKTICIDI)
Med organoklorne pesticide spadajo lindan (Lindan), diklor-difenil-trikloroetan (DDT), endosulfan (Thionex) in ostali. Najpogosteje se uporabljajo kot insekticidi, lahko tudi kot herbicidi. Pri človeku poznamo akutno in kronično zastrupitev.
Farmakokinetika
Zastrupitev lahko nastane zaradi zaužitja skozi usta, vdihavanja skozi dihala ali absorb-cije preko kože. Organoklorni pesticidi so lipidofilni, zaradi česar so razpolovne dobe v serumu dolge (več dni do tednov, pri nekaterih do enega leta). Se zlasti dobro se kopičijo v tkivu dojke in v fetalnih tkivih, zaradi česar so koncentracije organoklornih pesticidov po rojstvu pri novorojenčku še višje kot pri materi in lahko povzročijo akutno zastrupitev. Presnavljajo se v jetrih in povzročajo indukcijo jetrnih encimov. Metaboliti so tudi strupeni. Večina se izloča preko žolča, vendar delež metabolitov vstopa v enterohepatično cirkulacijo (4, 6).
Farmakodinamika
Organoklorni pesticidi delujejo strupeno zaradi motenega transmembranskega prenosa ionov, predvsem Na+ in K+. DDT npr. poveča pretok Na+ in zmanjša pretok K+. Preko-membranski gradient ionov se poruši, kar povzroči spontano vzburjenje vzdražnih tkiv (predvsem nevronov, tudi mišic in srčne mišice). Poleg tega zavirajo delovanje encima Na-K ATP-aze, zaradi česar je zmanjšana hitrost repolarizacije akcijskega potenciala vzdražnih membran (4).
MED RAZGL 2009; 48
Klinična slika
Farmakodinamika
Klinična slika pri zastrupitvah z organoklor-nimi pesticidi je predvsem posledica delovanja na centralni živčni sistem, lahko so prizadeta še ostala vzdražna tkiva. Škodljivo delujejo tudi zaradi neposrednega draženja kože, oz. sluznic. Najbolj izražena je prizadetost centralnega živčnega sistema, ki se kaže z razdražljivostjo, motnjami ravnotežja, tre-morjem, fascikulacijami, parestezijami vse do polno izraženih podaljšanih tonično-klonič-nih krčev. Lahko se pojavijo srčne aritmije vse do prekatne fibrilacije. Splošni znaki zastrupitve, ki so običajno prisotni, pa so: slabost, splošno slabo počutje, bruhanje in glavobol. Izpostavljenost organoklornim pesticidom lahko potrdimo z laboratorijskim določanjem njihove koncentracije v serumu, vendar ni soodvisnosti med serumskimi koncentracijami in klinično sliko (4).
Zdravljenje
Pri zastrupitvi je potrebno čim prej prekiniti nadaljnjo absorbcijo. Pri absorbciji preko kože zastrupljenca temeljito umijemo, pri čemer smo pozorni na lastno varnost (uporaba osebnih zaščitnih sredstev!). Pri zaužit-ju izpiramo želodec in damo aktivno oglje. Zaradi preprečevanja enterohepatične recir-kulacije uporabimo holestiramin. Epileptične napade zdravimo z benzodiazepini. Protistru-pa pri zastrupitvi z organoklornimi pesticidi ne poznamo (3).
PESTICIDI, KI ZMANJ[UJEJO OKSIDATIVNE PROCESE V ORGANIZMU (DITIOKARBAMATI)
Ditiokarbamati se uporabljajo kot fungicidi in herbicidi. Poznamo karbendazim (Bavistin), mankozeb (Acrobat MZ), maneb, propineb in ostale. Gre za nestabilne spojine, ki so občutljive na svetlobo, vlago in toploto.
Farmakokinetika
Večinoma povzročajo lokalno draženje kože in sluznic, redko se razvije sistemska zastrupitev. Škodljivo lahko delujejo njihovi meta-boliti.
Delujejo kot zaviralci encimov, ki vsebujejo SH-skupine in na ta način zmanjšajo porabo kisika v organizmu. Poleg tega imajo tireosta-tični in teratogeni učinek.
Klinična slika
Poleg nespecifičnih znakov zastrupitve se lahko pojavijo hipotenzija, hipotermija in hipo-glikemija. Zaradi draženja kože in sluznic se pojavijo razjede v ustih, bolečine v trebuhu, bruhanje in driska.
Zdravljenje
Zdravljenje je simptomatsko, protistrupa ne poznamo (3).
HERBICIDI
Herbicidi so sredstva za uničevanje plevela. Delimo jih v več skupin, vendar je velika večina herbicidov nizko toksičnih, nekateri med njimi so lahko kancerogeni. Večinoma delujejo dražeče na sluznice, v visokih koncentracijah dajejo splošne znake zastrupitve kot je slabost, bruhanje, glavobol (3). Med herbicide spadata dikvat (Reglone 200 SL) in parakvat, ki je sedaj v Sloveniji sicer prepovedan, vendar ga v številnih državah uporabljajo še naprej (3). Parakvat je zelo učinkovit herbicid, v uporabi je od 60-ih let. Ob upoštevanju navodil proizvajalca naj bi bila uporaba varna, v primeru zaužitja pa pride do hude, celo smrtne zastrupitve (8). Obstajajo tudi novejši pripravki parakvata, ki jim je dodan emetik (gramok-son) ali osmotski laksativ (magnezijev sulfat), kar poveča učinkovitost izpiranja želodca v primeru zastrupitve (9). Dikvat spada v isto skupino bipiridilskih derivatov, vendar ne povzroča pljučne fibroze in je manj toksičen (7).
Farmakokinetika
Najpogostejši način zastrupitve s parakvatom je zaužitje. Zastrupitev preko kože ali z vdihavanjem hlapov je možna, vendar je za zastrupitev potrebna dolgotrajnejša izpostavljenost raztopinam z visokimi koncentracijami parak-vata (11).
Po zaužitju se absorbira okoli 5 % parakvata, prisotnost hrane v prebavilih zmanjša
A. MARKOTA, A. SINKOVIC ZASTRUPITEV S PESTICIDI 
MED RAZGL 2009; 48
82
absorbcijo. Najvišje plazemske koncentracije doseže parakvat po 1-2 urah, izloča se nespremenjen skozi ledvice. Razpolovna doba je okoli 12 ur pri normalnem delovanju ledvic, pri ledvični odpovedi je razpolovna doba močno podaljšana (do 120 ur). V organizmu se nabira v pljučih in ledvicah (4).
Farmakodinamika
Pri zastrupitvi so najbolj prizadeta pljuča, nato ledvice, jetra in ostali organi. Deluje močno dražeče in korozivno na kožo in sluznice. V pljučih se preko transportnega sistema za endogene amine aktivno transportira v pnev-mocite tipa I in II, kjer se reducira v proste radikale in povzroča oksidativno poškodbo celice (4). Akutni alveolitis napreduje v nekaj dneh do tednih v pljučno fibrozo s težko in nepopravljivo dihalno stisko s smrtnim izidom (4, 11).
Klini~na slika
Klinična slika je odvisna od količine zaužitega parakvata. Pri zaužitju 40 mg ali več se v nekaj urah razvije večorganska odpoved, vključno z dihalno odpovedjo (ARDS, korozivna poškodba dihal), akutno ledvično odpovedjo, lahko nastane nekroza srčne mišice in možganski edem. Zaužitje 20-40 mg je smrtno zaradi pljučne fibroze, ki nastane v nekaj dneh do tednih. Po zaužitju manj kot 20 mg se razvije pljučna fibroza, redkeje se razvije le ledvična odpoved, brez pljučne fibroze. Parakvat
deluje tudi neposredno dražeče na kožo in sluznice, zaradi česar se po zaužitju pojavijo močne bolečine v ustih, vratu in trebuhu, v ustih lahko zasledimo razjede (6, 11).
Zdravljenje
Zdravljenje je simptomatsko. Protistrupa ne poznamo. Pomembna je hitra izločitev strupa iz prebavil z izpiranjem želodca in uporabo aktivnega oglja. Izločanje lahko pospešimo z uporabo hemodialize ali hemoperfuzije (8). Forsirana diureza kot način izločanja parak-vata ni uspešna, kljub temu pa je smiselna, saj preprečuje kopičenje parakvata v pljučih. V nekaterih študijah poročajo o uspešni uporabi protivnetnih zdravil, predvsem metil-prednisolona, deksametazona in ciklofisfami-da (10, 11). Zaradi dihalne odpovedi je pri zastrupitvi s parakvatom nujna uporaba kisika, kjer pa se moramo zavedati, da lahko povzročimo dodatno poškodbo pljučnega parenhima.
ZAKLJUČEK
Kljub temu, da se zastrupitve s pesticidi pogosteje pojavljajo v državah v razvoju, so prisotne tudi v razvitem svetu. Zaradi pogoste rabe, velike dostopnosti in različnih kliničnih slik, ki nastanejo kot posledica zastrupitve, je nujno poznavanje najpogostejših pesticidov, njihovega načina delovanja, klinične slike in zdravljenja zastrupitev.
LITERATURA
1.	Thundiyil JG, Stober J, Besbelli N, et al. Acute pesticide poisoning: a proposed classification tool. Bull World Health Organ 2008; 86 (3): 20S-9. Dosegljivo na: http://www.who.int/bulletin/volumes/86/3/07-041814/en/index.html
2.	Dosegljivo na: http://spletni2.furs.gov.si/FFS/REGSR/index.htm
3.	Bilban M. Medicina dela. Ljubljana: ZVD; 1999.
4.	Chiang WK, Wang RY. Pesticide poisoning. In: Irwin RS, Rippe JM. Intensive Care Medicine. 6th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins; 2008. p. 1660-82.
5.	Sungur M, Güven M. Intensive care management of organophosphate poisoning. Crit care 2001; S (4): 211-S.
6.	Viccelio P. Handbook of Medical Toxicology. Boston: Little, Brown and Co; 1993.
7.	Možina M, Jamšek M. Zastrupitve. In: Kocijančič A, Mrevlje F, Stajer D. Interna medicina. Tretja izdaja. Ljubljana: Littera picta; 200S. p. 1444-S00.
8.	Hampson EC, Effeney DJ, Pond SM. Efficacy of single or repeated hemoperfusion in a canine model of paraquat poisoning. J Pharmacol Exp Ther 1990; 2S4 (2): 732-40.
9.	Wilks MF, Fernando R, Ariyananda PL, et al. Improvement in survival after paraquat ingestion following introduction of a new formulation in Sri Lanka. PLoS Med 2008; S (2): E S8.
10.	Sittipunt C. Paraquat poisoning. Respir Care 200S; SO (3): 383-S.
11.	Lin JL, Lin-Tan DT, Chen KH, et al. Repeated pulse of methylprednisolone and cyclophosphamide with continuous dexamethasone therapy for patients with severe paraquat poisoning. Crit Care Med 2006; 34(2): 368-73.
Prispelo 19.7.2008
MED RAZGL 2009; 48: 83-100 PREGLEDNI ČLANEK
Katarina Černe1
Toksikologija (težkih) kovin
Toxicology of (Heavy) Metals
IZVLEČEK_
KLJUČNE BESEDE: težke kovine - toksičnost
Kovine se razlikujejo od drugih toksičnih snovi v tem, da niso biorazgradljive. Poleg tega se prenašajo na velike razdalje in kopičijo tako v naravi kot v človekovem telesu. Pomembno je, da se zavedamo, da so naravno prisotne v okolju. Ceprav je akutna zastrupitev v preteklosti igrala glavno vlogo in je poznavanje ter razumevanje akutnih učinkov še vedno pomembno, pa je ob upoštevanju sedanjih varnostnih standardov akutna zastrupitev s kovinami redka. Po drugi strani pa narašča zanimanje za kronične učinke, katerih potek je milejši in zato manj prepoznaven kot pri akutnih. Pri kratkotrajni izpostavljenosti so lahko klinični učinki kovin drugačni kot pri izpostavljenosti, podobni celokupnemu odmerku, ki mu je telo izpostavljeno v daljšem časovnem obdobju. Do kronične zastrupitve lahko pride pri izpostavljenosti zaradi narave dela in preko okolja. Na toksičnost kovin vplivajo številni dejavniki, med drugim kemična oblika kovine ali speciacija (elementarna oblika, anorganske spojine, kovinski kompleksi, organokovinske spojine), interakcije toksičnih kovin z esencialnimi, starost in stanje imunskega sistema pri posamezniku. Za toksične učinke je pomemben tudi biološki razpolovni čas kovin, tako je ta za kadmij in svinec od 20 do 30 let, medtem ko je za nekatere kovine, kot so arzen, kobalt in krom, samo nekaj ur ali dni. Kritični organi za kovine so različni, 83 vendar so pri kroničnih učinkih v ospredju pljuča, ledvica, centralni živčni in imunski sistem. Med kronične učinke kovin spadata tudi reprodukcijska toksičnost in kancerogenost. Ker so kovine naravno prisotne v našem okolju, je glavni problem ugotoviti, kakšen je nivo izpostavljenosti, ki je še sprejemljiv ob zelo majhnem, a opredeljenem tveganju za človekovo zdravje.
ABSTRACT
KEY WORDS: metal heavy- toxicity
Metals differ from other toxic substances in that they are not destroyed in nature. Furthermore, they may be transported over great distances and they have a tendency toward accumulation in nature, as well as in the human body. It is important to recognize that they are natural substances. Historically, metal toxicology largely concerned acute effects. The knowledge and understanding of such effects must continue to be developed, but they are uncommon in present safety standards. There is, however, a growing interest in the chronic toxic effects of metals, which may be subclinical or not readily obvious. Short-term exposure may produce clinical effects very different from those produced by similar exposure in terms of total dose over a longer period of time. Chronic poisoning may occur after occupational and environmental exposure. A number of factors influence the toxicity of metals, e. g. their chemical form or speciation (elemental state, inorganic compounds, metal complexes and organometal-lic compounds), the interactions of toxic with essential metals, the age and immune status of an individual. A critical determinant of a metal's toxicity is its biological half-time. The
1 Asist. dr. Katarina Cerne, uni. dipl. biol., Inštitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Korytkova2,1000 Ljubljana.
K. CERNE TOKSIKOLOGIJA (TEŽKIH) KOVIN MED RAZGL 2009; 48
biological half-times of cadmium and lead are 20 to 30 years, whereas for some metals such as arsenic, cobalt and chromium they are only a few hours or days. The critical organs affected by metals vary. Their most important effects after chronic exposure involve the lungs, kidneys, central nervous system, and immune system. Chronic effects of metals also include reproductive toxicity and carcinogenicity. Nevertheless, metals are naturally present in the environment and a major problem is to determine which levels of exposure can be accepted with only a minor, well-defined risk for human health.
84
UVOD
Toksikologija kovin se ukvarja s približno 80-imi elementi in njihovimi spojinami, od preprostih ionskih soli do zapletenih struktur, kot so kompleksi, sestavljeni iz kovinskega atoma in različnih ligandov, ter organokovinske spojine. Do onesnaženosti okolja in izpostavljenosti človeka kovinam pride po naravni poti zaradi erozije površinskega sloja mineralov kovin v tleh ali pa zaradi človekove aktivnosti, kot je rudarstvo, livarstvo, zgorevanje fosilnih goriv ter uporaba kovin v različnih industrijah, npr. za katalizatorje, stabilizatorje pri proizvodnji plastike, maziva za stroje itd. Industrijska in komercialna uporaba kovin pa še narašča, povezana je predvsem z razvojem novih tehnoloških materialov in z odkritji novih načinov uporabe kovin, npr. za superprevodnike, kovinsko steklo, zlitine z magnetskimi lastnostmi, ter z razvojem nanotehnologije (1). Delež naravnega in antropogenega vira je za različne kovine v okolju zelo različen. Človek je odgovoren za 97 % vsega svinca od letne emisije 3101, za 66% živega srebra od letne emisije 1501 in za samo 12 % mangana od letne emisije 340t (2). Po Deklaraciji iz Brescie o preprečevanju nevrotoksičnosti kovin se moramo izogibati novim načinom uporabe kovin, ki bi povzročile široko emisijo v okoljski zrak in so potrjeno nevrotoksične. Sem spadajo svinec (Pb), živo srebro (Hg) in mangan (Mn) (3).
S toksikološkega vidika je dokaj dobro definiranih preko 30 kovin: aluminij (Al), antimon (Sb), arzen (As), barij (Ba), berilij (Be), bizmut (Bi), kadmij (Cd), krom (Cr), kobalt (Co), baker (Cu), galij (Ga), germa-nij (Ge), indij (In), železo (Fe), svinec (Pb), mangan (Mn), živo srebro (Hg), molibden (Mo), paladij (Pd), nikelj (Ni), platina (Pt), selen (Se), srebro (Ag), telurij (Te), talij (Tl), kositer (Sn), titan (Ti), volfram (W), uran (U), vanadij (V) in cink (Zn) (1).
KEMIJA IN TERMINOLOGIJA KOVIN
Kovine so skupina elementov, ki imajo posebne fizikalne lastnosti: dobro prevajajo elektriko in toploto, imajo značilen kovinski sijaj in večino med njimi lahko poljubno oblikujemo, saj so raztegljive in kovne. Za njihove toksične učinke je pomembno predvsem to, da vstopajo v reakcije kot pozitivni ioni oz. kationi. Od 111-ih poznanih elementov periodnega sistema predstavljajo kovine večino, to je 67 elementov (1, 4).
Med težke kovine spadajo po definiciji po Bjerrumu tiste, katerih relativna gostota je 7-krat večja, kot je gostota vode (> 7 g/cm3) (5). Obstajajo pa še druge definicije (1, 6). Izraz težke kovine se večkrat uporablja nepravilno, saj z njim pogosto označujemo vse kovine in polkovine (metaloide), ki se pojavljajo kot onesnaževalci v okolju. Radi jih povezujemo tudi s potencialno toksičnostjo. Tak je npr. aluminij, ki ne spada med težke kovine (relativna gostota je 1,5g/cm3), je pa pomemben onesnaževalec okolja, ki se kopiči v možganih in ga povezujejo z nastankom Alzheimerjeve bolezni. Obenem izraz težke kovine ne upošteva, da imajo čiste kovine in njihove spojine zelo različne fizikalno-kemijske, biološke in toksikološke lastnosti. Ista kovina se tako lahko nahaja v različnih oblikah, kar imenujemo spe-ciacija (1,2). Zaradi vsega naštetega novejša toksikološka literatura uporablja samo izraz kovine, izraz težke kovine pa se opušča.
Kovine kemijsko razdelimo na tiste v elementarni obliki in tiste v spojinah. Spojine kovin pa razdelimo na tri osnovne skupine:
• anorganske spojine, kot so soli in njim podobni produkti; v naravi so kovine kot minerali in rude najpogosteje v obliki oksidov in sulfidov, medtem ko so za toksikološke študije zaradi visoke topnosti v vodi
MED RAZGL 2009; 48
in bioloških sistemih najpomembnejši kloridi in acetati,
•	kovinski kompleksi,
•	organokovinske spojine (le-te imajo vez med ogljikom in kovino) (1).
Ce gremo od leve proti desni strani periodnega sistema, se težnja elementov za tvorbo kationov manjša, ker jedro postaja večje in zunanji elektroni težje uidejo. Nasprotno pa se veča težnja za tvorbo kovalentne vezi in kompleksnih ionov. Take kovine so npr. baker (Cu), železo (Fe), kobalt (Co) in nikelj (Ni). To velja predvsem za polkovine (kažejo lastnosti tako kovin kot nekovin) in kovine, ki se v periodnem sistemu nahajajo blizu polkovin. Med polkovine štejemo naslednje elemente: bor (B), silicij (Si), germanij (Ge), arzen (As), antimon (Sb), selen (Se), telurij (Te). Težnja kovin za tvorbo kovalentne vezi ima dve pomembni toksikološki posledici.
Prva je, da so kovine sposobne vezave na organske (alkilne, arilne) skupine, s čimer nastanejo v lipidih topne organokovinske spojine in ioni. Nekatere izmed njih so zelo toksične, npr. tetraalkilsvinec, tributilkositrov oksid, metilirane soli živega srebra, metilira-ne oblike arzena. Zaradi njihove maščobotop-nosti se porazdelitev teh kovin po telesu in toksični učinek razlikujeta od preprostih ionskih oblik istega elementa.
Druga posledica pa je, da so kovine lahko toksične zaradi vezave na nekovinske sestavine celičnih makromolekul, npr. vezava Cu,
Tabela 1. Razdelitev nekaterih esencialnih in neesencialnih ionov kovin, ki so pomembni onesnaževalci vokolju, na razred A (vežejo se s kisikom), razred B (vežejo se z žveplom ali dušikom) in mejne elemente (7).
Razred A	Mejni	Razred B
kalcij	cink	kadmij
magnezij	svinec	baker
mangan	železo	živo srebro
kalij	krom	srebro
stroncij	kobalt	
natrij	nikelj	
	arzen	
	vanadij	
Ta razdelitev je pomembna za določanje hitrosti transporta preko celične membrane in za določanje mest na proteinih, kamor se bodo kovine vezale.
Hg in As na sulfhidrilne skupine (-SH) pro-teinov (tabela 1).
Z vezavo kovinskega atoma, iona ali druge kemijske oblike, ki jo imenujemo ligand (le-ta je lahko anion ali polarna molekula), nastanejo t. i. kovinski kompleksi ali koordinacijske spojine. Po drugi strani pa na ta način delujejo kelatorji, ki jih uporabljamo za detok-sifikacijo pri zastrupitvah s kovinami, npr. dimerkaprol (BAL - British antilewisite).
Med kovine spadajo tudi elementi prehoda, za katere je značilno, da so v različnih oksi-dacijskih stanjih in tako sodelujejo v reakcijah prenosa elektronov. Ce je v prenosu udeležen kisik, lahko nastanejo prosti kisikovi radikali, ki so toksični za celico (1, 2).
ESENCIALNOST KOVIN
Ko govorimo o toksičnosti kovin, je pomemben vidik esencialnost nekaterih kovin. Kovinski elementi so prisotni v vseh živih organizmih in v njih igrajo različne vloge. Lahko so strukturni elementi, stabilizatorji bioloških struktur, komponente kontrolnih mehanizmov (npr. v živcih in mišicah) in predvsem akti-vatorji ali komponente redoks sistemov. Za kovine, ki so esencialne, je značilno okno esen-cialnosti oz. optimalna koncentracija. Njihovo pomanjkanje tako izzove poslabšanje bioloških funkcij in določene simptome, kadar pa je njihova koncentracija v telesu presežena, pride do toksičnih učinkov. Poleg ogljika, vodika, kisika in dušika potrebujemo v organizmu za ionsko ravnotežje in kot sestavne dele aminokislin, nukleinskih kislin in strukturnih spojin še 7 elementov, in sicer: kalcij, fosfor, kalij, magnezij, natrij, klor in žveplo. Kovine, ki so esencialne za človekovo zdravje, pa so železo (Fe), cink (Zn), selen (Se), baker (Cu), kobalt (Co), krom (Cr), molibden (Mo). Druga skupina kovin, ki jih na podlagi novih študij tudi štejemo za esencialne, pa so: bor (B), mangan (Mn), nikelj (Ni), silicij (Si) in vanadij (V). Cink (Zn) je npr. esen-cialna komponenta najmanj 150-ih encimov, baker (Cu) je nujen za normalno funkcijo cito-krom-oksidaze, železo (Fe) je del hemoglobina itd. Okno esencialnosti je za nekatere kovine zelo ozko (npr. za selen (Se)), kar pomeni, da morajo biti homeostatski mehanizmi zelo natančno regulirani, saj ima lahko vsako
85
K. CERNE TOKSIKOLOGIJA (TEŽKIH) KOVIN MED RAZGL 2009; 48
86
najmanjše odstopanje škodljive učinke za človekovo zdravje (1, 8).
Neesencialne kovine, kot sta živo srebro (Hg) in kadmij (Cd), so nad določeno količino toksične. Škodljivo pa lahko vplivajo na organizem tudi tako, da povzročajo pomanjkanje esencialnih kovin preko kompeticije za aktivna mesta na biološko pomembnih molekulah. Antagonizem se lahko pojavi tudi med esencialnimi kovinami. Presežena koncentracija molibdena (Mo) tako zmanjša prevzem bakra (Cu), kar pogosto vodi v pomanjkanja le-tega (2).
NAČINI IZPOSTAVLJENOSTI
Človek je izpostavljen kovinam z vdihavanjem, zaužitjem in preko kože. Transport kovin kot onesnaževalcev zraka poteka na velike razdalje (včasih več kot 1000 km), zato se povečuje izpostavljenost kovinam, kot so svinec (Pb), kadmij (Cd), živo srebro (Hg) in aluminij (Al). Te se lahko akumulirajo tako v okolju kot tudi v človeškem telesu. Inhala-cija je običajno najpomembnejši način izpostavljenosti za delavca, čeprav je seveda lahko kovinam izpostavljen tudi preko kože (1). Organokovinske spojine lahko prehajajo preko kože v visokih, včasih celo smrtnih odmerkih (9). Za splošno populacijo je pomembna izpostavljenost preko zraka, hrane in pitne vode. Onesnažen zrak lahko onesnaži zemljo in vodo, posledica je prisotnost kovine v rastlinah, prehranjevalni verigi in tako tudi v hrani. Pri dojenčkih in otrocih se lahko stopnja izpostavljenosti preko zraka, hrane in vode razlikuje od odraslih. Izračun vnosa na kilogram telesne teže je za otroka v primerjavi z odraslim 2-krat večji za zrak, 4-krat za vodo in 6-krat za hrano. Ne smemo pozabiti tudi izpostavljenosti z vdihavanjem cigaretnega dima, ki vsebuje številne kovine, med drugimi kadmij (Cd), nikelj (Ni), arzen (As) in svinec (Pb). Druge možnosti izpostavljenosti so: živo srebro (Hg) v amalgamskih zalivkah in implantirani medicinski pripomočki, kjer so prisotni kobalt (Co), krom (Cr) in molibden (Mo). Druge neobičajne možnosti izpostavljenosti so hemodializa in nekateri drugi terapevtski postopki (1).
Izpostavljenost z vdihavanjem
V zraku se lahko kovine pojavijo kot aeroso-li, v nekaterih primerih pa kot hlapi. Delci kovin v zunanjem zraku, ki nastanejo zaradi zgorevanja, so pogosto sestavljeni iz mešanice ogljikovih spojin in kovin. Delci, ki izvirajo iz zemeljskega površja, lahko vsebujejo aluminij (Al), magnezij (Mg) in železo (Fe), medtem ko delci, ki nastanejo pri zgorevanju fosilnih goriv, vsebujejo kovine prehoda, kot so krom (Cr), kobalt (Co), nikelj (Ni), baker (Cu), cink (Zn), arzen (As), selen (Se) in svinec (Pb) (10). Parcialni tlak kovin je za izpostavljenost nezanimiv, izjema je živo srebro. Tako sproščanje hlapov živega srebra iz amalgamskih zalivk predstavlja poseben problem (11). Pri večini industrij nastanejo pogosteje aerosoli kovin kot hlapi, npr. aerosoli svinca (Pb), kadmija (Cd), železa (Fe) itd. Tvorba kondenzatov in razpadanje aerosolov, ki vsebujejo kovine, je delno odvisna od elektronske in kristalne strukture kovine. Pri mehanski sili se kovine ne lomijo idealno. Z manjšanjem velikosti delca pa se njegova površina veča. Ce je površina večja, narašča število vezi med kovinami, ki pa so zaradi nei-dealnega loma motene. Posledično zato narašča tudi reaktivnost delcev, topnost v telesnih tekočinah in možnost, da kovine preidejo v ionsko obliko, kar nadalje vodi v interakcije z biološkimi molekulami. Poleg tega manjši delci prodrejo globlje v respiratorni trakt, kjer je verjetnost, da bodo odstranjeni s pomočjo mukociliarne aktivnosti, manjša in večja, da se bodo adsorbirali v kri (1).
Izpostavljenost z zaužitjem
Splošna populacija je nevarnim kovinam običajno še bolj izpostavljena s hrano in vodo kot z zrakom. Takšna izpostavljenost je največja v tistih deželah, kjer je prehrana lokalnega izvora, okolje pa je onesnaženo. Primer zato je bolezen Itai-Itai na Japonskem, kjer so jedli riž, onesnažen s kadmijem (Cd) iz bližnje reke (1). Naslednji primer zastrupitve s kovinami zaradi enolične lokalne prehrane je iz zaliva Minamata na Japonskem. Med ribiškimi družinami je prišlo do resnih zastrupitev in tudi smrtnih primerov, ker so ribe zaradi industrije, ki je spuščala odplake v morje, vsebovale zelo veliko metiliranega živega sre-
MED RAZGL 2009; 48
bra (12). Tudi pitna voda je lahko pomemben dejavnik izpostavljenosti. Primer je prisotnost arzena v pitni vodi v Bangladešu in zahodni Bengaliji, kjer je podtalnica onesnažena zaradi geološke prisotnosti arzena (As) (13). Kisla zemlja (zaradi določenih gnojil in kislega dežja) lahko poveča prevzem določenih kovin v pridelke, npr. kadmija (Cd). Majhni otroci so lahko kovinam izpostavljeni na drugačne načine kot odrasli, saj se plazijo po tleh, dajejo roke v usta, npr. izpostavljenost svincu (Pb) v barvah. Dojenčki so preko materinega mleka posredno izpostavljeni npr. svincu (Pb) in živemu srebru (Hg) (1).
ABSORPCIJA
Ko pridejo kovine v pljuča ali prebavila, se odlagajo na stene dihalnih poti ali na sluznico prebavil. Količina odložene snovi na steni je odvisna od fizikalnih lastnosti aerosola oz. kemijske oblike kovine v hrani ali pitni vodi. Določen delež kovine, ki se je odložila na steno, preide skozi steno pljuč ali prebavil v sistemski krvni obtok. Obseg absorpcije je odvisen od fizikalno-kemijskih lastnosti kovine v mediju (zrak, hrana ali pitna voda), ki smo mu izpostavljeni. Ta proces je zelo dobro preučen za aerosole v zraku, medtem ko je predvsem za hrano manj podatkov (1).
Depozicija in absorpcija pri vdihovanju hlapov ali aerosolov
Poleg kemijske oblike kovinskih delcev so za njihovo depozicijo in absorpcijo pomembne tudi fizikalne lastnosti, kot so velikost, oblika in gostota. Srednji aerodinamični masni premer (MMAD - mass median aerodynamic diameter pomeni izračunani aerodinamični premer, ki razpolovi porazdelitev velikosti delcev aerosola, kadar se meri z maso) je pomemben parameter za določanje depozicije in prodiranje delcev do alveolov. Delci, večji od 10 |jm MMAD, se učinkovito filtrirajo pri prehodu skozi nos, medtem ko lahko manjši dosežejo alveole. Čeprav večina absorpcije poteka v spodnjih dihalnih poteh, lahko ultrafini delci (O < 100 nm) prehajajo olfaktor-no sluznico v nosu in dosežejo olfaktorni živec v možganih. Vpliv ultrafinih delcev (kamor štejemo nanodelce) na človekovo zdravje je
pomembno področje, ki ga v zadnjem času intenzivno preučujejo (1, 14, 15).
Absorpcija pri zaužitju
Kovine v prebavilih izvirajo iz hrane, pijače in iz dihalnih poti, od koder pridejo s pomočjo mukociliarne aktivnosti. Lahko pa izvirajo tudi iz žolča, izločkov trebušne slinavke ali pridejo v prebavila z izločanjem preko črevesne sluznice. Kovine se iz prebavil absorbirajo in sekvestrirajo v celice črevesne sluznice. Prenosu kovin iz črevesnega lumna v celice sluznice ne sledi vedno sistemska absorpcija. Ker se stena prebavil zelo hitro obnavlja, se kovine skupaj z odluščenimi celicami črevesne sluznice vrnejo nazaj v prebavila. Ta proces tako omejuje sistemsko absorpcijo (1). Vezava kovin na protein metalotionein v sluznici in izguba z luščenjem celic črevesne sluznice v prebavila predstavlja pomemben homeostatski mehanizem za regulacijo sistemskega privzema esencialnih kovin, kot je npr. cink (Zn). Visoki odmerki zaužitega cinka inducirajo sintezo metalotioneinov v celicah sluznice. Ti pa blokirajo tudi prevzem kobalta (Co) v celice, kar se uporablja klinično pri bolnikih z Wilsonovo boleznijo (16). Podoben homeostatski mehanizem obstaja za železo (Fe), in sicer je ta spravljen v črevesnih celicah, vezan na feritin (17). Črevesna mikroflora lahko kovino metilira, demetilira ali spremeni njeno oksidacijsko stanje ter s tem vpliva na stopnjo črevesne absorpcije in fekalnega izločanja kovine. Zelo pomembno je tudi, v kakšni kemijski obliki se kovina nahaja v črevesni tekočini (elementarni, anorganski, organski). Primer je živo srebro (Hg), pri katerem je absorpcija metilživega srebra 90-100 %, medtem ko je absorpcija anorganskih Hg(II)soli samo 10 % ali manj. Včasih je pomembna tudi fizikalna oblika kovine. Kovine se lahko v hrani nahajajo kot delci različnih velikosti, pomešani s sestavinami. Čeprav velikost delcev v prebavilih ne igra tako velike vloge kot v pljučih, pa je včasih zelo pomembna za topnost in posledično za absorpcijo (1).
Kovine se absorbirajo iz prebavil s pasivno difuzijo ali s posebnimi transportnimi proteini. Anorganske soli običajno niso lipidotopne, zato je absorpcija s pasivno difuzijo zelo nizka. Za kovine je pomembno, da so raztopljene
87
K. CERNE TOKSIKOLOGIJA (TEŽKIH) KOVIN MED RAZGL 2009; 48
88
v črevesni tekočini, ker se tako lahko vežejo na molekule, ki jih transportirajo preko membrane in s tem olajšajo njihovo absorpcijo (1). Absorpcijski mehanizem za nekatere esencial-ne ione kovin včasih služi tudi za prenos nee-sencialnih kovin. Primer so talijeve (Tl) soli in kadmijevi (Cd) ioni (18, 19). Slednji se transportirajo z dvovalentnim kovinskim trans-porterjem-1 (DMT-1), ki transportira železo (Fe) in druge dvovalentne esencialne kovine. Velike razlike v prebavni absorpciji anorganskih soli kovin, in sicer od manj kot 10 % za ioniziran kadmij (Cd), indij (In), kositer (Sn) in uran (U) do skoraj popolne absorpcije (90-100 %) za vodotopne anorganske soli arzena (As), germanija (Ge) in talija (Tl), so lahko povezane s prisotnostjo ali odsotnostjo ustreznega transportnega sistema v prebavilih. Za esencialne kovine je značilno, da se manjši odmerki absorbirajo v večjem deležu kot večji. Razlog zato so homeostatski mehanizmi (absorpcija/sekrecija), ki vzdržujejo koncentracijo esencialnih kovin v okviru fiziološkega nivoja. Za neesencialne kovine, kot je npr. kadmij (Cd), pa obstajajo dokazi o ravno nasprotnem odnosu, in sicer se manjši odmerki absorbirajo v manjši meri kot zmerni, a še netoksični odmerki (20). Tako esencialne kovine, npr. železo (Fe), kot neesencialne, npr. kadmij (Cd), pa pri povišanih odmerkih zmanjšajo integriteto prebavne sluznice in tako povečajo absorpcijo (1).
Za mnoge kovine, kot so svinec (Pb), kadmij (Cd), železo (Fe), kobalt (Co) in živo srebro (Hg), so poskusi na živalih pokazali, da je prebavna absorpcija pri novorojenih in mladih živalih večja kot pri odraslih. Razlog je lahko višja pinocitozna aktivnost nedozorele črevesne sluznice ali večja medcelična prepustnost mladega epitela. Primer za človeka je svinec (Pb), kjer so otroci občutljivejši na izpostavljenost Pb zaradi večje črevesne absorpcije (21).
Sestava zaužite hrane lahko močno vpliva na absorpcijo, npr. fitati, askorbinska kislina in druge kovine (22).
TRANSPORT IN PORAZDELITEV
Transport in porazdelitev kovin po telesu sta odvisna predvsem od kemijske oblike, v ka-
teri se kovina nahaja v krvi. Čeprav je kri glavni medij v telesu, pa je v določenih primerih pomembna tudi limfa, in sicer za transport kovin iz pljuč v krvni obtok. Za porazdelitev je pomembna:
•	vezava na proteine,
•	difuzijska frakcija v plazmi, intersticijski in celični tekočini,
•	velikost vaskularne perfuzije v organu,
•	velikost presnove,
•	permeabilnost celične membrane za tisto kemijsko obliko kovine, v kateri se nahaja v plazmi,
•	razpoložljivost ter hitrost premene za intra-celularne ligande, ki se vežejo na kovine.
Kovine se med seboj zelo razlikujejo v vezavi na proteine v plazmi in organih. Germanij (Ge) naj se ne bi vezal na plazemske proteine, medtem ko se vsaj 99 % kadmija (Cd) in živega srebra (Hg) veže nanje. Berilij (Be) naj bi se transportiral v obliki koloidnega fosfata, vezanega na plazemski a-globulin. Kovine se lahko vežejo tudi na proteine, ki so praviloma odgovorni za transport esencialnih kovin. Tako transferin navadno veže in transportira železo (Fe3+), lahko pa veže tudi indij (In3+), mangan (Mn3+), galij (Ga3+), bizmut (Bi3+) in aluminij (Al3+). Izraz difuzijska frakcija ne pomeni, da kovine prehajajo iz enega predel-ka v drugega s pomočjo pasivne difuzije. Gre za ultrafiltracijsko frakcijo spojin kovin z nizko molsko maso, ki se lahko transportirajo na specifičnih transporterjih. Pri arzenatnem in kromatnem oksianionu gre za mimikrijo endogenih anionov fosfata in sulfata, zato se transportirata skozi membrano na transporterjih za endogene anione. Ta oblika ionske mimikrije je pomembna tudi za transport eno-valentnih kationov, kot so talijev (Tl+), kalijev (K+), litijev (Li+) in natrijev (Na+) prenašalec. Kompleks med metilživim srebrom (MeHg) in cisteinom je strukturno podoben nevtralni aminokislini metionin. Tako lahko omenjeni kompleks prehaja v endotelijske celice krvno-možganske pregrade kar s pomočjo transporterja za metionin. MeHg se izloča v žolč tako, da tvori kompleks z glutationom in pride iz celic s pomočjo transporterja za reducirani glutation. Verjetno je ta vpleten tudi v prehod MeHg skozi endotelijske celice
MED RAZGL 2009; 48
krvno-možganske pregrade, kjer gre za proces v več stopnjah:
•	transport v celice s pomočjo transporterja za nevtralne aminokisline,
•	prehod MeHg s tiolne skupine cisteina na glutationovo (ta je v celici prisoten v dosti višjih koncentracijah kot cistein)
•	in transport iz celice s pomočjo transporterja za glutation (1, 23).
PRESNOVA
Izraz presnova kovin je običajno omejen na biokemijske reakcije, kjer pride do spremembe oksidacijskega stanja kovine ter tvorbe in razpada vezi med kovino in ogljikom v orga-nokovinskih spojinah. Primer vloge spremenjenega oksidacijskega stanja, ki ima toksične učinke na CZS, so hlapi elementarnega živega srebra (Hg0). V takih primerih se izkaže pomembnost oz. nevarnost hitre vaskularne perfuzije za distribucijo kovin. Hitra perfu-zija možganov omogoča, da se fizikalno raztopljeni hlapi živega srebra transportirajo iz pljuč v možgane, še preden se Hg0 v krvi s pomočjo katalaze oksidira v Hg2+. Hlapi lahko prehajajo skozi krvno-možgansko pregrado in se šele nato v celicah oksidirajo v Hg2+, ki tako ostane ujet v celicah, kjer učinkuje toksično.
Sestvalentni krom (Cr6+) je primer transporta v celice, ki mu sledi redukcija v triva-lentni krom (Cr3+). Zanj predpostavljajo, da prek neposrednih interakcij z DNK inducira mutacije, ki vodijo v kancerogenezo (1, 23, 24).
Metilacija oz. demetilacija spojin s kovinami imata velik pomen za toksičnost. Proces metilacije je pomemben za detoksifikacijo arzena (As), proces demetilacije pa za detok-sifikacijo in izločanje živega srebra (Hg) pri izpostavljenosti metiliranemu živemu srebru (1, 25). Po drugi strani pa razpad ene vezi med ogljikom in kovino v tetraetilkosi-tru vodi v nastanek zelo toksičnega presnov-ka trietilkositra (26). Podoben primer je nastanek toksičnega presnovka trietilsvinca iz tetraetilsvinca (27). Za presnovo teh orga-nokovinskih spojin so odgovorni mikrosom-ski encimi (1).
IZLOČANJE
Kovine se iz telesa večinoma odstranjujejo skozi prebavni trakt in ledvice. Le v posameznih primerih pa se izločajo preko sline, krvi, mlečnih izločkov, z luščenjem kože, izgubo las, nohtov, z znojenjem in izdihovanjem (1).
Izločanje preko prebavil
Izločanje preko črevesne sluznice je lahko aktiven ali pasiven proces, pri katerem se kovine transportirajo iz celic sluznice v lumen prebavne cevi. Na ta način se lahko izločata anorgansko živo srebro (Hg2+) in kadmij (Cd). Celice črevesne sluznice se hitro obnavljajo. Propadle celice se skupaj z vezanimi kovinami izgubljajo v lumen in izločajo s fecesom (1).
Glavni način izločanja preko prebavne poti pa je z žolčem in izločki trebušne slinavke. Izločanje z žolčem je pomembno tako za anorganske kot organske spojine mnogih kovin, kot so aluminij (Al), arzen (As), kadmij (Cd), kobalt (Co), živo srebro (Hg), svinec (Pb) in telurij (Te). Veliko dejavnikov vpliva na velikost izločanja kovine z žolčem. Velikost izločanja je npr. odvisna tudi od valenčnega stanja, primer za to je arzen (As). Pri podganah se z žolčem izloči približno 10-krat več vbrizganega odmerka arzenita (As3+) kot arzenata (As5+). Zadnjega se izloči 1 % na 2 uri. Ker je koncentracija arzena (As) več stokrat večja v žolču kot v plazmi, gre tukaj verjetno za izločanje z aktivnim transportom. Stevilne kemikalije in zdravila vplivajo na izločanje kovin z žolčem. Snovi, ki aktivirajo jetrne encime, spodbujajo izločanje metilživega srebra v žolč. Nizko molekularne tiolne substance, kot so cistein, reducirani glutation (GSH) in protistrup penicilina-min, tudi spodbujajo izločanje MeHg z žolčem (1, 28).
Kovine, ki se izločijo z žolčem, se lahko v prebavilih reabsorbirajo in so tako ponovno razpoložljive za izločanje z žolčem. Proces izločanja z žolčem ter ponovne reabsorpcije v žolčnem vodu in črevesnem traktu imenujemo enterohepatična cirkulacija. Vse kovine, ki se izločijo z žolčem, se verjetno v določeni meri reabsorbirajo. Enterohepatično cirkulacijo poznamo za arzen (As3+), metilživo srebro (MeHg+), anorgansko živo srebro (Hg2+), mangan (Mn2+) in svinec (Pb2+). Ta proces je
89
K. CERNE TOKSIKOLOGIJA (TEŽKIH) KOVIN MED RAZGL 2009; 48
90
lahko zelo kompleksen. Dobro je preučen na primeru metilživega srebra (MeHg), ki se izloči v žolč v obliki kompleksa z reduciranim glu-tationom. Ta prvi korak je odvisen od starosti (dokazano na živalih) in je popolnoma odsoten v obdobju dojenja. Encim glutation-trans-peptidaza hidrolizira kompleks MeHg-glu-tationom, ko le-ta potuje po žolčnem vodu. Glutatiom razpade na aminokisline, MeHg pa se sprosti kot kompleks s cisteinom. Kot je bilo že omenjeno (glej Transport in porazdelitev), se kompleks takoj transportira preko celične membrane s pomočjo transporterja za velike nevtralne aminokisline. V žolčniku se ga nato nekaj reabsorbira v sistemski krvni obtok, preostali del pa gre v prebavni trakt, kjer se ga nadalje nekaj spet reabsorbira preko črevesne sluznice (1, 24). MeHg pride tudi v stik s črevesno floro, ki ga spremeni v anorgansko živo srebro (Hg2+). Tako je demetilacija ključni korak pri fekalnem izločanju (29). Spremembe v prehrani in jemanje antibiotikov, ki vplivajo na sestavo mikroflore v črevesu, vplivajo na fekalno izločanje MeHg pri glodalcih. Anorgansko živo srebro se zelo slabo absorbira preko črevesne sluznice in gre tako neposredno v feces. Proces izločanja z žolčem, ki mu sledi demetilacija, je odgovoren za približno 90% vse eliminacije živega srebra (Hg) iz telesa. Proces enterohepatič-ne cirkulacije je odvisen od genetske kontrole in fizioloških sprememb zaradi bolezni in starosti. Moramo pa se zavedati, da je bila večina preizkusov narejenih na podganah in da lahko obstajajo velike kvantitativne razlike med posameznimi živalskimi vrstami v deležu kovine, ki se izloči z žolčem, v primerjavi z deležem, ki se iz telesa izloča na druge načine (1).
Izločanje preko ledvic
Mnoge kovine se izločajo v glavnem preko ledvic. To je pomembno vedeti, saj lahko ob zastrupitvi s kovinami pospešimo odstranjevanje strupa iz telesa tako, da vzpodbudimo izločanje preko ledvic. Za izločanje kovin preko ledvic je pomembno fizikalno-kemijsko stanje kovine v krvi. Kovine so lahko raztopljene v obliki koloidnih raztopin ali pa vezane na različne vrste proteinov. Izločanje preko ledvic je povezano v glavnem z ultrafiltracijsko frakcijo v plazmi. Glomerularni filtrat vsebu-
je različne ione in snovi iz plazme v velikostnem razredu do albumina (molska masa 68.000). Delež plazemskega albumina, ki se pojavi v glomerularnem filtratu, je zelo majhen. Večji proteini pri zdravem človeku ostanejo v krvi. Makromolekule s sorazmerno nizko molekulsko maso, kot sta inulin (molekulska masa 5000) in metalotioneini (molekulska masa 6500), prehajajo čez glome-rulno membrano. Tako se lahko tudi kovine, vezane na proteine z nizko molekulsko maso, izčistijo iz plazme vtubularno tekočino. Izločanje preko ledvic je dokazano za kovine, kot so krom (Cr), baker (Cu), nikelj (Ni), radon (Ra), talij (Tl), uran (U) in cink (Zn). Ledvični izčistek je nižji kot glomerularna filtracija, kar lahko razložimo s tubularno reabsorpcijo določenega deleža kovin, ki se nahaja v tubularni tekočini. Kadmij (Cd), vezan na metalotioneine, se zelo učinkovito reabsorbira iz ledvičnih tubulov in samo majhen delež se ga izloča z urinom. Izločanje berilija (Be) v urinu je verjetno posledica tubularnega izločanja. Vloga tubularnega izločanja in drugih transtubularnih transportov je lahko pomembna za ledvično akumulacijo in izločanje živega srebra (Hg) ter svinca (Pb) (1).
Zaradi spremembe v pH urina se spremeni izločanje kovin, kot sta svinec (Pb) in uran (U). Uran se nahaja v plazmi kot UO2++, delno vezan na proteine, delno pa v kompleks z bikarbonatnimi anioni (30). Bikarbonatni kompleks se takoj filtrira čez glomerule v prok-simalne tubule, kjer v odvisnosti od pH diso-ciira na uranilkation. Le-ta se veže na celice proksimalnih tubulov. Ce je prisoten v dovolj visoki koncentraciji, lahko pride do okvar resorpcijskih mehanizmov. Dokaz za to je pojav aminoacidurije. Nedisociiran bikarbo-natni kompleks gre neposredno v urin. Ce dodamo natrijev bikarbonat, le-ta vzdržuje visok pH v tubulih, tako da je disociacija zelo majhna in uran preide neposredno v urin. Ce damo živali kisli amonijev klorid, le-to povzroči nizek pH v tubulih in s tem skoraj popolno disociacijo kompleksa. Posledica je tudi velik prevzem v celice in majhna ekskrecija urana. pH vpliva tudi na izločanje svinca (Pb) v urinu. Koncentracija nekaterih aminokislin, kot sta cistein in histidin, poveča filtracij-sko frakcijo živega srebra (Hg), bakra (Cu) in
MED RAZGL 2009; 48
niklja (Ni). Kovine se izločajo tudi z luščenjem tubulnih celic. Tako vsaka snov, ki povzroči luščenje celic, poveča tudi izločanje kovine. Nasprotno pa akutna ledvična odpoved dramatično zniža izločanje kovin z urinom (1).
ŠKODLJIVI UČINKI KOVIN ZA ČLOVEKOVO ZDRAVJE
Kovine delujejo na posamezne organe različno. Tako molibden (Mo) povzroči znake povečanega delovanja ščitnice, aluminij (Al) pa ima resne učinke na centralni živčni sistem. Antimon (Sb) in kobalt (Co) lahko škodljivo vplivata na srčnožilni sistem. Nekatere organokovinske spojine učinkujejo na centralni živčni in imunski sistem. Na imunski sistem vplivajo tudi platina (Pt), paladij (Pd) in berilij (Be). Kronična izpostavljenost zadnje omenjenemu vodi v razvoj berilioze (pro-gredientna granulomatozna pljučna fibroza s hitrim razvojem kroničnega pljučnega srca). Škodljivi učinek na pljuča v obliki pnevmo-konioze se lahko razvije tudi pri izpostavljenosti aluminiju (Al), antimonu (Sb), bariju (Ba), kobaltu (Co), železu (Fe), kositru (Sn), volfra-mu (W) ali njihovim spojinam. Poseben problem predstavljajo učinki, ki so posledica izpostavljenosti kombinaciji toksičnih in/ali esen-cialnih kovin, kar pa je značilno za izpostavljenost pri človeku (1).
Izbrani molekularni mehanizmi toksi~nosti kovin
Osnova za interakcije toksičnih kovin s celičnimi sestavinami je njihova koordinacija z biološkimi ligandi. Pri tem se kovine povežejo z eno ali več reaktivnimi skupinami - ligan-di, ki vsebujejo kisik, žveplo ali dušik. Nastane kovinski kompleks (koordinacijska spojina), ki vsebuje koordinacijsko vez, oba elektrona pa prispeva ligand (1).
V nadaljevanju so predstavljeni nekateri osnovni molekularni mehanizmi toksičnosti kovin.
• Nereguliran transport neesencialnih kovin in deregulacija transporta esencialnih kovin. Transportni proteini za prenos endogenih snovi v/iz celice ter za kopičenje kovin v ve-ziklih imajo nizko selektivnost za substrat in lahko transportirajo različne kovine ali
njihove komplekse, ki so si podobni na molekularnem nivoju. Tako lahko npr. mangan (Mn), kadmij (Cd) in baker (Cu) tekmujejo z esencialno kovino cinkom (Zn) za ista vezavna mesta na transporterju za Zn ter tako pridejo v celico. Po drugi strani pa motijo prevzem oz. sproščanje samega Zn v/iz celice (31-33). Zamenjava esencialnih kovin (kofaktor-ji/komponente) v encimih in drugih biološko pomembnih molekulah ter s tem motenje njihovega delovanja. Za optimalno delovanje anhidraze ogljikove kisline je tako v eritrocitih potreben cink (Zn) kot kofaktor. Ce ga zamenja kobalt (Co), pride do inhibicije aktivnosti encima. Le-ta se zmanjša na 56%. Še huje je, če ustrezni kofaktor cink zamenja baker (Cu). Takrat je aktivnost inhibirana na 1 % (2). Svinec (Pb), arzen (As) in selen (Se) motijo delovanje Zn-finger proteinov (domene, imenovane cinkovi prsti, vsebujejo ponovitve cistein-skih in histidinskih ostankov, ki vežejo cinkove ione ter se pri tem zvijejo v zan-kasto strukturo v obliki prsta, ki veže DNK). Posledično so moteni transkripcija in popravljalni mehanizmi (34). Vezava kovin na proteine. Najpomembnejša proteina, ki vežeta kovine, sta glutation (GSH) in metalotioneini (MTs). Ceprav oba po eni strani zmanjšata toksičnost kovin s tem, da jih kelirata in omejita njihovo razpoložljivost, pa lahko po drugi tudi povečata toksičnost. MTs omogočajo, da kovine ostanejo dalj časa v telesu, kar lahko vodi v kronične učinke, če so zaščitni mehanizmi nezadostni (35). GSH olajšajo transport kovin čez biološke membrane in povečajo toksičnost vtarčnem organu. Tako GSH lahko poveča toksičnost Hg2+, ker omogoča, da se le-ta akumulira v tarčnem organu (36). Poleg teh dveh proteinov pa so v telesu na voljo še mnogi drugi, ki tudi vežejo kovine (1).
Vpliv na signalne poti v celici in na izražanje genov. S kovinami sprožene signalne poti v celici so npr. nastanek reaktivnih kisikovih radikalov (ROS), aktivacija MAPK (z mitogenom aktivirane protein kinaze, katerih posledice aktivnosti so spremembe v izražanju genov za celično rast, proli-feracijo, diferenciacijo, apoptozo in trans-
91
K. CERNE TOKSIKOLOGIJA (TEŽKIH) KOVIN MED RAZGL 2009; 48
92
formacijo) in druge signalne poti, ki vplivajo na izražanje genov s pomembno vlogo v procesu kancerogeneze (npr. PI3K, HIF-1, AP-1) (37).
Imunotoksi~nost
Toksični učinki kovin na imunski sistem se kažejo kot supresija, nespecifična stimulacija, preobčutljivostna reakcija in avtoimu-nost (1, 38). Toksičnost, ki jo posreduje imunski sistem, lahko odstopa od osnovnih pravil odnosa odmerek - učinek. Kovina lahko pri nizkem odmerku okrepi specifično imunsko vlogo, pri srednjem lahko nima učinka, medtem ko visok odmerek deluje imunosupre-sivno. To vrsto odnosa odmerek - učinek so ugotovili za arzen (As), kadmij (Cd), krom (Cr), svinec (Pb) in selen (Se) (39-41). Zaradi redundance in rezervne kapacitete imunskega sistema so klinično relevantni učinki neobičajni. Prevladujoča klinično relevantna preobčutljivostna reakcija je s T-celicami posredovan alergijski kontaktni dermatitis, ki je povezan predvsem z izpostavljenostjo beriliju (Be), kobaltu (Co), kromu (Cr), zlatu (Au), živemu srebru (Hg) in niklju (Ni). Takojšnja (tip I) preobčutljivostna reakcija s prevladujočimi simptomi dihalnih poti je redka. Ce se že pojavi, je najpogosteje povezana s platino (Pt), redko z nikljem (Ni) in kromom (Cr). Zelo malo je dokumentiranih primerov, ko bi kovine povzročile avtoimuno-sti pri človeku. Preizkusi na živalih so pokazali, da živo srebro (Hg), svinec (Pb) in kadmij (Cd) pospešijo in/ali povečajo razvoj avtoimuno-sti. Velik pomen pri tem imajo genetski dejavniki, kot je npr. regulacija občutljivosti na živo srebro (Hg) (1, 42-44).
Reprodukcijska toksi~nost
Snovi, ki so strupene za razmnoževanje, lahko slabijo plodnost moških in žensk ali povzročajo razvojne napake na potomcih bodisi pred rojstvom ali po njem. Kovine imajo zelo različne škodljive učinke na plodnost ter na prenatalni in neonatalni razvoj. Nekatere učinke, kot so splav ali prirojene nepravilnosti, je lažje prepoznati kot subtilne učinke na plodnost (1). V zadnjih letih pa se veča zanimanje za mehanizme, ki vodijo v motnje hormonskega ravnotežja in oksidativni stres
(45, 46). Evropska zakonodaja (direktiva 67/548/EEC z dopolnitvami) razvršča kemikalije na podlagi toksičnosti za razmnoževanje v tri skupine. Pri tem ločeno obravnava vpliv na plodnost in toksičnost za razvoj potomcev.
V skupini 1 so snovi, ki so dokazano reprodukcijsko toksične za človeka. Zanje obstaja dovolj dokazov za vzročno povezavo med izpostavljenostjo človeka tem snovem in reprodukcijsko toksičnostjo. V skupini 2 so snovi, ki se jih šteje med reprodukcijsko toksične za človeka, ker se utemeljeno sklepa, da lahko izpostavljenost človeka tem snovem toksično vpliva na razmnoževanje. Zanje so jasni izsledki primernih preizkusov na živalih in drugi pomembni podatki. V skupini 3 so snovi, za katere se domneva, da so reprodukcijsko toksične za človeka. Zanje izsledki preizkusov na živalih kažejo na možnost, da so reprodukcijsko toksične za človeka. Zakonodaja pa posebej označuje snov, če njen toksični učinek izvira le iz izpostavljenosti preko materinega mleka. Taka snov ni razvrščena med reprodukcijsko toksične (47). Pri razvrščanju snovi na podlagi toksičnosti za razmnoževanje pa moramo vedeti, da ima lahko neka kovina določene toksične učinke samo v določeni kemijski obliki. Tako je lahko kovina v eni kemijski obliki strupena za razmnoževanje, v drugi obliki pa ni razvrščena med reprodukcijsko toksične ali pa je razvrščena v različnih kemijskih oblikah v različne skupine. Primer za to je kadmij (Cd), ki kot kad-mijev fluorid slabi plodnost in toksično vpliva na razvoj (skupina 2), kot kadmijev sulfid domnevno slabi plodnost in toksično vpliva na razvoj (skupina 3), kot kadmijev jodid pa ni razvrščen kot toksičen za razmnoževanje (48).
Pri poskusih na živalih so ugotovili, da so mnoge kovine pri visokih odmerkih škodljive za reprodukcijski sistem pri samcih. Le za malo kovin pa so na voljo dokazi o njihovi škodljivosti za moško plodnost (1, 49). Kot toksične za moško plodnost so razvrščene naslednje kovine oz. njihove spojine:
• kadmij kot kadmijev fluorid, klorid, sulfat (skupina 2), v obliki sulfida ali prahu je kadmij domnevno toksičen (skupina 3), saj poslabša delovanje prostate in serumskega testosterona (47, 49, 51, 52),
MED RAZGL 2009; 48
•	svinec (Pb) (skupina 3), za katerega se domneva, da vpliva na moško plodnost in na določene parametre kvalitete semenčic (48, 53, 54), in
•	krom kot kromov trioksid (Cr) (skupina 3), ki domnevno vpliva na število in kvaliteto semenčic (48, 55, 56).
Tudi vodotopne kobaltove soli so bile predlagane, da se jih razvrsti med snovi, ki slabijo moško plodnost (skupina 2) (57). Učinki nekaterih drugih kovin so precej slabše dokumentirani. Sem spadajo živo srebro (Hg), mangan (Mn), nikelj (Ni) in arzen (As). Za človeka so tudi še vedno nezadostni dokazi, da so učinki na moško plodnost odvisni od odmerka (1).
Učinki kovin na plodnost žensk lahko izvirajo iz izpostavljenosti v različnih starostnih obdobjih. Izpostavljenost v obdobju razvoja plodu, med zgodnjim razvojem in dozorevanjem se lahko izrazi kot zmanjšana plodnost ali neplodnost, intrauterino zaostajanje v rasti, spontani splav, teratogenost, napake pri rojstvu, postnatalna smrt, pomanjkljivosti pri učenju in vedenju, prezgodnje staranje. Podatki izvirajo večinoma iz poskusov na živalih ter iz študij o plodnosti in spontanih splavih. Klinične in epidemiološke podatke s tega področja je pogosto težko razložiti, ker na rezultat vpliva veliko dejavnikov, npr. starost, ovarijska rezerva, neravnovesje hormonov, vedenje, genetika, dejavniki plodnosti pri moških in spolno prenosljive bolezni. Dokumentacija o določenih učinkih na žensko plodnost obstaja za svinec (Pb), kadmij (Cd), živo srebro (Hg), mangan (Mn), krom (Cr), nikelj (Ni), arzen (As) in platino (Pt). Vendar so za zdaj izsledki nezadostni, da bi zakonodaja razvrstila katero od teh kovin kot toksično za plodnost žensk (1, 58-61).
Kovine povzročajo zelo različne razvojne napake, kot so intrauterino zaostajanje v rasti, splav, teratogenost in nepravilnosti predvsem v delovanju živčnega sistema (1). Kot toksične za razvoj so razvrščene naslednje kovine oz. njihove spojine:
•	svinec (skupina 1) (47, 62-64),
•	kadmij v obliki kadmijevega fluorida, klorida, sulfata (skupina 2), medtem ko je v obliki sulfida ali prahu domnevno toksičen (skupina 3) (47, 65, 66),
•	nikelj v obliki nikljevega tetrakarbonila (skupina 2) (47, 67),
•	vanadij v obliki vanadijevega pentoksida (skupina 3) (47, 68).
Kot domnevno toksične za razvoj (skupina 3) pa so predlagane še številne druge nikljeve spojine, kot so npr. acetat, nitrat, diklo-rid (55, 67). Preizkusi teratogenosti pri živalih so bili pozitivni tudi za aluminij (Al), arzen (As), krom (Cr), baker (Cu), galij (Ga), živo srebro (Hg), litij (Li), mangan (Mn), selen (Se), uran (U) in cink (Zn). Zanje pa ni dovolj ustreznih dokazov, da bi jih lahko razvrstili v skupino 3. Učinki na poskusnih živalih so bili med drugim fetalna ali postnatalna letal-nost, malformacije (anencefalija, defekti oči, razklano nebo, skeletne nepravilnosti). Pomen teh rezultatov za človeka pa je še vedno nejasen (1, 69). Vneonatalnem in zgodnjem post-natalnem obdobju je občutljivost organizma za kovine zelo velika. Primer za to je svinec (Pb). V zadnjem desetletju se je nivo svinca v krvi otrok znižal na manj kot 50 |Jg/L. Kljub temu zmanjšanju pa je zastrupitev otrok
s svincem ostala zdravstveni problem v do- _
ločenih skupinah populacije. Nedavne študi- 93 je so prinesle nove dokaze, ki kažejo v prid povezavi med nivojem svinca v krvi in poslabšanjem intelektualnih sposobnosti otrok pri nivoju svinca pod 100|g/L (64). Vprašljivo je tudi, če lahko mejno vrednost za toksičnost svinca sploh postavimo oz. če obstaja vrednost, ki ne bi imela toksičnih učinkov. To je tudi eden od razlogov, da je evropska zakonodaja (direktiva 2001/466/EC) postavila nove mejne vrednosti za vsebnost svinca v hrani, ki naj bi bile čim nižje (71).
Mutagenost
Snovi, ki so mutagene, povzročajo trajne spremembe v množini in strukturi genetskega materiala organizma, kar se izraža kot sprememba njegovih fenotipskih značilnosti. Spremembe lahko zajamejo posamezen gen, zaporedje genov ali cel kromosom. Mutagen je tisti dejavnik, ki poveča pogostost pojavljanja mutacij (47). Večina kovin le v majhni meri učinkuje neposredno na genetski material. Take uvrščamo med t. i. šibke mutagene (1). Evropska zakonodaja (direktiva 67/548/EEC z dopolnitvami) razvršča mutagene kemikalije
K. CERNE TOKSIKOLOGIJA (TEŽKIH) KOVIN MED RAZGL 2009; 48
94
v tri skupine. V skupini 1 so snovi, ki so dokazano mutagene za človeka. Zanje obstaja dovolj dokazov za vzročno povezavo med izpostavljenostjo človeka tem snovem in nastankom dednih genetskih okvar. V skupini 2 so snovi, ki se jih šteje med mutagene za človeka, ker se utemeljeno sklepa, da izpostavljenost človeka tem snovem lahko povzroča nastanek dednih genetskih okvar. Zanje so podani jasni izsledki primernih dolgotrajnih preizkusov na živalih in drugi pomembni podatki. V skupini 3 so snovi, za katere se domneva, da povzročajo nastanek mutagenih okvar pri človeku. Zanje izsledki ustreznih preizkusov mutagenosti kažejo na to možnost, vendar dostopne informacije še ne zadoščajo za zanesljivo uvrstitev v skupino 2. Ce je snov razvrščena v 3. skupino mutagenosti zaradi povzročanja genetskih sprememb v so-matskih celicah, se to po navadi šteje kot znak za močno rakotvorno delovanje (47). Pri razvrščanju mutagenih snovi pa moramo tako kot pri toksičnosti za razmnoževanje vedeti, da ima lahko neka kovina določene toksične učinke samo v določeni kemijski obliki. Tako je lahko kovina v eni kemijski obliki mutage-na, v drugi pa ne ali pa jo razvrščamo v različnih kemijskih oblikah v različne skupine. Primer za to je kadmij (Cd), ki ga kot kadmi-jev klorid štejemo med mutagene za človeka (skupina 2), kot kadmijev sulfid je domnevno mutagen (skupina 3), kot kadmijev jodid pa ni razvrščen med mutagene (48).
Kot mutagene kovine evropska zakonodaja razvršča kadmij (Cd), krom (Cr), kobalt (Co) in nikelj (Ni) (46). Kadmij je kot kadmijev klorid in sulfat razvrščen med mutagene za človeka (skupina 2), medtem ko je v obliki fluorida, oksida, sulfida, diformata, cianida, heksafluorasilikata, jodida ali elementaren domnevno mutagen (skupina 3) (48). Kadmij povzroča kromosomske nenormalnosti, mutacije tumorskih supresorskih genov in ovira popravljalne mehanizme DNK (72-75). Mehanizem genotoksičnosti kadmija (Cd) je lahko posredna indukcija oksidativnega stresa, ker inhibira antioksidantske encime in izzove pomanjkanje antioksidantskih molekul, kot je GSH (76). Krom je kot kromov trioksid razvrščen med mutagene za človeka (skupina 2) (48). Mutagenost kroma naj bi temeljila predvsem na oksidativnem stresu,
redukciji Cr (VI) v Cr (III) in vezavi Cr (III) na DNK. Ker pa se veže na fosfatni skelet in s tem ne poškoduje veliko vijačnice DNK, je to verjetno razlog za njegovo šibko mutage-no delovanje (77, 78). Obstaja tudi možnost, da zavira popravljalne mehanizme DNK (79). Kobalt je v obliki acetata, nitrata in karbonata razvrščen kot domnevno mutagen (skupina 3) (48). Predpostavljajo, da mutagenost kobalta lahko temelji na dveh molekularnih mehanizmih:
•	povzroča kromosomske nepravilnosti preko vezave Co (II) na DNK in
•	inhibira popravila poškodb DNK zaradi endogenih procesov in delovanja drugih snovi (80-83).
Nikelj je v obliki diklorida in dinitrata razvrščen kot domnevno mutagen (skupina 3) (48). Preizkusi so pokazali, da lahko nikelj povzroča oksidativni stres, kromosomske nepravilnosti in nestabilnost genoma (84-86).
Kancerogenost
Za rakotvornost kovin so pomembni epige-netski mehanizmi, ki vključujejo inaktivaci-jo tumorskih supresorskih genov in aktivacijo onkogenov. Tako delujejo arzen (As), kadmij (Cd) in nikelj (Ni), in sicer povzročajo hipometilacijo in/ali hipermetilacijo DNK ter modifikacijo histonov (acetilacija, metila-cija, fosforilacija, ubikvitinacija, sumoilacija in ADP-ribozilacija) (1). Kovine delujejo tudi kot kokarcinogeni. Zelo močna je interakcija kovin s kancerogenimi snovmi, kot so PAH, UV, in s kancerogeni, ki so prisotni v cigaretnem dimu (87-89). Evropska zakonodaja razvršča rakotvorne kemikalije v tri skupine.
V	skupini 1 so snovi, ki so dokazano rakotvorne za človeka. Zanje obstaja dovolj dokazov za vzročno povezavo med izpostavljenostjo človeka tem snovem in nastankom raka.
V	skupini 2 so snovi, ki se jih šteje med rakotvorne za človeka, ker se utemeljeno sklepa, da izpostavljenost človeka tem snovem lahko povzroča nastanek raka. Zanje so podani jasni izsledki primernih dolgotrajnih preizkusov na živalih in drugi pomembni podatki.
V	skupini 3 so snovi, za katere se domneva, da povzročajo nastanek raka pri človeku. Zanje izsledki ustreznih preizkusov na živalih kažejo na to možnost, vendar dostopni
MED RAZGL 2009; 48
podatki še ne zadoščajo za zanesljivo uvrstitev v skupino 2. Razvrstitev snovi v skupino 1 temelji na epidemioloških podatkih, v skupino 2 ali 3 pa v prvi vrsti na izsledkih preizkusov na živalih (47). Obstajajo pa še druge razvrstitve rakotvornih snovi. Znana je predvsem IARC-ova razvrstitev (angl. International Agency for Research on Cancer), ki poleg kemikalij razvršča tudi zdravila, mikroorganizme, druge agense in tudi mešanice snovi v naslednje skupine:
•	v skupino 1, v kateri so dokazano rakotvorne snovi za človeka,
•	v skupino 2a, v kateri so verjetno rakotvorne snovi za človeka, in v skupino 2b, v kateri so mogoče rakotvorne snovi za človeka,
•	v skupino 3, v kateri so snovi, ki ne morejo biti razvrščene (pogosto so v tej skupini snovi, za katere potrebujemo dodatne raziskave, da bi jih lahko razvrstili), ter
•	skupino 4, v kateri so snovi, ki verjetno niso rakotvorne za človeka (90).
Med razvrščanjem rakotvornih snovi po evropski zakonodaji in po IARC so določene razlike. Evropska zakonodaja razvršča samo vsako spojino posebej, medtem ko so pri IARC zaključki tudi za skupino spojin, npr. razvrstitev anorganskih spojin svinca v skupino 2a. Evropska zakonodaja posebej označuje snovi, ki so rakotvorne le pri vdihavanju, ne pa tudi pri zaužitju ali v stiku s kožo. Pri razvrščanju rakotvornih snovi pa moramo
vedeti, da ima lahko neka kovina določene toksične učinke samo v določeni kemijski obliki. Tako je lahko kovina v eni kemijski obliki rakotvorna, v drugi pa ni razvrščena ali pa so različne kemijske oblike iste kovine razvrščene v različne skupine. Primer je kobalt (Cd), ki je razvrščen po evropski zakonodaji kot kobaltov diklorid v 2. skupino, kot kadmijev oksid pa ni razvrščen (46).
IARC je kot rakotvorne razvrstil naslednje kovine oz. njihove spojine (90, 91):
•	skupina 1: nikljeve spojine, kromove (VI) spojine, anorganske spojine arzena, kadmij in njegove spojine, berilij in njegove spojine (tabela 2);
•	skupina 2a: anorganske spojine svinca, cisplatin;
•	skupina 2b: kovinski nikelj, metilživo srebro, kobalt in njegove spojine ter železov dekstran.
Kot rakotvorne kovine pa so po evropski zakonodaji razvrščeni arzen (As), berilij (Be), kadmij (Cd), krom (Cr), kobalt (Co), nikelj (Ni) in svinec (Pb) (48). Arzen je kot kislina in soli, trioksid in pentoksid razvrščen med rakotvorne snovi za človeka (skupina 1). Berilij in njegove spojine so razvrščeni med snovi, ki se štejejo med rakotvorne za človeka, a le pri vdihavanju (skupina 2). Kadmij je v elementarni obliki ter kot kadmijev fluorid, klorid, sulfat in sulfid razvrščen med snovi, ki se štejejo med rakotvorne za človeka (skupina 2).
95
Tabela 2. Kovine in njihove spojine, ki so dokazano kancerogene za človeka (skupina 1), ter vrsta tumorjev. Razvrstitev po IARC (International Agency for Research on Cancer).1 Našteti samo tisti karcinomi, za katere je dovolj dokazov za človeka.2 Pojavi se pri daljši izpostavljenosti višjim odmerkom.3 Starejše študije kažejo povečano tveganje, rezultati novejših pa niso konzistentni.
Kovina	Tarcni organi za karcinom	Vir: IARC »Monographs on the evaluation
pri človeku1	of carcinogenicity risk to humans«
arzen:
anorganske spojine As	pljuča, koža	Vol.: 23 (1980)
berilij:
elementarni in spojine Be	pljuča, CŽS2	Vol.: 58 (1993)
kadmij:
elementarni in spojine Cd	pljuča, prostata3	Vol.: 58 (1993)
krom:
Cr (VI) spojine	pljuča, sinonazalna votlina	Vol.: 49 (1990)
nikelj:
ni spojine	pljuča, nos	Vol.: 49 (1990)
K. CERNE TOKSIKOLOGIJA (TEŽKIH) KOVIN MED RAZGL 2009; 48
96
Krom je kot kromov trioksid razvrščen kot rakotvoren za človeka (skupina 1), kot kromov (III) kromat in kromove (VI) spojine pa v skupino 2, slednji je rakotvoren le pri vdihavanju. Kobalt v obliki diklorida in sulfata je razvrščen med snovi, ki se štejejo kot rakotvorne za človeka le pri vdihavanju (skupina 2) (48). Na podlagi novih podatkov pa so predlagane kot rakotvorne kovine pri vdihavanju še druge kobaltove spojine, in sicer kobaltov karbonat, nitrat in diklorid (skupina 2) (57). Nikelj je v obliki monoksida, dioksida, trioksida in sulfida razvrščen kot rakotvoren za človeka le pri vdihavanju (skupina 1), medtem ko je elementarni nikelj ter kot nikelj tetrakarbonil, karbonat, dihidrok-sid in sulfat razvrščen kot domnevno rakotvoren za človeka (skupina 3) (48). Na podlagi novih podatkov pa so predlagane kot rakotvorne kovine za človeka pri vdihavanju še nikljev dinitrat, acetat, njegove kisline in soli (skupina 1), medtem ko je nikelj v prahu predlagan, da se razvrsti kot domnevno rakotvoren za človeka (skupina 3) (57, 69). Svinec je v obliki svinčevega hidrogenarsenata razvrščen kot rakotvoren za človeka (skupina 1), medtem ko je kot svinčev kromat, acetat in sul-fokromat rumeni razvrščen kot domnevno rakotvoren za človeka (skupina 3) (48).
MEJNE VREDNOSTI KOVIN V PITNI VODI, HRANI IN ZUNANJEM ZRAKU
Ce želimo nadzirati človekovo izpostavljenost toksičnim kovinam, ki so prisotne v okolju, moramo med drugim postaviti maksimalne dovoljene vrednosti kovin v pitni vodi, hrani in zraku (93-96). To je še toliko pomembnejše, ker kovine ne razpadejo, temveč se akumulirajo in njihov transport lahko poteka na dolge razdalje. V evropski zakonodaji so določene maksimalne dovoljene vrednosti v:
•	pitni vodi za arzen (As), baker (Cu), bor (B), kadmij (Cd), krom (Cr), nikelj (Ni), selen (Se), svinec (Pb), aluminij (Al), mangan (Mn) in železo (Fe) (tabela 3),
•	okoljskem zraku za svinec (Pb), arzen (As), kadmij (Cd), nikelj (Ni) in živo srebro (Hg) (tabela 4),
• hrani za svinec (Pb), kadmij (Cd) in živo srebro (Hg) (tabela 5).
Vsebnost svinca, kadmija in živega srebra v hrani naj bi bila tako nizka, kot jo lahko dosežemo. Razlog za to je, da svinec pri otrocih zavira kognitivni razvoj, pri odraslih pa je povezan s povišanim krvnim pritiskom in boleznimi srčnožilnega sistema. Kadmij se v telesu akumulira in vodi v ledvično odpoved, skeletne poškodbe, znižanje reprodukcijskih funkcij in je dokazano kancerogen za človeka. Živo srebro pri dojenčkih vpliva na normalen razvoj možganov, medtem ko je pri odraslih povezan z nevrološkimi spremembami. Z živim srebrom so onesnažene predvsem ribe (92).
Tabela 3. Maksimalne dovoljene vrednosti kovin v pitni vodi po evropski direktivi 98/83/E (93). Vzorec, vzet tako, da predstavlja tedensko povprečno koncentracijo. 2Svinec mora vrednost izpolniti do 1.11.2013. Do takrat je vrednost 25pg/L.
Kovina	Mejna vrednost [pg/L]
arzen	10
baker	20001
bor	1000
kadmij	5
krom	50
nikelj	201
selen	10
svinec	101, 2
živo srebro	1
aluminij	200
mangan	50
železo	200
Tabela 4. Maksimalne dovoljene vrednosti kovin vokoljskem zraku za svinec po direktivi 99/30/EC ter za arzen, kadmij, nikelj in živo srebro po evropski direktivi2004/107/EC (95, 96).1Ciljne mejne vrednosti do 31.12.2012.
Kovina	Mejna letna vrednost [ng/m3]
svinec	500
arzen	61
kadmij	51
nikelj	201
MED RAZGL 2009; 48
Tabela 5. Maksimalne dovoljene vrednosti kovin v izbranih vrstah hrane po evropski direktivi EC 466/2001. Vrednosti so različne glede na vrsto hrane, zato so podane samo vrednosti za izbrane vrste hrane (93).
Vrsta hrane	Svinec	Mejna vrednost [mg/kg] Kadmij	@ivo srebro
kravje mleko	0,02	-	-
meso govedi, ovac, svinj in perutnine razen drobovine	0,1	0,05	-
konjsko meso	-	0,2	-
jetra govedi, ovac, svinj in perutnine	-	0,5	-
ledvica govedi, ovac, svinj in perutnine	-	1,0	-
mišičnina rib	0,2	0,05	0,5
mišičnina rib določenih vrst (npr. tunov)	0,4	0,1	1,0
raki, razen rjavega mesa	0,5	0,5	-
školjke	1,0	1,0	-
glavonožci (brez drobovine)	1,0	1,0	-
maščobe in olja	0,1	-	-
sadni sokovi	0,05	-	-
vina	0,2	-	-
zelenjava	0,1	0,05	-
zelje, listna zelenjava, gobe	0,3	0,2	-
sadje (razen jagodičja)	0,1	0,05	-
riž	-	0,2	-
soja	-	0,2	-
MEJNE VREDNOSTI ZA POKLICNO IZPOSTAVLJENOST
Ce želimo zavarovati delavca pred tveganji zaradi izpostavljenosti kovinam pri delu, moramo postaviti mejne vrednosti kovin v zraku na delovnem mestu. Vdihavanje je namreč najpomembnejša izpostavljenost za delavca. Mejne vrednosti so podane za 8-urno izpostavljenost. Za krajše obdobje lahko obstaja za določene snovi t. i. kratkotrajna vrednost,
ki pomeni dovoljeno odstopanje od mejne vrednosti navzgor. Evropska komisija je postavila mejne vrednosti za naslednje kovine: arzen (As), baker (Cu), berilij (Be), bor (B), indij (In), kadmij (Cd), kobalt (Co), kositer (Sn), krom (Cr), litij (Li), mangan (Mn), nikelj (Ni), platino (Pt), silicij (Si), srebro (Ag), svinec (Pb), talij (Tl), telurij (Te), uran (U), vanadij (V), volfram (W), železo (Fe) in živo srebro (Hg). Mejne vrednosti so za isto kovino v različnih kemijskih oblikah lahko različne (97).
97
LITERATURA
1.	Nordberg GF, Fowler BA, Nordberg M, et al. Handbook on the toxicology of metals. 3rd ed. Burlington, San Diego, London: Elsevier; 2007.
2.	Walker CH, Hopkin SP, Silby RM, et al. Major classes of pollutant. In: principles of ecotoxicology. 2nd ed. Boca Raton, London: Taylor & Francis Group; 2001: 3-22.
3.	Landrigan P, Nordberg M, Lucchini R, et al. The Declaration of Brescia on Prevention of the Neurotoxicity of Metals. June 2006. Med Lav 2006; 97: 811-4.
4.	IUPAC: Periodic table of the elements. Dosegljivo na: http://www.iupac.org/reports/periodic_table/index.html
5.	Bjerrum N. Bjerrum's Inorganic Chemistry. 3rd Danish ed. London: Heinemann; 1936.
6.	Duffus JH. Glossary for chemists of terms used in toxicology. Pure Appl Chem 1993; 65: 2003-122. Dosegljivo na: http://www.iupac.org/reports/1993/6509duffus/index.html
7.	Nieboer E, Richardson DHS. The replacement of the nondescript term 'heavy metals' by a biologocally and chemically significant classification of metal ions. Environmental Pollution 1980; 1 (1): 3-26.
K. CERNE TOKSIKOLOGIJA (TEŽKIH) KOVIN MED RAZGL 2009; 48
8.	US EPA. Air quality criteria for particulate matter. 2004. EPA /600/ P-99/ 002aF.
9.	WHO. Trace elements in human nutrition and health. World Health Organization, Geneva, 1996.
10.	Nierenberg DW, Nordgren RE, Chang MB. Delayed cerebellar disease and death after accidental exposure to dimethylmercury. N Engl J Med. 1998; 338: 1672-6.
11.	US EPA. Air quality criteria for particulate matter. 2004. EPA /600/ P-99/ 002aF.
12.	WHO. Environmental Health Criteria 118: Mercury. World Health Organization, Geneva, 1991.
13.	Hunter D. Diseases of occupations. London: Little Brown and Co. 1969.
14.	Wasserman GA, Liu X, Pervez F, et al. Water arsenic exposure and children's intellectual function in Araihazar, Bangladesh. Environ Health Perspect. 2004; 112: 1329-33.
15.	Nemmer A, Hoet PH, Vanquickenborne B, et al. Passage of inhaled particles into the blood circulation in humans. Circulation. 2002; 105: 411-4.
16.	Mills NL, Amin N, Robinson SD, et al. Do inhaled carbon nanoparticles translocate directly into the circulation in humans? Am J Respir Crit Care Med. 2006; 173: 426-31.
17.	Richards MP, Cousins RJ. Metallothionein and its relationship to the metabolism of dietary zinc in rats. J Nutr. 1976; 106: 1591-9.
18.	Hentze MW, Muckenthaler MU, Andrews NC. Balancing acts: molecular control of mammalian iron metabolism. Cell. 2004; 117: 285-97. Review.
19.	Leopold G, Furukawa E, Forth W, et al. Comparative study of the absorption of heavy metals in vivo and in vitro. Naunyn Schmiedebergs Arch Exp Pathol Pharmakol. 1969; 263: 275-6.
20.	Tallkvist J, Bowlus CL, Lönnerdal B. DMT1 gene expression and cadmium absorption in human absorptive ente-rocytes. Toxicol Lett. 2001; 122: 171-7.
21.	Engström B, Nordberg GF. Dose dependence of gastrointestinal absorption and biological half-time of cadmium in mice. Toxicology. 1979; 13: 215-22.
22.	Engström B, Nordberg GF. Factors influencing absorption and retention of oral 109Cd in mice: age, pretreatment and subsequent treatment with non-radioactive cadmium. Acta Pharmacol Toxicol (Copenh). 1979; 45: 315-24.
23.	Mertz W. Trace elements in human and animal nutrtion. 5th ed. New York: Academic Press; 1987.
24.	Clarkson TW, Vyas JB, Ballatori N. Mechanisms of mercury disposition in the body. Am J Ind Med. 2007; 50: 757-64. Review.
_ 25. Zhitkovich A, Quievryn G, Messer J, et al. Reductive activation with cysteine represents a chromium(III)-de-
98	pendent pathway in the induction of genotoxicity by carcinogenic chromium(VI). Environ Health Perspect. 2002;
110Suppl: 729-31.
26.	Buchet JP, Lauwerys R, Roels H. Comparison of the urinary excretion of arsenic metabolites after a single oral dose of sodium arsenite, monomethylarsonate, or dimethylarsinate in man. Int Arch Occup Environ Health. 1981; 48:71-9.
27.	Cremer JE. The biochemistry of organotin compounds; the conversion of tetraethyltin into triethyltin in mammals. Biochem J. 1958; 68: 685-92.
28.	Grandjean PH, Grandjean EC. Biological effects of organolead compaunds. Boca Rato: CRC press; 1984.
29.	Cikrt M, Bencko V. Fate of arsenic after parenteral administration to rats, with particular reference to excretion via bile. J Hyg Epidemiol Microbiol Immunol. 1974; 18: 129-36.
30.	Rowland LR, Robinson RD, Doherty RA, et al. Reproductive ana Developmental Toxicity of Metals. New York: Plenum Press; 1983.
31.	Voegtlin C, Hodge HC. Pharmacology and Toxicology of Uranium Compaunds. New York: McGraw-Hill Books; 1960.
32.	Gaither LA, Eide DJ. Functional expression of the human hZIP2 zinc transporter. J Biol Chem. 2000; 275: 5560-4.
33.	Ballator N. Transport of toxic metals by molecular mimicry. Environ Health Perspect. 2002; 110Suppl: 689-94. Review.
34.	Chen H, Davidson T, Singleton S, et al. Nickel decreases cellular iron level and converts cytosolic aconitase to iron-regulatory protein 1 in A549 cells. Toxicol Appl Pharmacol. 2005; 206: 275-87.
35.	Maret W. Zinc and sulfur: a critical biological partnership. Biochemistry. 2004; 43: 3301-9. Review.
36.	Satoh M, Nishimura N, Kanayama Y, et al. Enhanced renal toxicity by inorganic mercury in metallothionein-null mice. J Pharmacol Exp Ther. 1997; 283: 1529-33.
37.	Zalups RK, Barfuss DW. Transport and toxicity of methylmercury along the proximal tubule of the rabbit. Toxicol Appl Pharmacol. 1993; 12: 176-85.
38.	Leonard SS, Harris GK, Shi X. Metal-induced oxidative stress and signal transduction. Free Radic Biol Med. 2004; 37: 1921-42. Review.
39.	Duffus JH. Toxicology of metals-science confused by poor use of terminology. Arch Environ Health. 2003; 58: 263-5.
40.	McCabe M, Maguire D, Nowak M. The effects of arsenic compounds on human and bovine lymphocyte mito-genesis in vitro. Environ Res. 1983; 31: 323-31.
MED RAZGL 2009; 48
41.	Borella P, Manni S, Giardino A. Cadmium, nickel, chromium and lead accumulate in human lymphocytes and interfere with PHA-induced proliferation. J Trace Elem Electrolytes Health Dis 1990; 4: 87-95.
42.	Descotes J, Choquet-Kastylevsky G. Gell and Coombs's classification: is it still valid? Toxicology 2001; 158: 43-9.
43.	Kimber I, Selgrade MK. T lymphocyte populations in immunotoxicology. Chister: John Wiley & Sons; 2003.
44.	Schuppe HC, Rönnau AC, Von Schmiedeberg S, et al. Immunomodulation by heavy metal compounds. Clin Dermatol 1998; 16: 149-57.
45.	Martin SF. T lymphocyte-mediated immune responses to chemical haptens and metal ions: implications for allergic and autoimmune disease. Int Arch Allergy Immunol 2004; 134: 186-98.
46.	Sharpe RM, Irvine DS. How strong is the evidence of a link between environmental chemicals and adverse effects on human reproductive health? BMJ 2004; 328: 447-51.
47.	Henson MC, Chedrese PJ. Endocrine disruption by cadmium, a common environmental toxicant with paradoxical effects on reproduction. Exp Biol Med (Maywood) 2004; 229: 383-92.
48.	Pravilnik o razvrščanju, pakiranju in označevanju nevarnih snovi. Priloga VI: Splošne zahteve in merila za razvrščanje in označevanje nevarnih snovi in pripravkov. Uradni list RS, št. 35/05.
49.	29th Adaptation to Technical Progress of Directive 67/548/EEC. Annex I, the published list of substances with a harmonised classification and labelling. European Chemicals Burreau. Dosegljivo na: http://ecb.jrc.it/ciassifi-cation-labelling/
50.	Working PK. Male reproductive toxicology: comparison of the human to animal models. Environ Health Perspect 1988; 77: 37-44.
51.	Xu DX, Shen HM, Zhu QX, et al. The associations among semen quality, oxidative DNA damage in human spermatozoa and concentrations of cadmium, lead and selenium in seminal plasma. Mutat Res 2003; 534: 155-63.
52.	Jurasovic J, Cvitkovic P, Pizent A, et al. Semen quality and reproductive endocrine function with regard to blood cadmium in Croatian male subjects. Biometals 2004; 17: 735-43.
53.	Zeng X, Jin T, Buchet JP, et al. Impact of cadmium exposure on male sex hormones: a population-based study in China. Environ Res 2004; 96: 338-44.
54.	Apostoli P, Kiss P, Porru S, et al. Male reproductive toxicity of lead in animals and humans. ASCLEPIOS Study Group. Occup Environ Med 1998; 55: 364-74.
55.	Telisman S, Cvitkovic P, Jurasovic J, et al. Semen quality and reproductive endocrine function in relation to bio-markers of lead, cadmium, zinc, and copper in men. Environ Health Perspect 2000; 108: 45-53.
56.	Li H, Chen Q, Li S, et al. Effect of Cr(VI) exposure on sperm quality: human and animal studies. Ann Occup Hyg 2001; 45: 505-11.
57.	Danadevi K, Rozati R, Reddy PP, et al. Semen quality of Indian welders occupationally exposed to nickel and chromium. Reprod Toxicol 2003; 17: 451-6.
58.	30th Adaptation to Technical Progress of Directive 67/548/EEC. Annex I, the published list of substances with a harmonised classification and labelling. European Chemicals Burreau. Dosegljivo na: http://ecb.jrc.it/ciassifi-cation-iabeiiing/
59.	Fagher U, Laudanski T, Schütz A, et al. The relationship between cadmium and lead burdens and preterm labor. Int J Gynaecol Obstet 1993; 40: 109-14.
60.	Gerhard I, Waibel S, Daniel V, et al. Impact of heavy metals on hormonal and immunological factors in women with repeated miscarriages. Hum Reprod Update 1998; 4: 301-9.
61.	Gardella JR, Hill JA. Environmental toxins associated with recurrent pregnancy loss. Semin Reprod Med 2000; 18: 407-24.
62.	Kumar S. Occupational exposure associated with reproductive dysfunction. J Occup Health 2004; 46: 1-19.
63.	Ferm VH, Carpenter SJ. Developmental malformations resulting from the administration of lead salts. Exp Mol Pathol 1967; 7: 208-13.
64.	Koller K, Brown T, Spurgeon A, et al. Recent developments in low-level lead exposure and intellectual impairment in children. Environ Health Perspect 2004; 112: 987-94.
65.	Lanphear BP, Hornung R, Khoury J, et al. Low-level environmental lead exposure and children's intellectual function: an international pooled analysis. Environ Health Perspect 2005; 113: 894-9.
66.	Kostial K, Blanusa M, Schönwald N, et al. Organ cadmium deposits in orally exposed female rats and their pups and the depleting efficiency of sodium N-(4-methoxybenzyl)-D-glucamine-N-carbodithioate monohydrate (Me-OBDCG). J Appl Toxicol 1993; 13: 203-7.
67.	Nagymajtenyi L, Schulz H, Desi I. Behavioural and functional neurotoxicological changes caused by cadmium in a three-generational study in rats. Hum Exp Toxicol 1997; 16: 691-9.
68.	Sunderman FW Jr, Shen SK, Reid MC, et al. Teratogenicity and embryotoxicity of nickel carbonyl in Syrian hamsters. Teratog Carcinog Mutagen 1980; 1: 223-33.
69.	Domingo JL. Vanadium and tungsten derivatives as antidiabetic agents: a review of their toxic effects. Biol Trace Elem Res 2002; 88: 97-112.
70.
71.
72.
73.
74.
75.
76.
77.
78.
79.
80.
81.
82.
83.
84.
85.
86.
87.
88.
89.
90.
91.
92.
93.
94.
95.
96.
97.
98.
K. CERNE TOKSIKOLOGIJA (TEŽKIH) KOVIN MED RAZGL 2009; 48
31st Adaptation to Technical Progress of Directive 67/548/EEC. Annex I, the published list of substances with a harmonised classification and labelling. European Chemicals Burreau. Dosegljivo na: http://ecb.jrc.it/ciassifi-cation-labelling/
Carpenter DO. Effects of metals on the nervous system of humans and animals. Int J Occup Med Environ Health 2001; 14: 209-18.
Pravilnik o onesnaževalcih v živilih. Uradni list RS, št. 69/03.
Deknudt G, Leonard A. Cytogenetic investigations on leucocytes of workers from a cadmium plant. Environ Physiol Biochem 1975; 5: 319-27.
Han C, Wu G, Yin Y, et al. Inhibition by germanium oxide of the mutagenicity of cadmium chloride in various genotoxicity assays. Food Chem Toxicol 1992; 30: 521-4.
Meplan C, Mann K, Hainaut P. Cadmium induces conformational modifications of wild-type p53 and suppresses p53 response to DNA damage in cultured cells. J Biol Chem 1999; 274: 31663-70.
Waisberg M, Joseph P, Hale B, et al. Molecular and cellular mechanisms of cadmium carcinogenesis. Toxicology 2003; 192: 95-117.
Stohs SJ, Bagchi D, Hassoun E, et al. Oxidative mechanisms in the toxicity of chromium and cadmium ions. J Environ Pathol Toxicol Oncol 2000; 19: 201-13.
Biedermann KA, Landolph JR. Role of valence state and solubility of chromium compounds on induction of cytotoxicity, mutagenesis, and anchorage independence in diploid human fibroblasts. Cancer Res 1990; 50: 7835-42. Zhitkovich A. Importance of chromium-DNA adducts in mutagenicity and toxicity of chromium(VI). Chem Res Toxicol 2005; 18: 3-11.
Hu W, Feng Z, Tang MS. Chromium(VI) enhances (±)-anti-7beta,8alpha-dihydroxy-9alpha,10alpha-epoxy-7,8,9,10-te-trahydrobenzo[a]pyrene-induced cytotoxicity and mutagenicity in mammalian cells through its inhibitory effect on nucleotide excision repair. Biochemistry 2004; 43: 14282-9.
Mao Y, Liu KJ, Jiang JJ, et al. Generation of reactive oxygen species by Co(II) from H2O2 in the presence of chelators in relation to DNA damage and 2'-deoxyguanosine hydroxylation. J Toxicol Environ Health 1996; 47: 61-75. Kasten U, Mullenders LH, Hartwig A. Cobalt(II) inhibits the incision and the polymerization step of nucleotide excision repair in human fibroblasts. Mutat Res 1997; 383: 81-9.
Hartwig A, Asmuss M, Ehleben I, et al. Interference by toxic metal ions with DNA repair processes and cell cycle control: molecular mechanisms. Environ Health Perspect 2002; 110 (Suppl 5): 797-9. De Boeck M, Lombaert N, De Backer S, et al. In vitro genotoxic effects of different combinations of cobalt and metallic carbide particles. Mutagenesis 2003; 18: 177-86.
Lin XH, Sugiyama M, Costa M. Differences in the effect of vitamin E on nickel sulfide or nickel chloride-induced chromosomal aberrations in mammalian cells. Mutat Res 1991; 260: 159.
Costa M, Salnikow K, Sutherland JE, et al. The role of oxidative stress in nickel and chromate genotoxicity. Mol Cell Biochem 2002; 234-235, 265-75.
Kasprzak KS, Bal W, Karaczyn AA. The role of chromatin damage in nickel-induced carcinogenesis. A review of recent developments. J Environ Monit 2003; 5: 183-7.
Grimsrud TK, Berge SR, Martinsen JI, et al. Lung cancer incidence among Norwegian nickel-refinery workers 1953-2000. J Environ Monit 2003; 5: 190-7.
Schwerdtle T, Seidel A, Hartwig A. Effect of soluble and particulate nickel compounds on the formation and repair of stable benzo[a]pyrene DNA adducts in human lung cells. Carcinogenesis 2002; 23: 47-53. Wozniak K, B/asiak J. Nickel impairs the repair of UV- and MNNG-damaged DNA. Cell Mol Biol Lett 2004; 9:83-94. IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Lyon, 2006. Dosegljivo na: http://mono-graphs.iarc.fr/ENG/Preambie/CurrentPreambie.pdf
IARC Complete List of Agents evaluated and their classification. Dosegljivo na: http://monographs.iarc.fr/ENG/
Ciassification/index.php
Direktiva 466/2001/EC.
Pravilnik o pitni vodi. Uradni list RS, št. 19/04.
Pravilnik o onesnaževalcih v živilih. Uradni list RS, št. 69/03.
Uredba o žveplovem dioksidu, dušikovih oksidih, delcih in svincu v zunanjem zraku. Uradni list RS, št. 52/02. Uredba o arzenu, kadmiju, živem srebru, niklju in policikličnih aromatskih ogljikovodikih v zunanjem zraku. Uradni list RS, št. 56/06.
Pravilnik o varovanju delavcev pred tveganji zaradi izpostavljenosti kemičnim snovem pri delu. Uradni list RS, št. 100/01.
5.8.2008
MED RAZGL 2009; 48: 83-100 PREGLEDNI ČLANEK
Marija Jamšek1, Lucija Sarc2
Diagnostika in zdravljenje zastrupitev s kovinami
Diagnostics and Treatment of Metals Poisonings
IZVLEČEK_
KLJUČNE BESEDE: arzen - zastrupitev, baker - zastrupitev, kadmij - zastrupitev, svinec - zastrupitev, živo srebro - zastrupitev, železo - zastrupitev
Pri diagnostiki, oceni resnosti zastrupitve in izbiri načina zdravljenja je pomembno poznavanje toksikokinetike in toksikodinamike posamezne vrste in oblike kovine. Pri diagnosti-čno-terapevtskih postopkih se opiramo na anamnestične podatke, klinično sliko ter rezultate laboratorijskih in toksikoloških analiz. Zelo pomembna je pravilna interpretacija oziroma ocena rezultatov toksikoloških analiz. Vsaka povečana izpostavljenost kovini še ne pomeni zastrupitve. Najpomembnejši in pogosto tudi zadosten terapevtski ukrep je prekinitev nadaljnje izpostavljenosti. Pri določenih zastrupitvah s kovinami lahko uporabimo specifične antidote kelatorje. Indikacije za dajanje antidotov morajo biti skrbno pretehtane, ker imajo tako sami antidoti kot tudi kompleks antidot-kovina lahko neželene stranske ali celo toksične učinke. V prispevku so na kratko opisane nekatere najpogostejše zastrupitve s kovinami, njihova toksičnost, znaki in simptomi zastrupitve ter diagnostični postopek in zdravljenje.
ABSTRACT
KEY WORDS: arsenic poisoning, copper poisoning, cadmium poisoning, lead poisoning, mercury poisoning, iron poisoning
Knowledge about the toxicokinetics and toxicodynamics of various types and forms of each metal is very important for the diagnostics and assessment of the seriousness of poisoning and for the choice of treatment methods. The appropriate diagnostic and treatment procedures depend on the patient's medical history, clinical presentation and laboratory findings. An accurate interpretation of laboratory findings is of great importance. Not every exposure to metals necessarily leads to poisoning. The most important, and often sufficient, treatment method is by interruption of exposure. In some metal poisonings, specific antidotal treatment with chelators can be used. The indications for antidote administration need to be carefully considered because of the possible adverse as well as toxic effects of the chelator-metal complex. The article presents the commonest metal poisonings, their toxicities, signs and symptoms, diagnostic procedures and treatment.
1	Prim. Marija Jamšek, dr. med., Center za zastrupitve, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška7, 1525 Ljubljana.
2	Mag. Lucija Sarc, dr. med., Center za zastrupitve, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška 7, 1525 Ljubljana.
M. JAM[EK, L. [ARC DIAGNOSTIKA IN ZDRAVLJENJE ZASTRUPITEV S KOVINAMI MED RAZGL 2009; 48
102
UVOD
Toksičnost kovin in s tem tudi klinična slika zastrupitve je odvisna od same vrste kovine, njene oblike (elementarna, organska in anorganska), fizikalnega stanja (plin, pare, hlapi, aerosol, tekočina, trdni delci), oksidacijskega stanja (valence) ter topnosti v vodi oziroma maščobah. Glede na čas izpostavljenosti ločimo akutne in kronične zastrupitve. Vir zastrupitve je lahko na delovnem mestu (poklicna izpostavljenost) ali pa v bivanjskem okolju. Najpogostejše so nenamerne (akcidentalne) zastrupitve, možne so tudi namerne (suici-dalne), izjemoma pa tudi zastrupitve po tretji osebi (kriminalne). Na klinično sliko zastrupitve lahko vpliva način vnosa kovine v organizem (skozi kožo, z vdihavanjem, zaužitjem, redkeje parenteralno).
Pri diagnostiki, oceni resnosti zastrupitve in izbiri načina zdravljenja je pomembno poznavanje toksikokinetike in toksikodinamike posamezne oblike kovine. Pomagamo si z anamnestičnimi podatki, klinično sliko ter rezultati laboratorijskih in toksikoloških preiskav. Večina kovin, predvsem njihovih soli, lokalno draži oči, kožo, sluznico dihal in prebavne cevi, po absorpciji pa imajo, odvisno od vrste kovine, sistemsko toksični učinek na različne ciljne organe, npr. ledvice, jetra, krvo-tvorni in živčni sistem. Spojine večine kovin se v organizmu tudi kopičijo. Poleg osnovnih laboratorijskih preiskav (hemograma ter biokemičnih preiskav krvi in urina) opravimo še dodatne usmerjene laboratorijske preiskave glede na vrsto in obliko kovine ter prizadetost posameznih organskih sistemov. Toksikološke analize bioloških vzorcev (krvi, urina, las, nohtov, biopsije tkiv) nam potrdijo diagnozo zastrupitve, poleg tega so nam v pomoč tudi pri odločanju o načinu in oceni učinkovitosti zdravljenja. Zelo pomembna je pravilna interpretacija oziroma ocena rezultatov toksikoloških analiz. Kot izhodišče interpretacije rezultatov toksikoloških analiz nam služijo ustrezne še normalne oziroma sprejemljive koncentracije kovine, ki veljajo za celotno populacijo v istovrstnem biološkem vzorcu zaradi vnosa iz okolja. Nekatere kovine so nujno potrebne za pravilno delovanje organizma, npr. železo, baker, magnezij; v teh primerih govorimo o normalnih koncentra-
cijah v bioloških vzorcih. Poleg tega v organizmu lahko dokažemo določene kovine brez dokazane znane koristne funkcije (npr. arzen, svinec), ki so posledica kontaminacije bivalnega okolja. V teh primerih govorimo o sprejemljivih oziroma še normalnih vrednostih kovine v organizmu. Pri interpretaciji rezultatov preiskav bioloških vzorcev moramo upoštevati tudi čas odvzema (pred ali po terapiji s kelatorjem) in izbor - primernost vrste biološkega vzorca, npr. za anorganski svinec polna kri, za organski svinec urin, za arzen 24-urni urin. Pozorni moramo biti na ustrezen način odvzema vzorca, da ne pride do kontaminacije (npr. plastična posoda za urin) (1).
V	Sloveniji so določena področja zelo obremenjena s svincem in živim srebrom zaradi pridobivanja in predelave rude v preteklosti. Na državni ravni zato potekajo številne akcije za zmanjševanje škodljive izpostavljenosti prebivalstva. Prekinitev nadaljnje izpostavljenosti kovinam je namreč predpogoj za uspešno zdravljenje zastrupitve. Določene zastrupitve s kovinami lahko zdravimo s specifičnimi antidoti (kelatorji), vendar je pri tem zelo pomembno sočasno ustrezno simptomatsko in podporno zdravljenje. Indikacije za dajanje antidotov morajo biti skrbno pretehtane, ker imajo tako sami antidoti kot tudi kompleks antidot-kovina lahko neželene stranske ali celo toksične učinke. Primerno vrsto antidota izberemo glede na vrsto kovinske spojine oziroma njeno obliko, klinično sliko in čas izpostavljenosti kovini. Antidoti kelatorji na splošno povečajo izločanje kovine iz organizma, ni pa nujno, da izboljšajo tudi potek oziroma prog-nozo zastrupitve.
V	prispevku so na kratko opisane nekatere najpogostejše zastrupitve s kovinami, njihova toksičnost, znaki in simptomi zastrupitve ter diagnostični postopek in zdravljenje.
ARZEN (As)
Do zastrupitev z arzenom oziroma prekomerne izpostavljenosti arzenu prihaja zaradi kontaminacije okolja s hrano in pitno vodo ter na delovnem mestu. Določene arzenove spojine se uporabljajo tudi v medicini, vsebujejo jih t. i. naravna zdravila predvsem iz orientalskih dežel ter dodatki v prehrani perutnine in prašičev. Uporaba arzenovih spojin v bio-
MED RAZGL 2009; 48
cidnih sredstvih (konzervansih za stavbni les) in pesticidih (herbicidih, vabah za mravlje, defoliantih) pa se znatno omejuje. Znani so tudi primeri kriminalnih zastrupitev; zlasti arzenik se je včasih uporabljal v te namene. Arzenovi spojini sta tudi bojna strupa adam-sit in luizit (1).
Toksičnost
Arzen spada med metaloide. S toksikološkega vidika je pomembno, da ločimo trivalent-ne in petvalentne arzenove spojine, v vodi in v maščobah topne spojine, anorganske in organske arzenove spojine ter plin arzin (ar-zenovodik).
Na splošno velja, da so organske spojine z enako valentnim arzenom manj strupene od anorganskih. Anorganske spojine trivalent-nega arzena (arzeniti, arzenov trioksid -arzenik) so bolj toksične od anorganskih spojin petvalentnega arzena (arzenati, arzenova kislina, arzenov petoksid). Vodotopne spojine petvalentnega arzena se dobro absorbirajo skozi sluznice in večinoma v organizmu reducirajo v bolj toksične spojine trivalentnega arzena. V maščobah dobro topne trivalentne arzenove spojine se dobro absorbirajo skozi kožo, slabše pa skozi sluznice (2). Nekaj arzena se normalno nahaja v živih organizmih, zato kvalitativna potrditev prisotnosti arzena v telesnih tekočinah še ne pomeni tudi zastrupitve. Minimalni smrtni odmerek trivalentnega arzena je 1-2 mg/kg telesne mase (3, 4).
Plin arzin (arzenovodik, AsH3) je najbolj toksična oblika arzena, ne draži kože in sluznic, je brezbarven, toksičen v koncentracijah, ki jih človek ne zazna z vonjem. Potencialno toksične koncentracije arzina so že nad 0,05 ppm, z vonjem pa ga zaznamo šele pri 0,5 ppm v zraku. Neposredno nevarna za zdravje ali življenje (IDHL, angl. Immediately Dangerous to Health or Life) je koncentracija 3 ppm, trenutno smrtna pa 250 ppm (2-5).
Znaki in simptomi zastrupitve
Klinični potek zastrupitve je odvisen predvsem od vrste in količine arzenove spojine. Simptomatika se lahko pojavi v prvih 30 minutah po izpostavljenosti ali pa v nekaj urah. Nekatere spojine imajo lokalni dražeč učinek (npr. arzenov trioksid), in sicer dražijo oči,
kožo ter dihala, lahko pa povzroče tudi pljučni edem. Ne glede na način izpostavljenosti pa arzen povzroča multisistemsko organsko prizadetost.
Za akutno zastrupitev so značilni slabost, bruhanje, hude bolečine v trebuhu, obilna krvava driska, ki hitro privede do izsušitve, ter motnje elektrolitnega in acidobaznega ravnotežja. Hipovolemičnemu šoku se pridruži še okvara miokarda, ledvic, jeter in mišic (mialgija in rabdomioliza), pojavi se možganski edem z glavoboli, letargijo, delirijem, komo in krči. Smrt nastopi zaradi odpovedi srca in ožilja. Ce bolnik preživi akutno fazo zastrupitve, se lahko po več dnevih ali tednih razvijejo še periferna senzorična in motorična polinevropatija, kongestivna miokardio-patija, pancitopenija, eksfoliativni dermatitis in alopecija (1, 2, 4-6). Pri vdihavanju arze-novodika (arzina) so opisani znaki zastrupitve manj izraženi; plin ne draži kože in sluznic, v ospredju sta hemoliza in sekundarna okvara ledvic. Klinični potek zastrupitve je odvisen od koncentracije plina in nastopa v več fazah. Sprva se oseba počuti relativno dobro, ima lahko le zadah po česnu. V 30-60 minutah, pa tudi po več urah, se zaradi razvoja hemolize pojavi splošna oslabelost, glavobol, tresenje, žeja, slabost, bruhanje, bolečine v trebuhu, krči v mišicah, hematurija, lahko tudi hipotenzija. V zadnji fazi pride zaradi hemoglobinurije in neposrednega toksičnega učinka arzena do okvare ledvic z anurijo, zaradi hemolize se pojavi zlatenica (2, 4, 6).
Za kronično zastrupitev z arzenom je značilna mialgija, periferna senzorična in motorična nevropatija, anemija, povišana raven transaminaz, prebavne težave ter spremembe na koži, kot so hiperpigmentacija, hiper-keratoza podplatov in dlani, v določenih primerih tudi eksfoliativni dermatitis in alopecija ter značilne spremembe nohtov (bele črte oz. angl. Aldrich-Mees lines). Določene arzenove spojine se uvrščajo med kanceroge-ne snovi, na primer arzenik, arzenova kislina in njene soli (1, 2, 4-6).
Diagnostični postopek
Anamnestične podatke in klinično sliko dopolnimo z osnovnimi laboratorijskimi preiskavami. Določimo hemogram, elektrolite, jetrne
103
M. JAM[EK, L. [ARC DIAGNOSTIKA IN ZDRAVLJENJE ZASTRUPITEV S KOVINAMI MED RAZGL 2009; 48
104
in ledvične teste, EKG, rentgenogram prsnih organov, pri zaužitju tudi pregledni rentge-nogram trebuha. Diagnozo zastrupitve potrdimo s toksikološko analizo krvi, urina, las in nohtov. Nekaj arzena se nahaja normalno v živih organizmih, zato kvalitativna potrditev prisotnosti arzena v biološkem vzorcu še ni dokaz zastrupitve. Normalne vrednosti arzena v polni krvi so ocenjene do 5 |jg/L (0,65 |jmol/L), pri kronični izpostavljenosti tudi do 70 jg/L, v 24-urnem urinu pa do 50 jg/L (6,65jmol/L) oziroma pod 100 jg/g kreatinina v urinu (5), v laseh in nohtih pa manj kot 1 jg/g. Zelo pomembna je pravilna interpretacija rezultatov toksikoloških analiz, pri kateri moramo upoštevati toksikokinetiko arzena v organizmu in čas izpostavljenosti. Diagnostično je najbolj pomembno določanje arzena v 24-urnem urinu (1). Arzen se preko dneva izloča neenakomerno, prehodno pa se lahko poveča tudi zaradi uživanja netoksičnega organskega arzena z morsko hrano (200-1700 jg/L urina) (5). Povišane vrednosti arzena v krvi so diagnostične le pri akutni zastrupitvi, arzen namreč hitro prehaja iz krvi v tkiva (razpolovni čas porazdelitve po tkivih je 2 uri), tako imamo po določenem času lahko v krvi že normalne vrednosti arzena, v urinu pa še povišane. Analize las in nohtov so namenjene predvsem epidemiološkim študijam za ugotavljanje izpostavljenosti populacije arzenu, za oceno izpostavljenosti posameznega bolnika pa niso primerne. Z določanjem arzena na posameznih segmentih las pa lahko retrogradno določimo okvirni čas zastrupitve/izpostavljenosti (4, 6).
Zdravljenje
Najprej moramo zagotoviti osnovne življenjske funkcije. Pri zaužitju večje količine anorganske oblike arzena damo aktivno oglje, čeprav se nanj relativno slabo veže. V prvi uri po zaužitju izperemo želodec. Ce na preglednem rentgenogramu trebuha ugotovimo prisotnost radioneprepustnega arzena v črevesju, se poslužujemo tudi izpiranja črevesja. Zelo pomembno je hitro in obilno nadomeščanje tekočin in elektrolitov zaradi nevarnosti izsu-šitve ob hudem gastroenterokolitisu. Pri akutni zastrupitvi je najprimernejši antidot DMPS (2,3-demerkaptopropansulfonska kislina; Dimaval®) intravensko. V kolikor nimamo na
razpolago tega antidota, lahko uporabimo dimerkaprol (BAL; Sulfactin Homburg®), ki pa ga moramo dati globoko intramuskularno. Ko bolnika hemodinamsko stabiliziramo in se gastrointestinalna simptomatika umiri, lahko preidemo na peroralno terapijo z DMPS. Z zdravljenjem nadaljujemo, dokler ni izločanje arzena v 24-urnem urinu pod 50 |jg (2, 4-7).
Pri zastrupitvi z arzinom je nujna takojšnja varna odstranitev žrtve (uporaba osebne zaščitne opreme reševalcev!) iz kontaminiranega območja, najpomembnejše je intenzivno podporno in simptomatsko zdravljenje: dobra oksigenacija in hidracija, alkalizacija urina, pri pomembni hemolizi tudi izmenjalna transfuzija krvi, hemodializa pa pri napredovali ledvični odpovedi (8). Kljub skromnim kliničnim izkušnjam se priporoča uporaba dimerkaprola v prvih 24 urah po izpostavljenosti plinu, nato pa peroralno zdravljenje z DMPS (4, 6, 7). Hemodializa in hemoper-fuzija nista učinkoviti metodi za odstranitev arzena in njegovih spojin iz telesa (4, 6, 7).
BAKER (Cu)
Baker je esencialen element, vgrajuje se v številne encime, ki sodelujejo v različnih meta-bolnih procesih; potrebni dnevni vnos s hrano za odraslega je 2 mg (6). Bakrove soli se uporabljajo kot fungicidi in algicidi ter v industriji. Bakrov sulfat kot emetik so v medicini zaradi toksičnosti prepovedali.
Toksičnost
Elementarni baker se slabo absorbira iz prebavil in je primarno netoksičen, pod vplivom želodčne kisline pa se lahko tvorijo toksični bakrovi ioni (5). Vdihavanje bakrovega prahu povzroči kemični pnevmonitis ali simptome, podobne kovinski vročici; opisan je primer 2-letnega otroka, pri katerem je po vdihavanju bakrovega prahu prišlo do ARDS (angl. adult respiratory distress syndrome, sindrom dihalne stiske pri odraslem), hemolitič-ne anemije, ledvične in jetrne okvare, vendar je ob simptomatski terapiji preživel brez posledic (9). Stik bakrovega prahu z očmi lahko povzroči resno poškodbo oči. Neposredno nevarna koncentracija bakrovega prahu ali par v zraku je 100 mg/m3 (6). Večina bakro-
MED RAZGL 2009; 48
vih spojin je zaradi slabe topnosti in absorpcije malo sistemsko toksičnih. Topne bakrove soli, kot sta bakrov sulfat in acetat, imajo poleg korozivnega učinka na sluznice in rože-nico pri večjem zaužitju tudi sistemsko toksičnost. Tako zaužitje več kot 250 mg bakrovega sulfata povzroči bruhanje, še večje količine pa okvaro jeter in ledvic. Ocenjen smrtni odmerek za nezdravljeno odraslo osebo je od 10 do 20 g bakra (4). Organske bakrove spojine so zaradi boljše topnosti na splošno bolj toksične kot anorganske. Baker se večinoma izloča z žolčem, nenadno sproščanje bakra iz jeter v obtok (npr. v primeru centrilobularne nekroze) in prehod v eritrocite povzroči sekundarno hemolizo.
Znaki in simptomi zastrupitve
Bakrov prah ali kovinske pare lahko povzroče poškodbo oči, vdihavanje kovinski okus in draženje zgornjih dihalnih poti, pri večji izpostavljenosti lahko nastopi tudi kemični pnevmonitis in simptomi, podobni kovinski vročici. Elementarni baker se iz prebavne cevi slabo absorbira, zato sistemskih učinkov pri zaužitju elementarnega bakra ni pričakovati.
Bakrove soli lokalno dražijo kožo, oči in sluznice, pri posameznikih lahko povzroče kontaktni alergični dermatitis; zaužitje bakrovega sulfata in drugih vodotopnih bakrovih soli povzroča slabost, bruhanje, krče, drisko (lahko krvavo), mialgijo, metabolno acidozo, pankreatitis in toksični hepatitis. Izguba telesnih tekočin vodi v hipotenzijo in oligurijo. Akutna ledvična odpoved zaradi tubularne nekroze je lahko posledica intravaskularne hemolize ali pa direktnega toksičnega učinka bakra, toksični hepatitis pa je posledica centrilobularne nekroze. V hujših primerih pride do multisistemske odpovedi, šoka in smrti. Redko se pojavi methemoglobinemija. Zaužitje večje količine organobakrovih spojin, npr. fungicida, lahko povzroči letargijo, dispnejo in cianozo z methemoglobinemijo. Pri kronični zastrupitvi z bakrovimi solmi se lahko pojavijo hemolitična anemija, bolečine v trebuhu, slabost, bruhanje, driska, okvara jeter (ciroza jeter pri otrocih) in ledvic, stimulacija oziroma depresija osrednjega živčevja (5, 6).
Diagnostični postopek
Diagnozo postavimo na osnovi anamnestičnih podatkov, dopolnimo jo s klinično sliko in laboratorijskimi izvidi. Napravimo osnovne laboratorijske teste, določimo serumsko koncentracijo bakra. Normalna serumska koncentracija bakra je 1,09 mg/L (0,89-1,37 mg/L) za moške in 1,20 mg/L (0,87-1,53 mg/L) za ženske (4). Pri hudi zastrupitvi so serumske koncentracije nad 5 mg/L (6). Ker se višek bakra pri akutni zastrupitvi prenaša v eritrocitih, koncentracija bakra v polni krvi bolje odraža dejansko stopnjo izpostavljenosti, vendar se ta preiskava ne dela rutinsko. Diferencialno diagnostično moramo pri visokih vrednostih serumskega bakra upoštevati tudi bolezni, pri katerih je motena kinetika bakra v organizmu, kot je to pri Wilsonovi bolezni. Pri tem si pomagamo s sočasnim določanjem cerulo-plazmina (nosilne beljakovine za baker). Zvišane vrednosti serumskega bakra in cerulo-plazmina lahko dobimo pri vnetjih, biliarni cirozi in nosečnosti kot tudi pri akutni zastrupitvi z bakrom (3).
Zdravljenje
Zdravljenje je praviloma simptomatsko. Pri korozivnih spojinah se v primeru zaužitja priporoča razredčenje z vodo. V prvi uri po zau-žitju toksične količine bakrovih soli izpiramo želodec in damo aktivno oglje. Pri zaužitju korozivnih soli, kot je npr. bakrov (II) klorid, zaradi endoskopske preiskave ne dajemo oglja, tudi izpiranje želodca je relativno kontrain-dicirano (4). Specifični antidot CaNa2-EDTA (kalcijev dinatrijev etilendiaminotetraace-tat, kalcijev dinatrijev edetat), DMPS ali BAL uporabimo le pri hudi klinični sliki s pomembno absorpcijo bakra (serumske koncentracije nad 5 mg/L oziroma 79 |jmol/L). Kronično zastrupitev lahko zdravimo s penicilaminom. Po določenih podatkih naj bi DMPS morda celo pospeševal hemolizo (3).
KADMIJ (Cd)
Na delovnih mestih prihaja do zastrupitev predvsem zaradi vdihavanja kadmijevega prahu ali hlapov in par kadmijevega oksida. Zastrupitve so lahko posledica uživanja kontaminirane hrane zaradi preobremenjenosti
105
M. JAM[EK, L. [ARC DIAGNOSTIKA IN ZDRAVLJENJE ZASTRUPITEV S KOVINAMI MED RAZGL 2009; 48
okolja s kadmijem, predvsem v področju rudnikov in predelave cinkovih, bakrovih in svinčevih rud. Kadmij je prisoten tudi v cigaretnem dimu. Iz petdesetih let prejšnjega stoletja je na Japonskem znana bolezen itai-itai (au, au!), za katero so značilne boleče frak-ture kosti zaradi osteomalacije; prizadela je predvsem ženske v menopavzi (10).
Toksi~nost
Toksičnost kadmija je odvisna predvsem od časa in načina izpostavljenosti. Pri vdihavanju hlapov in prahu je v ospredju kemični pnevmonitis, pri zaužitju pa gastroenteroko-litis. Toksičnost kadmija je pri vdihavanju približno 60-krat večja kot pri zaužitju. Ciljni organ po sistemski absorpciji so predvsem ledvice (tubularna okvara). Vdihavanje kad-mijevih par in prahu v koncentraciji 9 mg/m3 lahko neposredno ogrozi zdravje in življenje (IDHL). Kadmijeve soli in raztopine, ki vsebujejo več kot 15 mg Cd/L, pri zaužitju lahko povzroče bruhanje. Hudo simptomatiko lahko povzroči že zaužitje samo 10 mg anorganskega kadmija, smrtni odmerek se giblje med 106 350 in 8900 mg Cd (4,6).
Znaki in simptomi zastrupitve
Lokalno draži kožo, oči in sluznico dihal ter prebavne cevi. Pri vdihavanju povzroči kašelj, težko dihanje, glavobol, vročico, znojenje, omotico, vzdražljivost, slabost, bruhanje, drisko, v hujših primerih pa z zakasnitvijo od 12 do 24 ur kemični pnevmonitis in nekar-diogeni pljučni edem s hipoksemijo in respi-ratorno insuficienco ter smrt v 3 do 5 dneh. Preživeli bolnik lahko razvije progresivno pljučno fibrozo spodnjih dihalnih poti in emfizem, možna pa je tudi ozdravitev brez posledic. Poškodba pljuč se lahko pojavi pred okvaro ledvic. Opisan je tudi pojav parkinso-nizma. Pri zaužitju kadmijevih soli se po približno 15 minutah pojavi slabost, slinjenje, pekoč občutek, bruhanje, krči v trebuhu in driska, ki je lahko tudi krvava, mišični krči, nezavest in smrt zaradi šoka ali akutne odpovedi ledvic (4-6).
Pri kronični izpostavljenosti kadmij povzroča okvaro ledvic (tubularna mikroalbu-minurija in ledvični kamni zaradi kalciurije), gastrointestinalno simptomatiko, izgubo vonja
in apetita, hujšanje, okvaro jeter in ledvic, anemijo, osteomalacijo in krhkost kosti zaradi vpliva na metabolizem kalcija v kosteh (jap. itai-itai bolezen na Japonskem pri ženskah zaradi uživanja kontaminiranega riža), pljučni emfizem, kronični bronhitis, bronhopnevmo-nijo in smrt. Kadmij ima potencialne kance-rogene in mutagene učinke ter reproduktivno toksičnost (4-6, 10).
Diagnosti~ni postopek
Napravimo osnovne laboratorijske preiskave (hemogram, elektrolite, krvni sladkor, sečnino, kreatinin, plinsko analizo arterijske krvi, rentgenogram prsnih organov). Zgodnje toksične učinke kadmija na ledvice ugotavljamo z merjenjem tubularne mikroproteinurije. Določanje kadmija v polni krvi in urinu nam služi le za potrditev diagnoze, ne pa za oceno učinkovitosti zdravljenja. Obremenitev organizma s kadmijem odraža koncentracija kadmija v urinu bolje kot pa v krvi. Normalna oziroma sprejemljiva vrednost kadmija v polni krvi je pod 1 |jg/L krvi (8,9 nmol/L), pri kadilcih do 4,5 jg/L, v urinu pa pod 1 jg/g kreatinina (3, 6). Koncentracije kadmija v krvi nad 5 jg/L zahtevajo skrbno preiskavo (4).
Zdravljenje
Zagotoviti moramo osnovne življenjske funkcije. Pri akutnem vdihavanju prahu ali hlapov kadmija je potrebno opazovanje od 24 do 48 ur zaradi možnosti razvoja zapoznelega pljučnega edema. Zdravljenje je simptomat-sko, predvsem je treba zagotoviti zadostno oksigenacijo, v primeru potrebe pa tudi pravočasno intubacijo ter umetno ventilacijo. Učinkovitost glukokortikoidov ni dokazana, kljub temu jih dajemo pri večini simptomat-skih bolnikov (4, 5).
V prvi uri po zaužitju večje količine kadmijeve soli izpiramo želodec in damo aktivno oglje, čeprav učinkovitost slednjega ni dokazana. Upoštevati moramo vse kontraindikacije za dekontaminacijo prebavne cevi (akutni abdomen, planirana zgodnja endoskopija). Zelo pomembno je ustrezno nadomeščanje izgubljene tekočine v primeru gastroenteritisa. Doslej ni poznan antidot, ki bi dokazano učinkovito izplavljal kadmij iz organizma, čeprav so uporabljali različne
MED RAZGL 2009; 48
kelatorje (BAL, CaNa2-EDTA, DMPS, DMSA (2,3-dimerkaptosukcinska kislina) in peni-cilamin) (5, 6). BAL lahko celo poveča toksičnost zaradi prerazporeditve kadmija oziroma nefrotoksičnega učinka kompleksa BAL-kadmij (4).
Hemodializa, hemoperfuzija in ponavljajoči odmerki aktivnega oglja ne pospešijo eliminacije kadmija iz organizma (6).
SVINEC (Pb)
Vir povečane izpostavljenosti svincu ali zastrupitve s svincem je lahko kontaminirana voda, hrana, zrak in zemlja ali poklicna izpostavljenost delavcev v rudnikih, industriji in obrti. V domačem okolju so vzrok za zastrupitev lahko stare svinčene igrače, neustrezno izdelana lončena posoda in barve ali pa tradicionalna ljudska zdravila in kozmetika ter homeopatska zdravila (5, 11).
Toksi~nost
Svinec uvrščamo med težke kovine. Toksičnost svinčevih spojin je odvisna od tega, ali gre za anorgansko obliko svinca (svinčev oksid, elementarni svinec, svinčeve barve) ali za organokovinski svinec (svinčev tetraetil, vsebuje ga osvinčeni bencin). Zastrupitve z or-ganosvinčevimi spojinami imajo na splošno slabšo prognozo zaradi manj učinkovitega specifičnega zdravljenja. Otroci so zaradi drugačne farmakokinetike svinca bolj občutljivi kot odrasli (5). Toksičnost svinčevih soli je sorazmerna z njihovo topnostjo in obratno sorazmerna z velikostjo delcev. Anorganski svinec vstopa v organizem skozi dihala in prebavila, organski svinec pa tudi skozi kožo. Za svinec je značilno kopičenje v organizmu. Prizadene lahko skoraj vse organske sisteme, najbolj pa osrednji in periferni živčni sistem, prebavni trakt, ledvice ter tudi krvotvorni, srčnožilni in endokrini sistem (12).
Znaki in simptomi zastrupitve
Akutne zastrupitve s svincem so redke. Svinčeve spojine močno dražijo sluznico prebavnega trakta, zaužitje večje količine povzroči bruhanje, kovinski okus, bolečine v trebuhu in drisko, v hujših primerih oligurijo, cirku-latorni kolaps in nezavest.
Pri kronični zastrupitvi je klinična slika odvisna od intenzivnosti in časa izpostavljenosti. Začetni znaki so lahko sprva prikriti ali blagi in se kažejo kot splošna slabost, utrujenost, hujšanje, izguba apetita, nato pa se pojavijo abdominalne kolike (svinčeve kolike), obstipacija in slabokrvnost. Značilen svinčev rob na dlesnih je viden le pri slabi higieni zob.
V	krvi najdemo bazofilno punktirane eritrocite. Pozneje oziroma pri hujši zastrupitvi je pri odraslih značilna periferna motorična nevropatija, ki prizadene ekstenzorje v zapestjih in skočnih sklepih, pri otrocih pa je najbolj izražena svinčeva encefalopatija, ki jih lahko življenjsko ogroža. Kaže se kot ataksija, delirij, krči in motnje zavesti do kome. Posledice kroničnega vpliva svinca so tudi okvara ledvic, jeter, artralgije in putika, motnje mišljenja in obnašanja, lahko oslabi plodnost in škoduje nerojenemu otroku (5, 6).
Zastrupitev z organskim svincem prizadene predvsem osrednje živčevje. Splošno znani so toksični učinki svinčevega tetraetila.
V	klinični sliki je v ospredju svinčeva ence-falopatija, ki se kaže kot nespečnost, moreče sanje, emocionalna nestabilnost, hiperaktiv-nost, konvulzije in toksična psihoza. Značilni triadi ataksije, tremorja in hipotenzije se lahko pridružita tudi bradikardija in hipoter-mija. Večja izpostavljenost povzroči dezorientiranost, zmedenost, bolečine v mišicah, v najhujših primerih še halucinacije, manijo, psihozo, krče, možganski edem, komo in smrt.
Diagnosti~ni postopek
Poleg osnovnih laboratorijskih preiskav krvi in urina v določenih primerih napravimo še rentgenske preiskave. Pri zaužitju svinčevih soli lahko vidimo na pregledni sliki trebuha zasenčenje v prebavilih, pri otrocih pa t. i. svinčeve črte, ki dejansko predstavljajo povečano gostoto kosti zaradi odlaganja kalcija na mestu rasti dolgih kosti (metafiz) (1).
V urinu dokažemo zvišano delta-amino-levulinsko kislino (DALK) in koproporfirine, v eritrocitih pa zvišane vrednosti protopor-firinov in znižano aktivnost DALK-dehidrata-ze (D-DALK). Diagnostično najpomembnejša je določitev koncentracije svinca v polni krvi. Normalna koncentracija svinca v krvi še ne izključuje preobremenitve ali zastrupitve s svincem. Tudi zelo visokih koncentracij
107
M. JAM[EK, L. [ARC DIAGNOSTIKA IN ZDRAVLJENJE ZASTRUPITEV S KOVINAMI MED RAZGL 2009; 48
svinca v krvi ne spremlja vedno klinična slika zastrupitve. Sprejemljiva koncentracija svinca v polni krvi je v populaciji brez specifične obremenitve iz okolja pod 50 |g/L, ker imajo koncentracije med 50-250 |g/L lahko že dokazano škodljiv vpliv na plod, prav tako tudi na nevropsihični razvoj majhnih otrok (6). Pri odraslih so študije pokazale, da dolgotrajno povišane vrednosti svinca v krvi med 100-250 |g/L povečajo pojavnost hipertenzi-je in kognitivnih motenj. Pri vrednostih med 250-600 |g/L se lahko pojavijo glavoboli, vzdražljivost, motnje koncentracije in drugi nevropsihiatrični učinki, lahko tudi anemija. Med 600 in 800|g/L se pojavijo gastrointe-stinalni znaki in začetna okvara ledvic. Pri koncentracijah nad 1000 |g/L imamo običajno hudo klinično sliko z encefalopatijo oziroma nevropatijo (6). V nejasnih primerih (pri otrocih koncentracije v krvi med 250 in 440 |g/L) lahko napravimo mobilizacijski test s kalcij-dinatrijevim edetatom (CaNa2-EDTA) ali DMPS (4). Diagnoza je pri naključnih zastrupitvah pogosto otežena, ker na zastrupitev s svincem ne pomislimo. Pri zastrupitvah z organskim svincem je bolj primerno določevanje svinca v urinu, z anorganskim pa v polni krvi (1).
Diferencialno-diagnostično pride v poštev tudi akutno kirurško obolenje trebuha, hemo-litična in mikrocitna anemija, hepatitis, ledvične kolike, ginekološka in nevrološka obolenja ter malignom na prebavilih (7).
Zdravljenje
Zdravljenje je odvisno od načina in časa izpostavljenosti, starosti bolnika, klinične slike, koncentracije svinca v krvi in vrste svinčeve spojine. Pri zaužitju svinčevih soli izpiramo želodec in damo aktivno oglje. Ce so na pregledni rentgenski sliki trebuha še vidni ostanki radioneprepustnega svinca, je indicirano izpiranje črevesja oziroma endoskopska odstranitev svinčenih delcev. Zelo pomembna je prekinitev nadaljnje izpostavljenosti svincu (ugotoviti izvor zastrupitve!).
Svinčevo encefalopatijo zdravimo z BAL v kombinaciji s CaNa2-EDTA. Simptomatske-ga bolnika brez svinčeve encefalopatije in asimptomatskega bolnika z visoko koncentracijo svinca v krvi zdravimo samo s kalcijevim dinatrijevim edetatom ali pa z DMPS oziro-
ma DMSA. Antidot ublaži klinične simptome, zniža koncentracijo svinca v krvi in pospeši izločanje svinca z urinom.
Pri otroku koncentracije svinca v krvi pod 250 |jg/L (1,2 |jmol/L) zahtevajo le pregled okolja, ne pa tudi terapije s kelatorji. Zdravljenje pričnemo običajno pri koncentracijah svinca nad 400jg/L (1,92 jimol/L), urgentno zdravljenje pa je potrebno pri koncentracijah nad 600 jig/L (2,88 jimol/L) ali pri znakih encefalopatije (11).
Otrokom z encefalopatijo, ki jih zdravimo z BAL, ne smemo v primeru sideropenične anemije sočasno dajati železovih preparatov, ker s tem znatno povečamo toksičnost antidota (1).
Učinkovitost kelatorjev pri zastrupitvah z organskimi svinčevimi spojinami (npr. svinčevim tetraetilom) še ni dokazana. Učinkovito odstranjujejo le svinec, ki se je v organizmu presnovil v anorgansko obliko, vendar temu ne sledi sorazmerno izboljšanje klinične slike zastrupitve (4). Koncentracija anorganskega svinca je v tem primeru lahko relativno nizka, klinična slika zastrupitve pa ostaja zaradi depozitov organskega svinca v mehkih tkivih. Hemodializa in hemoperfuzija nista učinkoviti (6).
ŽELEZO (Fe)
Železove pripravke (najpogosteje železov sulfat) uporabljamo za zdravljenje siderope-nične anemije. Ta zdravila najdemo pogosto v domačih lekarnah. Ker so večinoma privlačnega videza in živo obarvana, so žrtve zastrupitev pogosto otroci. Žal potekajo zastrupitve ravno pri otrocih najhuje in se lahko kljub ustreznemu zdravljenju končajo tragično.
Železov sulfat se skoraj v celoti absorbira iz prebavil. Prenos skozi črevesno sluznico omogoča feritin. Absorbirano železo se v krvi prenaša s serumsko beljakovino transferin; ko je ta sistem nasičen, prebitek nevezanega železa deluje toksično na kapilare. Na teh mestih pride do agregacije trombocitov in posledičnih nekrotičnih sprememb tkiva. Prebitek absorbiranih železovih ionov povzroči motnje delovanja celičnih sistemov, kar vodi v lakta-cidozo in odpoved organov. Točen mehanizem celične toksičnosti še ni znan, železovi ligandi lahko domnevno povzročijo tvorbo
MED RAZGL 2009; 48
prostih radikalov in oksidativno poškodbo tkiv (6). Potencialno toksičen odmerek elementarnega železa je 30 mg/kg telesne mase (za 20 kg otroka je to 6 tablet po 100 mg), letalni odmerek pa več kot 150 mg/kg telesne mase (11).
Znaki in simptomi zastrupitve
Zastrupitev lahko poteka v več fazah, odvisno od resnosti zastrupitve. Prvi dve uri po zaužitju se pojavi bruhanje, hematemeza, bolečine v trebuhu, driska, hematohezija, letargija, šok, acidoza in koagulopatija. Hud hemoragično-ulcerozni gastroenteritis, ki je posledica direktnega toksičnega učinka železa na sluznico prebavne cevi, povzroči veliko izgubo tekočine, krvi in elektrolitov, lahko tudi predrtje črevesja. Motnja zavesti je sekundarna posledica slabše prekrvavitve možganov. Po prehodni nekajurni fazi navideznega kliničnega izboljšanja sledi po 2-12 urah tretja faza z razvojem poglobljenega stanja šoka s hudo acidozo, cianozo in vročino. Ce bolnik preživi to obdobje, pride po 2-4 dneh do okvare jeter, pljuč in ledvic. Smrt nastopi zaradi odpovedi kardiocirkulacijske-ga sistema, lahko pa tudi zaradi odpovedi jeter. Po 4-6 tednih se po hujši zastrupitvi lahko pojavi stenoza prebavne cevi, zlasti v področju pilorusa želodca, pri retardni obliki železovih tablet pa tudi tankega črevesja
(1, 4, 6).
Diagnosti~ni postopek
Diagnozo potrdimo z anamnezo, klinično sliko, preglednim rentgenogramom trebuha, kjer so lahko vidni radioneprepustni delci železovega pripravka, ter določitvijo koncentracije elementarnega serumskega železa 2-6 ur po zaužitju oziroma tik pred aplikacijo antidota (1). Vedno napravimo osnovne laboratorijske preiskave, kot so hemogram (levkocitoza), elektroliti, krvni sladkor (hiper-glikemija), jetrni in ledvični testi, testi hemo-staze ter plinska analiza arterijske krvi (presnovna acidoza). Pri pripravkih (zdravilih) s podaljšanim sproščanjem železa ali še prisotnih ostankih železa na pregledni rentgenski sliki trebuha po dekontaminaciji prebavne cevi je potrebno kontrolno določanje serumskega železa po 6-8 urah (1, 11). Pri
poznem prvem odvzemu serumskega železa nizke koncentracije ne odražajo vedno netok-sične izpostavljenosti, napovedne so le visoke vrednosti. Toksične koncentracije serumskega železa so nad 5 mg/L (nad 89 |jmol/L), huda klinična slika pa pri koncentracijah nad 10 mg/L (nad 179 jmol/L) (1).
Zdravljenje
Pri zastrupitvi poskrbimo najprej za vitalne funkcije, nadomestimo izgubljene tekočine, popravimo acidozo in elektrolitno neravno-vesje. Zaužito železo odstranimo iz želodca z izzivanjem bruhanja (prehospitalno) ali izpiranjem želodca (pri zaužitju več kot 40 mg/kg telesne mase ali neznani zaužiti količini) (4). Oglje slabo veže železo, zato ga v teh primerih ne dajemo. Hemodializa, hemo-perfuzija ter plazmafereza bistveno ne pospešijo eliminacije železa iz telesa. Specifičen antidot deferoksamin kelira železo, ki ni vezano na proteine (3, 4, 13), in v določeni meri še slabo vezano železo, npr. iz feritina in hemosiderina (6). Ne kelira pa železa iz hemoglobina, transferina ali citokrom-oksi-daze (6). Indiciran je pri zastrupitvah z železom in pri hemosiderozi. 100 mg deferok-samina veže 8,5 mg železa. Pri zmerni ali hudi akutni zastrupitvi z železom oziroma pri serumski koncentraciji železa 5 mg/L (nad 89 jmol/L) in več ga dajemo v obliki intraven-ske infuzije 15 mg/kg/uro. Zdravljenje z de-feroksaminom je časovno omejeno zaradi nevarnosti pojava neželenih stranskih učinkov (akutna ledvična odpoved, sindrom dihalne stiske). Glede trajanja zdravljenja z antidotom ni enotnega mnenja. Vrednosti serumskega železa med zdravljenjem namreč pogosto ne odražajo dejanske resnosti zastrupitve; prav tako se ne smemo zanašati na obarvanost urina (vinsko rožnata barva zaradi feroksamina). Antidot dajemo, dokler je, kljub dobri prekr-vavitvi tkiv, prisotna presnovna acidoza oziroma do izboljšanja klinične slike. Le redko ga dajemo več kot 24 ur po zaužitju železa (1). Po prekinitvi infuzije skrbno spremljamo bolnikovo stanje (krvni tlak, acido-bazno stanje).
Peroralno dajanje deferoksamina po izpiranju želodca ni indicirano, ker se v tem primeru absorpcija železa iz črevesja celo poveča.
M. JAM[EK, L. [ARC DIAGNOSTIKA IN ZDRAVLJENJE ZASTRUPITEV S KOVINAMI MED RAZGL 2009; 48
Kompleks antidot-železo obarva urin rde-če-rjavo (4).
ŽIVO SREBRO (Hg)
Živo srebro je kovina, ki je pri običajni sobni temperaturi tekoča in hlapna. V medicini so jo uporabljali v nekaterih diuretikih, antisep-tikih, odvajalih in mazilih. Uporabljajo ga za izdelavo raznih aparatur, barvil, eksplozivov, termometrov, baterij, v klobučarstvu ter za zaščito vskladiščenih semen. Do zastrupitve pride najpogosteje na delovnem mestu. Pred leti so bili pogosti samomori s sublimatom (HgCl2). Opisani so tudi poskusi samomora z intravenskim vbrizgavanjem elementarnega živega srebra.
Živo srebro (Hg) je v naravi predvsem v obliki HgS. Sicer se pojavlja v različnih oblikah: kot elementarno (Hg°), anorgansko živo srebro (Hg+ in Hg2+) in organoživosrebrove (alkil in aril, npr.: metil-Hg, fenil-Hg) spojine.
Toksičnost
Znaki zastrupitve in toksičnost so odvisni od oblike živega srebra in načina izpostavljenosti, predvsem zaradi različne toksikokinetike. Večina živosrebrovih spojin se kopiči v organizmu.
Elementarno živo srebro je pri sobni temperaturi hlapna tekočina. Hlapi se pri vdihavanju hitro absorbirajo skozi pljuča (74-80%), koncentracija v zraku 10mg/m3 predstavlja neposredno nevarnost za zdravje ali življenje (IDHL), kemični pnevmonitis pa se lahko pojavi že pri koncentraciji 1 mg/m3 v zraku (6). Pri poklicni izpostavljenosti se znaki in simptomi zastrupitve pojavijo pri koncentracijah 0,05-0,2 mg/m3 po več mesecih ali letih. Poleg pljuč so pri pomembni sistemski absorpciji prizadeti tudi centralno in periferno živčevje ter ledvice (3). Absorpcija skozi kožo je omejena (2,2 %), skozi prebavno cev pa minimalna (okoli 0,1 %). Zaužitje elementarnega živega srebra (npr. živo srebro iz termometra) praktično ne povzroča sistemske toksičnosti. Do pomembne absorpcije bi lahko prišlo le v primeru upočasnjene črevesne peristaltike. Mnogo bolj nevarno pa je vdihavanje živosrebrovih hlapov; opisan je toksičen učinek pri otroku, ki je bil manj kot
dva tedna izpostavljen hlapom živega srebra iz razbitega termometra na preprogi (4).
Anorganske soli živega srebra se iz prebavil relativno malo absorbirajo (od 7 do 15 %), imajo lahko koroziven učinek na sluznico prebavne cevi (npr. HgCl2), dražijo oči in kožo, sistemsko pa prizadenejo predvsem ledvice, lahko tudi osrednje živčevje. Letalni odmerek dvovalentnega živosrebrovega klorida je
1-4g (6).
Organoživosrebrove spojine, pri katerih je živo srebro kovalentno vezano na ogljik v organski snovi, v organizem vstopajo z zau-žitjem, vdihavanjem in skozi kožo. Znano je, da metil-Hg povzroča prizadetost osrednjega živčnega sistema in je tudi teratogen za človeka (6). Na Japonskem je prišlo v preteklosti do množičnih zastrupitev zaradi kontaminirane hrane z metil-Hg (iz prebavil se ga absorbira do 90 %); zastrupitev je poznana kot bolezen minamata, poimenovana po kraju, kjer so se ljudje množično zastrupljali s kontaminiranimi ribami. Smrtni odmerek pri zaužitju za metil-Hg je 10-60 mg/kg, pri kroničnem uživanju pa se znaki in simptomi zastrupitve lahko pojavijo pri odmerku 10|jg/kg (6).
Znaki in simptomi zastrupitve
Elementarno živo srebro. Vdihavanje hlapov lokalno povzroči gingivostomatitis, faringitis, traheitis, bronhitis, toksični pnevmonitis in nekardiogeni pljučni edem, po absorpciji pa deluje toksično na osrednje in periferno živčevje, jetra in ledvice. Pri pomembni akutni izpostavljenosti se v nekaj urah pojavi nemoč, mrzlica, kovinski okus, slabost, bruhanje, bolečine v trebuhu, driska, glavobol, tremor, motnje vida, dispneja, kašelj in stiskanje v prsih. Pri kroničnem vdihavanju pa se pojavi značilna simptomatika - merkuriali-zem, za katerega je značilna triada tremorja, nevropsihičnih motenj in gingivostomatitisa. Začetni fini intencijski tremor prstov napreduje vhoreiformne gibe, katerim se pridruži utrujenost, nespečnost, anoreksija in izguba spomina ter spremembe v razpoloženju, napadi vzdražljivosti in rdečice (eretizem). Lahko se pojavijo kožni izpuščaji, spremembe na roženici in očesni leči, akrodinija (zlasti pri otrocih bolečine v udih, rožnata in luščeča se koža), alergični dermatitis, okvara ledvic, hipertenzija, potenje, anoreksija,
MED RAZGL 2009; 48
nespečnost, apatija, izjemoma tudi nevropa-tija (6).
Elementarno živo srebro v primeru zau-žitja pri zdravem človeku oziroma normalni črevesni peristaltiki ne povzroča sistemske toksičnosti. Znani so primeri intravenske aplikacije živega srebra, ki so potekali pod sliko pljučne embolije, s povišano telesno temperaturo in splošno nemočjo, sicer pa brez pomembne sistemske toksičnosti. Kljub povišanim vrednostim živega srebra v krvi in urinu ni bilo povezave med koncentracijo živega srebra in klinično sliko (3, 14).
Anorganske soli živega srebra. Hlapi lokalno povzročajo vnetje sluznic veznic in kože, pri zaužitju pa zaradi korozivnega učinka na sluznico prebavil (zlasti HgCl2) takojšnjo pekočo bolečino v ustih in žrelu, vnetje dlesni, slinjenje, kovinski okus, bolečine vzdolž požiralnika, slabost, bruhanje, bolečine vtre-buhu, drisko in meleno, dehidracijo, šok in smrt. Akutna ledvična odpoved zaradi tubu-larne nekroze se razvije v nekaj dneh. Znaki prizadetosti osrednjega živčevja so pri akutnih zastrupitvah redki in blagi, lahko pa se pojavijo pri kronični izpostavljenosti, kjer so toksični učinki anorganskih soli podobni kot pri elementarnem živem srebru. Pri aspira-ciji želodčne vsebine se razvije pljučni edem in ARDS (2).
Organoživosrebrove spojine. Alkil živosre-brove spojine (metil-Hg, etil-Hg, n-propil-Hg) povzročajo značilno toksično nevroencefalo-patijo, ki se kaže s parestezijami, ataksijo, disartrijo, motnjami sluha in vida. Prvi simptomi se lahko pojavijo po latentnem obdobju več tednov ali mesecev. Pri kronični izpostavljenosti pride lahko do okvare vseh paren-himskih organov. Značilne so psihoorganske motnje, disfagija, zoženje vidnega polja, mer-kurializem, nekoordiniranost gibov, pareste-zije, patološki refleksi, izguba sluha. Aril živosrebrove spojine (fenil-Hg) imajo podobne toksične učinke kot anorganske živosrebrove soli. Lokalni korozivni učinek se lahko pokaže z zamudo nekaj ur (6).
Diagnostični postopek
Zastrupitev ugotovimo na osnovi anamnestičnih podatkov, klinične slike in toksikološke analize krvi in urina. Pomembna je pravilna interpretacija vrednosti živega srebra v uri-
nu. Koncentracija Hg v urinu se lahko izraža v g/L urina ali v g/g kreatinina.
Pri zastrupitvah z elementarnim živim srebrom in njegovimi anorganskimi solmi živo srebro določamo v polni krvi in v urinu. Neposredno po akutni izpostavljenosti vrednosti v krvi naraščajo hitreje kot v urinu. Pri kronični zastrupitvi pa je boljši biomarker koncentracija Hg v urinu. Sprejemljive koncentracije Hg za prebivalstvo so pod 10 |jg/L v polni krvi in pod 10 jg/L v urinu, za delavce pa pod 15jg/L v polni krvi in pod 35 jg/L v urinu. Pri akutnih zastrupitvah z gastroenteri-tisom in tubularno nekrozo so koncentracije Hg v krvi običajno nad 500 jg/L. Pri kronični izpostavljenosti se znaki in simptomi pojavijo pri koncentracijah 100-200 jg/L, pri otrocih pa že pri nižjih (6).
Pri zastrupitvah z organoživosrebrovimi spojinami, npr. metil-Hg, ki se v 90 % izloča z žolčem, določanje koncentracije v urinu ni primerno. Koncentracije Hg nad 200 jg/L v polni krvi so bile toksične (6).
Prisotnost radioneprepustnega živega srebra potrdimo tudi z rentgenskim slikanjem prebavil po zaužitju oziroma slikanjem pljuč po intravenskem injiciranju. Analize las so namenjene predvsem epidemiološkim študijam za ugotavljanje izpostavljenosti populacije živemu srebru, za oceno izpostavljenosti posameznega bolnika pa niso primerne. Z določanjem živega srebra na posameznih segmentih las lahko retrogradno določimo okvirni čas zastrupitve/izpostavljenosti (1, 5).
Zdravljenje
Pri zaužitju manjše količine elementarnega Hg (vsebina enega termometra) dekontami-nacija in zdravljenje nista potrebna. Pri namernem zaužitju večje količine in pri upočasnjeni peristaltiki črevesja napravimo dekontamina-cijo prebavne cevi, izperemo želodec ter damo odvajalo. Dekontaminacijo večjih skupkov živega srebra (vidnih na preglednem rentgenogramu trebuha) lahko pospešimo tudi z izpiranjem črevesja, zlasti pri dokazanih povišanih vrednostih živega srebra v krvi in urinu. Aktivno oglje ni učinkovito.
Pri zaužitju soli anorganskega in organskega živega srebra izperemo želodec in damo aktivno oglje. Pri nekaterih anorganskih živo-srebrovih soleh je zaradi korozivnega učinka
M. JAM[EK, L. [ARC DIAGNOSTIKA IN ZDRAVLJENJE ZASTRUPITEV S KOVINAMI MED RAZGL 2009; 48
indicirana endoskopska preiskava zgornjih prebavil, v tem primeru pred preiskavo ne damo aktivnega oglja.
Pri akutni ali kronični zastrupitvi zaradi vdihavanja elementarnega živega srebra dajemo peroralno DMPS ali DMSA, ki sicer povečata izločanje Hg z urinom, vendar njun učinek na prognozo zastrupitve še ni povsem dokazan. Penicilamin je manj učinkovit in ima več neželenih stranskih učinkov. Prav tako ni dokazana učinkovitost kelatorjev po intra-venskem vbrizgavanju živega srebra, čeprav povečajo izločanje kovine z urinom, vendar je izločena količina v primerjavi z aplicirano zanemarljiva (14).
Pri akutni zastrupitvi z anorganskimi živo-srebrovimi solmi dajemo DMPS intraven-sko, ko se gastrointestinalna in kardiovasku-larna simptomatika popravi, pa ga dajemo peroralno. Namesto DMPS pri zastrupitvah z anorganskimi solmi Hg lahko uporabimo tudi BAL intramuskularno. Pravočasen pri-četek zdravljenja zmanjša ali prepreči hudo ledvično okvaro, zato v teh primerih ne čakamo na izvide toksikoloških analiz.
Pri zastrupitvah z organoživosrebrovimi spojinami lahko dajemo DMPS ali DMSA, vendar njuna učinkovitost še ni dokončno potrjena (6, 7). Nekateri priporočajo tudipero-ralno dajanje N-acetilcisteina (6).
BAL ne smemo uporabljati pri zastrupitvah z elementarnim in organskim živim srebrom, ker lahko povzroči prerazporeditev Hg iz drugih tkiv v možgane, ki so že tako ciljni organi pri teh oblikah živega srebra (6,15).
Pri zastrupitvah z vsemi oblikami živega srebra je pomembna prekinitev nadaljnje izpostavljenosti, pravočasno ter ustrezno simpto-
matsko in podporno zdravljenje, v primeru gastroenterokolitisa pa predvsem zadostna hidracija.
Hemodializa ali hemodiafiltracija učinkovito odstranjuje toksični kompleks antidot-ži-vo srebro pri ledvični odpovedi, hemodializa je indicirana tudi pri sami ledvični odpovedi (3, 6, 7).
ZAKLJUČEK
Pri diagnostiki, oceni resnosti zastrupitve in izbiri načina zdravljenja se opiramo na anamnestične podatke, klinično sliko ter izvide laboratorijskih in toksikoloških analiz. Zelo pomembni so podatki o viru izpostavljenosti kovini, fizikalno-kemičnih lastnostih kovine, času in načinu izpostavljenosti. Cim več podatkov imamo o okoliščinah zastrupitve, hitrejši in ustreznejši bo diagnostični postopek in zdravljenje, boljša prognoza in nujni preventivni ukrepi (preprečitev nadaljnje izpostavljenosti!).
Vsaka povečana izpostavljenost še ne pomeni zastrupitve. Pogosto zadostuje le prekinitev nadaljnje izpostavljenosti. Zelo pomembna oziroma zahtevna je pravilna interpretacija rezultatov toksikoloških analiz bioloških vzorcev. Pri tem je potrebno vedno upoštevati okoliščine zastrupitve (predvsem čas izpostavljenosti). Pozorni moramo biti tudi na enote, v katerih so izražene koncentracije kovin (|Jg/L, |jmol/L oziroma |g/dl, |jmol/dl), pa tudi ali se določa kovina v polni krvi, serumu, ali le prosta kovina v serumu. Tudi specifični antidoti imajo neželene stranske učinke, zato jih v nobenem primeru ne smemo dajati preventivno.
LITERATURA
1.	Erickson TB, Ahrens WR, Aks SE, et al. Pediatric Toxicology: Diagnosis and Management of the Poisoned Child. New York: McGraw-Hill; 2005.
2.	Bryson PD. Comprehensive Review in Toxicology for Emergency Clinicians. 3rded. Washington: Taylor & Francis; 1996.
3.	Dart RC, Caravati EM, McGuigan MA, et al. Medical Toxicology. 3rd ed. Philadelphia: Lippincott Williams andWilkins; 2004.
4.	POISINDEX System [CD-ROM]. Greenwood Village: Thompson Micromedex; 1974-2008.
5.	Goldfrank LR, Flomenbaum NE, Lewin NA, et al. Goldfrank's Toxicologic Emergencies. 8th ed. New York: McGraw-Hill; 2006.
6.	Olson KR, Anderson IB, Benowitz NL, et al. Poisoning and drug overdose. 5th ed. New York: McGraw-Hill; 2007.
MED RAZGL 2009; 48
7.	Možina M, Jamšek M. Zastrupitve. In: Kocijančič A, Mrevlje F, Stajer D, eds. Interna medicina. 3rd ed. Ljubljana: Littera Picta; 2005: 1444-507.
8.	Song Y, Wang D, Li H, et al. Severe Acute Arsine Poisoning Treated by Plasma Exchange. Clinical Toxicology 2007; 45 (6): 721-7.
9.	Donoso A, Cruces P, Camacho J, et al. Acute Respiratory Distress Syndrome Resulting from Inhalation of Powdered Copper. Clinical toxicology 2007; 45 (6): 714-6.
10.	Timbrell J. Principles of Biochemical Toxicology. 3rd ed. London: Taylor & Franics Ltd; 2000.
11.	Bates N, Edwards N, Roper J, et al. Pediatric Toxicology. Handbook of Poisoning in children. London: Macmillan Reference Ltd; 1997.
12.	Jamšek M, Sarc L. Nevarne kemikalije: simptomi in znaki, prva pomoč in zdravljenje zastrupitev. Ljubljana: Ministrstvo za zdravje; 2007.
13.	Howland MA. Risks of Parenteral Deferoxamine for Acute Iron Poisoning. Clinical Toxicology 1996; 34 (5): 491-7.
14.	Eyer F, Felgenhauer N, Pfab R, et al. Neither DMPS nor DMSA is Effective in Quantitative Elimination of Elemental Mercury After Intentional iv Injection. Clinical Toxicology 2006; 44 (4): 395-7.
15.	Brent J, Wallace KL, Burkhat KK, et al. Critical Care Toxicology: Diagnosis and Management of the Critically Poisoned Patient. Philadelphia: Elsevier Mosby; 2005.
Prispelo 15.10.2008
113
MED RAZGL 2009; 48: 83-100 PREGLEDNI ČLANEK
Mojca Lunder1, Lovro Žiberna2
Toksikokinetika in toksikodinamika zastrupitev z organskimi topili
Toxicokinetics and Toxicodynamics of Organic Solvents
IZVLEČEK_
KLJUČNE BESEDE: ogljikovodiki - toksičnost, topila
Organska topila so raznolika skupina spojin, ki jih uvrščamo med ogljikovodike. Njihove skupne lastnosti so hlapnost in lipofilnost, ki jim omogočajo absorpcijo preko dihal, prebavil in kože. Čeprav se organska topila veliko uporablja v različnih proizvodno-tehnoloških procesih v industriji, smo nizkim koncentracijam izpostavljeni vsakodnevno tudi pri običajnih dnevnih aktivnostih. Njihova toksičnost je odvisna od številnih dejavnikov, kot so: toksičnost topila samega, način in količina izpostavljenosti, trajanje izpostavljenosti, individualne občutljivosti in interakcije z ostalimi spojinami. Izpostavljenost organskim topilom je lahko kratkotrajna in povzroči akutne toksične učinke ali dolgotrajna, ki povzroča kronične okvare organizma, saj so organska topila lahko teratogena, mutagena ali kancerogena. Glede na kemijsko strukturo jih v splošnem delimo v tri večje skupine skupaj z njihovimi derivati: alifatski, aromatski ali mešani ogljikovodiki. Prispevek opisuje toksikokinetične in toksikodinamične lastnosti posameznih organskih topil.
ABSTRACT
KEY WORDS: hydrocarbons - toxicity, solvents
Organic solvents are a class of liquid organic chemicals called hydrocarbons. Their common properties are volatility and lipophilicity. These characteristics make inhalation the major route of solvent exposure and provide for their ready absorption across the lungs, gastrointestinal tract and skin. Organic solvents are frequently used in various manufacturing processes. However, nearly everyone is exposed to solvents in the conduct of their normal activities. Solvents are classified largely according to molecular structure or functional group, but in general they are divided into aliphatic, aromatic and mixed hydrocarbons. The present paper focuses on the toxicokinetic and toxicodynamic properties of distinctive organic solvents.
1	Mojca Lunder, dr. med., Inštitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Korytkova 2, 1000 Ljubljana.
2	Lovro Ziberna, mag. farm., Inštitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Korytkova 2, 1000 Ljubljana.
M. LUNDER, L. ZIBERNA TOKSIKOKINETIKA IN TOKSIKODINAMIKA ZASTRUPITEV ..
MED RAZGL 2009; 48
UVOD
Organska topila so skupina ogljikovodikov, ki raztapljajo trdne ali tekoče nehlapljive organske spojine in se pri tem kemično ne spremenijo. Pripadajo različnim kemičnim skupinam, njihovi skupni lastnosti sta hlapnost in lipofil-nost. To jim omogoča absorpcijo preko dihal, prebavil in kože. Organska topila se veliko uporablja v industriji v različnih proizvod-no-tehnoloških procesih, izpostavljeni smo jim tudi pri običajnih dnevnih aktivnostih (1). Pogosteje smo izpostavljeni mešanici topil kot pa enemu samemu topilu (2). Za primer si zamislimo posameznika, ki se na poti v službo ustavi na bencinskem servisu, kjer v svoj avto natoči gorivo, ki vsebuje benzen in toluen. Zaposlen je v letalski industriji, kjer vdihava trikoroetilen. Po napornem službenem dnevu se odpravi v bar, kjer zaužije alkoholne pijače in pokadi zavojček cigaret. Tako je izpostavljen etanolu, benzenu in stirenu. Doma popije kozarec vode, ki lahko vsebuje sledove kloro-forma, trikoroetilena ali ostalih organskih topil, ter se stušira s tekočim milom, ki lahko vsebuje stiren, benzen ipd. Medtem njegova 116 žena uporabi aceton za odstranjevanje laka z nohtov. Opisani primer služi kot ilustracija, da smo organskim topilom v nizkih koncentracijah izpostavljeni vsi (1).
RAZDELITEV ORGANSKIH TOPIL
Organska topila lahko delimo glede na njihovo uporabo, fizikalno-kemijske lastnosti ali toksikološke lastnosti. Glede na kemijske lastnosti organska topila pripadajo skupini ali-fatskih (verižnih) ogljikovodikov, aromatskih ogljikovodikov in mešanih ogljikovodikov (1).
1.	Alifatski ogljikovodiki:
•	Halogenirani alifatski ogljikovodiki (tri-kloroetilen, tetrakloroetilen, 1,1,1-tri-kloroetan, diklorometan, tetraklorome-tan, kloroform)
•	Alifatski alkoholi (etanol, metanol)
•	Glikoli in glikolni etri (etilen glikol, die-tilen glikol)
•	Aciklične kisikove spojine (aceton, die-til eter)
2.	Aromatski ogljikovodiki (benzen, toluen, stiren, ksilen)
3.	Mešani ogljikovodiki (naftni derivati ali petrolejski derivati)
Podrobnejša razdelitev ogljikovodikov glede na kemijske lastnosti je prikazana v tabeli 1. S klinično-toksikološkega vidika je razdelitev organskih topil lahko drugačna. Organska topila v tem primeru delimo glede na klinično sliko in zdravljenje zastrupitve.
Tabela 1. Pregled najpogostejših ogljikovodikov pri zastrupitvah in njihova uporaba.
Ogljikovodiki
Uporaba
Alifatski ogljikovodiki
etin (acetilen)
n-butan
izobutan (2-metilpropan)
n-heksan
propan
v proizvodnih dejavnostih (za varjenje), za kemijske sinteze (industrija, razvojni laboratoriji), na področjih javne in pomorske razsvetljave (v svetilnikih)
gospodinjski plin za pripravo hrane in ogrevanje, plinska svetila, šport (toplozračni baloni), pogonsko gorivo
za viličarje in delovne stroje, obdelava kovin
hladilno sredstvo, pogonsko gorivo
lepila, čistilno sredstvo za čevlje, pohištvo in tekstil
pogonsko gorivo, gospodinjski plin za pripravo hrane in ogrevanje
Halogenirani alifatski ogljikovodiki
bromoklorodifluorometan (BCF) tetraklorometan (Freon 10)
klorodifluorometan (Freon 22) kloroform (triklorometan) diklorodifluorometan (Freon 12) diklorometan
gasilno sredstvo (v gasilnih napravah)
včasih kot gasilno sredstvo, izhodna snov pri sintezi nekaterih hladilnih sredstev, v preteklosti: sredstvo proti glistam, anestetik in mišični relaksant hladilno sredstvo v klimatskih napravah
topilo in reagent v kemijski industriji, v preteklosti: anestetik in mišični relaksant hladilno sredstvo, pogonsko sredstvo za visokotlačno polnjene aerosole v plinskih pločevinkah odstranjevalec barv, sredstvo za razmaščevanje in sušenje, v prehrambeni industriji za dekofeinizacijo kave, nadomestek za kloroform in tetraklorometan, organsko topilo v industriji
MED RAZGL 2009; 48
1,2-dikloropropan (propilen diklorid) odstranjevalec barv, v lakih za pohištvo, reagent in topilo v kemijski industriji
monokloroetan (etil klorid) tetrakloroetilen
triklorofluorometan (Freon 11) diklorodifeniltrikloroetan (DDT)
dodatek h gorivom za avtomobile, hladilno sredstvo, površinski lokalni anestetik
kemično čiščenje oblačil, sredstvo za razmaščevanje v avtomobilski industriji in metalurgiji, odstranjevalec
barv, antihelmintik
hladilno sredstvo
insekticid
Alkoholi
metanol	topilo v industriji, gorivo, sredstvo proti zmrzovanju
etanol	topilo v prehrambeni, kemijski in farmacevtski industriji, pogonsko gorivo, razkužilo
izopropanol (propan-1-ol)	topilo v farmacevtski industriji, priprava smole in celuloznih estrov
n-propanol (propan-2-ol)	čistilno sredstvo (za optične sisteme v elektronskih napravah, tekstil, površine umetnih mas),
razkužilo za kožo in delovne površine, topilo v industriji, fiksiranje bioloških vzorcev butanol	industrijsko čistilo (odstranjevanje barv), tvorba butanolnih estrov, (dišave) v parfumerijski industriji
Glikoli
etilen glikol	sredstvo proti zmrzovanju, hladilno sredstvo, v industriji plastike pri proizvodnji poliesternih vlaken
dietilen glikol	hladilno sredstvo, organsko topilo v kemijski industriji, sušilno sredstvo, dodatek hidravličnim in zavornim
tekočinam
propilen glikol	mehčalec v industriji plastike, v obliki aerosola kot dezinfekcijsko sredstvo, sušilno sredstvo v prezračevalnih
in klimatskih napravah
Acikli~ne kisikove spojine
aceton (propan-2-on)	odstranjevalec laka za nohte, odstranjevalec barv, odstranjevalec lepil, sušilno sredstvo, kot topilo
	in reagent v industriji
butanon	v barvah, v lakih za pohištvo, odstranjevalec barv, odstranjevalec lepil, topilo v korektorjih teksta (belila),
	kot topilo pri proizvodnji gume, smole, celuloze, plastike in tekstila
dietil eter	topilo in reagent v industriji, inhalacijski splošni anestetik
dimetil eter (DME)	pogonsko sredstvo za visokotlačno polnjene aerosole v plinskih pločevinkah, pogonsko gorivo, topilo
	in reagent v industriji
etil acetat	v odstranjevalcih laka za nohte, lepilih, lakih, barvah, v prehrambeni industriji za dekofeinizacijo kave
metil acetat	topilo v odstranjevalcih barv in lakov, za ekstrakcije v farmacevtski in kemijski industriji, topilo in reagent
	v industriji
metil izobutil keton (MIBK,	kot topilo za razpršila solzivcev, topilo in reagent v industriji
izopropilni aceton)	
metil terc-butilni eter (MTBE)	dodatek h gorivom za avtomobile (za dvig oktanskega števila), topilo in reagent v industriji
Aromatski ogljikovodiki
benzen	industrijsko topilo, izhodna spojina pri sintezi zdravilnih učinkovin, tvorbi plastičnih mas, sintetične gume
in barvil, v preteklosti dodatek k bencinu za povečevanje oktanskega števila naftalen	v sredstvih proti moljem, topilo v industriji lakov, dodatek k gorivom za avtomobile, za pripravo naftalenovih
derivatov
toluen (metilbenzen)	industrijsko topilo in čistilo, odstranjevalec barv, lepilo, adhezivno sredstvo za polistirenske materiale,
hladilno sredstvo (v jedrskih reaktorjih) ksilen (dimetilbenzeni)	organsko topilo v tiskarnah, gumarski in usnjarski industriji
stiren	tvorba polimerov, ki se uporabljajo v gumarski, plastični in avtomobilski industriji
Me{ani ogljikovodiki (naftni derivati ali petrolejski derivati)
surova nafta	za kemijsko obdelavo in pridobivanje naftnih derivatov
derivati bencina	pogonska goriva, v industriji lakov
kerozin	pogonsko gorivo za letala, svetilno sredstvo za petrolejske luči
plinsko olje	dizelsko gorivo, kurilno olje
mineralna olja	motorna olja, strojna olja, mazalna olja
M. LUNDER, L. ZIBERNA TOKSIKOKINETIKA IN TOKSIKODINAMIKA ZASTRUPITEV ..
MED RAZGL 2009; 48
TOKSIKOKINETIKA ZASTRUPITVE Z ORGANSKIMI TOPILI
Toksikokinetika zastrupitve z organskimi topili preučuje pot topila od mesta vstopa v telo (preko dihal, prebavil ali kože), njegove absorpcije v krvni obtok, porazdelitve topila v tkivih (distribucija), njegovo presnovo (metabolizem) in izločanje (eliminacijo) iz telesa (3). Najpomembnejši lastnosti organskih topil, ki vplivata na absorpcijo in porazdelitev po telesu, sta lipofilnost in hlap-nost. Večina organskih topil je dobro hlapnih, lipofilnost pa lahko zelo variira med posameznimi spojinami. Nekatera topila so bolj vodo-topna (npr. glikoli, estri, alkoholi), druga bolj lipidotopna (npr. aromatski ogljikovodiki). Toksični učinek je sorazmeren s koncentracijo topila in njegovih presnovkov v tarčnih organih, ki jih najbolj prizadene (1).
Absorpcija
Organska topila lahko vstopajo v telo preko dihal, prebavil ali kože. Dobro hlapna organska topila se najpogosteje in najbolj absorbirajo preko dihal. Večina absorpcije poteka v alveolih, manjši delež se absorbira v zgornjih dihalnih poteh. Stopnja absorpcije je odvisna od alveolne ventilacije, difuzije preko membrane alveolov, topnosti topila v krvi in pretoku krvi skozi pljuča. Topnost topila v krvi je odvisna od koeficienta porazdelitve kri-zrak, ki predstavlja ravnotežno razmerje koncentracij topila med krvjo in zrakom. Bolj kot je topilo hidrofilno, višji je koeficient porazdelitve kri-zrak, kar omogoča večjo absorpcijo. Absorbirani del topila se prenaša s krvjo v različna tkiva, neabsorbirani pa se izloča z izdihanim zrakom (3).
Ob zaužitju se organska topila dobro absorbirajo preko prebavil. Pri teščih posameznikih dosežejo maksimalne koncentracije v krvi nekaj minut po vnosu. Peroralno vnešen odmerek se običajno popolnoma absorbira v sistemski krvni obtok. Prisotnost hrane z visoko vsebnostjo maščob v prebavilih upočasni absorpcijo (1).
Absorpcija preko kože lahko povzroči lokalne in sistemske učinke. Lipofilna topila s pasivno difuzijo prehajajo roženo plast (lat. stratum corneum), ki predstavlja glavno pregrado za absorpcijo. Pomembni dejavniki, ki
vplivajo na hitrost absorpcije preko kože, so koncentracija topila, površina, trajanje izpostavitve, integriteta kože, lipofilnost in molekulska masa topila (1).
Porazdelitev
Po absorpciji v kri se topila privzemajo v tkiva glede na krvni pretok v tkivu, maso tkiva in porazdelitveni koeficient med tkivom in krvjo. Kljub temu, da so hidrofilna topila dobro topna v plazmi, se približno polovica absorbirane količine prenaša vezano na proteine. Lipofilna topila se v krvi lahko vežejo na fosfolipide, lipoproteine in holesterol (1). Možgani so primer dobro prekrvljenega tkiva z visoko vsebnostjo lipidov. Lipofilna topila se zato po vnosu hitro kopičijo v možganih. Maščobno tkivo je slabše prekrvljeno, zato počasneje kopiči velike količine lipofilnih topil, vendar jih tudi počasneje oddaja nazaj v krvni obtok (4).
Presnova
Presnova topil poteka večinoma v jetrih in najbolj vpliva na stopnjo toksičnosti topila. V1. fazi razgradnje (biotransformacija) poteka bodisi presnovna deaktivacija oz. detoksi-fikacija, pri kateri se spojina spremeni v manj bioaktivno spojino, ali presnovna aktivacija oz. bioaktivacija, kjer pride do tvorbe bolj reaktivnih in citotoksičnih presnovkov od izvorne spojine (1). Primer za detoksifikaci-jo je toluen, ki se presnavlja v hidroksilne in karboksilne presnovke, ki so polarnejši kot izvorna spojina. Toluen zaradi kopičenja v membranah nevronov zavira njihovo delovanje, vendar se njegovi presnovki zaradi svoje polarnosti v manjši meri kopičijo v membranah nevronov in se tudi pospešeno izločajo iz telesa. Primer bioaktivacije je benzen, ki se oksidira v številne kinone in semikinone, ki so hematotoksični in povzročajo nastanek levkemije (5).
Večina organskih topil je netopnih v vodi. V procesu presnove se lahko spremenijo v vodotopne spojine, ki se izločajo z urinom. Prvo fazo razgradnje lipofilnih topil katalizi-rajo mikrosomalni citokromi, ki katalizirajo tako reakcije oksidacije kot tudi redukcije (6). Glavni katalitični encim oksidacije za številna topila je CYP2E1, ki spada v druži-
MED RAZGL 2009; 48
no citokromov P450. Največ ga najdemo v jetrih, v manjših količinah se nahaja tudi v ledvicah, pljučih, možganih, testisih in ostalih tkivih. Odgovoren je za oksidacijo halogeni-ranih in aromatskih ogljikovodikov, vključno z benzenom, stirenom, triklorometanom, tri-kloroetilenom in vinilkloridom. V primeru kronične izpostavljenosti nekaterim organskim topilom lahko pride do indukcije CYP2E1 in posledično do pomembnih interakcij z zdravilnimi učinkovinami, katerih presnova prav tako poteka preko CYP2E1. Primeri induktorjev CYP2E1 so: etanol, aceton, izo-niazid, stradanje ipd. (7).
V 2. fazi razgradnje (konjugacija) potekajo s pomočjo različnih encimov reakcije konju-gacije (glukuronidacije, acetilacije, sulfataci-je ipd.), katerih namen je dodatno povečati polarnost presnovka in tako pospešiti njihovo izločanje preko ledvic z urinom (1).
Izločanje
Del absorbiranega topila, ki se presnavlja v polarnejše presnovke, se izloča preko ledvic z urinom. Drugi, nespremenjeni del topila pa se vrača z venozno krvjo v pljuča in se izloča z izdihanim zrakom. Delež izdihanega topila je odvisen od hitrosti pljučnega krvnega obtoka, porazdelitvenega koeficienta zrak-kri, topila in hitrosti alveolne ventilacije. Bolj hlapna in lipofilna topila se v večji meri izdihajo, saj imajo visok porazdelitveni koeficient zrak-kri (3).
Delež maščobnega tkiva v telesu ima pomembno vlogo pri izločanju lipofilnih topil. Koncentracije teh topil v krvi hitro upadejo v začetni stopnji izločanja, saj telesno maščevje poveča volumen porazdelitve lipofilnih topil. Izplavljanje topila iz maščob-nega tkiva ob koncu izločanja je podaljšano zaradi počasnega krvnega pretoka v maš-čobnem tkivu in visokega porazdelitvenega koeficienta maščobno tkivo-kri (1).
ljenostjo topilu kompetitivno zavira njegovo presnovo. Podoben primer kompetitivne presnovne interakcije sta benzen in toluen. Ob hkratni izpostavljenosti obema topiloma je zmanjšana presnova benzena ter s tem škodljivi učinki njegovih presnovkov (8).
TOKSIKODINAMIKA ZASTRUPITVE Z ORGANSKIMI TOPILI
Organska topila imajo različne škodljive učinke na organizem, ki jih delimo v nespecifične in specifične. Med nespecifične učinke prištevamo takojšen lokalni učinek zaradi lokalnega draženja kože, sluznic in oči ter sistemski učinek, ki se kaže kot depresija osrednjega živčevja (t. i. narkotični učinek) in motnje srčnega ritma. Specifični pozni učinki nastopajo z latenco več ur ali dni po zau-žitju ali inhalaciji zaradi nastanka toksičnih presnovkov. Poznamo več učinkov: hema-totoksične (benzen, toluen, trinitrotoluen), nevrotoksične (alkohol, klorirani ogljikovodiki), hepatotoksične (tetraklorometan), nefro-toksične (klorirani ogljikovodiki), kardiotok-sične (triklorometan), dermatotoksične ter kancerogene, teratogene ali mutagene učinke. Našteti nespecifični in specifični učinki organskih topil se lahko medsebojno seštevajo, pogosteje pa delujejo sinergistično (1).
Ob izpostavljenosti organskim topilom vplivajo na klinično sliko in toksikokinetične parametre različni notranji in zunanji dejavniki. Med notranje dejavnike prištevamo: starost (bolj ogroženi so dojenčki, otroci in starejši), spol in dedne dejavnike (npr. genetski polimorfizmi encimov, ki so vključeni v presnovo). Med zunanje dejavnike prištevamo induktorje in zaviralce citokromov P450, telesno aktivnost, prehrano, prisotnost bolezni (1).
ALIFATSKI OGLJIKOVODIKI
Interakcije med topili
Toksični učinki mešanice topil so lahko siner-gistični ali antagonistični (1,8). Kronično uživanje alkohola inducira citokrome P450 in povzroči hitrejše presnavljanje ostalih topil, ki se presnavljajo s pomočjo citokromov. Nasprotno pa zaužitje alkohola tik pred izpostav-
Halogenirani alifatski ogljikovodiki
Halogenirani alifatski ogljikovodiki so organska topila, katerih agregatno stanje je odvisno od dolžine njihove verige. So dobra topila za večino organskih snovi, hlapni, slabo vnetljivi, lipofilnost jim omogoča dobro absorpcijo.
M. LUNDER, L. ZIBERNA TOKSIKOKINETIKA IN TOKSIKODINAMIKA ZASTRUPITEV ..
MED RAZGL 2009; 48
V to skupino organskih topil uvrščamo derivate metana, etana, etilena in drugih alifat-skih ogljikovodikov, kjer je en ali več vodikovih atomov zamenjanih z atomi klora, fluora, broma ali joda (1).
Trikloroetilen
Trikloroetilen (triklor) se uporablja za raz-maščevanje in kot organsko topilo. Je zelo hlapen, v organizem se lahko vnaša preko dihal, kože in prebavil. Hitro se absorbira v sistemski krvni obtok (1). Presnova trikloroetilena poteka po dveh poteh: večina se ga oksidira z jetrnimi citokromi P450, le manjši delež se konjugira z glutationom. Vmesni presnovki trikloroetilena so lahko: trikloroacetaldehid, trikloroetilen-epoksid, dikloroacetilklorid, končni pa trikloroacetat in trikloroetanol (9). Trikloroacetat se izloča z urinom in žolčem. Zaradi enterohepatičnega obtoka se lahko tudi kopiči v telesu (1). Deluje narkotično in nekoliko dražeče na kožo in sluznico. V medicini se kot sredstvo za anestezijo ne uporablja več zaradi škodljivih učinkov na srčno mišico. Posledica zastrupitve s trikloroeti-I 20 lenom so motnje imunskega sistema in različna rakava obolenja (10). Povečana je pojavnost raka jeter, prostate, ledvic, mehurja in ne-Hodgkinovega limfoma. Za akutno zastrupitev je značilno narkotično delovanje, pri kronični zastrupitvi se lahko pojavijo glavobol, splošna slabost, znaki prizadetosti možganskih živcev, psihične motnje, epi-leptični napadi, prizadetost jeter in vnetje kože (11).
Tetrakloroetilen
Tetrakloroetilen se uporablja za odstranjevanje barv, razmaščevanje, čiščenje preprog in kot organsko topilo v industriji. Ima velik obseg absorpcije iz prebavil in dihal ter velik porazdelitveni volumen. Delno se izloča nespremenjen preko izdihanega zraka, delno se presnavlja v jetrih s citokromi P450. Oksida-cija poteka z encimom CYP2E1, temu sledi konjugacija z glutationom in izločanje preko žolča. V črevesju pride do delne reabsorpci-je presnovkov. Ti se lahko nato z P-liazami v ledvicah pretvorijo v aktivne toksične pre-snovke ali pa poteka acetilacija v jetrih in izločanje preko ledvic (12). Toksični presnovki,
kot je npr. S-(triklorovinil)-L-cistein, se lahko kovalentno vežejo na proteine in ostale makromolekule in so tako odgovorni za nefro-toksične in mutagene učinke (13). Za akutno zastrupitev je značilno narkotično delovanje. V poskusih na miših so dokazali, da je za akutno ledvično ali jetrno odpoved potrebna skoraj letalna doza tetrakloroetilena (14). Dolgotrajna izpostavljenost poveča pojavnost hepatocelularnih karcinomov, ledvičnih adenomov in karcinomov ter nekaterih oblik levkemij pri laboratorijskih živalih (15). Pri ljudeh, izpostavljenih visokim koncentracijam v delovnem okolju, so ugotovili nizko toksičnost za jetra in ledvice. Ugotovili so povišane vrednosti jetrnih encimov, blage morfološke spremembe jetrnega parenhima in povišan plazemski pretok preko ledvic (16, 17).
1,1,1-trikloroetan
Uporablja se za razmaščevanje, kot sredstvo za kemično čiščenje tekstila, kot organsko topilo v industriji in je sestavina aerosolov. Najdemo ga v številnih gospodinjskih proizvodih, saj se je njegova uporaba povečala, ko so ugotovili manjšo nevarnost za kancerogeno delovanje v primerjavi z ostalimi halogeniranimi ogljikovodiki. Do zastrupitve lahko pride z vdihavanjem v delovnem okolju ali z zau-žitjem komercialnih proizvodov oziroma z onesnaženo pitno vodo. Je precej pogost v okolju, saj so ga našli v krvi pri več kot 75 % ljudeh, ki niso izpostavljeni trikloroetanu pri delu (18). To je predvsem zaradi velikega obsega absorpcije iz dihal in prebavil. Ima omejen citotoksični potencial, verjetno zaradi manjše in ugodne biotransformacije, ki poteka do relativno netoksičnih presnovkov (19). Trikloroetan dobro prehaja v centralni živčni sistem, zato so znaki akutne zastrupitve vse od glavobola in vrtoglavice do anestezije in smrti. Kronična izpostavljenost ne povzroča rakavih obolenj pri miših in podganah kot tudi ne pri ljudeh (19). Opazili so le blago hepatotoksično delovanje in motnje srčnega ritma kot posledico senzibilizacije srčne mišičnine na endogene kateholami-ne (20, 21).
MED RAZGL 2009; 48
Diklorometan (metilen klorid)
Diklorometan se uporablja kot organsko topilo v številnih industrijskih procesih, kot odstranjevalec barv, kot sredstvo za razmaš-čevanje in sušenje in v prehrambeni industriji za dekofeinizacijo kave. Zaradi velike hlapljivosti diklorometana poteka glavna pot zastrupitve preko dihal. Sledi hitra in obsežna absorpcija z dosegom stabilnih plazemskih koncentracij po 1-2 urah kontinuirane izpostavitve. Manj kot 5 % absorbirane doze se izloči z izdihanim zrakom kot nespremenjen diklorometan. Približno 25-34 % se ga izloci kot ogljikov monoksid, ki je tudi glavni pre-snovek. Izpostavitev posameznikov dikloro-metanu v zraku je povzročila od koncentracije odvisen porast karboksihemoglobina v plazmi. Diklorometan se je iz telesa hitro izlocil in se ni kopičil po petdnevni izpostavitvi (22). Metabolizem poteka pri glodalcih kot tudi pri ljudeh preko treh poti (23). Prva vključuje z encimom CYP2E1 katalizirano oksidacijo do ogljikovega monoksida preko formil klorida, ki je zelo reaktiven intermediat. Druga poteka preko konjugacije diklorometana z glutat-ionom do tvorbe S-klorometilglutationa, ki hitro razpade v glutation in formaldehid. Tretja pot pa vključuje konjugacijo formil klorida, presnovnega intermediata prve poti, prav tako z glutationom. Akutne toksične učinke pripisujemo predvsem tvorbi ogljikovega monoksida in posledičnemu nastanku karboksihemoglobina, ki lahko povzroči tkivno hipoksijo v centralnem živčevju (24). Dolgotrajnejša izpostavitev visokim koncentracijam diklorometana v vdihanem zraku povzroči blage in reverzibilne spremembe na jetrih, in sicer centrilobularno vakuolizacijo in fokalne nekroze (25, 26). Prav tako se poveča incidenca sarkomov žlez slinavk pri moških in benignih tumorjev dojk pri ženskih podganah (25). Pokazali so tudi večjo verjetnost za nastanek pljučnih in jetrnih tumorjev pri miših, vendar epidemiološke študije na ljudeh, izpostavljenih diklorometanu, niso pokazale večje obolevnosti (26). Za opisane kancerogene učinke in indukcijo tumorjev je verjetno odgovoren formaldehid, ki nastane pri presnovi (27).
Triklorometan (kloroform)
Kloroform je brezbarvna, hlapljiva in nevnet-ljiva tekočina značilnega vonja in sladkega okusa. Danes se uporablja v proizvodnji hladilnega sredstva klorodifluorometana, včasih se je uporabljal kot splošni anestetik. Manjše količine kloroforma najdemo v pitni vodi ter kot stranski produkt kloriranja vode v vodi in okoliškem zraku bazenov (28). Podobno kot ostali halogenirani ogljikovodiki tudi kloro-form deluje narkotično in nespecifično vpliva na centralni živčni sistem. Prav tako poveča občutljivost srčne mišičnine na kateholami-ne, kar lahko privede do srčnih aritmij. Do zastrupitev s kloroformom večinoma prihaja z vdihavanjem ali zaužitjem. Vnosu sledi hitra absorpcija in porazdelitev po telesu. Zaradi lipofilnih lastnosti se kloroform akumulira v lipofilnih tkivih, predvsem v maščob-nem tkivu in možganih. Izločanje kloroforma in njegovih metabolitov poteka večinoma z izdihanjem, v manjši meri pa se izločajo z urinom (29). Kloroform se v jetrih in ledvicah presnavlja s CYP2E1 in CYP2B1/2 do fosgena (COCl2), ki je toksični presnovek, odgovoren za nekroze jeter in ledvic ter za kancerogeno delovanje (30, 31). Fosgen je elektrofilni presnovek, ki ga detoksificira kovalentna vezava na glutation v citosolu. Ko so zaloge glutationa zmanjšane, se kovalent-no veže na jetrne in ledvične proteine ter lipide. To povzroči poškodbo celičnih membran in ostalih celičnih struktur, kar vodi v nekrozo in posledično aktivacijo popravljalnih celičnih odzivov. Dolgotrajno povečana pro-liferacija celic s ponovnimi izpostavitvami klo-roformu povzroči spremembe v izražanju določenih genov in poveča tveganje za nastanek rakavih celic z mutacijami v področju onkogenov (32, 33). Hkrati pa se presnovki kloroforma vežejo tudi na histone v celičnem jedru in tako vplivajo na spremembe v genskem izražanju ter delujejo kancerogeno (34). Kloroform ima tudi teratogeno delovanje. Vdihavanje kloroforma je pri brejih podganah povečalo verjetnost splava, upočasnilo razvoj ploda, povzročilo rojstvo mladičev z nižjo telesno težo in v nekaterih primerih povzročilo tudi razvojne anomalije (35, 36).
M. LUNDER, L. ZIBERNA TOKSIKOKINETIKA IN TOKSIKODINAMIKA ZASTRUPITEV ..
MED RAZGL 2009; 48
Tetraklorometan (tetrakloroogljik)
Tetraklorometan je brezbarvna tekočina z vonjem po kloroformu. Danes se uporablja kot organsko topilo v kemijski industriji, včasih so ga uporabljali za kemično čiščenje, v gasilnih aparatih in kot antihelmintik. Zaradi toksičnosti se njegova uporaba zmanjšuje. Absorpcija v velikem obsegu poteka tako preko prebavil kot tudi preko dihal. Sam tetra-klorometan ni toksičen, temveč so toksični njegovi presnovki, kot npr. triklormetilni radikal (CCl3-) ali kloroform (CHCl3), ki nastanejo po reduktivnem dehalogeniranju s cito-kromom P450. Nastali radikali se kovalentno vežejo z nukleinskimi kislinami, kar vodi do nastanka jetrnega karcinoma. Prav tako se nastali radikali vežejo z lipidi in povzročijo strukturne poškodbe celične membrane ali s proteini in tako zmanjšajo aktivnost jetrnih encimov. Ce triklorometilni radikal (CCl3-) reagira s kisikom, nastane visoko reaktivni triklo-rometil peroksi radikal, ki napada nenasičene maščobne kisline in povzroči lipidno perok-sidacijo celične membrane. To privede do porušenja znotrajcelične homeostaze kalcija I 22 in posledične celične smrti (37). Pri akutni zastrupitvi pride najprej do močnega narkotičnega delovanja, ki mu po kratkem obdobju sledi hepatotoksično in nefrotoksično delovanje. Po sistemski absorpciji tetrakloro-metana in presnovni aktivaciji v jetrih pride v 5-6 urah do začetne celične nekroze in po 24-48 urah po zaužitju do centrilobularne nekroze jeter. Takrat je zmanjšana večina mikrosomalne encimske aktivnosti hepatoci-tov. V krvni obtok se sprostijo citoplazemski encimi odmrlih jetrnih celic (38). Poleg hepa-titisa pa se lahko pojavi tudi kardiotoksično delovanje s fibrilacijo ventriklov (39). Pri kroničnih zastrupitvah z nižjimi odmerki pride do kroničnega hepatitisa ali ciroze jeter ter prizadetosti ledvic. Kasneje se lahko razvije hepatocelularni karcinom (40).
Glikoli in glikolni etri
Etilen glikol
Etilen glikol (sestavina antifriza) je brezbarvna, gosta tekočina, sladkobnega okusa, brez vonja. Uporablja se kot sredstvo proti zmrzovanju hladilne tekočine v motorjih in kot topi-
lo v kozmetični, farmacevtski in kemični industriji. Etilen glikol je razmeroma malo toksičen, toksični so predvsem njegovi pre-snovki. Najpogostejša pot izpostavljenosti je zaužitje - lahko akcidentalno ali v samomorilne namene. Redkeje pride do zastrupitve preko dihal ali kože. Iz prebavil se etilen gli-kol hitro in popolno absorbira. Absorpcija preko pljuč in kože je slabša. Po telesu se hitro razporedi v telesne razdelke, ki so dobro prekrvavljeni. Etilen glikol se pod vplivom encima alkoholne dehidrogenaze razgradi v glikolaldehid, nato v glikolno kislino, ki se presnavlja v oksalno, mravljično in mlečno kislino (1). Razpolovni čas etilen glikola pri človeku znaša 3-8,6 ur (41). Približno 20% etilen glikola se izloči nespremenjenega z urinom. Minimalni odmerek, ki je za človeka smrten ob akutni zastrupitvi, je približno 1,4 ml/kg telesne teže (42). Akutna zastrupitev poteka običajno v treh fazah, ki sledijo asimptomatski dobi, ko se etilen glikol v telesu presnavlja (1):
1.	Depresija osrednjega živčevja, ki traja do 12 ur po zaužitju etilen glikola. Znaki so krči, metabolna acidoza, možganski edem in nezavest.
2.	Prizadetost srca in dihal (12 do 24 ur po zaužitju), ki se kaže s tahikardijo, tahipne-jo in povišanjem ali znižanjem krvnega tlaka. Pride lahko do odpovedi srca in pljučnega edema.
3.	Faza akutne ledvične odpovedi, katere znaki se lahko pojavljajo tudi že v drugi fazi.
Oksalati se vežejo s kalcijevimi ioni in tvorijo netopne kristale kalcijevega oksalata, ki se odlagajo v tkivih in povzročajo okvare posameznih organov, zlasti ledvic, možganov, srca in trebušne slinavke (41). Mejna koncentracija etilen glikola v krvi, ki povzroči ledvično okvaro, je 20mg/dl (42). Pri kronični izpostavljenosti etilen glikol lahko deluje teratogeno. Pri zarodku povzroča malforma-cije skeleta in mehkih tkiv (41).
Dietilen glikol
Dietilen glikol ima podobne fizikalno-ke-mijske lastnosti kot etilen glikol. Nastaja pri produkciji poliestrskih smol in poliuretanov, kot topilo se uporablja pri izdelavi črnil za
NOVICE MED RAZGL 2009; 48
tiskalnike. Je močno higroskopičen, kar omogoča njegovo široko uporabo v industriji. Načini izpostavljenosti, toksikokinetika in klinična slika so podobni kot pri etilen gliko-lu (1).
Glikolni etri
Glikolni etri imajo podobne lastnosti kot alkoholi in etri, zato so topni tako v vodi kot tudi v večini organskih topil. Veliko se uporabljajo pri izdelavi barv, lakov, črnil, razredčil, čistil ipd. Izpostavljenost je najpogostejša preko pljuč ali kože. Presnova glikolnih etrov je glede na kemično strukturo različna. Z daljša-njem alkilne verige se večji delež absorbirane spojine metabolizira preko oksidativne poti, manjši pa preko O-dealkilacije (1). Presnov-ki so bolj toksični od izvorne spojine. Ob izpostavljenosti delujejo teratogeno, karcinogeno, imunotoksično, hematotoksično (npr. hemo-liza, infarkt kostnega mozga) in škodljivo vplivajo na reproduktivni cikel (npr. motnje menstrualnega cikla, motnje plodnosti, spontani splavi) (43).
Acikli~ne kisikove spojine
Aceton
Aceton je brezbarvna, dobro hlapljiva in vnetljiva tekočina sladkobnega okusa z značilnim vonjem. Uporablja se kot organsko topilo in ekstrakcijsko sredstvo za pridobivanje pripravkov iz droge v farmacevtski industriji, kot odstranjevalec laka za nohte, čistilo, najdemo ga tudi v nekaterih lepilih. Možne so zlorabe z vdihavanjem. Nizke koncentracije acetona so vedno prisotne v telesu, saj nastaja pri razgradnji maščob (1). Hitro se absorbira iz prebavil in dihal, absorpcija preko kože je slaba. Aceton se v telesu presnavlja po dveh poteh: jetrni ali zunajjetrni. V prvi fazi, ki je skupna obema potema, se aceton oksidira vacetol s CYP2E1-encimskim sistemom. Ace-tol se nato v jetrih, ki je primarna pot presnove acetona, presnavlja v metilglioksal, ta pa v glukozo. V zunajjetrni poti se acetol s pomočjo encimov alkoholne in aldehidne dehi-drogenaze presnavlja v 1,2-propandiol, ta pa v glukozo. Pot, po kateri potekata presnova in izločanje acetona, je odvisna od njegove plazemske koncentracije. Pri nižjih koncen-
tracijah se aceton presnavlja v jetrih, pri višjih koncentracijah pa predvsem po zunajje-trni poti. Pri nizkih koncentracijah se aceton izloča z izdihanim zrakom, pri višjih koncentracijah z urinom (44). Aceton deluje lokalno dražeče, višje koncentracije lahko delujejo tudi korozivno. Klinična slika zastrupitve je podobna zastrupitvi z etanolom, le da ima aceton močnejši anestetični učinek. Pojavijo se glavobol, zmedenost in izguba zavesti. Po zaužitju 200-400 ml čistega acetona nastopi depresija centralnega živčevja (45).
AROMATSKI OGLJIKOVODIKI
Med aromatske ogljikovodike uvrščamo benzen in njegove homologe (toluen in ksilen). So zelo dobra topila in se uporabljajo v različnih vrstah industrije: industrija gume, umetnega usnja, barv, lakov, lepil in v proizvodnji plastičnih mas (1).
Benzen
Benzen (benzol) je pri sobni temperaturi brezbarvna, zelo vnetljiva in močno hlapljiva tekočina s prijetnim sladkobnim vonjem. Zaradi hlapnosti je lahko v zraku večja koncentracija hlapov benzena, kot jo vsebuje raztopina, iz katere izhlapeva (46). Benzen najdemo v okolju kot del izpušnih plinov avtomobilov, emisij iz premogovih peči, v cigaretnem dimu, nahaja se v zemlji in pitni vodi, vsebujejo ga tudi mnoga organska topila in motorni bencin. Benzen danes uporabljajo le še v kemični industriji, v proizvodnji deter-gentov, fenola, stirena in pri proizvodnji gume. V naravi se pojavlja kot produkt surove nafte, v komercialne namene pa ga pridobivamo z destilacijo premogovega katrana. Zaradi toksičnosti ga ne uporabljajo več kot topilo. Nadomestili so ga z manj strupenimi topili, kot sta npr. toluen in ksilen (46, 47). Do zastrupitev z benzenom lahko pride z vdihavanjem, zaužitjem in skozi kožo. Po vnosu se hitro absorbira in porazdeli po telesu. Benzen je lipofilen, zato se kopiči predvsem v možganih, maščevju in kostnem mozgu (46). Le manjša količina benzena se izloči v nespremenjeni obliki preko dihal. Večina se ga presnavlja v jetrih v toksične presnovke, ki se izločajo z urinom. Biotransformacija benzena poteka v jetrih z encimskim sistemom
123
M. LUNDER, L. ZIBERNA TOKSIKOKINETIKA IN TOKSIKODINAMIKA ZASTRUPITEV ..
MED RAZGL 2009; 48
124
citokrom P-450 (CYP450) v benzenov oksid (epoksid), ki se nato presnavlja po najmanj dveh poteh. Presnova benzena poteka neodvisno od presnove v jetrih tudi v kostnem mozgu, kjer koncentracija presnovkov lahko preseže koncentracijo presnovkov v krvi, zato je kostni mozeg pogosto prizadet pri zastrupitvah z benzenom. Za presnovke je značilno, da spodbujajo presnovo benzena preko indukcije encimov CYP450. Gre za nastanek pozitivne povratne zanke, saj se tako še dodatno poveča hitrost nastajanja in količina toksičnih presnovkov benzena. Ob vdihavanju benzena se večina nemetaboliziranega benzena izloči z izdihanjem, presnovki benzena se izločijo z urinom. Ob zaužitju in izpostavljenosti preko kože je glavna pot eliminacije z urinom v obliki konjugiranih fenolov. Pri kratkotrajnem vdihavanju večjih koncentracij hlapov ali po zaužitju večje količine benzena je v ospredju vpliv na osrednje živčevje. Pred nastopom nezavesti se običajno pojavijo tremor, hiperrefleksija in hipertonus mišičja. Pri kronični izpostavljenosti so toksični predvsem benzenovi presnovki. Benzen ima kancerogeni, teratogeni, mutageni in imuno-toksični učinek (48-50).
Toluen
Toluen (toluol, metilbenzen) se uporablja kot topilo v lepilih, barvah, lakih, pesticidih in čistilih. Je manj toksičen kot benzen. Najpogostejši poti izpostavljenosti sta preko dihal ali kože. Pogoste so zlorabe toluena z vdihavanjem lepil, kar vodi do občutkov evforije in čez čas privede v odvisnost (51). Toluen se dobro in hitro absorbira preko pljuč in prebavil, najbolj se kopiči v organih z visoko vsebnostjo maščob. Poleg telesnega maščevja se kopiči tudi v možganih, kjer povzroča depresijo osrednjega živčevja. Največ se ga nabere v predelih možganov, ki so bogati z mielinom. Večji delež absorbiranega toluena se pre-snavlja v jetrih s citokromi P450 v benzil alkohol in krezole, le manjši delež se izdiha v nespremenjeni obliki. Pri izpostavljenosti toluenu je najbolj prizadet centralni živčni sistem (1). Klinični znaki akutne izpostavljenosti toluenu so različni - od zmedenosti, glavobola do izgube zavesti, depresije dihanja in smrti. Ob kronični izpostavljenosti se pojavijo kognitivne motnje, motnje koordinacije,
spremembe v vedenju in motnje srčnega ritma (51) .
Ksileni (dimetilbenzeni) in etilbenzen
Ksileni (m-ksilen, o-ksilen, p-ksilen) in etil-benzen so aromatski ogljikovodiki, ki imajo podobne fizikalno-kemijske lastnosti kot benzen. So sestavine nafte, pogosto jih vsebujejo tudi pesticidi, v industriji pa jih uporabljajo kot topila in sintetične intermediate. Toksi-kokinetika ksilenov in etilbenzena je podobna toksikokinetiki ostalih aromatskih ogljikovodikov (1). Dobro se absorbirajo preko pljuč in prebavil, po telesu se razporedijo glede na krvni pretok in vsebnost lipidov v posameznem organu. Presnavljajo se s pomočjo cito-kromov P450 v jetrih in izločajo z urinom, nepresnovljen del pa se izdiha (52). Ob izpostavitvi je najbolj prizadet organ centralno živčevje, v manjši meri so lahko prizadeti tudi jetra in ledvice. So manj toksični od benzena, zato so spremembe v krvni sliki večinoma blažje in jih pripisujejo primesi benzena. Prisotnost par ksilena in etilbenzena v zraku draži oči in nos, izzove kašelj in hripavost, ob daljši izpostavljenosti lahko nastane pljučni edem. Klinični znaki kronične zastrupitve so: glavobol, vrtoglavica, slabost, povečana raz-dražljivost, utrujenost. Do smrti lahko pride zaradi zastoja dihanja ali zastoja srčne akcije. Za ugotavljanje stopnje izpostavljenosti dokazujemo presnovek metilhipurno kislino v urinu (1).
Stiren
Stiren (vinil-benzen) je brezbarvna, viskozna tekočina ostrega vonja. V industriji se uporablja v proizvodnji različnih polimerizacijskih plastičnih mas. Vsakodnevno smo mu lahko izpostavljeni v tobačnem dimu in izpušnih plinih iz avtomobilov in tovarn. Najpogosteje se v telo vnese preko dihal ali kože. Po absorpciji se v telesu kopiči predvsem v maščobnem tkivu. Presnavlja se s pomočjo citokromov P450 v stirenov oksid. Pri akutni zastrupitvi prevladujejo znaki prizadetosti centralnega živčnega sistema z močnim draženjem kože in sluznic. Kronična zastrupitev se kaže z utrujenostjo, glavobolom, vrtoglavico, zaspanostjo, hujšanjem. Na koži se lahko kot posledica
NOVICE MED RAZGL 2009; 48
lokalnega dražečega učinka pojavijo eritemi. Za karcinogeno in mutageno delovanje je verjetno odgovoren njegov presnovek stirenov oksid. Pri izpostavljenih so ugotovili večjo pojavnost limfatičnih in hematopoetskih neo-plazem (1).
MEŠANI OGLJIKOVODIKI (NAFTNI DERIVATI ALI PETROLEJSKI DERIVATI)
Naftni derivati so mešanica alifatskih, cikličnih in aromatskih ogljikovodikov, ki vsebujejo tudi manjše količine dušikovih in žveplovih spojin. Pridobivamo jih s frakcionirano destilacijo iz surove nafte. Vsebnost snovi se med derivati razlikuje v odvisnosti od nahajališča črpališča nafte, postopka predelave in uporabe specifičnih aditivov (1). Absorpcija naftnih derivatov iz prebavil je slaba, povzročajo predvsem lokalno draženje sluznice. Sistemski učinek imajo le po zaužitju večjih količin ali pri dolgotrajnem vdihavanju hlapljivih spojin. Ljudje so izpostavljeni predvsem hlapljivim ogljikovodikom v velikosti od 4 do 5 C-atomov, ki pa so manj toksični kot ostale spojine z višjimi molekulskimi masami v derivatih (53). Toksični so torej predvsem zelo hlapljivi derivati, kot sta npr. bencin in kerozin, medtem ko so slabo hlapni, kot npr. mineralna olja, malo toksični. Poleg nespecifične splošne simptomatike imajo tudi pozne toksične učinke na posamezne organske sisteme zaradi toksičnih presnovkov, ki okvarijo jetra, ledvice in krvotvorne organe (1).
Bencin
Bencin je zmes tekočih alifatskih in aromat-skih ogljikovodikov, ki vsebuje tudi primesi. Uporablja se kot pogonsko gorivo in v industriji lakov. Po zaužitju večjih količin ali dolgotrajnejšem vdihavanju pride do sistemskih učinkov. Deluje kot narkotik ter povzroča motnje zavesti in paralizo dihalnega centra -intenzivnost motnje je odvisna od sestave
bencina. Prav tako povzroča motnje srčnega ritma zaradi senzibilizacije srčne mišičnine na endogene kateholamine. Vpliva na jetrno encimsko aktivnost, in sicer inducira izražanje citokromov P450 in UDP-glukoroniltrans-feraz (54). Kronična izpostavitev hlapom lahko povzroči progresivno intersticijsko fibrozo pljuč in fibrozo popljučnice s propadanjem alveolov (55). V ledvicah pride do glo-bulinske nefropatije (56). Dolgotrajna lokalna izpostavitev povzroča tanjšanje kože in izgubo maščevja (54). Bencinski hlapi delujejo tudi karcinogeno, saj jih povezujejo z nastankom ledvičnih karcinomov ter hepatocelular-nih adenomov in karcinomov (57, 58). Hkrati obstaja reproduktivna toksičnost, saj prihaja do povečane presnovne razgradnje estro-genov in atrofije maternice. Možne so tudi okvare ostalih organov, kar pa je predvsem posledica nečistoč in dodatkov v bencinu, kot so benzen, svinčev tetraetil, metil terc-butil eter in ostalih (59).
ZAKLJUČEK
Organska topila so heterogena skupina spojin, ki smo jim vsakodnevno izpostavljeni. Pogosto se uporabljajo za raztapljanje ali redčenje snovi, ki so netopne v vodi. So sestavine barv, lakov, črnil, aerosolnih sprejev, barvil in lepil, naftnih derivatov, kot vmesni produkti nastajajo pri kemičnih sintezah. Učinki na organizem so škodljivi, odvisni so od fizikalno-kemij-skih lastnosti in koncentracije topila v vdiha-nem zraku. Njihova toksičnost je odvisna od številnih dejavnikov, kot so: toksičnost topila samega, način in količina izpostavljenosti, trajanje izpostavljenosti, individualna občutljivost in interakcije z ostalimi spojinami. Izpostavljenost je lahko kratkotrajna in povzroči akutne toksične učinke ali dolgotrajna, ki povzroča kronične okvare organizma, saj so organska topila teratogena, mutagena, kan-cerogena. Zato je pomembno redno spremljanje in vzdrževanje koncentracij organskih topil v okolju v mejah dovoljenega.
125
M. LUNDER, L. ZIBERNA TOKSIKOKINETIKA IN TOKSIKODINAMIKA ZASTRUPITEV ..
MED RAZGL 2009; 48
LITERATURA
1.	Bruckner JV, Anand SS, Warren DA. Toxic Effects of Solvents and Vapors. In: Klaasen CD, ed. Cassarett and Doull's Toxicology. 7th ed. New York: McGraw-Hill; 2008.
2.	Blount BC, Kobelski RJ, McElprang DO, et al. Quantification of 31 volatile organic compounds in whole blood using solid-phase microextraction and gas chromatography-mass spectrometry. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci 2006; 832: 292-301.
3.	Gargas ML, Burgess RJ, Voisard DE, et al. Partition coefficients of low-molecular-weight volatile chemicals in various liquids and tissues. Toxicol Appl Pharmacol 1989; 98: 87-99.
4.	Lam CW, Galen TJ, Boyd JF, et al. Mechanism of transport and distribution of organic solvents in blood. Toxicol Appl Pharmacol 1990; 104: 117-29.
5.	Snyder R. Xenobiotic metabolism and the mechanism(s) of benzene toxicity. Drug Metab Rev 2004; 36: 531-47.
6.	Omiecinski CJ, Remmel RP, Hosagrahara VP. Concise review of the cytochrome P450s and their roles in toxicology. Toxicol Sci 1999; 48: 151-6.
7.	Raucy JL, Lasker JM, Kraner JC, et al. Induction of cytochrome P450IIE1 in the obese overfed rat. Mol Pharmacol 1991; 39: 275-80.
8.	Medinsky MA, Schlosser PM, Bond JA. Critical issues in benzene toxicity and metabolism: the effect of interactions with other organic chemicals on risk assessment. Environ Health Perspect 1994; 102 Suppl 9: 119-24.
9.	Lash LH, Putt DA, Hueni SE, et al. Molecular markers of trichloroethylene-induced toxicity in human kidney cells. Toxicol Appl Pharmacol 2005; 206: 157-68.
10.	Blossom SJ, Gilbert KM. Exposure to a metabolite of the environmental toxicant, trichloroethylene, attenuates CD4+ T cell activation-induced cell death by metalloproteinase-dependent FasL shedding. Toxicol Sci 2006; 92: 103-14.
11.	Alexander DD, Mink PJ, Mandel JH, et al. A meta-analysis of occupational trichloroethylene exposure and multiple myeloma or leukaemia. Occup Med (Lond) 2006; 56: 485-93.
12.	Lash LH, Parker JC. Hepatic and renal toxicities associated with perchloroethylene. Pharmacol Rev 2001; 53: 177-208.
13.	Volkel W, Friedewald M, Lederer E, et al. Biotransformation of perchloroethene: dose-dependent excretion of trichloroacetic acid, dichloroacetic acid, and N-acetyl-S-(trichlorovinyl)-L-cysteine in rats and humans after inhalation. Toxicol Appl Pharmacol 1998; 153: 20-7.
14.	Klaassen CD, Plaa GL. Relative effects of various chlorinated hydrocarbons on liver and kidney function in mice. Toxicol Appl Pharmacol 1966; 9: 139-51.
15.	National Toxicology Program. Toxicology and Carcinogenesis Studies of Tetrachloroethylene (Perchloroethy-lene) in F344/N Rats and B6C3F1 Mice. Research Triagnle Park (NC): National Toxicology Program; 1986.
16.	Brodkin CA, Daniell W, Checkoway H, et al. Hepatic ultrasonic changes in workers exposed to perchloroethylene. Occup Environ Med 1995; 52: 679-85.
17.	Verplanke AJ, Leummens MH, Herber RF. Occupational exposure to tetrachloroethene and its effects on the kidneys. J Occup Environ Med 1999; 41: 11-6.
18.	Ashley DL, Bonin MA, Cardinali FL, et al. Blood concentrations of volatile organic compounds in a nonoccupa-tionally exposed US population and in groups with suspected exposure. Clin Chem 1994; 40: 1401-4.
19.	Agency for Toxic Substances and Disease Registry. Toxicological Profile for 1,1,1-Trichloroethane (Update). Atlanta (GA): Agency for Toxic Substances and Disease Registry; 2006.
20.	Bruckner JV, Kyle GM, Luthra R, et al. Acute, short-term, and subchronic oral toxicity of 1,1,1-trichloroethane in rats. Toxicol Sci 2001; 60: 363-72.
21.	Reinhardt CF, Mullin LS, Maxfield ME. Epinephrine-induced cardiac arrhythmia potential of some common industrial solvents. J Occup Med 1973; 15: 953-5.
22.	DiVincenzo GD, Kaplan CJ. Uptake, metabolism, and elimination of methylene chloride vapor by humans. Toxicol Appl Pharmacol 1981; 59: 130-40.
23.	Andersen ME, Clewell HJ, Gargas ML, et al. Physiologically based pharmacokinetics and the risk assessment process for methylene chloride. Toxicol Appl Pharmacol 1987; 87: 185-205.
24.	Lash AA, Becker CE, So Y, et al. Neurotoxic effects of methylene chloride: are they long lasting in humans? Br JInd Med 1991; 48: 418-26.
25.	Burek JD, Nitschke KD, Bell TJ, et al. Methylene chloride: a two-year inhalation toxicity and oncogenicity study in rats and hamsters. Fundam Appl Toxicol 1984; 4: 30-47.
26.	Mennear JH, McConnell EE, Huff JE, et al. Inhalation toxicity and carcinogenesis studies of methylene chloride (dichloromethane) in F344/N rats and B6C3F1 mice. Ann N Y Acad Sci 1988; 534: 343-51.
27.	Green T. Methylene chloride induced mouse liver and lung tumours: an overview of the role of mechanistic studies in human safety assessment. Hum Exp Toxicol 1997; 16: 3-13.
28.	Aggazzotti G, Fantuzzi G, Righi E, et al. Environmental and biological monitoring of chloroform in indoor swimming pools. J Chromatogr A 1995; 710: 181-90.
29.	Davidson IW, Sumner DD, Parker JC. Chloroform: a review of its metabolism, teratogenic, mutagenic, and carcinogenic potential. Drug Chem Toxicol 1982; 5: 1-87.
NOVICE MED RAZGL 2009; 48
30.	Nakajima T, Elovaara E, Okino T, et al. Different contributions of cytochrome P450 2E1 and P450 2B1/2 to chloroform hepatotoxicity in rat. Toxicol Appl Pharmacol 1995; 133: 215-22.
31.	Constan AA, Sprankle CS, Peters JM, et al. Metabolism of chloroform by cytochrome P450 2E1 is required for induction of toxicity in the liver, kidney, and nose of male mice. Toxicol Appl Pharmacol 1999; 160: 120-6.
32.	Kegelmeyer AE, Sprankle CS, Horesovsky GJ, et al. Differential display identified changes in mRNA levels in regenerating livers from chloroform-treated mice. Mol Carcinog 1997; 20: 288-97.
33.	Sprankle CS, Larson JL, Goldsworthy SM, et al. Levels of myc, fos, Ha-ras, met and hepatocyte growth factor mRNA during regenerative cell proliferation in female mouse liver and male rat kidney after a cytotoxic dose of chloroform. Cancer Lett 1996; 101: 97-106.
34.	Fabrizi L, Taylor GW, Canas B, et al. Adduction of the chloroform metabolite phosgene to lysine residues of human histone H2B. Chem Res Toxicol 2003; 16: 266-75.
35.	Schwetz BA, Leong BK, Gehring PJ. Embryo- and fetotoxicity of inhaled chloroform in rats. Toxicol Appl Pharmacol 1974; 28: 442-51.
36.	Murray FJ, Schwetz BA, McBride JG, et al. Toxicity of inhaled chloroform in pregnant mice and their offspring. Toxicol Appl Pharmacol 1979; 50: 515-22.
37.	Weber LW, Boll M, Stampfl A. Hepatotoxicity and mechanism of action of haloalkanes: carbon tetrachloride as a toxicological model. Crit Rev Toxicol 2003; 33: 105-36.
38.	Recknagel RO, Glende EA, Dolak JA, et al. Mechanisms of carbon tetrachloride toxicity. Pharmacol Ther 1989; 43: 139-54.
39.	Dziadecki J. Toxic effect of carbon tetrachloride on the myocardium. Clinical aspects. Med Pr 1984; 35: 191-4.
40.	Nagano K, Sasaki T, Umeda Y, et al. Inhalation carcinogenicity and chronic toxicity of carbon tetrachloride in rats and mice. Inhal Toxicol 2007; 19: 1089-103.
41.	Leth PM, Gregersen M. Ethylene glycol poisoning. Forensic Sci Int 2005; 155: 179-84.
42.	Hess R, Bartels MJ, Pottenger LH. Ethylene glycol: an estimate of tolerable levels of exposure based on a review of animal and human data. Arch Toxicol 2004; 78: 671-80.
43.	Spencer PJ. New toxicity data for the propylene glycol ethers - a commitment to public health and safety. Toxicol Lett 2005; 156: 181-8.
44.	Flowers L, Broder MW, Forsyth C. Toxicological review of acetone (CAS No. 67-64-1). In: Integrated Risk Information System (IRIS) [Internet]. Washington (DC): United States Environmental Protection Agency. Dosegljivo
na: http://www.epa.gov/IRIS/subst/0128.htm	_
45.	Arts JH, Mojet J, van Gemert LJ, et al. An analysis of human response to the irritancy of acetone vapors. Crit 127 Rev Toxicol 2002; 32: 43-66.
46.	Duarte-Davidson R, Courage C, Rushton L, et al. Benzene in the environment: an assessment of the potential risks to the health of the population. Occup Environ Med 2001; 58: 2-13.
47.	Carletti R, Romano D. Assessing health risk from benzene pollution in an urban area. Environ Monit Assess 2002; 80: 135-48.
48.	Ahmad Khan H. Benzene's toxicity: a consolidated short review of human and animal studies. Hum Exp Toxicol 2007; 26: 677-85.
49.	Whysner J, Reddy MV, Ross PM, et al. Genotoxicity of benzene and its metabolites. Mutat Res 2004; 566: 99-130.
50.	Snyder R. Benzene and leukemia. Crit Rev Toxicol 2002; 32: 155-210.
51.	Filley CM, Halliday W, Kleinschmidt-DeMasters BK. The effects of toluene on the central nervous system. J Neuro-pathol Exp Neurol 2004; 63: 1-12.
52.	Kafferlein HU, Goen T, Angerer J. Musk xylene: analysis, occurrence, kinetics, and toxicology. Crit Rev Toxicol 1998; 28: 431-76.
53.	Kearney CA, Dunham DB. Gasoline vapor exposures at a high volume service station. Am Ind Hyg Assoc J1986; 47: 535-9.
54.	Poon R, Chu I, Bjarnason S, et al. Short-term inhalation toxicity of methanol, gasoline, and methanol/gasoline in the rat. Toxicol Ind Health 1995; 11: 343-61.
55.	Lykke AW, Stewart BW. Fibrosing alveolitis (pulmonary interstitial fibrosis) evoked by experiemntal inhalation of Gasoline vapours. Experientia 1978; 34: 498.
56.	Halder CA, Holdsworth CE, Cockrell BY, et al. Hydrocarbon nephropathy in male rats: identification of the nephrotoxic components of unleaded gasoline. Toxicol Ind Health 1985; 1: 67-87.
57.	Short BG, Steinhagen WH, Swenberg JA. Promoting effects of unleaded gasoline and 2,2,4-trimethylpentane on the development of atypical cell foci and renal tubular cell tumors in rats exposed to N-ethyl-N-hydroxyethyl-nitrosamine. Cancer Res 1989; 49: 6369-78.
58.	MacFarland HN, Ulrich CE, Holdsworth CE. A chronic inhalation study with unleaded gasoline vapor. J AmCol Toxicol 1984; 3: 231-48.
59.	Standeven AM, Blazer DG, 3rd, Goldsworthy TL. Investigation of antiestrogenic properties of unleaded gasoline in female mice. Toxicol Appl Pharmacol 1994; 127: 233-40.
Prispelo 9. 10. 2008
MED RAZGL 2009; 48:129-136 PREGLEDNI ČLANEK
Marija Jamšek1, Lucija Sarc2
Diagnostika in zdravljenje zastrupitev z organskimi topili
Diagnostics and Treatment of Organic Solvents Poisoning
IZVLEČEK_
KLJUČNE BESEDE: ogljikovodiki - zastrupitev, topila
Organska topila so po svoji kemični sestavi zelo heterogena skupina kemikalij in se običajno uporabljajo v obliki zmesi. Pogosto vsebujejo tudi toksične nečistoče ali dodatke. Toksičnost topila je odvisna od vrste in njegove sestave ter od načina in časa izpostavljenosti. Pri obravnavi bolnika oziroma oceni resnosti stanja moramo poleg toksikoloških lastnosti topila upoštevati tudi njegove fizikalne lastnosti. Diagnozo zastrupitve postavimo na podlagi anamnestičnih podatkov, kliničnega pregleda in osnovnih laboratorijskih preiskav. V primeru zaužitja topila moramo vedno oceniti, ali bolnika bolj ogroža možna aspiracija ali pa sistemska toksičnost topila. Na osnovi te ocene se tudi odločamo glede indikacije in načina dekon-taminacije prebavne cevi. V večini primerov je zdravljenje simptomatsko. V prispevku so podana tudi priporočila o triaži bolnikov oziroma mestu zdravljenja oseb, izpostavljenih organskim topilom.
ABSTRACT
KEY WORDS: hydrocarbons - poisoning, solvents
Organic solvents are a heterogeneous group of chemicals with different chemical structures which are usually used in the form of mixtures. They often contain toxic impurities or additives. Their toxicity depends on the solvent type and composition, as well as its route of administration and duration of exposure. During patient assessment, the physician has to consider the toxicity characteristics of the solvent, along with its physical and chemical properties. The diagnosis of organic solvents poisoning should be based on the patient's medical history, clinical examination and basic laboratory findings. After oral exposure, the patient's health may also be threatened by solvent aspiration. A proper differentiation between systemic toxicity and risk of solvent aspiration is crucial for choosing an appropriate method to decontaminate the gastrointestinal tract. In most cases of organic solvents poisoning, symptomatic treatment is sufficient. The article also presents triage recommendations for patients poisoned by an organic solvent.
1	Prim. Marija Jamšek, dr. med., Center za zastrupitve, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška7, 1525 Ljubljana.
2	Mag. Lucija Sarc, dr. med., Center za zastrupitve, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška 7, 1525 Ljubljana.
M. JAMŠEK, L. [ARC DIAGNOSTIKA IN ZDRAVLJENJE ZASTRUPITEV Z ORGANSKIMI.
MED RAZGL 2009; 48
UVOD
VRSTE ORGANSKIH TOPIL
Organska topila (OT) so po kemični sestavi zelo heterogena skupina kemikalij, večina od njih so ogljikovodiki in njihovi derivati. Njihova skupna lastnost je, da topijo organske spojine. Uporabljajo se v kemični industriji, kozmetiki, kot gorivo, čistila ali topilo za lake in barve, vsebujejo jih lahko tudi pesticidna sredstva. Z njimi se srečujemo tako na delovnem mestu kot v bivalnem okolju, nekatera od njih se tudi zlorabljajo (vdihavanje topila - angl. sniffing). Pogosto gre za zmesi več ogljikovodikov, npr. nitrorazredčilo, Stoddar-dovo topilo (beli špirit, white spirit), Solves-so, ligroin. Topila pogosto vsebujejo določen odstotek bolj ali manj toksičnih nečistoč ali dodatkov, v motornem bencinu sta to svinčev tetraetil in benzen.
Dobrih epidemioloških podatkov o zastrupitvah z OT v Sloveniji ni. Problematično je predvsem zajemanje statističnih podatkov o tovrstnih zastrupitvah. Zastrupitev se lahko statistično prikaže pod diagnozo, npr. aspira-cijska pljučnica, kemični bronhitis ali derma-30 titis, polinevropatija. Tudi pri kronični izpostavljenosti zastrupitve z OT pogosto ne prepoznamo oziroma je ne opredelimo kot tovrstno zastrupitev. Po podatkih Inštituta za varovanje zdravja Republike Slovenije je bilo v letih 1988 do 1995 v Sloveniji zaradi naključne zastrupitve z organskimi topili v bolnišnico sprejetih 208 bolnikov. Med njimi so bili najpogosteje zastopani otroci, mlajši od pet let (37 %), ter od petega do štirinajstega leta (34%). Pri majhnih otrocih gre običajno za naključne zastrupitve zaradi neustrezno shranjenih topil, pri mladoletnikih in mlajših odraslih so pogoste zlorabe zaradi vdihavanja topil, pri odraslih pa se naključnim pridružijo še namerne zastrupitve in zastrupitve na delovnem mestu.
Klinična slika, zdravljenje in preventivni ukrepi so odvisni od fizikalno-kemičnih lastnosti topila, načina in resnosti zastrupitve, časa izpostavljenosti ter okoliščin, v katerih je prišlo do zastrupitve. Pri oceni nevarnosti oziroma toksičnosti OT so nam lahko v veliko pomoč nevarnostne oznake z etikete na embalaži, na delovnem mestu pa tudi podatki z varnostnega lista posameznega topila.
Organska topila lahko delimo na različne načine, glede na njihovo uporabo (industrijska oziroma profesionalna topila, topila v splošni uporabi), njihove fizikalno-kemične ali glede na toksične lastnosti.
S toksikološkega vidika je dobro, da ločimo naslednje skupine organskih topil:
•	petrolejske derivate (alifatska topila): petrol-eter, motorni bencin, nafta, beli špirit (white spirit), kerozin, dizelsko olje, mineralno olje, petrolatum, mazivo mineralnega izvora;
•	aromatske ogljikovodike: benzen, ksilen, toluen, stiren;
•	halogenirane ogljikovodike: trikloroetilen, trikloroetan, tetrakloroogljik, freoni (1-3).
Lastnosti organskih topil pa imajo tudi:
•	terpeni: terpentin, rastlinska eterična olja;
•	alkoholi: metanol, etanol, propanol;
•	druge spojine: glikoli, aldehidi, etri, estri, benzilbenzoat itd.,
ki pa jih v tem prispevku ne bomo posebej obravnavali (2, 4).
TOKSIČNOST
Toksičnost OT je zelo različna. Odvisna je od načina in časa izpostavljenosti ter vrste oziroma sestave topila. Poleg toksikoloških lastnosti topila moramo poznati tudi njegove fizikalne lastnosti, kot so viskoznost, površinska napetost in hlapnost (1, 5, 6). Pri akutni izpostavljenosti sta aspiracija OT in vdihavanje hlapov najpogostejši vzrok za resnejšo obolevnost ali celo smrt.
Toksičnost glede na način vnosa
Organska topila lokalno dražijo kožo, oči in sluznice dihal ter prebavne cevi. Aspiracija OT pa povzroča kemični pnevmonitis, pljučni edem ali aspiracijsko pljučnico. Nekateri petro-lejski derivati (petroleter, bencin, kerozin), benzen in terpentin zaradi nizke viskoznosti (pod 35 SSU - Saybolt Seconds Universal pri 37,8 °C) in površinske napetosti v primeru zaužitja ali bruhanja predstavljajo veliko nevarnost za aspiracijo in poškodbo pljuč (7). Pri topilih z viskoznostjo nad 60 SSU (dizel-
NOVICE MED RAZGL 2009; 48
sko olje) je tveganje za aspiracijo manjše, pri viskoznosti nad 100 SSU (vazelina, mazava mineralna olja, parafinski vosek) pa ni nevarnosti za aspiracijo (3, 7, 8). Parenteralni vnos, npr. injiciranje, že samo ml topila z visokotlačno pištolo v kožo, podkožje in mišice na delovnem mestu, lahko lokalno povzroči vnetje in kolikvacijsko nekrozo tkiva, kar lahko vodi v celulitis in absces. Obstaja resna nevarnost podcenjevanja tovrstnih poškodb, ker v prvih urah na mestu aplikacije topila pogosto še ni pomembnih znakov ali simptomov. Tovrstna poškodba rok lahko vodi do trajnih posledic oziroma invalidnosti (3).
Organska topila pri vdihavanju hlapov, stiku s kožo ali pri zaužitju lahko povzročajo sistemsko toksičnost. Večina topil ima nespecifične sistemske učinke na osrednji živčni sistem (OZS) in srce. Povzročajo depresijo ali ekscitacijo OZS ter senzibilizacijo miokarda za endogene kateholamine, ki delujejo arit-mogeno na miokard.
Mnoga organska topila (npr. aromatski in halogenizirani ogljikovodiki, metanol, etilen glikol) imajo tudi bolj specifične sistemske učinke, ki se pogosto pokažejo z latenco več ur ali dni po izpostavljenosti in so večinoma posledica delovanja njihovih toksičnih pre-snovkov. Okvarijo lahko posamezne organe ali pa več organskih sistemov hkrati.
Visoke koncentracije hlapov in par OT v atmosferskem zraku lahko v pljučih izpodrinejo alveolarni kisik. V tem primeru OT poleg specifične sistemske toksičnosti povzročajo tudi hipoksemijo in hipoksijo tkiv.
Toksi~nost posameznih skupin organskih topil
Petrolejski derivati
Petrolejski derivati se pridobivajo s frakcio-nirano destilacijo iz surove nafte. Vsebujejo različne mešanice alifatskih ogljikovodikov. Največjo nevarnost za aspiracijo predstavljajo derivati z nizko viskoznostjo in površinsko napetostjo: petroleter, bencin, beli špirit (white spirit), kerozin in dizelsko motorno gorivo. Nasprotno pa so viskozni derivati z visoko površinsko napetostjo, kot so olja za mazanje, vazelina (petrolatum), parafinski vosek in asfalt, malo toksični ali praktično netoksični. Petrolejski derivati se na splošno
slabo absorbirajo iz prebavil, v nasprotju z večino OT pa relativno slabo tudi skozi kožo. Sistemski učinek lahko pričakujemo le po zau-žitju večjih količin derivatov, pri vdihavanju visokih koncentracij hlapov ali dolgotrajnejši izpostavljenosti. Povzročajo motnje zavesti in motnje srčnega ritma zaradi senzibilizaci-je miokarda za endogene kateholamine. Prizadetost ledvic, jeter in kostnega mozga je običajno posledica kronične izpostavljenosti zaradi dodatnih strupenih primesi oziroma nečistoč, kot so benzen, svinčev tetraetil, pesticidi in drugih.
Na splošno velja, da zaužitje petrolejske-ga derivata v odmerku manj kot 1-2 ml/kg telesne mase ne povzroči pomembne sistemske toksičnosti, večja količina pa običajno sproži spontano bruhanje. Aspiracija le nekaj ml bencina ali pa intravensko injiciranje majhne količine lahko povzroči hudo poškodbo pljuč (1-3, 5).
Halogenirani ogljikovodiki
Halogenirani ogljikovodiki so zaradi svoje toksičnosti ter obstojnosti v okolju in bioloških sistemih v splošni uporabi prepovedani, omejuje pa se tudi njihova profesionalna uporaba (npr. topila na osnovi tetrakloroogljika, trikloroetilena, freonov). Pri gorenju lahko nastajajo strupeni hlapi in pare npr. fos-gen, klorovodik in fluorovodik. Nekatera med njimi so nevarna za ozonski plašč (tetraklo-roogljik, freoni). Podobno kot druga organska topila tudi halogenirana OT lokalno dražijo sluznice, kožo in oči. Dobro se absorbirajo iz prebavil, skozi kožo in z vdihavanjem. Nevarnost za aspiracijo ni velika. So zelo topna v maščobah, kopičijo se v maščobnem tkivu in se iz njih sproščajo več mesecev ali let. Poleg nespecifičnega depresornega učinka na OŽS in aritmogenega učinka na miokard imajo ta topila tudi pozne toksične učinke na posamezne organske sisteme, predvsem jetra, ledvice in krvotvorne organe (npr. tetraklo-roogljik, trikloroetilen). Diklorometan (meti-len klorid) se v organizmu presnavlja v ogljikov monoksid. Nekateri halogenirani ogljikovodiki so tudi kancerogeni (1-3, 7).
Aromatski ogljikovodiki
Aromatski ogljikovodiki imajo izrazit depre-sorni učinek na OŽS, niso pa močni senzibili-
M. JAMŠEK, L. [ARC DIAGNOSTIKA IN ZDRAVLJENJE ZASTRUPITEV Z ORGANSKIMI.
MED RAZGL 2009; 48
32
zatorji miokarda. Nekateri aromatski ogljikovodiki predstavljajo tudi veliko nevarnost za aspiracijo (benzen, toluen). Toksični učinki so lahko posledica vdihavanja hlapov, zaužit-ja ali pa stika s kožo. Nekatera topila imajo kancerogene lastnosti. Zaradi njihove toksičnosti se njihova splošna uporaba omejuje ali opušča. Znane so zlorabe toluena z vdihavanjem (angl. sniffing) lepil. V pesticidih jih nadomeščajo z manj strupenimi petrolejski-mi derivati (1-3, 7).
ZNAKI IN SIMPTOMI ZASTRUPITVE
Petrolejski derivati
Petrolejski derivati imajo predvsem lokalno dražeč učinek na oči, kožo, na sluznico prebavne cevi in dihal. Pri aspiraciji se takoj pojavi kašelj, občutek dušenja in nemir, nad pljuči so kasneje slišni difuzni piski in poki, vendar omenjena simptomatika običajno po treh dneh mine. Tudi povišana temperatura se normalizira večinoma po enem dnevu. Pri hujšem poteku se vztrajnemu kašlju pridružijo še tahipneja, dušenje, cianoza, somno-lenca, krči in nezavest zaradi sekundarne hipoksemije ter smrt običajno v 24 urah zaradi kemičnega pnevmonitisa, nekardiogenega pljučnega edema ali hipoksije miokarda (1, 3, 5, 7).
Znake sistemske toksičnosti lahko pričakujemo le v primeru zaužitja večje količine derivatov ali pri vdihavanju visokih koncentracij hlapov. Pri zaužitju se pojavi pekoč občutek v ustih in žrelu, slabost in bruhanje, redkeje driska, hemetemeza in melena; zaradi absorpcije pa zmedenost, ataksija, letargi-ja, glavobol, vse stopnje motenj zavesti, krči, motnje srčnega ritma. Smrt je posledica zastoja dihanja ali motenj srčnega ritma, zlasti v primeru zlorabe topila (1, 3, 5, 7).
Kronično vdihovanje petrolejskih derivatov na delovnem mestu ali pri zlorabi povzroči omotico, nemoč, izgubo telesne teže, anemijo, nervozo, bolečine v okončinah in pareste-zije (9).
Halogenirani ogljikovodiki
Halogenirani ogljikovodiki pri pomembni izpostavljenosti povzročajo predvsem krče,
motnje srčnega ritma, okvaro jeter in ledvic. Posamezni halogenirani ogljikovodiki lahko dajo tudi bolj specifično simptomatiko, v veliki meri zaradi toksičnih presnovkov. Primeri takih topil so npr. tetraklorometan, trikloroe-tilen, diklorometan.
Tetraklorometan (tetrakloroogljik, CCl4) pri akutni izpostavljenosti povzroči depresijo OZS in gastrointestinalno simptomatiko, možne so tudi motnje srčnega ritma. Po latenci enega do več dni pride do okvare jeter (zlatenice) in ledvic (oligurije, anurije, ure-mije). Smrt nastopi zaradi respiratorne odpovedi, ventrikularne fibrilacije ali kardiova-skularnega kolapsa. Pri kronični izpostavljenosti so znaki manj izraziti: utrujenost, slabost, anoreksija, anemija, izguba spomina, motnje vida, parestezije, tremor, dermatitis. Pri dolgotrajnejšem vdihavanju lahko pride do trajnih okvar zdravja. Možen je rakotvoren učinek (1, 4, 5, 9).
Trikloroetilen draži oči, kožo, sluznico prebavne cevi in dihal, lahko povzroči pljučni edem. Znaki sistemske toksičnosti so: glavobol, omotica, evforija, halucinacije, zaspanost, disfagija, parestezije, krči, nezavest, motnje srčnega ritma, cirkulatorni kolaps, okvara jeter in ledvic, zastoj dihanja. Pri kronični izpostavljenosti se pojavi utrujenost, rdečica, bruhanje, okvara jeter in ledvic, motnje vida (okulomotorna paraliza in paraliza trigemi-nusa), izguba sluha in spomina. Lahko povzroči trajne okvare zdravja, močen je rakotvoren učinek (1, 4, 5, 7, 9).
Diklorometan draži oči, kožo in močno draži sluznico prebavnega trakta. Akutna izpostavljenost ima lahko narkotičen učinek. Visoke koncentracije povzročajo depresijo OZS in respiratorno insuficienco. Drugi znaki izpostavljenosti so še zaspanost, evforija, agitacija, utrujenost, motnje v spanju, parestezije po okončinah, krči, pljučni edem, motnje srčnega ritma (tahikardija), senzibilizacija miokarda, slabost, bruhanje, anemija, hemo-liza, okvara jeter in ledvic, pankreatitis. Pri dolgotrajnejši izpostavljenosti so možne tudi slušne in vidne halucinacije ter rakotvoren učinek (1, 4, 5, 7, 9).
Aromatski ogljikovodiki
Aromatski ogljikovodiki pri pomembni akutni izpostavljenosti povzročajo predvsem depre-
NOVICE MED RAZGL 2009; 48
sijo OŽS, benzen in toluen pa pri kronični izpostavljenosti tudi anemijo zaradi depresije kostnega mozga.
Benzen lokalno draži oči, kožo in dihala. Pri zaužitju povzroči bruhanje, bolečine v trebuhu, zaradi aspiracije se lahko razvije toksični pnevmonitis. Znaki sistemske toksičnosti pri vdihavanju večjih koncentracij hlapov ali zaužitju večje količine topila so zaspanost, omotica, zmedenost, tahikardija, tremor, hiperrefleksija in hipertonus mišičja (za razliko od petrolejskih derivatov, kjer opazujemo predvsem nezavest z arefleksijo) in depresija osrednjega živčevja. Pri kronični izpostavljenosti se pojavi glavobol, omotica, razdražlji-vost, utrujenost, anoreksija, okvara kostnega mozga (pancitopenija, aplastična anemija) in imunskega sistema, okvara jeter in ledvic. Benzen ima dokazan kancerogen učinek za človeka (levkemija), lahko povzroči tudi dedne genetske okvare (1, 4, 5, 7, 9).
Ksilen (običajno zmes izomer 1,2-, 1,3- in 1,4-dimetilbenzena) lokalno draži oči, kožo in sluznice. Znaki sistemske toksičnosti so: omotica, oslabelost, evforija, glavobol, slabost, bruhanje, stiskanje v prsih, pri večji izpostavljenosti motnje vida, tremor, depresija dihanja, ventrikularne motnje srčnega ritma s fibrilacijo, pljučni edem (lahko z zakasnitvijo do 72 ur), paraliza, nezavest, konvulzi-je. Pred nastopom nezavesti je lahko prisotna huda vznemirjenost ali delirij. Pride lahko do okvare ledvic in jeter. Dolgotrajnejša izpostavljenost povzroči dermatitis, prehodno okvaro oči, zmedenost, omotico, glavobol, izgubo spomina, tremor, anoreksijo, tinitus, okvaro ledvic in jeter ter anemije (1, 4, 5, 7, 9).
Toluen (metilbenzen) draži oči, kožo, sluznico dihal in prebavil. Znaki sistemske toksičnosti so: glavobol, utrujenost, ekscitaci-ja/depresija OŽS, halucinacije, ataksija, krči, nezavest, hipoksija, motnje srčnega ritma, kemični pnevmonitis, depresija dihanja, slabost, bruhanje, elektrolitske motnje. Pri zau-žitju lahko zaradi aspiracije povzroči poškodbo pljuč. Pri dolgotrajnejši ali ponavljajoči se izpostavljenosti se lahko pojavi dermatitis, mišična nemoč, bolečina, slabost, bruhanje, renalna tubularna acidoza, odpoved ledvic in jeter, periferna senzorično-motorična nevropa-tija, tremor, čustvena labilnost, izguba spomina, napredujoča ireverzibilna encefalopatija
s kognitivnimi motnjami, cerebelarna ataksija, lahko škoduje nerojenemu otroku (1, 3-5, 7).
DIAGNOSTIČNI POSTOPEK
Akutna zastrupitev z znanimi OT običajno ne pomeni večjega diagnostičnega problema. Nasprotno pa pri kroničnih oziroma poklicnih zastrupitvah s topili pogosto zelo težko dokazujemo vzročno povezanost med škodljivimi učinki topila in bolnikovimi zdravstvenimi težavami. Poleg osnovnih laboratorijskih preiskav: krvne slike, elektrolitov, jetrnih in ledvičnih testov, napravimo še plinsko analizo arterijske krvi in pregledni rentgenogram prsnih organov ter elektrokardiogram (EKG). V določenih primerih so potrebne še dodatne preiskave, kot so testi pljučnih funkcij, elek-troencefalografija (EEG), elektromiografija (EMG), računalniška tomografija (CT) ali magnetnoresonančno slikanje (MR) glave in ultrazvok (UZ) trebuha. Tetrakloroogljik in tri-kloroetilen sta pri zaužitju zaradi radionepre-pustnosti vidna tudi na pregledni rentgenski sliki trebuha (2, 3, 5, 7).
V bioloških vzorcih (kri, urin, izdihan zrak) sicer določen čas po izpostavljenosti lahko dokazujemo prisotnost topila ali pa njegovih presnovkov v organizmu, vendar nam te analize večinoma služijo le za naknadno potrditev izpostavljenosti/zastrupitve. Zaradi zahtevnosti in zamudnosti postopkov rezultatov analiz ne moremo uporabiti v diagno-stično-terapevtske namene pri akutni zastrupitvi. Pri poklicni izpostavljenosti delamo tudi meritve koncentracij OT v zraku na delovnem mestu.
Določanje koncentracije petrolejskih derivatov v krvi in urinu pri akutnih zastrupitvah nima praktičnega pomena. Določanje derivatov ali njihovih presnovkov v krvi, urinu ali izdihanem zraku se lahko uporabljajo le za biološki nadzor (angl. monitoring) na delovnem mestu (1, 7, 10).
Halogenirane in aromatske ogljikovodike lahko dokažemo v urinu in krvi neposredno po izpostavljenosti visokim koncentracijam, vendar je preiskava brez kliničnega pomena. Pri kronični izpostavljenosti lahko nekatere presnovke določamo le v posebnih laboratorijih. V urinu pri toluenu dokazujemo hipurič-no kislino in benzoilglukuronat, pri ksilenu
M. JAMŠEK, L. [ARC DIAGNOSTIKA IN ZDRAVLJENJE ZASTRUPITEV Z ORGANSKIMI.
MED RAZGL 2009; 48
34
metilhipurično kislino, pri benzenu fenol ter pri trikloroetilenu trikloroetanol in tri-kloroocetno kislino (7). Presnovki niso vedno specifični za posamezno topilo, tako dobimo npr. povišane vrednosti fenola v urinu pri zastrupitvi z benzenom in s fenolom. Povišane vrednosti karboksihemoglobina v krvi dokažemo pri zastrupitvi z diklorometanom ali s plinom ogljikov monoksid, pa tudi pri hudih kadilcih (5).
TRIAŽA BOLNIKOV
O mestu zdravljenja bolnika se odločamo na osnovi pridobljenih anamnestičnih in hete-roanamnestičnih podatkov in ocene klične-ga stanja bolnika. Pogosto odločitev ni lahka, ker nimamo vseh podatkov o vrsti topila in okoliščinah zastrupitve. Zato tudi realna ocena resnosti zastrupitve/izpostavljenosti ni vedno možna. Prav tako se ne moremo in ne smemo zanašati samo na stanje bolnika v času pregleda. Vsakega bolnika v primeru pomembne izpostavljenosti OT opazujemo 4-6 ur. V določenih primerih se simptomatika lahko razvije z zakasnitvijo več ur ali dni (kemični pnevmonitis, sistemska toksičnost zaradi toksičnih presnovkov topila ali nečistoč v topilu). Obravnava v domačem okolju je možna, ko gre za asimptomatskega bolnika po zaužitju majhne količine OT, ki mu lahko zagotovimo ustrezen nadzor doma, vendar ne v primeru zlorabe otroka ali poskusa samomora.
Takojšen sprejem v bolnišnico je potreben
pri:
•	simptomatskem otroku s patološko rentgensko sliko pljuč ob sprejemu,
•	samomorilnem bolniku,
•	zaužitju velike količine topila,
•	simptomatskem bolniku s hipoksemijo brez vidnih rentgenskih sprememb na pljučih,
•	bolniku z znatnimi spremembami na rentgenski sliki pljuč.
Naknaden sprejem po ambulantnem opazovanju 6 ur je potreben:
•	če se pri asimptomatskem otroku z blagimi spremembami na rentgenski sliki pojavijo simptomi,
•	če blagi simptomi pri otroku z normalnim rentgenogramom ne izzvenijo,
•	pri asimptomatski odrasli osebi, pri kateri se pojavijo simptomi zaradi toksičnih primesi (katran, klorirani ogljikovodiki),
•	za vse bolnike, ki jih ne moremo varno nadzorovati doma.
Po 6 urah opazovanja gredo lahko domov:
•	asimptomatski otroci z normalno rentgensko sliko pljuč,
•	asimptomatski otroci z blagimi spremembami na pljučih, ki niso postali simptomat-ski (1).
ZDRAVLJENJE Splošni ukrepi
Zagotoviti in vzdrževati moramo osnovne življenjske funkcije. Poskrbeti moramo predvsem za zadostno oksigenacijo, če je potrebno, tudi umetno ventiliramo. Simptomatskega bolnika moramo vedno aktivno nadzorovati zaradi možnosti poslabšanja stanja. Nastavimo intravenski kanal in zagotovimo EKG-nadzor.
Dekontaminacija prebavne cevi
Bruhanja ne izzivamo niti ne dajemo piti vode zaradi nevarnosti aspiracije. Pri zaužitju OT praviloma ne izpiramo želodca niti ne dajemo aktivnega oglja zaradi nevarnosti aspiracije. Izjemoma izpiramo želodec oziroma poaspi-riramo želodčno vsebino v prvi uri po zaužitju velike količine petrolejskih derivatov ali če vsebujejo zelo toksične primesi (npr. težke kovine, pesticide). Prav tako izpiramo želodec v primeru zaužitja zelo strupenih topil, kot sta tetrakloroogljik in benzen. Pri tem moramo poskrbeti za ustrezno zaščito dihalnih poti.
Aktivnega oglja praviloma ne dajemo, ker lahko izzovemo bruhanje in povzročimo aspi-racijo. Damo ga le v primeru zaužitja zelo toksičnih kloriranih ali aromatskih ogljikovodikov ali če so topilu primešani toksični dodatki (npr. pesticidi). Odvajal ne smemo uporabljati rutinsko. Pitje mleka je kontraindicirano, ker pospeši absorpcijo topila (1, 2, 4, 5, 7).
Simptomatsko zdravljenje
Zelo pomembno je simptomatsko in podporno zdravljenje (kisik, antiemetiki, inhala-cija kardioselektivnih bronhodilatatorjev, npr. salbutamol), izogibati pa se moramo
NOVICE MED RAZGL 2009; 48
sistemskim simpatikomimetikom (npr. adrenalinu) zaradi možnosti senzibilizacije mio-karda za endogene kateholamine.
Antibiotike dajemo le pri dokazani bakterijski okužbi ali pa pri večanju infiltratov, levkocitozi ali vztrajni temperaturi po 24 do 48 urah. Učinkovitost glukokortikoidov ni dokazana in jih zato ne dajemo rutinsko, morda le kot dodatno terapijo pri bronhospaz-mu (6, 7). V primeru lokalnega injiciranja je potrebna kirurška obravnava (3, 7).
Zelo pomembna je pravilna interpretacija rentgenograma prsnih organov. Zavedati se moramo, da imamo pri asimptomatskem bolniku lahko že patološki rentenogram pljuč, obratno pa v prvih urah pri simptomatskem bolniku še normalno sliko. Spremembe na rentgenogamu ne sledijo izboljšanju klinične slike, vztrajajo lahko tudi več tednov ali mesecev (1). Ne zdravimo rentgenske slike, ampak bolnika.
Specifično zdravljenje
Specifičnih antidotov ni. Izjema je le topilo diklorometan, ki se presnavlja v ogljikov monoksid. V primeru pomembnega porasta koncentracije karboskihemoglobina v krvi dajemo 100 % kisik preko OHIO-maske. Specifične antidote uporabljamo tudi v primerih, ko topilo vsebuje pomembno količino primesi oziroma dodatkov, za katere pa so na razpolago ustrezni antidoti (npr. za anilin, težke kovine, nekatere pesticide) (1, 2, 5, 10, 11). Hemodializa in hemoperfuzija ne pospešita izločanja OT iz telesa. Dializa je indicirana le pri ledvični odpovedi (2, 5, 11).
ZAKLJUČEK
Pri obravnavi oseb, ki so bile izpostavljene ali pa so se zastrupile z organskimi topili, je zelo pomembna pravilna ocena resnosti stanja, saj so od tega odvisni vsi nadaljnji diagnostični in terapevtski ukrepi. Zelo pomembni so dobri anamnestični podatki o okoliščinah zastrupitve/izpostavljenosti in o vrsti topila. Poleg toksičnih lastnosti topila moramo poznati tudi njihove fizikalne lastnosti. V primeru zaužitja moramo vedno oceniti, ali bolnika bolj ogroža možna aspiracija ali pa sistemska toksičnost topila. Aspiracija je lahko posledica samega zaužitja topila, spontanega bruhanja po zaužitju ali pa nezaščitene dihalne poti pri dekontaminaciji prebavne cevi z izzivanjem bruhanja, pri izpiranju želodca in dajanju aktivnega oglja. Za dekontaminacijo prebavnega trakta se odločimo le izjemoma, ko je količina in toksičnost topila oziroma njegovih primesi tako velika, da lahko pričakujemo pomembno sistemsko toksičnost. Pri tem moramo upoštevati tudi čas zaužitja in pred posegom ustrezno zaščititi dihalne poti.
Pri kronični zastrupitvi je najvažnejši ukrep preprečevanje nadaljnje izpostavljenosti z ustreznimi zaščitnimi ukrepi. Posameznik pogosto niti ne zazna manjših prekoračitev dovoljenih koncentracij topila na delovnem mestu ali pa se sčasoma nanje navadi, kar pa skozi daljše obdobje lahko škodljivo vpliva na njegovo zdravje. Na takšnih delovnih mestih so zato nujne redne periodične meritve koncentracij topil v delovnem okolju in občasni sistematski pregledi delavcev.
135
LITERATURA
1.	Dart RC. Medical Toxicology. 3rd ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins; 2004.
2.	Možina M, Jamšek M. Zastrupitve. In: Kocijančič A, Mrevlje F, Stajer D, eds. Interna medicina. 3rd ed. Ljubljana: Littera Picta; 2005. p. 1444-507.
3.	Viccellio P. Emergency Toxicology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott-Raven; 1998.
4.	Goldfrank LR, Flomenbaum NE, Lewin NA, et al. Goldfrank's Toxicologic Emergencies. 8th ed. New York: McGraw-Hill; 2006.
5.	Olson KR, Anderson IB, Benowitz NL, et al. Poisoning and drug overdose. 5th ed. New York: McGraw-Hill; 2007.
6.	Erickson TB, Ahrens WR, Aks SE, et al. Pediatric toxicology: Diagnosis and Management of the Poisoned Child. New York: McGraw-Hill; 2005.
7.	POISINDEX System [CD-ROM]. Vol. 137 Greenwood Village: Thompson Micromedex; 2008.
M. JAMŠEK, L. [ARC DIAGNOSTIKA IN ZDRAVLJENJE ZASTRUPITEV Z ORGANSKIMI.
MED RAZGL 2009; 48
8.	Brent J, Wallace KL, Burkhart KK, et al. Critical Care Toxicology: Diagnosis and Management of the Critically Poisoned Patient. Philadelphia: Elsevier Mosby; 2005.
9.	True BL, Dreisbach RH. Dreisbach's Handbook of Poisoning: Prevention, Diagnosis and Treatment. 13th ed. London: The Parthenon Publishing Group; 2002.
10.	Jamšek M. Ukrepi pri sumu na zastrupitev oziroma zastrupitvi z organskimi topili na delovnem mestu. In: Strokovni posvet. Organska topila v delovnem okolju. ZZD - Sekcija za medicino dela; 1997 May 23-24; Rogaška Slatina, Slovenia. 1997. p. 103-8.
11.	Jamšek M, Sarc L. Nevarne kemikalije: simptomi in znaki, prva pomoč in zdravljenje zastrupitev. Ljubljana: Ministrstvo za zdravje; 2007.
Prejeto 15. 10. 2008
136
MED RAZGL 2009; 48:129-136 PREGLEDNI ČLANEK
Simona Kirbiš1, Andreja Sinkovic2
Zastrupitve z gobami
Mushroom Poisoning
IZVLEČEK_
KLJUČNE BESEDE: goba zastrupitev, mikotoksini, amanitini, muskarin, psilocibin
V naših krajih raste približno 200 vrst užitnih in kakšnih petdeset bolj ali manj strupenih gob. Zastrupitve z gobami razvrščamo v različne sindrome glede na njihove strupe, značilne simptome in klinično sliko. V primerih, kjer strupene učinkovine še niso dovolj poznane, sindrome še vedno imenujemo po značilnih zastrupitvenih sindromih. V preglednem članku želimo predstaviti skupine gob, ki povzročajo posamezen sindrom, farmakokinetiko in farmakodi-namiko strupa, ki ga gobe določene vrste vsebujejo, klinično sliko zastrupitve ter zdravljenje. Predstavili bomo amatoksinski, orelaninski, muskarinski, ibotenski, koprinski, giromitrinski, gastrointestinalni in psilocibinski sindrom.
ABSTRACT_
KEY WORDS: mushroom poisoning, mycotoxins, amanitins, muscarine, psilocybine
There are about 200 different types of edible mushrooms and some 50 types of more or less poisonous mushrooms in Slovenia. Depending on the toxin and clinical presentation, mushroom poisoning is classified into various syndromes. This article presents a review of the mushroom groups causing individual poisoning syndromes and the pharmacodynamics and pharmacokinetics of the toxins, as well as the clinical presentation and treatment of the syndromes. The amatoxin, orelanine, muscarin, ibotenic, coprine, gyromitrin, gastrointestinal and psilocybin syndromes are described.
1	Mag. Simona Kirbiš, dr. med., Oddelek za internistično intenzivno terapijo, Klinika za interno medicino, Univerzitetni klinični center Maribor, Ljubljanska 5, 2000 Maribor.
2	Prof. dr. Andreja Sinkovič, dr. med., svetnica, Oddelek za internistično intenzivno terapijo, Klinika za interno medicino, Univerzitetni klinični center Maribor, Ljubljanska 5, 2000 Maribor.
S. KIRBIŠ, A. SINKOVIC ZASTRUPITVE Z GOBAMI MED RAZGL 2009; 48
38
UVOD
V naših krajih raste približno 200 vrst užitnih in kakšnih petdeset bolj ali manj strupenih gob. Zastrupitve z gobami razvrščamo v različne sindrome glede na njihove strupe, značilne simptome in klinično sliko. Včasih so sindrome poimenovali po vrsti strupene gobe (npr. panterinski sindrom), sodobnejše pa je poimenovanje po strupih v gobah. Različne vrste gob lahko vsebujejo enake strupe, npr. amatoksini so v mušnicah (lat. Amani-ta (A.)), dežničkih (lat. Lepiota), kučmicah (lat. Galerina) in luskinčkih (lat. Pholiotina) in ne le v zeleni mušnici (lat. A. phalloides). V primerih, kjer strupene učinkovine še niso dovolj poznane, sindrome še vedno označujemo po značilnih zastrupitvenih sindromih (npr. hemolitični sindrom pri podvihanki, gastroin-testinalni sindrom pri zaužitju številnih različnih gob). Kjer so strupene učinkovine znane, pa takšne sindrome poimenujemo po učinkovini - strupu.
AMATOKSINSKI SINDROM
Gobe, ki vsebujejo amatoksine
Največ smrtno nevarnih zastrupitev z gobami je z zeleno mušnico (lat. A. phalloides), ki je zelo razširjena v Evropi in je vzrok za kar 90 % smrtnih zastrupitev. Amatoksinski sindrom povzročajo gobe, ki vsebujejo strupene termostabilne oktapeptide amatoksine (ama-nitin a, P in druge). Poleg tega vsebujejo še falotoksine (faloidine) in virotoksine, ki po zaužitju nimajo sistemskih toksičnih učinkov. Amatoksine vsebujejo gobe iz skupin mušnic: zelena mušnica (lat. A. phalloides), pomladanska mušnica (lat. A. verna), koničasta mušnica (lat. A. virosa); dežničkov (lat. Lepiota)-, kuč-mic (lat. Galerina) in luskinčkov (lat. Pholio-tina) (1) .
Struktura, toksi~nost in dolo~anje amatoksina
Amatoksin je ciklični peptid, sestavljen iz osmih aminokislin. Družina amatoksinov ima devet članov, večino najdemo vzelo majhnih količinah oz. v sledovih, tako da k zastrupitvi ne prispevajo veliko. V zeleni mušnici (lat. A. phalloides) so strupi sestavljeni iz enake
količine a-amanitina, kislega P-amanitina in nekaj y-amanitina (< 10%). V povprečju vsebuje zelena mušnica 3,5 mg/kg suhe teže ama-toksinov. Raziskave so pokazale, da je srednja letalna doza (LD50) vseh treh glavnih strupov približno enaka (približno 0,50-0,75 mg/kg suhe teže, odvisno od vrste) (2).
V urinu in serumu določamo amatoksine z imunskimi metodami. Radioimunska metoda (RIA) se uporablja za določanje amatok-sina v urinu. Z njo lahko določimo 3 ng ama-toksina/ml in ni poznano, da bi prišlo do kakšne navzkrižne reakcije. Uporabljajo se tudi visokoločljivostna tekočinska kromatografija (angl. high performance liquid chromatography (HPLC)), masna spektrometrija in fluorome-trija, s katerimi lahko določamo koncentracije pod 10 ng/ml, vendar metode niso visoko specifične, saj lahko dajo pozitiven izvid tudi druge snovi (3).
Toksikokinetika amatoksina
Toksikokinetiko amatoksinov določa njihova nizka molekulska masa (900) in amfilična narava. V prebavilih se hitro absorbira, saj lahko že po 2 urah zaznamo minimalne količine v urinu (2). Amatoksin iz portalnega krvnega obtoka vstopa v jetrno celico. Ta transportni sistem je počasen, vendar dovolj učinkovit, da doseže znotrajcelično koncentracijo, ki zavre encim RNA-polimerazo II.
Strup se izloča z veliko eliminacijsko hitrostjo v žolč, zanj je značilen enterohepatični obtok. Pomen enterohepatičnega obtoka je bil dokazan leta 1973, ko so s pomočjo drenaže skupnega žolčevoda uspeli rešiti psa, ki je bil izpostavljen toksičnemu odmerku amaniti-na (2). Piqueras je dokazal, da lahko z endoskopsko biliarno drenažo pri ljudeh odstranimo strup in da je to pri ljudeh učinkovito zdravljenje. Enterohepatično cirkulacijo lahko prekinemo tudi z zdravili, in sicer s silibi-ninom, kar se uporablja tudi v zdravljenju (4).
Toksikodinamika amatoksina
V celicah se a-amanitin veže na RNA-polime-razo II, ki je znotrajcelični encim, in zavre prepis RNA in s tem prepreči tvorbo beljakovin. Pomembno je, koliko časa je celica izpostavljena amatoksinu. V zgodnji fazi učinek strupa še ni viden, vendar pa povzroči zmanjšanje
NOVICE MED RAZGL 2009; 48
RNA, ki je na voljo za prepis, tako da se učinek pokaže šele čez nekaj ur. Ko prične primanjkovati informacij za esencialne beljakovine, pride do točke brez povratka in celica odmre.
RNA-polimeraza II je kompleksen encim, sestavljen iz več enot. Z vezavo a-amanitina lahko encim še vedno tvori dinukleotide, ne zmore pa tvoriti oligomerov, sestavljenih iz treh ali več enot. Pri zastrupitvi z amatok-sinom se encim reaktivira le z odstranitvijo strupa. To je možno z vezalcem strupa, kar pa zaenkrat še ni izvedljivo (2).
U~inki amatoksina
Amatoksini prizadenejo primarno tri vrste celic: mukozne celice prebavne cevi, jetrne in ledvične tubulne celice. Pri vseh treh tipih celic obstaja enak mehanizem pospešenega transporta strupa v celico preko membrane. Absorpcija vmukozne celice povzroča gastroin-testinalno simptomatiko, bruhanje in drisko.
Prvi znak jetrne okvare je hipoglikemija, ki je posledica prekinitve glikogenolize in/ali glukoneogeneze, lahko pa je posledica porasta inzulina v serumu (5). Pri eksperimentalnih živalih je bila smrt posledica hipoglikemije brez nadomeščanja glukoze. Zato je pri vseh zastrupljencih potrebno učinkovito nadomeščanje elektrolitov in glukoze.
Pri številnih zastrupitvah je prišlo do motenj v strjevanju krvi, vključno z disemi-nirano intravaskularno koagulacijo (DIK), ki je bila povezana tudi z nadaljnjo okvaro ledvic. Gre za podaljšan čas strjevanja krvi, predvsem je podaljšan protrombinski čas. Posledica so krvavitve v prebavno cev. Odraz odmiranja jetrnih celic so povišane transami-naze (aspartat-aminotransferaza (AST), ala-nin-aminotransferaza (ALT)), kar je diagnostično kot tudi prognostično pomembno. Bilirubin poraste šele tretji dan. Pri hudih zastrupitvah se pojavi nato še hepatična encefalo-patija, ki lahko privede do hepatične kome.
Akutna ledvična odpoved pri hujših zastrupitvah se pojavi v pozni fazi in gre v sklop hepatorenalnega sindroma. Neposreden učinek amatoksina na ledvične celice je še vedno nepojasnjen. Simptomi in znaki, ki so povezani z visoko umrljivostjo, so: koma (100 %), oligurija/anurija (70%), protrombinski čas (aPC) < 30 % (96%), transaminaze > 2000 E/ml
(92 %). Danes je smrtnost pri zastrupitvi z zeleno mušnico 10-20% (2).
Klini~na slika, postavitev diagnoze in prognoza pri zastrupitvi z mu{nicami (Amanita spp)
Za mušnice je značilno latentno obdobje; prvi simptomi zastrupitve z mušnicami (prva faza) se pojavijo šele po 6-24 urah (običajno znotraj 8-12 ur in redko po več kot 48 urah). Pri zaužitju mešanice različnih gob, vključno tistih z amatoksini, zgodnja gastrointestinal-na simptomatika drugih skupin gob zamaskira učinek amatoskina. V prvi, gastrointestinal-ni fazi se pojavijo bruhanje, bolečine v trebuhu, slabost in driska, ki povzročijo dehidracijo in oligurijo ter elektrolitske motnje. Dolgotrajna driska v tem obdobju je posebno značilna za zastrupitev z amatoksini (6). V drugi fazi, ki traja 12-36 ur, se pojavijo motnje v strjevanju krvi, predvsem podaljšanje protrom-binskega časa. V tretji fazi, ki traja 12-24 ur, pride do navideznega izboljšanja klinične slike, vendar pa se poveča aktivnost transa-minaz (ALT, AST) in bilirubina, kar kaže na začetek jetrne nekroze. Zadnja, četrta faza se kaže s klinično sliko jetrne odpovedi, encefa-lopatijo in akutno ledvično odpovedjo. Pojavijo se notranje krvavitve, ki še poslabšajo klinično sliko in pospešijo smrt. Brez presaditve jeter bolniki umrejo v 5-8 dneh, lahko pa tudi po dvajsetem dnevu zaradi akutne jetrne odpovedi (7).
Obstajajo tudi fizikalne in imunološke metode za določanje amanitina, vendar gre za slabo korelacijo med koncentracijo amani-tina v urinu in serumu ter težo zastrupitve z amanitinom (2). Za postavitev diagnoze ali suma na zastrupitev z zeleno mušnico je odločilna klinična slika.
Eksperimentalne raziskave na živalih so pokazale, da kratko latentno obdobje (6-9 ur) pomeni hujšo zastrupitev in zaužitje velikih količin amanitina (7). Za prognozo je prav tako pomemben protrombinski čas, predvsem hitrost podaljševanja. Padec protrom-binskega časa (< 10% v 48 urah) ob hitrem porastu transaminaz (AST, ALT > 2000 E/l) ali bilirubina (> 50 jmol/l) pomeni slabšo prog-
139
S. KIRBIŠ, A. SINKOVIC ZASTRUPITVE Z GOBAMI MED RAZGL 2009; 48
140
Zdravljenje
Prvi ukrep je temeljita odstranitev ostankov zelene mušnice iz prebavil z izpiranjem želodca. Izpirek shranimo za morebitno analizo tro-sov. Nato je pomembna adsorbcija na aktivno oglje, ki ga dajemo vsakih 2-6 ur prve tri dni, zaradi prekinitve enterohepatičnega obtoka amanitina. Kot protistrup uporabljamo sili-binin (5 mg/kg telesne teže na 6 ur) in kristalni penicilin (500.000 IE/kg/dan), ki kompeta-tivno zavirata privzem amanitina v jetrne celice. Plazmafereza se kot metoda pospešene eliminacije že absorbiranega amanitina iz telesa zelo redko uporablja, učinkovita je le v prvih šestih urah po zaužitju amanitina. Potrebno je simptomatsko zdravljenje, kot so ustrezna hidracija z infuzijami tekočin, spazmoanalgeti-ki pri hudih trebušnih bolečinah, sveže zmrznjena plazma in koncentrati koagulacijskih dejavnikov pri motnjah koagulacije ter simp-tomatično zdravljenje hepatične encefalo-patije. Pri grozeči dokončni odpovedi jeter je nujno pravočasno sprožiti postopek za presaditev jeter, saj bolnika pri akutni jetrni odpovedi reši le presaditev (1, 2).
ORELANINSKI SINDROM
Orelaninski sindrom povzročajo gobe iz rodu koprenk (lat. Cortinarius (C.)), med katerimi je najbolj znana poljska koprenka (lat. C. orei-ianus). Te gobe vsebujejo nefrotoksična bipi-ridila orelanin in orelin, ki sta po strukturi podobna parakvatu in dikvatu. Kuhanje ali sušenje ne uniči strupa.
Orelanin je termično nestabilna snov in se razgradi v orelin, ki za živali ni toksičen. Strupa lahko prepoznamo v serumu s pomočjo HPLC.
Odmrtje tubulnih celic se pojavi šele peti dan po zaužitju strupa. Znižane so vrednosti membransko vezane alkalne fosfataze in citosol-ne laktatne dehidrogenaze (1).
Po zgradbi je orelanin podoben parakvatu in dikvatu, ki sta široko uporabljena herbicida s toksičnim učinkom na ledvice pri živalih in ljudeh. V epitelijskih celicah ledvic, ki so prizadete z orelaninom, je citoplazem-ska membrana intaktna, medtem ko je zmanjšana sinteza jedrnih in celičnih beljakovin.
Klinična slika in zdravljenje
V zgodnji fazi zastrupitve so opisani simptomi, kot so utrujenost, žeja, pekoča bolečina v ustih in suha usta, bolečine v trebuhu, bruhanje in slabost, driska in bolečine v sklepih in mišicah. V pozni fazi se pojavita oligurija in/ali anurija in akutna ledvična odpoved s porastom ledvičnih retentov.
Prvi ukrep je temeljita odstranitev ostankov gob iz prebavil z izpiranjem želodca. Prav tako je pomembno dajanje aktivnega oglja prvih nekaj dni. Potrebno je tudi simptomats-ko zdravljenje z ustrezno hidracijo z infuzijami tekočin in spazmoanalgetiki ob hudih bolečinah v trebuhu. V primeru hude zastrupitve lahko pride do končne ledvične odpovedi, ki jo zdravimo z nadomestnim zdravljenjem z dializo ali presaditvijo (1, 2).
MUSKARINSKI SINDROM
Muskarinski sindrom se pojavi pri zastrupitvah z gobami skupine razcepljenk (lat. Inocy-be) in livk (lat. Clitocybe). Povzroča ga strup muskarin, ki spodbuja postgangljiske holiner-gične nevrone in povzroči ustrezno klinično sliko.
Toksikokinetika in toksikodinamika
Strupi so predvsem nefrotoksični in simptomi se pokažejo šele po 2-6 dneh, v nekaterih opisanih primerih pa so prve težave nastopile šele po 17 dneh. Letalna doza za človeka ni znana. Orelanin deluje toksično na tubulne celice v ledvicah, kjer poteka koncentriranje urina in kjer se kopičijo ksenobiotične snovi. Glomeruli in jetra pri perfuziji z nizkimi koncentracijami strupa niso prizadeti.
Toksikokinetika in toksikodinamika
Muskarin je po svoji zgradbi zelo podoben acetilholinu. Veže se na acetilholinski receptor na sinapsah živčnih končičev gladkih mišičnih celic in endokrinih žlez ter s tem povzroči parasimpatikomimetični učinek. Muskarin je odporen na delovanje esteraze, se ne razgradi in lahko povzroči neprekinjeno stimulacijo na vezanih receptorjih, torej trajno draži parasimpatični živčni sistem. Učinek
NOVICE MED RAZGL 2009; 48
muskarina je podoben zastrupitvam z orga-nofosfatnimi insekticidi.
Klinična slika
Simptomi po zaužitju gob se pojavijo 30 minut do 2 uri po zaužitju gob. Značilni so povišan mišični tonus in motiliteta prebavil in sečil, bradikardija, zožene zenice, znojenje in slinjenje. Toksični odmerek muskarina pri ljudeh je zelo visok in smrt zaradi zaužitja gob je zelo redka.
Zdravljenje
Naravni protistrup je atropin, ki se kompeta-tivno z muskarinom veže na receptorje in ne povzroči učinka.
Po dajanju specifičnega protistrupa atropina v odmerku 1-2 mg intravenozno ali intra-muskularno vsakih 30 minut do 1 ure simptomi hitro izzvenijo. V hujših primerih je potrebna monitorizacija, kisik in vstavitev katetra za merjenje centralnega venskega tlaka. Poleg tega izperemo želodec, damo aktivno oglje ter odvajalo (1).
IBOTENSKI SINDROM
Ibotenski sindrom se je včasih imenoval pan-terinski sindrom ali sindrom rdeče mušnice. Pri nas ga povzročajo zastrupitve z gobami, kot so pegasta mušnica (lat. A. pantherina), rdeča mušnica (lat. A. muscaria) in druge.
Toksikokinetika in toksikodinamika
Po zaužitju se glavna sestavina, ibotenska kislina, resorbira in se v organizmu metabolizi-ra v 5- do 10-krat bolj toksičen muscimol. Predvidevajo, da muscimol deluje vzburjajo-če na receptorje za y-aminomasleno kislino (GABA) v osrednjem živčnem sistemu, medtem ko ibotenska kislina vpliva na receptor-je glutaminske kisline (1, 2).
Klinična slika
Prvi simptomi se pojavijo po kratki latentni dobi, pol do 3 ure po zaužitju gob. Zastrupitev se sprva kaže kot alkoholni opoj, sledi zmedenost, motnje v govoru in motoriki, ataksija, izrazit motoričen nemir, motnje vida in izčr-
panost, psihične spremembe bodisi kot depresija ali evforija, značilne so tudi napačne predstave pri zaznavi prostora in časa, pa tudi halucinacije z agitiranostjo in depersonaliza-cijo. Neredki bolniki so zato sprva neustrezno napoteni v psihiatrično ustanovo. V hujših primerih pride do tonično-kloničnih krčev in nezavesti. Simptomatika se običajno konča z 10-15 ur trajajočim globokim spancem. Za zastrupitev s panterjevo mušnico je značilna retrogradna amnezija. Čeprav so po rdeči mušnici poimenovali strup muskarin, ga le-ta vsebuje le neznatne količine, tako da bistveno ne vpliva na klinično sliko. Očitno vsebujejo te gobe še neznane učinkovine z muskarinu podobnimi učinki, ki povzročajo trebušne bolečine, drisko, slabost, znojenje in slinjenje. Bruhanje običajno ni vodilni simptom. Najkasneje v 6-48 urah so vsi bolniki asimpto-matski, le redko lahko ostane večdnevni glavobol (1).
Zdravljenje
Zastrupljencu je treba čim prej izprati želodec, dati aktivno oglje in odvajalo. Učinkovitost protistrupa fizostigmina je vprašljiva, atropin pa običajno poslabša simptomatiko. Priporoča se predvsem nadzor življenjskih funkcij zaradi nevarnosti zastoja dihanja (1). Zastrupljenca zdravimo simptomatsko, dajemo infuzije tekočin in nadzorujemo stanje elektrolitov v serumu. Običajno zastrupitev spontano izzveni brez zdravljenja z zdravili.
KOPRINSKI SINDROM
Stari izraz za koprinski sindrom je antabusni sindrom, ki ga povzročajo nekatere gobe iz skupine tintnic (lat. Coprinus), najpogosteje prava tintnica (lat. Coprinus atramentarius).
Toksikokinetika in toksikodinamika
Strup koprin se v organizmu metabolizira v aminociklopropanol, ki moti presnovo etanola, ker zavira aldehidno dehidrogenazo v jetrih. Posledica tega je kopičenje toksičnega acetaldehida v organizmu. Učinek kopri-na je podoben disulfiramu.
Pomembna je kritična koncentracija etanola v krvi (že pri 0,15 promilov etanola), ko
141
S. KIRBIŠ, A. SINKOVIC ZASTRUPITVE Z GOBAMI MED RAZGL 2009; 48
142
uživamo gobe. Do antabusne reakcije pride v nekaj minutah do 2 urah po zaužitju gob. Praviloma ne smemo piti alkohola še 24-40 ur po gobjem obroku (1).
Klinična slika
Simptomatika je lahko zelo burna. Najprej se pojavijo simptomi, ki odražajo prizadetost vegetativnega živčnega sistema: slabost, bruhanje, žeja, znojenje, rdečica obraza in zgornjega dela telesa. Značilni so tudi glavobol z občutkom navala vročine v glavi, hiperven-tilacija, težko dihanje, bolečina v prsih, tahikardija, palpitacije, nizek krvni tlak, slabost, motnje vida, vrtoglavica, zmedenost in kolaps. V izredno hudih primerih pride do presnovne acidoze, motenj srčnega ritma, šoka in srčnega infarkta. Driske za zastrupitev niso značilne. Za srčne bolnike je koprinski sindrom lahko usoden. Simptomi običajno izzvenijo v 3-6 urah, odvisno od količine zaužitih gob in etanola ter časovnega zaporedja pri zaužitju (1).
Zdravljenje
Bolnika ob sprejemu priključimo na monitor, da sledimo elektrokardiografskemu zapisu zaradi možnih motenj srčnega ritma. Motnje ritma, v kolikor do njih pride, moramo zdraviti. Pri bolniku je potreben natančen hemo-dinamski nadzor, zato uvedemo centralni venski kanal in merimo centralni venski tlak, uvedemo tudi arterijski kanal za natančne meritve arterijskega tlaka. Dodajamo kisik in nadomeščamo tekočine ter skrbimo za elektrolitsko ravnovesje. Izpiranje želodca običajno ni potrebno, damo pa aktivno oglje in odvajalo. Vsaj še naslednjih 72 ur bolnik ne sme piti alkohola. Vitamin C in anithistami-niki se v praksi niso izkazali za učinkovite (1).
GIROMITRINSKI SINDROM
Giromitrinski sindrom povzroča pri nas bolj redka goba pomladanski hrček (lat. Gyromi-tra esculenta), ki jo sicer uvrščamo med pogojno užitne gobe. Surova ali premalo kuhana goba je strupena, iz posušenih gob pa strup izhlapi. Znane so zastrupitve pri industrijski predelavi gob. Toksična sta giromitrin in njegov presnovek monometilhidrazin.
Klinična slika
Simptomi so podobni kot pri zastrupitvi z amanitinom. Po latentnem obdobju, ki lahko traja 6-20 ur, se pojavijo bruhanje, slabost, bolečine v trebuhu, glavobol in včasih tudi driska. V večini primerov se zastrupitev konča s to fazo, do izboljšanja pride v 2-6 dneh. Pri zaužitju večjih količin pa se ta faza lahko nadaljuje z jetrno okvaro, hemoglobinurijo in anurijo. Prevladujoči simptomi te faze so nevrološki izpadi, kot so motorični izpadi, delirij in nezavest. Smrt nastopi zaradi odpovedi krvnega obtoka. Toksična komponenta Gyromitre esculente je tudi kancerogena, saj je pri eksperimentalnih modelih podgan povzročila hepatocelularni karcinom in karcinom pljuč (2).
Zdravljenje
Zdravljenje je simptomatsko, opazovanje, nadomeščanje tekočin z infuzijami ter skrb za elektrolitsko ravnovesje. Pri hudi nevrološki simptomatiki dajemo piridoksin hidroklorid v odmerku 25 mg/kg telesne teže do skupnega dnevnega odmerka doze 15-20 g za odraslega. Struktura piridoksina naj bi bila podobna girometrinu, zaradi česar naj bi imel vpliv pri tvorbi nevrotransmiterja GABA (1).
GASTROINTESTINALNI SINDROM
Gastrointestinalni sindrom povzroča več gob, vendar doslej večinoma strupi še niso znani. Povzročajo ga nekatere gobe iz skupin rdeče-listk (lat. Entoloma), kolobarnic (lat. Tricho-loma), kukmakov (lat. Agaricus), gobanov (lat. Boletus), golobic (lat. Russula), mlečnic (lat. Lactarius), griv (lat. Ramama), podvihank (lat. Paxillus) ter drugih.
Gobe vsebujejo termostabilne strupe, ki jih s kuhanjem in sušenjem ne moremo uničiti. Strupi delujejo lokalno na želodčno in črevesno sluznico (1).
Klinična slika
Simptomi se pojavijo v prvih štirih urah po zaužitju gob, redkeje kasneje. Za to skupino je značilen nenaden pojav prebavne simptomatike, slabost, bruhanje, driska. Lahko pride tudi do motenj v krvnem obtoku, znojenja
NOVICE MED RAZGL 2009; 48
in hude izsušitve s posledično ledvično odpovedjo. Prebavna simptomatika se po enem do dveh dneh običajno umiri. Vedno moramo misliti tudi na možnost sočasnega zaužitja še bolj nevarnih gob, ki vsebujejo amanitin in giromitrin, zato moramo vse bolnike vsaj dva dni nadzorovati. Zlasti ogroženi so starejši bolniki, sladkorni bolniki in bolniki s srčnimi boleznimi (1).
Zdravljenje
Zdravljenje je simptomatsko. Najprej izperemo želodec, damo aktivno oglje ter nadomeščamo tekočino in elektrolite z infuzijami.
PSILOCIBINSKI SINDROM
Psilocibinski ali psihotropni sindrom povzročajo pri nas gobe, kot je npr. znana koničasta gologlavka (lat. Psilocybe semilanceata) in nekatere druge. Vsebujejo psilocibin in psi-locin, ki sta halucinogena indola. Delujeta primarno na osrednji živčni sistem (učinek je podoben lizergidu (LSD)) in vplivata na vegetativne funkcije, obnašanje in zaznavanje.
Klinična slika
Za polno razvito klinično sliko je treba zaužiti večjo količino gob. Le pri otrocih in starejših osebah lahko poteka zastrupitev s hujšo klinično sliko z nezavestjo, krči in hipertermijo tudi pri zaužitju manjše količine gob. V15 mi-
nutah do 2 urah po zaužitju gob se pojavijo glavobol, omotičnost, vrtoglavica, razširjene zenice, motnja ravnotežja, mišična nemoč, bradikardija ali tahikardija, nizek krvni tlak in mravljinčenje. Psihične spremembe so odvisne od posameznika, pri nekaterih pride do občutka evforije, pri drugih pa do depresije, tesnobe in občutka praznine. Zastrupljenci so lahko nasilni, pojavijo se motnje v zaznavi prostora in časa, halucinacije, depersona-lizacija, v hujših primerih delirij z nezavestjo. Navadno traja takšno stanje 6-10 ur in mine brez posledic (1, 2).
Zdravljenje
Zdravljenje običajno ni potrebno, zastrupljen-ca damo v temno sobo, potrebuje popoln mir, blagodejno vpliva prisotnost svojcev. Le pri halucinacijah damo izjemoma diazepam.
INDIGESTIVNI SINDROM
To je sindrom, ki nastane po zaužitju užitnih gob in ni posledica delovanja strupov. Vzroki so preobilni obrok, neustrezna priprava gob, slaba prebavljivost, pokvarjene gobe, uživanje presnih gob, predhodne bolezni prebavil, alergije na mikoproteine in idiosinkrazije na gobje sestavine. Prebavne težave (slabost, bruhanje, bolečine v trebuhu, driska) se lahko pojavijo že prvo uro ali pa šele po 24 urah. Zdravljenje je simptomatsko, opazovanje, zadostna hidracija, urejenost elektrolitov.
143
LITERATURA
1.	Brvar M, Grenc D, Gričar M, et al. XXXVI. Podiplomski seminar klinične toksikologije, Ljubljana 2008.
2.	Keeler RF, Tu AT. Plant and fungal toxins. Handbook of natural toxins, volume 1. New York: Marcel Dekker Inc.; 1983.
3.	Jehl F, Gallion C, Birkel P, et al. Determination of a-amantin and ß-amantin in human biological fluids by high performance liquid chromatography. Anal Biochem 1985; 149: 35-42.
4.	Piqueras J. Intoxication de tipo ciclopeptidico (Faloidina) producida por pequenas Lepiotas. Bull Soc Catalana Micol 1984; 8: 33-7.
5.	Kelner MJ, Alexander NM. Endocrine hormone abnormalities in Amanita poisoning. Clin Toxicol 1987; 25: 21-37.
6.	Zilker T. Diagnose und Therapie der Pilzvergiftungen (Teil II). Leber, Magen, Darm 1987; 17: 173-97.
7.	Marugg D, Reutter FW. Die Amanita-Phalloides-Intoxikation-Moderne therapeutische Maßnamen und klinischer Verlauf. Schweiz Rdsch Med (Praxis) 1985; 74: 972-82.
Prispelo 2.6.2008
MED RAZGL 2009; 48:129-136 PREGLEDNI ČLANEK
Damjan Grenc1
Ugrizi strupenih ka~
Bites by Venomous Snakes
IZVLEČEK_
KLJUČNE BESEDE: kaj piki, kaj strupi, viperidae, protistrupi
V Sloveniji živi osem vrst nestrupenih kač iz družine gožev (lat. Colubridae) in tri avtohtone vrste strupenih kač iz družine gadov (lat. Viperidae). Po podatkih iz Registra posvetov Centra za zastrupitve je bilo v Sloveniji v letih od 1999 do oktobra 2008 zabeleženih skupno 39 ugrizov kač. Najpogostejši lokalni znaki zastrupitve po ugrizu kač so ugrizna rana, hitro napredujoča oteklina, bolečina, podplutba, limfangiitis in področni limfadenitis. Sistemska prizadetost se lahko pokaže z zakasnitvijo, najpogosteje kot prebavne težave in padec krvnega tlaka, šok, dihalna stiska ter moteno delovanje srca in obtočil, dihal in živčevja. Prva pomoč po ugrizu strupenih kač je omejena na imobilizacijo prizadetega uda, pomiritev bolnika in hiter transport v zdravstveno ustanovo. Bolnike po ugrizu strupene kače zdravimo simpto-matsko in podporno. Indikacije za uporabo protiseruma (t. j. Viper venom antiserum, European (equine)) so hudi lokalni ali izraziti sistemski znaki zastrupitve.
ABSTRACT
KEY WORDS: snake bites, snake venoms, viperidae, antivenins
Eight different species of non-venomous snakes of the Colubridae family, and three different species of poisonous snakes of the Viperidae family are native in Slovenia. In the period between 1999 and October of 2008, 39 snake bites were reported to the Poison Control Centre. The most common clinical findings in snake bite victims are discernible fang marks, rapidly progressive swelling, pain, ecchymosis, lymphangitis, and regional lymphadenitis. Systemic signs of envenomation can be delayed and include gastrointestinal symptoms, hypotension, shock, respiratory distress, as well as other cardiovascular, respiratory and neurologic symptoms and signs. First aid treatment involves immobilization of the limb, reassurance and rapid transportation to a health care facility. Good symptomatic and supportive care represents the mainstay of treatment of snake bite victims. Use of antivenom (e. g. Viper venom antiserum, European (equine)) is indicated in the case of severe local and pronounced or prolonged systemic signs of poisoning.
1 Asist. Damjan Grenc, dr. med., Center za zastrupitve, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška 7, 1525 Ljubljana.
D. GRENC UGRIZI STRUPENIH KAČ MED RAZGL 2009; 48
UVOD
Kače imajo v človeških očeh posebno mesto. Nekatere civilizacije v njihovi podobi vidijo božanstva, drugod so prispodoba zla in tarča prezira. Dejstvo, da nekatere strupene kače lahko s svojim ugrizom človeka usmrtijo, pomembno prispeva k njihovi »zli« podobi. Strah pred kačami se pojavi že v zgodnjem otroštvu in ne prevladuje le v okoljih, kjer obstaja resnična nevarnost ugriza smrtno nevarnih strupenjač, temveč tudi tam, kjer je možnost kačjega ugriza majhna, kot je npr. v Evropi in v Sloveniji.
RAZŠIRJENOST KAČ
Kače so se odlično prilagodile na svoje življenjsko okolje. Posebno gosto in raznovrstno so naseljene v tropih, kjer njihovi ugrizi ponekod, npr. na indijski podcelini in jugo-vzhodni Aziji, predstavljajo pomemben epidemiološki problem. Razen polarnih predelov in nekaterih otokov kače zasedajo večino delov zemeljske oble. Naseljujejo področja z zmerno klimo, pragozdove, savane, puščave in gorovja.
| 46 Dobro se počutijo tako na tleh kot tudi v drevesnih krošnjah; nekatere vse življenje preživijo v morjih.
Kače ne morejo razkosati svojega plena, temveč ga pogoltnejo v celoti. Zato so razvile različne načine, s katerimi plen pred poži-ranjem ubijejo. Nekatere vrste to dosežejo s tesnim ovijanjem okrog žrtve, ki povzroči zadušitev. Strupene kače imajo sposobnost izdelave strupa in izpopolnjen strupni aparat s strupniki (1). Kačji strupi so sestavljeni iz mešanice vode, proteinov, polipeptidov, aminokislin, nukleozidov, ogljikovih hidratov in elementov v sledovih. Proteine v kačjem strupu ločimo na dve veliki skupini: encime in specifične toksine. Prvi so pretežno prebavni encimi, drugi pa nimajo pomembne encimske aktivnosti, temveč delujejo specifično na vzdražljive celične membrane, predvsem v živčevju. Sestava strupov je različna med vrstami, populacijami znotraj vrste in celo med posameznimi kačami.
Predstavniki reda kač (lat. Serpentes) se delijo na 18 družin (2). Od približno 2700 vrst kač na svetu jih je okoli petina strupenih. V Sloveniji živi osem vrst nestrupenih kač iz družine gožev (lat. Colubridae) in tri avtohtone
Tabela 1. Slovenske kače.
Goži (Colubridae)
Gadi (Viperidae)
navadni gož (Zamenis longissimus) progasti gož (Elaphe quatuorlineata) belouška (Natrix natrix) mačjeoka (Telescopus fallax) belica (Coluber gemonensis) črnica (Hierophis viridiflavus) kobranka (Natrix tessellata) smokulja (Coronella austriaca)
modras (Vipera ammodytes) navadni gad (Vipera berus) rilčasti gad (Vipera aspis)
vrste strupenih kač iz družine gadov (lat. Viperidae) (tabela 1).
Vse tri slovenske strupene vrste spadajo v skupino kač s t. i. solenoglifno denticijo. Le-ta predstavlja najbolj napredno obliko strupnega aparata kač. Obušesni (parotidni) slinavki sta spremenjeni v strupni žlezi in obdani z mišično ovojnico. Njuni izvodili se končata na bazi cevastih strupnikov, ki sta povsem spredaj v majhni zgornji čeljusti. Pri evropskih strupenjačah sta strupnika dolga od 2 do 5 mm, izjemoma do 10 mm. Pri zaprtih ustih sta strupnika skrita v posebni ovojnici in v sluznični gubi pod ustnim nebom, tik pred ugrizom pa se vzravnata. Strup priteče skozi odprtinici na prednji strani konice strupnikov. Takšna vrsta ugriza omogoči, da strup prodre globoko v plen. Kača izpusti plen takoj po ugrizu in ne tvega poškodb, ki bi jih lahko povzročila žrtev v predsmrtnem boju. Strupnike, ki se poškodujejo, nadomestijo novi zobje. Količino izločenega strupa kača lahko nadzoruje s pritiskom mišic na strupno žlezo. Pri ugrizu se izloči le manjši del strupa iz žleze, navadno ne več kot 10 %. Pri nekaterih, t. i. »suhih« ugrizih, kače ne izločijo strupa. Takšnih ugrizov je 10-50% (4, 5).
Strupene kače, ki so avtohtone v Sloveniji, lahko razlikujemo od nestrupenih po nekaterih telesnih značilnostih. Strupene kače imajo v primerjavi z nestrupenimi krajše in bolj čokato telo s kratkim repom. Glava je široka in trikotne oblike in se jasno loči od vratu, na njej ni velikih lusk. Navadno imajo jasno viden, bolj ali manj sklenjen cikcakast vzorec na hrbtu, njihova zenica pa je špranjasta in pokončna.
Modras (lat. Vipera ammodytes) je v Sloveniji najbolj razširjena in največja strupena
NOVICE MED RAZGL 2009; 48
kača. Z izjemo Prekmurja je razširjen po vsej državi. Zadržuje se na suhih, skalnatih področjih, v grmičevju, na travnikih in gozdnih obronkih. Biva do nadmorske višine 2000 m. Aktiven je preko dneva, lovi v mraku. Hrani se z malimi sesalci, pticami in kuščarji. Zraste do 80 cm (redko do 1 m) dolžine. Samci so navadno svetlo sive barve in imajo na hrbtu črn cikcak vzorec. Samice so svetlejše, lahko rjave, celo rdečkaste. Vzorec na hrbtu je spremenljiv. Na konici gobčka ima modras značilen rožiček, po katerem ga ločimo od drugih kač. Je živoroden.
Gad (lat. Vipera berus) je najbolj razširjena strupena kača v Evropi. Živi v širokem pasu od Francije, Velike Britanije in Skandinavije preko srednje in vzhodne Evrope daleč v severno Azijo vse do Tihega oceana in preko polarnega kroga na severu. Zadržuje se vhlad-nejših in vlažnih področjih: močvirjih, barjih, gozdnih jasah, gozdnih obronkih, a tudi na planinskih travnikih, sipinah in kamnolomih. V Alpah seže tudi nad 2000 m nadmorske višine. Aktiven je preko dneva, pogosto se greje na soncu izpostavljenih mestih in pri tem splošči telo, da soncu lahko nastavi večjo površino. Je živoroden. Samci so navadno sive barve in imajo na hrbtu kontrastno črno
cikcakasto progo. Samice so svetlejše, včasih rjave ali bakrene barve. Znani so tudi popolnoma črni osebki (t. i. melanizem). Je manjši od modrasa, zraste navadno do 65 cm, izjemoma do 90 cm dolžine. Prehranjuje se z malimi sesalci in kuščarji, pa tudi žabami, pupki in pticami.
Laški gad (lat. Vipera aspis) je v Sloveniji najredkejša od treh vrst strupenih kač. Pri nas živi le na območju Breginjskega kota. Najraje se zadržuje na suhih, toplih in prisojnih pobočjih, na travnikih, obronkih gozdov in na gozdnih jasah. V Franciji in Italiji seže skoraj do 3000 m nadmorske višine. Tako kot ostale naše strupenjače je kratka in čokata kača. Samci dosežejo do 85 cm dolžine, samice redko več kot 75 cm. Vrh gobčka je očitno pri-vihan navzgor, a ne napravi rožička, kot ga vidimo pri modrasu. Barvna paleta pri laškem gadu je pisana in obsega svetlo rjave, sive, opečnate, oranžne ali slamnato rumene osebke. Tudi pri laškem gadu je poznan melani-zem. Hrbtni vzorec je redko tako prepričljivo cikcakast kot pri drugih naših vrstah strupenjač. Je živoroden. V toplih dnevih je aktiven predvsem v mraku in ponoči, kadar je hladno pa podnevi. Prehranjuje se s kuščarji in malimi sesalci (3).
147
01999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008
12
10
4
4
3
2
2
0
Slika 1. Letno število ugrizov kač v Sloveniji v času med januarjem 1999 in oktobrom 2008 po podatkih registra Centra za zastrupitve.
D. GRENC UGRIZI STRUPENIH KAČ MED RAZGL 2009; 48
EPIDEMIOLOGIJA KAČJIH UGRIZOV
Ocenjujejo, da na svetu vsako leto kače ugriznejo 5 milijonov ljudi. Od teh jih umre približno 40.000, največ, okrog 12.000, v Indiji. Tveganje kačjega ugriza v Evropi je majhno. Po podatkih iz Registra posvetov Centra za zastrupitve je bilo v Sloveniji v letih od 1999 do oktobra 2008 zabeleženih skupno 39 ugrizov kač.
Skoraj polovica povzročiteljev kačjega ugriza, t. j. 18 kač, je ostalo neprepoznanih. 10 ugrizov (25%) je bilo pripisanih gadom, 7 (18%) modrasom in 4 (10%) nestrupenim predstavnikom družine gožev (navadni gož, črnica). Razporeditev žrtev ugrizov med moškimi in ženskami je bila enakomerna. Kar pri tretjini ugrizov so bili prizadeti otroci, mlajši od 15 let. V treh četrtinah ugrizov so bili prizadeti udi, 18-krat roka (46%) in 12-krat noga (30%). Zanimiva je tudi geografska razporeditev ugrizov v Sloveniji; skoraj 80 % ugrizov je bilo povzročenih v osrednji in zahodni Sloveniji; največ, 13 (33%) v primorski, 11 (28%) v ljubljanski in 7 (18 %) v gorenjski regiji.
SESTAVA IN DELOVANJE KAČJEGA STRUPA
Strupene kače, ki naseljujejo Evropo, imajo po sestavi soroden strup. Strup je viskozen, podoben jajčnemu beljaku. Sestavljajo ga encimi (hialuronidaza, proteolitični encimi, fosfodiesteraze, hidrolaze, oksidaze), nekateri proteini s specifično toksično aktivnostjo (nevrotoksične fosfolipaze A2), polipeptidi, aminokisline, ogljikovi hidrati in metalopro-teini.
Zaradi razmeroma majhne dolžine strup-nikov evropskih strupenih kač strup po ugrizu večinoma konča v koži in podkožju, redkeje znotrajmišično in le izjemoma celo znotrajžil-no. Strup se hitro razširi okoli mesta ugriza do limfnih žil in preko njih naprej v krvožil-ni sistem. Ze pol ure po ugrizu je prisotnost strupa mogoče potrditi v krvi. Koncentracija doseže vrh v dveh urah in nato postopno upada nekaj dni (12). Strup s svojim encimskim delovanjem lokalno povzroči okvaro podkožja, mišic in kapilar, kar privede do izstopa plazme in krvnih celic iz žil ter posledično do
napredujoče otekline in podplutbe. Sirjenje strupa po limfnih žilah lahko povzroči limfan-giitis in področni limfadenitis. Včasih se na mestu ugriza pojavijo serozni mehurji, medtem ko so hemoragične nekroze kože in podkožja redke.
Del sistemskih znakov zastrupitve je posledica delovanja encimov v kačjem strupu. Padec krvnega tlaka, gastrointestinalni zapleti in alergije so rezultat sproščanja endogenih snovi, kot so histamin, bradikinin, prostaglandini in serotonin. Tudi motnje strjevanja krvi so najverjetneje posledica verige dogodkov, ki jih sproži delovanje encimov v kačjem strupu.
Drugi sistemski znaki zastrupitve pa so posledica delovanja sestavin kačjega strupa, ki imajo specifičen toksičen učinek. Na ta način si razlagamo nekatere nevrotoksične, nefrotoksične in kardiotoksične posledice kačjih ugrizov.
KLINIČNA SLIKA KAČJEGA UGRIZA
Teža klinične slike po kačjem ugrizu je posledica več dejavnikov. Najpomembnejši od njih je količina vbrizganega strupa. Gad in modras ob ugrizu izločita med 15-20 mg suhe snovi (za primerjavo npr. severnoameriške klopotače izločijo 300 mg). Glede na znano dejstvo o t. i. »suhih« ugrizih, pri prizadetih pogosto vidimo le sledi ugriza brez kakršnih koli drugih lokalnih ali sistemskih znakov. Pomembni sta starost in telesna masa bolnika, ki pojasnjujeta dejstvo, da so posledice ugrizov kač pri majhnih otrocih navadno bolj dramatične kot pri odraslih. Ostali dejavniki, ki prispevajo k teži klinične slike, so: mesto ugriza (ugrizi v predel glave in vratu predstavljajo večjo nevarnost težje klinične slike) in morebitna pridružena bolezenska stanja prizadete osebe (13).
Znake zastrupitve lahko delimo na lokalne in sistemske. Sled ugriza običajno predstavlja par drobnih ranic, ki sta približno pol centimetra vsaksebi in krvavita le malo ali pa nič. Ugrizna ranica je lahko ena sama, kadar uspe kača ugrizniti le z enim strupnikom, ali pa jih je več, kadar kača med napadom »popravi« ugriz. Včasih je po spodletelem napadu vidna le praska. Ob ugriznem mestu se
NOVICE MED RAZGL 2009; 48
lahko pojavijo serozni mehurji. Ugriz ni posebno boleč, vendar se bolečina z napredovanjem otekline in premikanjem prizadetega uda navadno stopnjuje. Oteklina se hitro širi vstran od mesta ugriza. Lahko je omejena le na okolico ugriznega mesta, v hujših primerih pa zajame cel ud in se razširi tudi na trup. Pri otrocih je v najhujših primerih lahko oteklo celo telo. Zaradi otekline, ki grozi z zaporo dihalne poti, so posebno nevarni ugrizi v predelu vratu in glave. Oteklini se praviloma pridruži obsežna podplutba. Rdeče lise v poteku limfnih žil in boleče otekle bezgavke so znaki limfangiitisa in področnega limfadenitisa. Redki lokalni zapleti zastrupitve so: okužba, hemoragična nekroza kože in podkožja ob ugriznem mestu in utesnitveni sindrom. Pri enem otroku je bila kot posledica kačjega ugriza opisana tromboza safene vene.
Med sistemskimi znaki zastrupitve so najpogostejši tisti s strani prebavnega trakta: bolečina v trebuhu, bruhanje in driska (14,15). Redkejši zapleti na prebavilih, opisani v literaturi, so še: prehodno povišanje jetrnih encimov, predrtje akutne stresne želodčne razjede, hematemeza, melena, paralitični ileus in ascites (13). Prizadetost srca in obtočil se kaže s padcem krvnega tlaka in hemodinamskim šokom. Oba sta lahko nenadna in se lahko pojavita z zakasnitvijo več ur. Najpogostejše spremembe v EKG so: izravnanje ali obrat vala T, dvig spojnice ST, atrijska fibrilacija in epizode drugih tahi- ali bradiaritmij (8). Redkeje opisana zapleta sta bila še: atrioventrikular-ni blok 2. stopnje (9) in akutni miokardni infarkt (10, 11). Pri bolnikih z akutnim mio-kardnim infarktom je kasnejša koronarogra-fija prikazala normalne venčne žile, zato domnevajo, da je infarkt najverjetneje posledica kombinacije več dejavnikov: neposrednega toksičnega učinka strupa na srčno mišico, motenj v procesih strjevanja krvi in žilnega
spazma. Od nevroloških znakov se najpogosteje pojavita zaspanost in vrtoglavica. Po ugrizih laškega gada in modrasa drugod v Evropi (v Franciji, Italiji, na Poljskem, Švedskem in Hrvaškem) so opisani tudi drugi nevrološki znaki, ki jih v Sloveniji v opisanem obdobju nismo zabeležili: nezavest, krči, prizadetost možganskih živcev, ki se kaže z oftalmople-gijo, ptozo in motnjami požiranja ali perifernih nevropatij na prizadetih udih (14-17). Prizadetost dihal v akutni fazi zastrupitve se kaže z oteklino zgornjih dihal in bronho-spazmom. Tudi ta lahko nastopi nenadno in s časovnim zamikom. Možne so tudi motnje delovanja ledvic, ki se kažejo kot prehodna hematurija in proteinurija. Redkejša je akutna odpoved ledvic, kot posledica rabdomiolize in hemodinamskega šoka. Med laboratorijskimi izvidi je najpogostejša levkocitoza, močno povišano število levkocitov je odraz hude zastrupitve. Razmeroma pogosta je tudi trom-bocitopenija (1, 13), ki pa je huda le izjemoma, ter le pri hudih zastrupitvah. Motnje v strjevanju krvi so pogoste in čeprav so podobne spremembam pri DIK-u, so navadno blage in ne povzročijo klinično pomembnih krvavitev. Od ostalih kliničnih znakov so opisani še: vročina, znojenje in presnovna acidoza. Okvir za oceno teže zastrupitve nam predstavlja točkovnik stopnje zastrupitve (angl. Poisoning Severity Score) (tabela 2). Po njem delimo zastrupitve na pet kategorij: brez znakov zastrupitve, blaga, zmerna, huda in letalna zastrupitev (18).
PRVA POMOČ
Še pred nekaj desetletji so medicinski učbeniki priporočali zarezovanje in izsesavanje strupa iz ugriznega mesta. Zarezovanje, izrezovanje, izžiganje in drugi postopki na ugriznem mestu napravijo lokalno škodo in ne
Tabela 2. Razdelitev teže zastrupitve glede na točkovnik stopnje zastrupitve (PSS, angl. Poisoning Severity Score).	
Razred PSS	Značilnosti
Ni zastrupitve	Razen sledov ugriza ni znakov ali simptomov zastrupitve
Blaga zastrupitev	Lokalna oteklina, blagi in prehodni sistemski znaki zastrupitve
Zmerna zastrupitev	Oteklina, ki zajema okončino v celoti, sistemski znaki zastrupitve so izraziti in dolgotrajni
Huda zastrupitev	Oteklina zajema celotno okončino in del trupa, hudi znaki zastrupitve, ki ogrožajo življenje
Letalna zastrupitev	Smrt
D. GRENC UGRIZI STRUPENIH KAČ MED RAZGL 2009; 48
150
prispevajo k izboljšanju kliničnega poteka, zato so opuščeni. Tudi izsesavanje strupa se ni izkazalo za učinkovito. Številni komercialno dostopni tehnični pripomočki so se v več raziskavah izkazali za popolnoma neučinkovite (6, 7). Podvezovanje prizadete okončine pospeši nastanek otekline in poveča nevarnost nekroze tkiv, zato ga odsvetujemo. Tako so se navodila za prvo pomoč pri ugrizu strupenih kač omejila na naslednje enostavne postopke:
•	imobilizacija prizadetega uda,
•	pomiritev bolnika in
•	hiter transport v ustrezno opremljeno zdravstveno ustanovo.
ZDRAVLJENJE
Vsi bolniki po ugrizu kače sodijo v bolnišnico, kjer naj počivajo v postelji, s prizadetim udom v nevtralnem ali malo privzdignjenem položaju. Potreben je nadzor delovanja dihal in obtočil (EKG monitor, merjenje krvnega tlaka). Med laboratorijskimi preiskavami se odločimo za tiste, ki nam pomagajo pri oceni teže zastrupitve, napovedi njenega poteka in vodenju zdravljenja: hemogram, elektroliti v serumu, kreatin-kinaza, troponin, analiza urina, testi koagulacije in plinska analiza. Po potrebi glede na cepilni status bolnika obnovimo zaščito pred tetanusom. Tiste bolnike, ki razen ugriznega mesta nimajo nikakršnih znakov ali simptomov zastrupitve, lahko odpustimo po 6-8 urah opazovanja. Vse ostale zadržimo v bolnišnici vsaj 24 ur.
Simptomatsko in podporno zdravljenje je usmerjeno v lajšanje simptomov in zagotavljanje življenjskih funkcij. Najpogosteje se uporabljajo analgetiki, med katerimi se izogibamo acetilsalicilni kislini in drugim, ki vplivajo na delovanje trombocitov. Dajemo intravenske infuzije tekočin. V primeru šoka, ki se ne popravi po začetnih ukrepih, dajemo zdravila za vzdrževanje krvnega tlaka (npr. dobutamin, dopamin, noradrenalin). Korti-kosteroidi, antihistaminiki in adrenalin se uporabljajo pri zdravljenju zapore dihalnih poti. Zdravljenje s protiserumom je učinkovito in praktično brez izjeme vodi v hitro razrešitev klinične slike, prepreči pojavljanje zapletov in skrajša čas zdravljenja vbolnišnici (8). Indi-
kacije za uporabo protiseruma so hudi lokalni ali izraziti sistemski znaki zastrupitve (13, 20):
•	hipotenzija ali hemodinamski šok, ki se slabo popravi po začetnem zdravljenju ali se po njem ponovi,
•	dolgotrajni in ponavljajoči se znaki zastrupitve,
•	oteklina sluznic dihal, ki grozi z zaprtjem dihalne poti,
•	hitro napredovanje lokalne otekline ter
•	motnje zavesti in drugi nevrološki znaki vključno s parezami perifernih živcev.
Kadar indikacija za uporabo protiseruma ni povsem jasna, nam lahko pri odločitvi za njegovo uporabo pomagajo naslednji kazalci:
•	levkocitoza > 15-20 x 109/L,
•	presnovna acidoza,
•	hemoliza,
•	motnje strjevanja krvi in
•	spremembe v EKG.
Za zdravljenje s protistrupom se hitreje odločimo pri otrocih in nosečnicah, ki predstavljajo posebno ogroženi skupini bolnikov (13, 19).
Prvi protistrupi proti kačjim strupom, pridobljeni iz seruma s strupom imuniziranih konj, so bili v Evropi uporabljeni pred 90 leti. Zaradi številnih neželenih učinkov v obliki alergijskih reakcij pri prejemnikih je navdušenje nad njimi postopno upadalo. V sedemdesetih letih prejšnjega stoletja so se prečiščeni konjski protiserumi v obliki delcev F(ab')2 izkazali za učinkovite in varnejše v primerjavi s starimi protiserumi, še vedno pa so izzvali alergije v smislu akutne (tip I) ali odložene (tip III) preobčutljivosti (8). VSloveniji uporabljamo protiserum »»Viper venom antiserum, European (equine)«, ki ga izdeluje zagrebški Imunološki inštitut. Gre za polivalenten pripravek z nevtralizacijskimi protitelesi proti strupu šestih od sedmih vrst evropskih strupenjač (lat. V. aspis, V. berus, V. ammodytes, V. xanthine, V. lebetina in V. ursinii). Nima pa deklarirane nevtralizacijske aktivnosti proti strupu V. latasti, ki sicer poseljuje izključno iberski polotok. Prednost polivalentnega pro-tiseruma je v tem, da za njegovo uporabo ni nujna točna prepoznava kače. Začetni odmerek znaša 10 mL. V primeru ugrizov v predel glave in vratu ali kadar je od ugriza minilo več kot štiri ure, damo 20-40 mL. Protiserum daje-
NOVICE MED RAZGL 2009; 48
mo intravensko, navkljub drugačnemu navodilu proizvajalca! Pogostnost pojava alergij na protiserum se v literaturi razlikuje. V veliki retrospektivni študiji, v katero je bilo vključenih 542 prizadetih po ugrizu kače, so zabeležili hudo akutno preobčutljivost (t. j. ana-filaktični šok) pri 0,2 % bolnikov in odloženo preobčutljivost tipa III pri 0,6 % bolnikov (14). Na temelju odličnega varnostnega profila pro-
titeles proti digoksinu se je težišče razvoja in proizvodnje kačjih protiserumov v zadnjih 10 letih prestavilo na stran uporabe delcev Fab specifičnih ovčjih protiteles, ki so v primerjavi s konjskimi slabše imunogena. Slabi lastnosti pripravka »ViperaTab« sta vsebnost monovalentnih protiteles (deluje le proti strupu gada) in njegova visoka cena.
LITERATURA
1.	Mebs D. Snakes. In: Mebs D, ed. Venomous and poisonous animals. Stuttgart: Medpharm scientific publishing 2002. p. 238-318.
2.	Dosegljivo na: http://www.itis.gov/index.html
3.	Tome S. Laški gad Vipera aspis. Temporaria 2004; 8: 3-14.
4.	Spiller HA, Bosse GM. Prospective study of morbidity associated with snakebite envenomation. J Toxicol Clin Toxicol 2003; 41 (2): 125-30.
5.	Young BA, Zahn K. Venom flow in rattlesnakes: mechanics and metering. J Exp Biol 2001; 204 (Pt 24): 4345-51.
6.	Alberts MB, Shalit M, LoGalbo F. Suction for venomous snakebite: A study of »mock venom« extraction in a human model. Ann Emerg Med 2004; 43 (2): 181-6.
7.	Bush SP. Snakebite suction devices don't remove venom: they just suck. Ann Emerg Med 2004; 43 (2): 187-8.
8.	Karlson-Stiber C, Persson H. Antivenom treatment in Vipera berus envenoming - report of 30 cases. Journal of Internal medicine 1994; 235 (1): 57-61.
9.	Moore RS. Second-degree heart block associated with envenomation by Vipera berus. Arch Emerg Med 1988; _
5(2): 116-8.	151
10.	Aravanis C, Ioannidis PJ, Ktenas J. Acute myocardial infarction and cerebrovascular accident in a young girl after a viper bite. Br Heart J 1982; 47(5): 500-3.
11.	Saadeh A. Case report: Acute myocardial infarction complicating a viper bite. Am J Trop Med Hyg 2001; 64 (5-6): 280-2.
12.	Audebert F, Sorkine M, Robbe-Vincent A, et al. Viper bites in France: Clinical and biological evaluation; kinetics of envenomations. Hum Exp Toxicol 1994; 13 (10): 683-8.
13.	Persson H, Karlson-Stiber C. European snakes. In: Brent J, Wallace KL, Burkhart KK, et al, eds. Critical Care Toxicology: Diagnosis and management of the critically poisoned patient. Philadelphia: Elsevier Mosby; 2005. p. 1097-102.
14.	Lukšic B, Bradaric N, Prgomet S. Venomous snakebites in southern Croatia. Coll Antopol 2006; 30 (1): 191-7.
15.	Karlson-Stiber C, Salmonson H, Persson H. A nationwide study of Vipera berus bites during one year - epidemiology and morbiditiy of 231 cases. Clinical Toxicology 2006; 44 (1): 25-30.
16.	Lonati G, Giampreti A, Petrolini V, et al. Neurotoxic effects after viper envenomations in Italy. EAPCCT XXVI International Congress programme and abstracts; 2006 April 19-22; Prague, Czech Republic. 2006: 54.
17.	de Haro L, Robbe-Vincent A, Saliou B, et al. Unusual neurotoxic envenomations by Vipera aspis snakes in France. Human & Experimental Toxicology 2002; 21 (3): 137-145.
18.	Persson HE, Sjöberg GK, Haines JA, et al. Poisoning severity score. Grading of acute poisoning. J Toxicol Clin Toxicol 1998; 36(3): 205-13.
19.	Schroth M, Jüngert J, Schreiber M, et al. Life-threatening snakebites by Vipera berus. Intensive Care Med 2003; 29(9): 1615.
20.	Warrell DA. Treatment of bites by adders and exotic venomous snakes. BMJ 2005; 331 (7527): 1244-7.
Prispelo 20. 10. 2008
MED RAZGL 2009; 48: 1 UVODNIK
Senta Jaunig1
10. Pintarjevi dnevi - Strokovno srečanje zgodovinarjev medicine o zdravstvenem varstvu v Šaleški dolini skozi čas
V decembru 2008 so v Velenju potekali jubilejni 10. Pintarjevi dnevi. Gre za strokovna srečanja zgodovinarjev medicine, ki jih organizirata Inštitut za zgodovino medicine MF UL in Znanstveno društvo za zgodovino zdravstvene kulture Slovenije, na katerih skušajo osvetliti razne zgodovinske mejnike medicinske stroke, predstaviti njene protagoniste ali razložiti posamezne zdravstvene pojave iz preteklosti. V sodelovanju z Zdravstvenim domom Velenje, Premogovnikom Velenje in Mestno občino Velenje so se tokrat lotili nekoliko mlajše zgodovine in ob 50-let-nici ZD Velenje vzeli v precep zdravstveno varstvo v Šaleški dolini z njenim jedrom Velenjem in premogovnikom, ki sta (kakor tudi še danes) krojila razvoj in življenje celotne Doline. Četudi gre za mlajše obdobje -poudarek je na času po 2. svetovni vojni - je tema vendarle dovolj zanimiva in posebna, da so ji namenili zadnje Pintarjeve dneve. Šaleška dolina je nasploh zelo svojevrstno slovensko območje - gre za gospodarsko središče težke industrije z velikim vzponom po 2. svetovni vojni. Vse do srede 20. stoletja namreč celotna Dolina ni imela mest; največji naselji sta bili trga Šoštanj in Velenje. Polovica tamkajšnjega prebivalstva se je do 2. svetovne vojne intenzivno ukvarjala s kmetijstvom, naselja v regiji pa so gravitirala na Šoštanj. Nekoliko večji razmah gospodarstva se je zgodil z odprtjem premogovnika ob prelomu 19. stoletja, največje gospodarske spremembe in hkrati tudi zenit regije pa so sledili šele po letu 1945. Socialistični režim novonasta-le Jugoslavije je takrat s poudarkom na pospešeni industrializaciji terjal vse večje potrebe po lignitu, s tem pa se je začelo širiti Velenje.
Pestra povojna zgodovina je tako prinesla marsikatere spremembe v razvoju in
botrovala k nastanku posameznih fenomenov vtej regiji, ki so vezani zlasti na gospodarsko in politično dogajanje, del katerega je tudi zdravstvo. Nezanemarljiva je vloga slednjega, saj razvitost posameznega območja pogojuje tudi zdravstveno stanje njegovega prebivalstva. Da pa zdravstveni sistem, predvsem njegovo organizacijo, laže razumemo, je dobro poznati širšo družbeno, ekonomsko in politično zgodovino. Organizirano zdravstveno varstvo se je na tem območju začelo pospešeno razvijati ravno zaradi gospodarskega razvoja na račun velenjskega premogovnika, ki je kot največji zaposlitveni vir spremenil podobo in populacijsko strukturo Doline, kot je bila pred vojno. Prav tako se patologija središč s težko industrijo razlikuje od patologije središč druge ekonomske naravnanosti, zato se tudi zdravstveno varstvo prilagaja potrebam glede na obstoječe razmere v nekem okolju. V tej regiji je bilo usmerjeno zlasti v varovanje rudarjev in njihovih družin.
Kot dobro izhodišče za boljše razumevanje zdravstvenega razvoja v Šaleški dolini je bilo prvo predavanje srečanja namenjeno Velenju in njegovemu razvoju po letu 1945, ki ga je podal direktor Muzeja Velenje Damijan Kljajič. Velenje namreč po 2. svetovni vojni beleži korenite spremembe. Z otvoritvijo mestnega središča septembra 1959 je postalo najmanjše mesto v takratni Jugoslaviji, leta 1963 pa tudi formalno gospodarsko, upravno in kulturno središče Šaleške doline. Mesto je intenzivno razvijalo premogovništvo in industrijo, kar je odpiralo številna delovna mesta in sprožilo migracijske procese; največji val je bil med letoma 1960 in 1972, danes pa v tej regiji živi 28 različnih narodnosti. Do leta 1975 se je zgradilo tudi več kot 7000 stanovanj. Tako se je mesto povečalo po številu
1 Senta Jaunig, Inštitut za zgodovino medicine, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Zaloška 7a, 1000 Ljubljana.
POROČILA MED RAZGL 2009; 48
prebivalcev kar za 25-krat (še leta 1948 s komaj 1121 prebivalci je do danes naraslo na 27.800 prebivalcev). Mesto je raslo predvsem s prostovoljnim delom in s pomočjo samoprispevkov; mnogo stanovanj in številni drugi objekti zlasti na račun udarniškega dela, ki je bilo tudi pogoj za pridobitev stanovanjske pravice. Velenje torej ni nastalo spontano, temveč ga je pogojevala potreba po bivanju in oskrbi rudarjev. Z upadom težke industrije gospodarski primat v 21. stoletju sicer prevzema terciarni in kvartarni sektor, vendar je podoba socialistične preteklosti hitro rastočega mesta še neizbrisana.
Splošno zgodovinskim okvirom so sledile teme o zdravstveni organizaciji v Šaleški dolini. Osrednje mesto je bilo odmerjeno ZD Velenje in njegovemu razvoju. Ne le zaradi 50 let delovanja, temveč gre za krovno zdravstveno ustanovo, kjer so se leta 1959 v prvi novo zgrajeni stavbi zdravstvenega doma na enem mestu združile vse izvenbolnišnične zdravstvene službe. Rast in razvoj te ustanove je predstavil tamkajšnji dolgoletni zdravnik Ivan Zupanc.
Velenje vse do začetka 50. let ni imelo organiziranega zdravstva; težišče delovanja zdravstvene službe je bilo do tedaj v Šoštanju. Z rastjo Velenja pa so se večale tudi potrebe po zdravstvenem varstvu rudarjev in njihovih družin ter novem zdravstvenem centru, ki bi zadostil tem potrebam. Leta 1954 je zdravstveni dom dobil svoje prve prostore, kjer je sprva deloval en sam zdravnik. Glede na nenehen pritok prebivalcev so postale te kapacitete kmalu nezadostne, tako so leta 1958 položili prvi temeljni kamen nove zdravstvene stavbe, ki je bila sicer finančno podprta s strani premogovnika, vendar je presegla raven obratne ambulante in od začetka delovala za širšo populacijo. V 60. letih se je dejavnost zdravstvenega doma razmahnila; ZD je združeval 7 specialističnih ambulant, kadrovsko so se okrepili in imeli službo na terenu. Prav tako so bili ponosni na neprekinjeno delovanje zdravstvenega varstva, kar so dosegli z veliko mero entuziazma. V 70. letih se je zdravstvena dejavnost še razširila, skladno s potrebami razvijajočega se mesta in celotne Doline. Povečale so se prostorske kapacitete, izboljšali so opremo in kadre, tudi strokovno so bili dobro organizirani in
po regiji formirali dispanzersko mrežo. Uspeh njihovega dela je bil potrjen z naslovom reprezentančnega modela zdravstvenega doma za Jugoslavijo. Pogoste spremembe organizacijskih oblik delovnih organizacij, ki so bile značilne za takratno državo, so v naslednjih letih prinesle povezovanja z drugimi zdravstvenimi ustanovami v Dolini in nastal je Zdravstveni center Velenje, ki se je z osamosvojitvijo Slovenije transformiral v Javni zavod Zdravstveni dom Velenje. Ta danes zaposluje 294 delavcev, od tega 33 zdravnikov in 15 zobozdravnikov, sicer pa kadri še vedno ostajajo pereč problem zavoda.
Druga osrednja tema srečanja je bila premogovništvo, na katerega je bilo močno vezano zdravstveno varstvo. Premogovništvo ima tukaj že 130-letno tradicijo, z največjim razmahom med letoma 1955-1985. Za primerjavo povejmo, da so ob koncu 19. stoletja v rudniku nakopali približno 55.000 ton premoga letno. Z leti je število letnega izkopa premoga konstantno naraščalo, milijonsko mejo so prekoračili leta 1955, na začetku 80. let pa so zabeležili rekordnih 5 milijonov ton letnega izkopa. Povsem jasno je, da je za tak izkop potrebna velika delovna sila, zato je tukaj živelo tudi največ knapovskih družin. Velik eksistencialni pomen premogovnika za regijo je še dodatno zahteval dobro in učinkovito varnost pri delu ter čim manj nesreč in zapletov s težkimi zdravstvenimi posledicami. O tem je na srečanju spregovoril montanist Boris Potrč. V preteklosti je namreč delo rudarjev potekalo v veliko težjih pogojih kot danes, bolj kot ne so bili rudarji prepuščeni sami sebi, kar je terjalo tudi več smrtnih žrtev. Sami so skrbeli za zaščitna sredstva, prav tako tudi za prehrano, niso poznali dihalnih aparatov, uporabljali pa so svetilke z odprtim plamenom, kar je še večalo možnost eksplozije. Smernice varnostnega razvoja je narekoval zlasti metan, ki je s svojimi eksplozijskimi lastnostmi stalna nevarnost v rudnikih. Z leti so se razmere izboljševale, tako da je danes poskrbljeno za prezračevanje, osvetljavo, zaščitna sredstva, dobro tehnologijo in kontinuirano spremljanje nevarnih plinov, prav tako je poskrbljeno za prehrano. Že od samih začetkov premogovnika zasledimo tudi organizirano reševanje, leta 1907 pa je bila ustanovljena jamska reševalna četa. Danes je to poseb-
NOVICE MED RAZGL 2009; 48
na enota, katere člani morajo za to opraviti izpit in imeti stalno urjenje v reševanju. Tudi v prihodnje ostajajo tendence podjetja v zagotavljanju varnosti delavcev, ki sodi v ospredje njegovih strateških ciljev.
Nadgradnja varstvu v premogovniku je sledila s predavanjem prim. mag. Franca Urlepa o zdravstvenem varstvu rudarjev, ki se je razvijalo hkrati z razvojem in razmahom premogovništva. Rudarji so imeli nemalo zdravstvenih težav. Zaradi težkega dela so bili slabše telesno odporni, pogoste so bile okvare sklepov in mišic, prehladne bolezni in prebavne motnje. Zdravje so dodatno slabile še slabe stanovanjske in higienske razmere ter alkoholizem. Ze konec 19. stoletja so se začele formirati predhodnice zavarovanja, t. i. bratovske skladnice. Vanje so vsi delavci prispevali del zaslužka, kar jim je v primeru bolezni, nesreče ali smrti omogočilo podporo ter provizijo za obnemogle, vdove in sirote. Poskrbljeno pa je bilo tudi za zdravniško oskrbo rudarjev, saj je prvi lastnik premogovnika Daniel pl. Lapp v Pesju, kraju z največ rudarji, zgradil bolnišnico, kamor je dnevno prihajal zdravnik, vedno pa je bil tam na razpolago bolničar. Največ težav so povzročale hude nesreče v premogovniku zaradi eksplozij in transport ponesrečencev v bolnišnico po slabih cestah. Po letu 1945 so sledile spremembe. Z uvedbo obveznega zdravstvenega zavarovanja se je začelo podržavljanje zdravstvene službe in socialnega zavarovanja. Z dobro organizirano zdravstveno službo so dosegli visoko raven zdravstvenega stanja prebivalcev v Dolini, ki je primerljivo z razvitimi državami po svetu.
Glede na poklicno strukturo prebivalstva v Dolini je pomembno mesto zasedala tudi medicina dela. Njen razvoj v Velenju sta predstavili zdravnici Marija Hrastnik Koren in Ivana Ramšak Kolar. Ta veja medicine se je razvijala glede na spreminjajoče se direktive zdravstvene politike. Konec 60. let so obratne ambulante prišle pod okrilje zdravstvenih domov, s tem pa se je zdravstveno varstvo dislociralo in distanciralo od delovnih mest in žarišča problemov. Posledice te napačne direktive so se z leti pokazale v negativnih kazalcih zdravja delavcev, zato je v 80. letih politika zdravstvenega varstva kot prioriteto morala postaviti zdravstveno varstvo delav-
cev. Ker so potrebe rudarjev po zdravstvenih storitvah večje od povprečja (povprečno število obiskov pri zdravniku je bilo 4-krat, pri rudarjih pa 7-krat na leto), se je v Dolini formiralo 5 obratnih ambulant. Izvajale so vso kurativno dejavnost, ugotavljale začasne nezmožnosti za delo in vodile evidence bolniškega dopusta. Ob koncu 80. let se je dejavnost teh ambulant še kvalitativno okrepila - poleg kurative so izvajali tudi preventivo delavcev. Z novo zakonodajo v samostojni Sloveniji pa je pravica do izbire osebnega zdravnika usodno zamajala dejavnost obratnih ambulant, ki so se v glavnem prelevile v splošne ambulante. Z dispanzersko metodo dela, ki se je v Dolini začela uveljavljati z ustanovitvijo dispanzerja medicine dela leta 1969, se je preventivna dejavnost ločila od kurativne. V dispanzerju opravljajo predhodne preglede pred zaposlitvijo, ki so prilagojeni naravi dela rudarjev in jamskih reševalcev, opravljajo pa tudi številne raziskave, ki jim pomagajo pri nadaljnji učinkovitosti. Danes je v ospredju zlasti interdisciplinaren metodološki pristop.
V sklop zdravstvenega varstva sodi tudi zobozdravstvena dejavnost. Njen razvoj vSa-leški dolini je predstavil zobozdravnik Stane Grasseli. Zobozdravstvena oskrba je bila po vojni, podobno kot ostalo zdravstveno varstvo, dokaj slabo razvita. Oprema in kadri, s katerimi so razpolagali, so bili veliko preslabi za takratno zobozdravstveno patologijo. Z nastankom obratne ambulante v rudniku so se razmere začele izboljševati, še bolj pa z zdravstvenim domom, ko so začeli uvajati tudi sistematske stomatološke preglede. Veliko so na tem področju pridobili z leta 1971 ustanovljeno specialistično ambulanto za zobno in čeljustno ortopedijo ter leta 1974 z rednim delovanjem zobozdravstvene službe.
Velika središča težke industrije vse do druge polovice 20. stoletja ne gre opisati brez tuberkuloze, največjega patološkega produkta industrializacije. Dolgoletni vodja Bolnišnice Topolšica prim. Janez Poles je predstavil skoraj stoletno zgodovino bolnišnice, ki ji je dolga leta pot krojila tuberkuloza. Na začetku 20. stoletja je namreč Kraljevina SHS v Topol-šici, kjer je bilo od srede 19. stoletja zdravilišče, zaradi epidemije tuberkuloze ustanovila državni Sanatorij za pljučno tuberkulozo. V prvih 20. letih je sanatorij zrasel v uspešno
155
POROČILA MED RAZGL 2009; 48
156
ustanovo s 300 ležišči, kjer so izvajali tudi operacije, predvsem pa so jetične zdravili s klimo, prehrano in toplo besedo. V zdravljenje so uvajali takrat najsodobnejše terapevtske in diagnostične metode ter sledili trendom v svetu. Do 2. svetovne vojne je bil to vodilni tuberkulozni center v državi. Kljub vojnim ranam je povojna porast tuberkuloze narekovala širjenje bolnišničnih kapacitet. Stevilo bolniških postelj je nihalo med 260 in 360, organiziran pa je bil tudi torakokirurški center za osrednjo in vzhodno Slovenijo. Z usihanjem tuberkuloze zaradi učinkovitega zdravljenja in preventive se je ob koncu 60. let za Topolšico začelo težko obdobje. Zaradi drastičnega upada števila oskrbnih dni ji je grozila tudi ukinitev, a so začeli razvijati interni in pljučni oddelek, oživili pa so tudi zdraviliško dejavnost. Sledila so leta odvisnosti, ko je Topolšica sprva prešla pod Bolnišnico Celje, kasneje pa se je združila v ZC Velenje. Leta 1993 je Topolšica ponovno postala samostojen zdravstveni zavod z rastočim spektrom diagnostičnih preiskav, uspešni pa so tudi pri ambulantnem delu in funkcionalni diagnostiki. Ob upoštevanju aktualne zdravstvene
problematike iščejo nove poti za nadaljnji obstoj in rast bolnišnice.
Tematsko se je srečanje zaključilo s predavanjem prof. Zvonke Zupanič Slavec o tuberkulozni bolnišnici na Golniku, ki sicer ni bilo neposredno povezano s Saleško dolino, vendar je bilo podanih kar nekaj vzporednic, ki se vežejo nanjo. S primerjavo razvoja gol-niške bolnišnice in Topolšice je Slavčeva pokazala na analogijo tuberkuloznih bolnišnic. Epidemija tuberkuloze je bila vse do 60. let velik problem v državi, ki je (sploh po 2. svetovni vojni) močno aktivirala zdravstveno politiko in vlaganje v kurativo ter množično preventivo. Tovrstne bolnišnice so v tem obdobju doživele velik razcvet. Po letih vzpona (vse so se kadrovsko in posteljno krepile) se je z upadom tuberkuloze v drugi polovici 20. stoletja zanje začelo obdobje težkih kriz in reševanja iz njih, saj je bilo treba spremeniti njihovo namembnost. Nadaljnji razvoj je bil odvisen od mnogih dejavnikov, veliko pa sta k temu prispevala zlasti geopolitični položaj tovrstnih bolnišnic in sposobnosti njihovega vodstvenega kadra. Obe predstavljeni bolnišnici sta se pri tem uspešno prestrukturirali.
Slika 1. Avditorij v Hotelu Paka v Velenju, kjer je potekalo strokovno srečanje zgodovinarjev medicine - 10. Pintarjevi dnevi.
NOVICE MED RAZGL 2009; 48
Svojevrstno podobnost s tuberkuloznimi bolnišnicami lahko najdemo tudi v Šaleški dolini, ki jo je zadnjih 50 let v veliki meri usmerjal in oblikoval premogovnik. Kakor je pospešena industrializacija pospešila razvoj celotne regije na račun premogovnika, se tudi z upadom težke industrije vloga premogovnika vedno bolj manjša, kar prav tako sproža potrebo po prekvalifikaciji delavskega razreda kakor tudi objektov samih.
V sklopu prostih tem je sledilo še predavanje prim. mag. Maria Kocijančiča, ki je predstavil 100 slovenskih zdravnikov, ki so med letoma 1880-1990 delovali v Bosni in Hercegovini.
Za to priložnost je bil izdan zbornik predavanj, v katerem je podrobneje predstavlje-
no zadnjih 50 let zdravstvenega varstva v Šaleški dolini, obdobja, ko se pravzaprav na novo vzpostavi učinkovit sistem zdravstvenega varstva, ne glede na ves čas prisotno spreminjanje organizacijskih direktiv. Osrednje tendence simpozija so bile prikaz relacije gospodarskega razcveta Šaleške doline po 2. svetovni vojni z zdravstvenim kolesjem. Kompleksna mreža zdravstvene dejavnosti, ki se je razvila po regiji praktično iz nič in katere krovna ustanova je postal Zdravstveni dom Velenje, je uspešno stregla vse večjim apetitom po zdravstveni oskrbi in preventivi, ki so nastali zaradi gospodarskega razvoja ter množičnega priseljevanja in postala zgled uspešne zdravstvene organizacije.
157
POROČILA 
MED RAZGL 2009; 48
Ana Marija Vrbic1
Prof. dr. Zvonka Zupanic - Slavec, dr. med., dobitnica državnega priznanja Javnega sklada
Republike Slovenije za dolgoletno uspešno delo pri spodbujanju in razvijanju ljubiteljskih kulturnih dejavnosti za leto 2008
Javni sklad Republike Slovenije (JSKD) vsako leto objavi razpis za podelitev priznanj na področju kulturne dejavnosti. Na podlagi Pravilnika o priznanjih JSKD sklad podeljuje naslednja priznanja:
•	odličja sklada (zlata plaketa sklada, srebrna plaketa sklada),
•	področna priznanja sklada (Gallusova plaketa, Gallusova listina, Linhartova plaketa, Maroltova plaketa, Maroltova listina, plaketa Mete Vidmar, listina Mete Vidmar, zlati znak sklada),
•	druga priznanja sklada (jubilejno prizna-
158 nje),
•	priznanje območne izpostave sklada (priznanje območne izpostave, jubilejno priznanje območne izpostave) in
•	jubilejne značke sklada (Gallusova, Linhartova, Maroltova zlata, srebrna in bronasta značka, častna jubilejna značka).
Zlata plaketa sklada se podeli za izjemne ustvarjalne dosežke v daljšem obdobju ali za življenjsko delo. Srebrna plaketa sklada se podeli za dolgoletno in uspešno delo. Vsako leto se podelijo največ ena zlata in največ štiri srebrne plakete sklada.
Merila za podelitev odličja sklada so izjemni dosežki ustvarjalnega in poustvarjalnega dela. Odličja pa so lahko podeljena tudi za izjemne dosežke pri organizacijskem delu, pri razvijanju novih oblik in vsebin delovanja, pri delu na področju kulturne vzgoje in izobraževanja, pri raziskovalnem delu, pri organiziranju strokovno svetovalnega in mentorskega dela, pri razvijanju kulturnega sodelovanja s Slovenci v zamejstvu in po svetu, pri pub-
licističnem delu ter pri ohranjanju nacionalne kulturne dediščine. Gallusova priznanja se podeljujejo za področje glasbene dejavnosti, Linhartova za področje gledališke, Maroltova za področje folklorne in priznanja Mete Vidmar za področje plesne dejavnosti, zlati znak sklada pa za vsa področja.
Komisija za priznanja JSKD za kulturne dejavnosti je na podlagi vlog iz javnega razpisa za podelitev priznanj za leto 2008 sklenila, da
•	zlato plaketo JSKD prejme Jakob Jež za življenjsko delo in izjemne dosežke ter prispevek k razvijanju ljubiteljskih kulturnih dejavnosti,
•	srebrno plaketo JSKD pa prejmejo:
•	Ivo Jelerčič za dolgoletno uspešno delo na področju glasbenih dejavnosti,
•	Peter Militarev za dolgoletno uspešno delo na področju gledaliških dejavnosti,
•	Stanko Wakounig za dolgoletno uspešno delo pri spodbujanju in razvijanju kulturnih dejavnosti,
•	Zvonka Zupanič - Slavec za dolgoletno uspešno delo pri spodbujanju in razvijanju kulturnih dejavnosti ter
•	Pevska šola C(armina) S(lovenica) za dolgoletno uspešno delo na področju glasbenih dejavnosti in otroške glasbene vzgoje.
Prof. dr. Zvonka Zupanič - Slavec je končala študij medicine na Medicinski fakulteti v Ljubljani leta 1984. Tam je tudi magistrira-la in doktorirala iz interdisciplinarnih področij socialne medicine in zgodovine medicine.
1 Ana Marija Vrbič, predsednica KUD MePZ »Dr. Bogdan Derč«.
NOVICE MED RAZGL 2009; 48
Leta 1987 se je zaposlila na Inštitutu za zgodovino medicine Medicinske fakultete v Ljubljani. Od leta 1992 vodi Inštitut ter predava zgodovino medicine in dentalne medicine. Njeno strokovno, znanstvenoraziskovalno in publicistično delo sega na različna področja, največ pa se ukvarja s slovensko zgodovino medicine 19. in 20. stoletja. Izpopolnjevala se je na Dunaju, v Londonu, Pragi, Padovi, na Univerzi v Washingtonu, v Seattlu in drugod.
Predlog za podelitev jubilejnega priznanja JSKD prof. dr. Zvonki Zupanic - Slavec za njeno dolgoletno delo v KUD MF in KC »Dr. Lojz Kraigher«
Zvonka Zupanič - Slavec desetletje in pol vodi Kulturno-umetniško društvo Kliničnega centra in Medicinske fakultete dr. Lojz Kraigher. Povezuje približno 500-članski kolektiv in njegove številne sekcije: zbore - KUD MePZ »Dr. Bogdan Derč« Pediatrične klinike, Vox Medicorum, COR, Cintare, orkester Camera-ta medica, folkloriste Cof, likovnike, fotografe, dramatike, šahiste in druge. Usklajevanje življenja in dela ter zvrsti umetnosti v raznovrstnih skupinah zdravstvenih delavcev, študentov medicine in dentalne medicine, kakor tudi številnih drugih poklicev, ki svoje poslanstvo združujejo pod strehami »belih hiš« zdravstva, nikoli ni bila lahka naloga. Veliki kolektivi Kliničnega centra, Medicinske fakultete, Onkološkega inštituta, Zavoda za transfuzijsko medicino in drugih ustanov na teritoriju ljubljanske bolnišnice s svojo 12.000-glavo množico zaposlenih niso le velik, ampak tudi tenkočuten avditorij, ki spremlja KUD-ovo delovanje. V obdobju svojega delovanja je Slav-čeva uspela vpeljati redne vsakomesečne nastope za bolnike v razstavišču Kliničnega centra. Tam je ob Veliki ustanovila tudi Malo galerijo, v katerih se vsako leto zvrsti okoli dvajset razstav. Spremlja jih pester kulturni program, od glasbenega do plesnega, filmskega, literarnega idr. V bolnišnico je vpeljala tudi sproščanje bolnikov in zaposlenih ob vizua-lizirani glasbi. Poleg razstavišč v Osrednji galeriji UKC je spodbudila nastanek galerije na Kliničnem oddelku za torakalno kirurgijo, prenašala razstave na Onkološki inštitut in se povezovala tudi z galerijo Zavoda za transfuzijsko medicino. Prav tako je dala nov polet
razstavišču Medicinske fakultete ter ga močno vpela med upodabljajoče ustvarjalce in učitelje te ustanove. Zaradi finančnega zaostrovanja razmer v kulturi je veliko truda vložila v iskanje donatorjev in sponzorjev, ki so KUD-ovo delo podpirali in se z njo identificirali. Brez njenega menedžerskega dela bi bile galerije UKC že pred časom oddane zunanjim najemnikom, marsikatera KUD-ova sekcija pa bi najverjetneje zamrla.
V tem času je slovensko umetniško poslanstvo v zdravstvu predstavila tudi v mednarodnem okolju in aktivno sodelovala v UNESCO-vem projektu Umetnost v bolnišnici (angl. Arts in Hospital). Poleg obiska njihovih mednarodnih srečanj in ogleda kulturnega delovanja v tujih zdravstvenih ustanovah je bila leta 1997 z UNESCOM Slovenije in s KUD-om v Ljubljani gostiteljica mednarodne UNESCO-ve konference. Udeleženci so bili presenečeni nad obsežno in pestro umetniško aktivnostjo ljubljanskega KUD-a.
Povezovanje dela KUD-ovcev je potekalo v slovenskem in mednarodnem okviru. Po ljubljanskem vzoru so nastajale tudi manjše umetniške aktivnosti v nekaterih slovenskih bolnišnicah, kot na primer slovenj graški, mariborski, idrijski, begunjski idr. KUD-ovce je društvo s predsednico podpiralo tudi pri mednarodnih gostovanjih; tako je dr. Slavče-va leta 1998 vodila koncerte KUD MePZ »Dr. Bogdan Derč« v ZDA, v Chicagu, Cleve-landu, Detroitu in drugod. Sodelovala je z zdravniškim zborom Ivan Goran Kovači} iz Zagreba, madžarskimi zdravniki glasbeniki v Budimpešti, Zdravniki umetniki na Dunaju in drugod. V letošnjem letu je KUD-ove likovnike popeljala tudi na razstavljanje na Dunaj in v zadnjih nekaj letih v Ljubljano povabila nekaj tujih umetnikov.
Stevilni obiskovalci KUD-ovih prireditev poznajo predsednico prof. Zupanič - Slavče-vo kot voditeljico najrazličnejših prireditev, tudi velikih zdravniških koncertov, ki jih z ljubeznijo in predanostjo prepričljivo vodi že desetletje in pol. Z njenim vodstvenim in organizacijskim delom je društvo postalo široko prepoznavno, sprejeto in v marsikaterem pogledu tudi vzorčno za gojenje ljubiteljske kulture. Za društvo je kandidatka za priznanje pripravila prepoznavno zunanjo grafično podobo, urejeno in dobro obiskano
159
POROČILA MED RAZGL 2009; 48
spletno stran, redna obveščanja zaposlenih v bolnišničnem mestu in širši javnosti. Vpeljala je tudi vsakomesečno poročanje o prireditvah, namenjenih bolnikom in zaposlenim, v stanovski reviji Isis in drugih glasilih. Predvsem pa so prireditve zelo dobro obiskane in na visoki organizacijski ter izvedbeni ravni. V galerijskem prostoru nastopajo med drugim najbolj uveljavljena imena slovenske umetnosti. Njena zasluga je, da je bolnišnica sprejela »humanizacijo zdravstva kot dejavnik zdravljenja«, brez katerega tudi ustanovitelja društva, UKC in MF, ne želita več biti. Gre za dodano vrednost in presežnost, s katero se matični hiši ponašata doma in v tujini.
Ob letošnji tridesetletnici KUD MF in KC »Dr. Lojz Kraigher« iz hvaležnosti zaradi vsega napisanega predlagamo zdravnico prof. dr. Zvon-ko Zupanič - Slavec, dolgoletno predsednico KUD-a KC in MF, za pridobitev odličja JSKD, saj uspešno vodi enega največjih KUD-ov v Sloveniji.
Predlog je bil sprejet na UO KUD MePZ »Dr. Bogdan Derč« dne 29.10.2008.
Draga Zvonka, želimo si, da bi nas tako kot do sedaj še naprej povezovala in skrbela za ljubiteljsko kulturo v Kliničnem centru in na Medicinski fakulteti!
Hvaležni KUD-ovci Ljubljana, 5. 2. 2009
160
MED RAZGL 2009; 48: 1 UVODNIK
Zdravljenje z nesteroidnim protivnetnim zdravilom povezano z večjo umrljivostjo
• 1 1 *1 *1	v •	v v	•
pri bolnikih s srčnim popuščanjem
Archives of Internal Medicine, januar 2009
Zdravljenje z nesteroidnim protivnetnim zdravilom je povezano z večjo umrljivostjo in večjo pojavnostjo srčno-žilnih zapletov pri bolnikih s srčnim popuščanjem, so v januarski številki revije Archives of Internal Medicine (Arch Intern Med 2009; 169: 141-9) poročali raziskovalci iz več univerzitetnih središč na Danskem. Predstavili so izsledke raziskave, v kateri so iz danskih registrov zbrali podatke o 107.092 bolnikih, ki so bili v letih 1995-2004 odpuščeni iz bolnišnice po prvem sprejemu zaradi srčnega popuščanja, in njihovi kasnejši izpostavljenosti nesteroidnim protivnetnim zdravilom.
V opazovanem obdobju je umrlo 60.974 bolnikov (56,9 %), 8.970 bolnikov (8,4 %) oziroma 39.984 bolnikov (37,5 %) pa je bilo sprejetih v bolnišnico zaradi srčnega infarkta
oziroma srčnega popuščanja. V tem obdobju je bilo nesteroidno protivnetno zdravilo vsaj 1-krat izdano na recept 36.354 bolnikom (33,9 %). Izpostavljenost nesteroidnemu pro-tivnetnemu zdravilu je bila statistično pomenljivo povezana z večjo umrljivostjo, saj je bilo razmerje tveganj za smrt v razponu od 1,22 (95 % razpon zaupanja 1,07-1,39) za naprok-sen do 2,08 (95 % razpon zaupanja 1,95-2,21) za diklofenak. Pri tem so v statističnem izračunu upoštevali vpliv demografskih značilnosti, koledarskega leta, pridruženih bolezni, zdravljenja z drugimi zdravili in težo srčnega popuščanja. Statistične analize so razkrile tudi od odmerka odvisno povezavo med umrljivostjo ter sprejemom v bolnišnico zaradi srčnega infarkta ali srčnega popuščanja.
161
Hujšanje zmanjša pogostnost uhajanja se~a pri ženskah s prekomerno telesno težo ali debelostjo
The New England Journal of Medicine, januar 2009
Debelost je dobro znan in spremenljiv dejavnik tveganja za uhajanje seča pri ženskah. Izsledki raziskave PRIDE (angl. Program to Reduce Incontinence by Diet and Exercise), objavljeni v januarski številki revije The New England Journal of Medicine (N Engl J Med 2009; 360: 481-90), so razmeroma trden dokaz, da je mogoče pogostnost uhajanja seča pri ženskah s prekomerno telesno težo in debelostjo zmanjšati z intenzivnim programom ukrepov za zmanjšanje telesne teže.
V raziskavi je v 2 središčih v ZDA sodelovalo 338 preiskovank, ki so bile stare vsaj 30 let (povprečno 53 let) in so imele indeks telesne mase 25-50kg/m2 (povprečno 36kg/m2). Pred vstopom v raziskavo so v 7-dnevnem dnevniku zabeležile vsaj 10 oziroma povprečno 24 epizod uhajanja seča. Po naključ-nostnem izboru so 226 preiskovank vključili v 6-mesečni intenziven program hujšanja s ciljem izgube 7-9 % telesne mase, ki je obsegal dieto, telesno aktivnost in vedenjske ukrepe,
NOVICE MED RAZGL 2009; 48
112 preiskovank pa v kontrolni program enour-nih mesečnih predavanj o zdravem življenjskem slogu.
Po 6 mesecih so preiskovanke, ki so bile vključene v intenziven program hujšanja, izgubile povprečno 8,0% telesne mase oziroma 7,8 kg, preiskovanke iz kontrolne skupine pa povprečno 1,6 % telesne mase oziroma 1,5 kg. Večja izguba telesne mase je bila povezana tudi s pomenljivo večjim zmanjšanjem pogostnosti uhajanja seča, saj so preiskovanke iz sku-
pine z intenzivnim programom hujšanja zabeležile za 47 %, preiskovanke iz kontrolne skupine pa za 28 % manj epizod uhajanja seča. Učinek hujšanja je bil omejen le na pogostnost stresnega uhajanja seča. Delež preiskovank, pri katerih je prišlo do zmanjšanja pogostnosti uhajanja seča za vsaj 70 %, je bil v skupini z intenzivnim programom hujšanja pomenljivo večji kot v kontrolni skupini (41 % proti 22 %).
162
Shizofrenija in bipolarna motnja imata skupne dednostne vzroke
Lancet, januar 2009
Mnenja o tem, ali sta shizofrenija in bipolarna motnja klinični pojavni obliki različnih ali enakih vzročnih dejavnikov, so deljena. Skupne vzroke nakazujejo med drugim izsledki nekaterih molekularnih raziskav in obstoj vmesnega fenotipa z značilnostmi obeh bolezni (shizoafektivna motnja). Potrdili pa so jih tudi izsledki švedske populacijske raziskave, ki je proučevala prekrivanje dednostnih dejavnikov, povezanih s tema boleznima.
Raziskovalci iz več središč na Švedskem in v ZDA so povezali podatke iz švedskega večgeneracijskega registra, v katerega so zajeti vsi otroci in njihovi starši od leta 1947, in register odpustov iz bolnišnice, ki zajema tudi podatke o zdravljenju v javnih psihiatričnih bolnišnicah na Švedskem. V analizo so zajeli podatke za več kot 9 milijonov oseb znanih staršev, katerih starši so bili živi in so po letu 1973 živeli na Švedskem, in za več kot 2 milijona jedrnih družin. Tveganje za pojav shizofrenije, bipolarne motnje in pridruženih motenj so ocenili za biološke starše in posvojitelje, potomce, sorojence ali polovične soro-jence (polbratje in polsestre) posameznikov z eno od bolezni.
Bližnji sorodniki 35.985 bolnikov s shizofrenijo oziroma 40.487 bolnikov z bipolarno motnjo so bili izpostavljeni večjemu tveganju za pojav teh bolezni, so raziskovalci zapisali v prispevku, objavljenem v januarski številki revije Lancet (Lancet 2009; 373: 234-9). Tveganje za pojav shizofrenije pri sorojencih bolnika s shizofrenijo je bilo pomenljivo večje (relativno tveganje 9,0; 95 % razpon zaupanja 8,5-11,6), enako so ugotovili tudi za tveganje za bipolarno motnjo pri sorojencih bolnika z bipolarno motnjo (7,9; 7,1-8,8). Bolezen je bila pomenljivo pogostejša tudi pri polovičnih sorojencih bolnikov, čeprav je bila velikost tveganja znatno manjša. Analiza, ki so jo omejili samo na bolnike z bipolarno motnjo in njihove sorodnike, je pokazala povečano tveganje za shizofrenijo za vsa sorodstvena razmerja, vključno za posvojene otroke in njihove biološke starše. Dednost za shizofrenijo oziroma bipolarno motnjo je bila 64 % oziroma 59 %, skupen učinek okoljskih dejavnikov pa razmeroma majhen. Prekrivanje obeh bolezni je bilo po ugotovitvah raziskovalcev v velikem deležu (63 %) posledica seštevanja učinkov skupnih dednih dejavnikov.
NOVICE MED RAZGL 2009; 48
Virusi gripe v sezoni pomemben vzro~ni dejavnik sindroma Guillain-Barre
Clinical Infectious Diseases, januar 2009
V razvitem svetu ostane približno 60 % vseh primerov sindroma Guillain-Barre vzročno neopredeljenih. Virusi gripe so razmeroma redek sprožilni dejavnik pri pojavu tega sindroma. Podatki, ki so jih v januarski številki revije ClinicalInfectious Diseases (Clin Infect Dis 2009; 48: 48-56) predstavili raziskovalci iz več središč v Franciji, pa kažejo, da bi utegnili imeti pomembno vlogo med večjimi izbruhi gripe.
Raziskovalci so proučili podatke za 234 od skupaj 405 bolnikov s sindromom Guillain--Barre, pri katerih med obravnavo v referenčnem središču v letih 1996-2004 niso ugotovili vzročnega dejavnika. V statistični analizi so časovno pojavnost teh primerov vzporedi-li s časovno pojavnostjo gripi podobne bolezni. Pri vseh bolnikih so opravili tudi preiskave za prisotnost protiteles proti virusom gripe s testi fiksacije komplementa ter inhibicije hemaglutinacije.
Ugotovili so, da obstaja pozitivna povezava med mesečnima pojavnostma vzročno neopredeljenega sindroma Guillain-Barre in gripi podobne bolezni. Od 73 bolnikov, pri katerih bi bil pojav tega sindroma lahko povezan z gripo, so pri 10 (13,7 %) odkrili serološke dokaze nedavne okužbe z virusom influence A, pri 4 (5,5 %) pa serološke dokaze nedavne okužbe z virusom influence B. Do 8 od 10 primerov, povezanih z virusom influence A, je prišlo v glavni sezoni gripe, pri 9 bolnikih so odkrili takratni epidemični sev virusa. Pri nobenem bolniku niso odkrili protiganglio-zidnih protiteles proti virusu influence A. Primeri sindroma Guillain-Barre, povezani z gripo, so se razlikovali od primerov, povezanih z bakterijo Campylobacter jejuni, po odsotnosti potrebe po mehanskem prediha-vanju, od vzročno neopredeljenih primerov pa po predhodni gripi podobni bolezni ali okužbi dihal in daljšem času od infekcijskega dogodka do pojava simptomov okvare živčevja.
163
Večji indeks telesne mase povezan z večjim tveganjem za pojav srčnega popuščanja
Circulation, januar 2009
Večji indeks telesne mase je povezan z večjim tveganjem za pojav srčnega popuščanja, intenzivna telesna aktivnost pa to tveganje zmanjša, je pokazala analiza podatkov, zbranih v veliki randomizirani kontrolirani raziskavi Physicians' Health Study. Poročilo o izsledkih je skupina ameriških raziskovalcev iz Brigham and Women's Hospital in Harvard Médical School v Bostonu objavila v prvi letošnji številki revije Circulation (Circulation 2009; 119: 44-52).
V omenjeni raziskavi so proučevali učinkovitost primarnega preprečevanja bolezni srca in žilja z majhnim odmerkom acetilsalicil-ne kisline, beta karotenom ali placebom, vanjo pa je bilo leta 1982 vključenih 22.071 moških zdravnikov, starih 40-84 let. Raziskovalci so v statistični analizi vzporedili podatke o indeksu telesne mase in intenzivni telesni aktivnosti ter podatke o pojavnosti srčnega popuščanja v letih 1982-2007 pri 21.094 preiskovancih, ki ob vstopu v raziskavo niso imeli
NOVICE MED RAZGL 2009; 48
znane srčno-žilne bolezni in so bili zanje na voljo popolni podatki.
V povprečno 20,5 letih sledenja so srčno popuščanje na novo ugotovili pri 1109 preiskovancih. Statistična analiza, v kateri so indeks telesne mase upoštevali kot zvezno spremenljivko, je pokazala, da se je tveganje za srčno popuščanje z vsakim povečanjem za 1 kg/m2 povečalo za 11 % (95 % razpon zaupanja 9-13 %). V primerjavi z vitkimi preiskovanci (indeks telesne mase manj kot 25 kg/m2) je bilo tveganje pri preiskovancih s prekomerno telesno težo (indeks telesne mase
25-29,9 kg/m2) za 49 % (32-69 %), pri debelih preiskovancih (indeks telesne mase 30 kg/m2 ali več) pa za 180% (124-250%) večje. Redna intenzivna telesna aktivnost je tveganje zmanjšala za 18% (4-30%). Med vplivom indeksa telesne mase in intenzivne telesne aktivnosti ni bilo statistično pomenljive soodvisnosti. Tveganje za pojav srčnega popuščanja je bilo pri debelih aktivnih preiskovancih 2,68-krat večje (2,08-3,45), pri debelih neaktivnih preiskovancih pa 3,93-krat večje (2,60-5,96) kot pri vitkih aktivnih preiskovancih.
ISC 2009: električno spodbujanje izboljša hojo pri bolnikih, ki so utrpeli možgansko kap
American Stroke Association, februar 2009
Mnogim bolnikom po možganski kapi konven-cionalna rehabilitacija ne pomaga do normalne hoje. Ameriški raziskovalci iz Veteranskega medicinskega centra v Clevelandu so na srečanju International Stroke Conference 2009 februarja v ameriškem San Diegu poročali, da so funkcionalnost hoje izboljšali z motoričnim učenjem s pomočjo večkanalnega funkcionalnega električnega spodbujanja z znotrajmišič-nimi elektrodami (FES-IM).
Dr. Janis J. Daly iz omenjene bolnišnice je v predavanju na srečanju predstavila izsledke raziskave, v katero so vključili 50 bolnikov, ki so imeli vsaj 6 mesecev po možganski kapi še motnje hoje. Vse bolnike so vključili v 12-te-denski program konvencionalne rehabilitacije, v okviru katerega so 4-krat tedensko po 1,5 h izvajali vaje za izboljšanje koordinacije,
vaje na tekočem traku s podporo in vaje za hojo. Šestindvajset naključno izbranim bolnikom so med vsakim sklopom vaj izvajali FES-IM, preostalih 24 bolnikov pa je tvorilo kontrolno skupino brez električnega spodbujanja.
Rezultati so pokazali, da je FES-IM dodatno izboljšalo izid rehabilitacije, saj sta bili oceni po merilu Gait Assessment and Intervention Tool, ki je bilo eno od dveh glavnih meril učinkovitosti, in merilu koordinacije upogiba kolena v skupini z FES-IM statistično pomenljivo boljši kot v kontrolni skupini. V obeh skupinah je sicer prišlo do statistično pomenljivega izboljšanja po več merilih mišične moči in gibljivosti spodnjega uda, spastičnosti in ravnotežja glede na izhodiščne vrednosti.
NOVICE MED RAZGL 2009; 48
Učinka znotrajžilnega revaskularizacijskega posega in telesne vadbe pri bolnikih z intermitentno klavdikacijo podobna
Radiology, februar 2009
Znotrajžilna revaskularizacija in nadzorovana telesna vadba sta pri bolnikih s periferno arterijsko boleznijo z intermitentno klavdika-cijo povezana s podobnim izboljšanjem teže simptomov, funkcionalnosti in kakovosti življenja, so v februarski številki revije Radioiogy (Radiology 2009; 250: 586-95) zapisali nizozemski raziskovalci iz Univerzitetnega medicinskega centra v Rotterdamu. Poudarili pa so, da je učinek znotrajžilnega posega hitrejši.
Raziskovalci so 151 bolnikov, zaporedoma obravnavanih v obdobju od septembra 2002 do septembra 2005, naključnostno razporedili bodisi za znotrajžilni revaskularizacijski poseg (angioplastika) bodisi v 24-tedenski bolnišnični program telesne vadbe, ki je obsegal 30 minut hoje na tekočem traku 2-krat tedensko. Glavna merila učinkovitosti so bila klinični uspeh (izboljšanje v vsaj eni kategoriji Rutherfordove lestvice glede na izhodiščno raven), funkcionalna zmogljivost in kakovost življenja.
Neposredno po revaskularizacijskem posegu so klinični uspeh dosegli pri veliko večjem deležu bolnikov kot v skupini s telesno vadbo, vendar med skupinama glede tega po 6, ne po 12 mesecih ni bilo statistično pomenljive razlike. Bolniki, ki so jim opravili reva-skularizacijski poseg, so imeli po 6 mesecih sledenja pomenljivo manj pogosto simptome v zdravljenem udu, po 12 mesecih pa je bila razširjenost simptomov v obeh skupinah podobna. Oceni kakovosti življenja in funkcionalne zmogljivosti sta bili v obeh skupinah tako po 6 mesecih kot po 12 mesecih boljši od izhodiščne ravni, velikost izboljšanja je bila v obeh skupinah podobna.
Raziskovalci glede na te rezultate sklepajo, da bi utegnil biti najboljši pristop kombinacija obeh načinov zdravljenja, saj bi morda zgodnje izboljšanje po revaskularizacijskem posegu dalj časa ohranili z nadzorovano telesno vadbo. Ta kombiniran pristop, so zapisali raziskovalci, doslej ni bil proučen v večji randomizirani raziskavi.
Rutinsko slikanje ledvene hrbtenice pri bolnikih z bolečino v križu ni potrebno
Lancet, februar 2009
Nekateri zdravniki vztrajajo pri slikanju ledvene hrbtenice pri vseh bolnikih z bolečino v križu tudi ob odsotnosti simptomov in znakov, ki nakazujejo resno okvaro. Ameriški raziskovalci z Oregon Heaith and Science University v Portlandu in Johns Hopkins University Schooi of Medicine v Baltimoru so s sistematičnim pregledom literature in metaanalizo izbranih raziskav pokazali, da rutinsko takojšnje sli-
kanje ne izboljša kliničnega izida in zato ni umestno.
Raziskovalci so s poizvedbami po elektronskih bibliografskih zbirkah in drugih virih za obdobje do avgusta 2008 poiskali podatke o randomiziranih kontroliranih raziskavah, v katerih so korist takojšnjega slikanja ledvene hrbtenice (radiogram, magnetna resonanca ali računalniška tomografija) ovrednotili v pri-
NOVICE MED RAZGL 2009; 48
merjavi z običajno klinično obravnavo brez takojšnje slikovne diagnostike. Merilom za vključitev v metaanalizo je ustrezalo 6 raziskav s skupaj 1804 bolniki in sledenjem od 3 tednov do 2 let.
Rezultati metaanalize, je zapisano v februarski številki revije Lancet (Lancet 2009; 373: 463-72), niso pokazali ne kratkoročnih (do 3 mesece) ne dolgoročnih (6-12 mesecev) razlik glede ocene bolečine in ocene funkcionalnosti med obravnavo z in brez rutinske-
ga takojšnjega slikanja ledvene hrbtenice. Med pristopoma tudi ni bilo razlik glede ocene kakovosti življenja, ocene duševnega zdravja in ocene splošnega zdravstvenega stanja. Raziskovalci so poudarili, da kakovost raziskav, izbira slikovne diagnostične metode in trajanje bolečine v križu niso vplivali na rezultat metaanalize in da so njihove ugotovitve posebej umestne za obravnavo bolnikov z akutno ali subakutno bolečino v križu v osnovni zdravstveni dejavnosti.
Zlom zaradi osteoporoze pomembno poveča tveganje za smrt pri starejših odraslih
The Journal of the American Medical Association, februar 2009
Ženske in moški, starejši od 60 let, ki so utrpeli zlom zaradi osteoporoze, so izpostavljeni večjemu tveganju za smrt v naslednjih 5-10 letih kot vrstniki iz prebivalstva, so | 66 v februarski številki revije The Journal of the American Medical Association (JAMA 2009; 301: 513-21) poročali avstralski raziskovalci iz Bolnišnice Sv. Vincenta vSydneyu. Njihovi izsledki so tudi pokazali, da ponoven zlom te posameznike še dodatno ogrozi.
Raziskovalci so ocenili dolgoročno tveganje za smrt pri preiskovancih, ki so sodelovali v veliki prospektivni raziskavi z dolgotrajnim sledenjem Dubbo Osteoporosis Epidemiology Study. V okviru te raziskave od leta 1989 sledijo vse prebivalce odmaknjenega avstralskega mesta Dubbo, vključno z 2245 ženskami in 1760 moškimi, ki so bili ob vstopu v raziskavo stari vsaj 60 let. Od slednjih je v času od aprila 1989 do maja 2007 952 žensk in 343 moških utrpelo vsaj 1 zlom ob poškodbi z majhno energijo; med sledenjem po zlomu jih je umrlo 461 oziroma 197.
Statistična analiza je pokazala, da je bila tako pri moških kot pri ženskah umrljivost po zlomu kolka, zlomu vretenca ali katerem koli večjem zlomu (zlom medenice, končnega dela stegnenice, začetnega dela golenice, 3 ali več reber sočasno in začetnega dela nadlahtnice) v vseh starostnih skupinah pomenljivo večja kot med primerljivim prebivalstvom. Stan-
dardizirano razmerje umrljivosti (količnik med umrljivostjo v preiskovani skupini in primerljivim prebivalstvom) je bilo za posamezne vrste zlomov 1,33-3,51. Umrljivost po manjšem zlomu (vsi ostali zlomi zaradi osteoporoze) je bila povečana le pri starejših od 75 let.
V 5 letih po posamezni vrsti zloma je bila umrljivost pri ženskah za 1,3-13,2 primera na 100 oseba-let, pri moških pa za 2,7-22,3 primera na 100 oseba-let večja od pričakovane. Tveganje za smrt se je po večini zlomov zmanjšalo v 5 letih po zlomu, medtem ko je po zlomu kolka ostalo povečano 10 let; po tem časovnem mejniku se je umrljivost preiskovane skupine izenačila z umrljivostjo primerljivega prebivalstva. Napovedniki smrti po katerem koli zlomu so bili pri obeh spolih starost, opešanje štiriglave stegenske mišice in ponoven zlom zaradi osteoporoze, pri ženskah tudi majhna mineralna gostota kosti in kajenje, pri moških pa tudi telesna neaktivnost.
Raziskovalci so posebej izpostavili, da je šlo v polovici primerov za zlome kosti zunaj kolka in hrbtenice, ki jih običajno manj skrbno spremljajo v tovrstnih raziskavah, in da so bili ti zlomi povezani z 29 % prezgodnjih smrti. Tveganje za smrt se je zmanjševalo s časom, ponoven zlom pa je ponovno povečal tveganje za smrt v naslednjih 5 letih za 3-4-krat. Zlom zaradi osteoporoze je zato opozorilo, ki ga ne bi smeli prezreti.
NOVICE MED RAZGL 2009; 48
Petina otrok s senzorinevralno okvaro sluha ima tudi motnje vida
Archives of Otolaryngology-Head & Neck Surgery, februar 2009
Približno petina otrok s senzorinevralno okvaro sluha ima pridružene motnje vida, so v februarski številki revije Archives of Otolary-ngology-Head & Neck Surgery (Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2009; 135: 119-23) poročali raziskovalci iz več središč v ZDA. Predstavili so izsledke raziskave, v kateri so z analizo podatkov za vse otroke s senzorinevralno okvaro sluha, pregledane v enem terciarnem središču od novembra 2006 do junija 2007, ocenili razširjenost motenj vida in korist rutinskega oftalmološkega pregleda pri teh otrocih.
Od skupaj 226 otrok, jih je imelo 49 (21,7%) motnje vida. Motnje refrakcije (kratkovidnost, daljnovidnost in astigmatizem) so ugotovili pri 23 otrocih (10,2 %), druge motnje vida pa pri 29 otrocih (10,2%). Senzorinevralno okva-
ro sluha so pri 11 otrocih (4,9%) ugotovili v okviru kliničnega sindroma, nekaj manj kot polovica jih je imela v sklopu sindroma tudi pridružene okvare očesa. Razširjenost motenj vida ni bila odvisna od teže okvare sluha in se pri otrocih, pri katerih so okvaro sluha odkrili s presejanjem po rojstvu, ni razlikovala od razširjenosti pri ostalih. Od 144 otrok, pri katerih so opravili genske preiskave, jih je imelo 27 dve mutirani kopiji gena GJB2, 11 eno mutirano kopijo gena GJB2, preostalih 106 pa ni bilo nosilcev mutacij tega gena. Deleži otrok z motnjami vida v teh skupinah so bili 3,7 %, 0 % in 20,8 %, kar je po mnenju raziskovalcev skladno z dosedanjimi spoznanji, da so mutacije gena GJB2 povezane s sen-zorinevralno okvaro sluha brez drugih nepravilnosti ali sindromov.
167
NOVICE MED RAZGL 2009; 48
Seznam diplomantov, ki so diplomirali na Medicinski fakulteti od 1. oktobra do 31. decembra 2008
Diplomanti medicine
Curk Nina	01.10.2008	Ivanuš Urška	17.11.2008
Brežnik Helena	03.10.2008	Brecelj Natalija	26.11.2008
Mirnik Nino	06.10.2008	Prah Mitja	26.11.2008
Stožer Andraž	07.10.2008	Mlekuš Katarina	28.11.2008
Haskaj Helena	10. 10. 2008	Mrvalj Rajterič Branka	04.12.2008
Semolič Nina	10. 10. 2008	Končnik Metka	08.12.2008
Kokalj Kokot Matej	13. 10. 2008	Tenyi Viktor	08.12.2008
Kenda Jana	14.10.2008	Marovt Urška	10.12.2008
Djuric Sašo	15.10.2008	Mačkovšek Lea	15.12.2008
Tadic Anita	15.10.2008	Popič Betka	17.12.2008
Dolinšek Razsa Benjamina	16. 10. 2008	Bajc Barbara	18.12.2008
Pristovnik Savo	24. 10. 2008	Grošelj Jera	18.12.2008
Fikfak Vid	27.10.2008	Komel Jana	18.12.2008
Hvalc Gregor	27.10.2008	Pečanac Olivera	19.12.2008
Jovanovič Anja	03.11.2008	Fabčič Dejan	22.12.2008
Grošičar Janja	05.11.2008	Podovšovnik Anuška	22.12.2008
Hanc Marko	05.11.2008	Puketa Vesna	22.12.2008
Vrbovšek Gregor	05.11.2008	Cepon Katarina	23.12.2008
Ljubojevic Darko	10.11.2008	Spačal Silvija	23.12.2008
Sember Nevena	13.11.2008		
Zvab Ana	13.11.2008		
Diplomanti dentalne medicine			
Horvat Simon	14.10.2008	Marcen Maja	20.11.2008
Kodrič Urška	17.10.2008	Udovič Marjana	25.11.2008
Simončič Tjaša	21.10.2008	Frank Tina	27.11.2008
Vehovec Eva	28.10.2008	Bombek Boris	05.12.2008
Gašperin Uroš-Franc	12.11.2008	Koželj Mojca	09.12.2008
Zitnik Tjaša	14.11.2008	Plut Klemen	12.12.2008
Judež Sašo	18.11.2008	Rajkovič Vinka	16.12.2008
POROČILA MED RAZGL 2009; 48
Navodila sodelavcem Medicinskih razgledov
Navodila so v skladu z Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals. Popolna navodila so objavljena v NEngl J Med 1997; 336: 309-15 in na spletnem naslovu http://www.icmje.org/.
Uredništvo sprejema v obdelavo samo članke, ki še niso bili in ne bodo objavljeni drugje. Dele članka, ki so povzeti po drugi literaturi (predvsem slike in tabele) mora spremljati dovoljenje avtorja in založnika prispevka za reprodukcijo.
Pri prispevkih, ki obravnavajo raziskave na ljudeh, mora biti iz besedila razvidno, da so bile raziskave opravljene v skladu z načeli Helsinško-tokijske deklaracije. Pri prispevkih, ki obravnavajo poskuse na živalih, mora biti iz besedila razvidno, da so bili opravljeni v skladu z etičnimi načeli.
Avtorji, ki so v objavo poslano raziskovalno delo opravili s pomočjo določenega podjetja, naj to navedejo na naslovni strani članka.
| 70 Tipkopis. Prispevke pošljite na naslov uredništva: Medicinski razgledi, Korytkova 2, 1000 Ljubljana. Pošljite dva tiskana izvoda, datoteko prispevka na disketi ali CD-ju in slike v izvirniku. Disketa ali CD naj bosta označena s priimkom prvega avtorja, imenom prispevka in imeni datotek. Tipkopis naj bo natisnjen na belem pisarniškem papirju z dvojnim razmikom (velikost črk 12 pt, največ 30 vrstic na stran). Robovi naj bodo široki najmanj 25 mm. Prispevke lahko pošljete tudi po elektronski pošti na naslov info@medrazgl.si. Raziskovalni članki naj bodo členjeni na naslednja poglavja: uvod, metode, rezultati, razpravljanje in zaključek. Ostale oblike člankov, pregledni članki in primeri iz klinične prakse so lahko zasnovani drugače, vendar naj bo razdelitev na poglavja in podpoglavja jasno razvidna iz velikosti črk naslovov. Tipkopisu priložite izjavo o avtorstvu in avtorskih pravicah, ki je v celoti objavljena na spletni strani revije http://www.medrazgl.si. Na vašo željo vam obrazec z izjavo lahko tudi pošljemo. Izjavo morajo lastnoročno podpisati vsi avtorji. Dokler izjave ne prejmemo, prispevka ne bomo uvrstili v uredniški postopek. V spremnem pismu naj bo naveden odgovorni avtor
(s polnim naslovom, telefonsko številko in elektronskim naslovom), ki bo skrbel za sodelovanje z uredništvom in ostalimi avtorji.
Naslovna stran naj obsega naslov članka v slovenskem in angleškem jeziku. Naslov naj bo kratek in natančen, opisen in ne trdilen (povedi v naslovih niso dopustne). Navedena naj bodo imena piscev z natančnimi akademskimi in strokovnimi naslovi ter popoln naslov ustanove, inštituta ali klinike, kjer je delo nastalo. Avtorji morajo izpolnjevati pogoje za avtorstvo. Prispevati morajo k zasnovi in oblikovanju oziroma analizi in intepretaciji podatkov, članek morajo intelektualno zasnovati oziroma ga kritično pregledati, strinjati se morajo s končno različico članka. Samo zbiranje podatkov ne zadustuje za avtorstvo.
Izvleček. Druga stran naj obsega izvleček v slovenskem in angleškem jeziku. Izvleček raziskovalnega članka naj bo strukturiran, izvlečki ostalih člankov naj bodo nestruktu-rirani. Izvleček naj vsebuje okoli 1000 znakov (150-250 besed). Navaja naj osnovni namen in obseg oziroma doseg članka, vsebinsko naj povzema in ne le našteva bistvene vsebine dela. Izvleček ne sme vsebovati kratic in okrajšav. Izvleček raziskovalnega članka naj povzema namen dela, osnovne metode, glavne izsledke in njihovo statistično pomembnost ter poglavitne sklepe.
Literatura. Vsako navajanje trditev ali dognanj drugih morate podpreti z referenco. Reference naj bodo v besedilu navedene po vrstnem redu, tako kot se pojavljajo, in sicer na koncu citiranega stavka. Reference v besedilu, slikah in tabelah navedite ležeče, v oklepaju, z arabskimi številkami. Reference, ki se pojavljajo samo v tabelah ali slikah, naj bodo oštevilčene tako, kot se bodo pojavile v besedilu. Izvlečki in osebni dogovori (slednje je lahko navedeno v besedilu) naj ne bodo navedeni kot reference. Seznam citirane literature naj bo na koncu prispevka. Literaturo citirajte po priloženih navodilih, ki so v skladu s tistimi, ki jih uporablja ameriška National Library of Medicine v Index Medicusu. Imena revij krajšajte tako, kot določa Index
NOVICE MED RAZGL 2009; 48
Medicus (popoln seznam je objavljen na spletnem naslovu http://www.nlm.nih.gov).
Navedite imena vseh avtorjev, v primeru, da so avtorji trije ali več, navedite le prve tri in dodajte et al. Primeri:
I.	članek v reviji:
Jackson SR, Husain M. Visuomotor functions of the lateral pre-motor cortex. Curr Opin Neurobiol 1996; 6 (6): 788-95.
Parkin DM, Clayton D, Black RJ, et al. Childhood leukaemia in Europe after Chernobyl: 5 year follow-up. Br J Cancer 1996; 73: 1006-12.
II.	volumen s suplementom:
Geraud G, Spierings EL, Keywood C. Tolera-bility and safety of frovatriptan with short-and long-term use for treatment of migraine and in comparison with sumatriptan. Headache. 2002; 42 Suppl 2: S93-9.
III.	številka s suplementom:
Glauser TA. Integrating clinical trial data into clinical practice. Neurology. 2002; 58 (12 Suppl 7): S6-12.
IV.	številka ali volumen v delih
Ahrar K, Madoff DC, Gupta S, et al. Development of a large animal model for lung tumors. J Vasc Interv Radiol. 2002; 13 (9 Pt 1): 923-8.
Ahrar K, Madoff DC, Gupta S, et al. Development of a large animal model for lung tumors. J Vasc Interv Radiol. 2002; 13 (9 Pt 1): 923-8.
V.	posamezni deli članka (izvlečki, pisma uredništvu ipd.):
Clement J, De Bock R. Hematological complications of hantavirus nephropathy (HVN) [abstract]. Kidney Int 1992; 42: 1285.
VI.	knjiga:
Ringsven MK, Bond D. Gerontology and leadership skills for nurses. 2nd ed. Albany (NY): Delmar Publishers; 1996.
Norman IJ, Redfern SJ, eds. Mental health care for elderly people. New York: Churchill Livingstone; 1996.
VII.	poglavje v knjigi:
Whisnant JP. Hypertension and stroke. In: Laragh JH, Brenner BM, eds. Hypertension:
pathophysiology, diagnosis, and management. 2nd ed. New York: Raven Press; 1995. p. 465-78.
VIII.	poročila s kongresov:
Kimura J, Shibasaki H, eds. Recent advances in clinical neurophysiology. Proceedings of the 10th International Congress of EMG and Clinical Neurophysiology; 1995 Oct 15-19; Kyoto, Japan. Amsterdam: Elsevier; 1996.
IX.	doktorska in magistrska dela, raziskovalne naloge:
Kaplan SJ. Post-hospital home health care: the elderly's access and utilization [doktorsko delo]. St. Louis (MO): Washington University; 1995.
X.	CD-rom
Anderson SC, Poulsen KB. Anderson's electronic atlas of hematology [CD-ROM]. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2002.
XI.	članek na internetu
Abood S. Quality improvement initiative in nursing homes: the ANA acts in an advisory role. Am J Nurs. 2002; 102 (6). Dosegljivo na: http://www.nursingworId.org/AJN/2002/june/ Wawatch.html
XII.	monografija na internetu
Foley KM, Gelband H, eds. Improving palliative care for cancer. Washington: National Academy Press; 2001. Dosegljivo na: http://www.nap.edu/books/0309074029/html/
XIII.	spletna stran
Dosegljivo na: http://www.cancer-pain.org/
XIV.	neobjavljeni prispevki:
Leshner AI. Molecular mechanisms of cocaine addiction. N Engl J Med. V tisku 1996.
Tabele naj bodo natipkane v besedilu tipko-pisa na mestu, kamor sodijo. Tabelo naj sestavljajo vrstice in stolpci, ki se sekajo v poljih. Tabele ločeno oštevilčite po vrstnem redu, vsaka tabela mora biti citirana v besedilu. Tabela naj bo opremljena s kratkim naslovom, v katerem morajo biti pojasnjene vse kratice, okrajšave in nestandardne enote, ki se pojavljajo v tabeli.
171
POROČILA 
MED RAZGL 2009; 48
Slike morajo biti kakovostno izdelane. Črke, številke ali simboli na sliki morajo biti jasni, enotni in dovolj veliki, da so berljivi tudi na pomanjšani sliki. Ročno ali na pisalni stroj izpisano besedilo v sliki je nedopustno. Oddajte slike oz. fotografije v izvirniku, slik ne ske-nirajte sami. Na zadnji strani slike naj bo napisana zaporedna številka slike, ime pisca in naslov članka, v dvomljivih primerih naj bo označeno, kaj na sliki je zgoraj oz. spodaj. Slike, narisane v računalniških programih, naj bodo posnete v izvirnem programu na disketi ali CD-ju. Fotografije radioloških posnetkov in diapozitivov naj priskrbi avtor sam. Vsaka slika mora biti navedena v besedilu.
Besedilo k sliki naj vsebuje naslov slike in potrebno razlago vsebine in okrajšav. Slika mora biti razumljiva tudi brez branja ostalega besedila. Besedila k slikam naj bodo napisana na mestu pojavljanja v besedilu. Fotografijam, na katerih se lahko prepozna istovetnost bolnika, priložite pisno dovoljenje bolnika.
Merske enote naj bodo v skladu z mednarodnim sistemom enot (SI).
Kraticam in okrajšavam se izogibajte, izjema so mednarodno veljavne oznake merskih enot. V naslovih in izvlečku naj ne bo kratic. Na mestu, kjer se kratica prvič pojavi v besedilu, naj bo le-ta navedena v oklepaju za polno izpisano besedo, v nadaljevanju pa naj se uporablja samo kratica.
Uredniško delo. Prispele tipkopise da uredništvo v pregled lektorju za slovenski jezik, izvleček v angleškem jeziku pa lektorju za angleški jezik. Vsebino prispevka pregleda in oceni strokovni recenzent, ki avtorju (avtorjem) ni znan, prav tako strokovni recenzent ni seznanjen z istovetnostjo avtorja (avtorjev). Po končanem uredniškem delu dobi avtor svoje delo v pregled, da popravke odobri in upošteva. Avtor dobi v pogled tudi prve krtač-ne odtise, vendar na tej stopnji upoštevamo samo popravke tiskarskih napak. Krtač-ne odtise mora vrniti v treh dneh, sicer menimo, da se s popravki strinja.
172
Obvestilo uredništva
V številki 4 letnika 47 smo objavili članek od doc. dr. Boštjana Mlakarja, dr. med. z naslovom Anamneza in preiskave v proktologiji, ki je bil prvotno objavljen v Medicinskem mesečniku (Med Mes 2006; 2:390-7).
Medicinski razgledi
Medicinski pregledni, strokovni in raziskovalni članki
Glavni urednik
Crt Jamšek, Klemen Ziberna
Odgovorna urednica
Nina Hojs
Tehnični uredniki
Anja Kokalj, Luka Kristane, Bogdan Vidmar
Uredniški odbor
Petra Bavčar, Nena Golob, Blaž Grošelj, Kaja Jamšek, Miodrag Jani}, Urša Mikuž, Katja Počkar, Nina Rink, Tomaž Rus, Ana Subic, Matevž Trdan, Orjana Velikonja, Manea Velkavrh, Marta Znidaršič
Lektorji
Katarina Movrin, Matej Klemen, Mateja Hočevar Gregorič
Lektor za angleški jezik
Ksenija Davidovič
Naslov uredništva
Medicinski razgledi Korytkova 2, 1000 Ljubljana Tel., faks: (01) 52 42 356 http://www.medrazgl.si E-pošta: info@medrazgl.si
POR: 02014-0050652588
Ključne besede
Inštitut za biomedicinsko informatiko, Medicinska fakulteta Univerze v Ljubljani
To revijo indeksirajo in/ali abstrahirajo
Biological Abstracts Biomedicina Slovenica Bowker International Chemical Abstract Nutritional Abstracts
Številko so sofinancirali
Javna agencija za raziskovalno dejavnost RS Medicinska fakulteta Univerze v Ljubljani Študentska organizacija Univerze v Ljubljani
Prelom
SYNCOMP d. o. o. Tisk
Tiskarna Pleško d. o. o., Rožna dolina cesta IV/32-34, 1000 Ljubljana
Fotografija na naslovnici
Ana Kreč
Medicinski razgledi izhajajo štirikrat letno v 2100 izvodih. Cena izvoda je 6 €, za ustanove 10 €, za študente 4 €.
Copyright © Medicinski razgledi 2009
Vse pravice pridržane. Razmnoževanje ali razširjanje posameznih delov ali celote te publikacije s katerim koli sredstvom brez pisnega privoljenja založbe je prepovedano.
Medicinski razgledi
Medical Review, Professional and Research Articles
Editor-in-Chief
Crt Jamšek, Klemen Ziberna
Editor
Nina Hojs
Production Editors
Anja Kokalj, Luka Kristane, Bogdan Vidmar
Editorial Board
Petra Bavčar, Nena Golob, Blaž Grošelj, Kaja Jamšek, Miodrag Jani}, Urša Mikuž, Katja Počkar, Nina Rink, Tomaž Rus, Ana Subic, Matevž Trdan, Orjana Velikonja, Manea Velkavrh, Marta Znidaršič
Readers for Slovenian
Katarina Movrin, Matej Klemen, Mateja Hočevar Gregorič
Reader for English
Ksenija Davidovič
Address
Medicinski razgledi Korytkova 2, 1000 Ljubljana Tel., fax: (01) 52 42 356 http://www.medrazgl.si E-pošta: info@medrazgl.si
POR: 02014-0050652588
Key Words
Institute for Biomedical Informatics, Faculty of Medicine, University of Ljubljana
The Journal
is Abstracted/Indexed by
Biological Abstracts Biomedicina Slovenica Bowker International Chemical Abstract Nutritional Abstracts
The Issue is Subsidised by
Slovenian Research Agency
Faculty of Medicine, University of Ljubljana
Student Organization, University of Ljubljana
D.T.P.
SYNCOMP d. o. o. Printed by
Tiskarna Pleško d. o. o., Rožna dolina cesta IV/32-34, 1000 Ljubljana
Front Cover
Ana Kreč
Medicinski razgledi issues four times a year. Printed in 2100 copies. The students price is 4 €, regular price for non-students 6 €, institutions 10 €.
Copyright © Medicinski razgledi 2009
All rights reserved. No part of this publication may be reproduced or transmited in any form or by any means without permission in writting from the publisher.
0
s

Pages
From 1-173
Editorial i
Diagnostics and Treatment in Acute Poisoning - Martin Možina i	3
Decontamination and Elimination of Poisons - Martin Možina, Marija Jamšek i	19 Antidotes - Martin Možina, Damjan Grenc i
Poisoning with Psychotropic Drugs- Damjan Grenc i	39 Poisoning with Heroine, Cocaine, Amphetamines, Cannabis, Gamma-hydroxybutirate and Lysergic Acid Diethylamide - Miran Brvar i
Poisoning with Nonopioid Analgesics- Lucija Sarc, Marija Jamšek i	59
Poisoning with Antiepileptic Drugs - Lucija Sarc, Marija Jamšek i	65
Gas Poisoning- Andreja Sinkovič i	69 Intoxication with Pesticides - Andrej Markota, Andreja Sinkovič i
Toxicology of (Heavy) Metals- Katarina Cerne i	83 Diagnostics and Treatment of Metal Poisoning - Marija Jamšek, Lucija Sarc i
Toxicokinetics and Toxicodynamics of Organic Solvents - Mojca Lunder, Lovro Ziberna i	115
Diagnostics and Treatment of Organic Solvents Poisoning - Marija Jamšek, Lucija Sarc i	129
Mushroom Poisoning- Simona Kirbiš, Andreja Sinkovič i	137
Bites by Venomous Snakes- Damjan Grenc i	145
Reports i	153
News i	161
List of gratuated students i	169
Ljubljana, March/June 2008