Pregledni œlanki - Review Articles
Parkinsonova bolezen
Parkinson’s disease
Maja Trošt
Povzetek: Parkinsonova bolezen (PB) je nevrodegenerativna bolezen pri kateri propadajo nevroni substance nigre (pars compacta), ki proizvajajo æivœni prenaøalec dopamin. Z napredovanjem bolezni propadejo tudi øtevilni drugi nevroni v moæganih. Vzrok bolezni ni znan. Kliniœni znaki PB so raznoliki in jih delimo na predkliniœne, motoriœne in nemotoriœne. Diagnozo PB postavimo kliniœno, na osnovi pogovora z bolnikom in nevroloøkega pregleda. Strukturna slikanja moæganov pri bolnikih s PB ne pokaæejo abnormnosti. Funkcijska slikanja pa pokaæejo motnjo v delovanju dopaminergiœnega æivœnega sistema ter spremenjemo aktivnost øtevilnih delov moæganov. PB ni ozdravljiva, obstajajo pa øtevilna zdravila za simptomatsko zdravljenje PB, npr. levodopa in dopaminski agonisti. V zadnji letih se vse bolj uveljavlja nevrokirurøko zdravljenje PB z globoko moægansko stimulacijo.
Kljuœne besede: Parkinsonova bolezen, substanca nigra, bazalni gangliji, levodopa, dopaminski agonisti, globoka moæganska stimulacija
Abstract: Parkinson’s disease (PD) is a neurodegenerative disease in which neurons of substantia nigra (pars compacta) that produce neurotransmitter dopamine, are degenerating. With the disease progression also other brain neurons degenerate too. The cause of disease is unknown. Clinical signs of PD are diverse and can be divided on preclinical, motor and non-motor. The diagnosis of PD is clinical, based on conversation with patients and the clinical examination. Structural brain imaging doesn’t show any abnormalities in PD patients. Functional imaging however shows deterioration in dopaminergic brain system and changed metabolic activity in many brain regions. PD is not curable, but there are numerous symptomatic treatments available, for example levodopa and dopamine agonists. Recently, neurosurgical treatment with deep brain stimulation has been introduced.
Key words: Parkinson's disease, substantia nigra, basal ganglia, levodopa, dopamin agonists, deep brain stimulation
Uvod
Parkinsonova bolezen (PB) je kroniœna, poœasi napredujoœa, degenerativna bolezen moæganov. Vzrok bolezni je heterogen in øe ni povsem raziskan. Najverjetneje gre za kombinacijo dedne nagnjenosti in vplivov okolja (1). Na patoloøkih preparatih moæganov obolelih s PB v moæganskem deblu najdemo obledelo substanco nigro, kar je posledica propada æivœnih celic - nevrodegeneracije. V preæivelih nevronih se pojavljajo znaœilni vkljuœki, ki jih imenujemo Lewyjevi nevriti in Lewyjeva telesca (2). Nevroni substance nigre proizvajajo æivœn prenaøalec dopamin. Tega pri PB primanjkuje.
Z napredovanjem bolezni nevrodegeneracija prizadene veœji del moæganov. Pomanjkanje dopamina povzroœa motnje v delovanju funkcijskih zank (kortiko-striato-palido-talamo-kortikalne (KSPTK) zanke), ki povezujejo moægansko skorjo z globokimi jedri in skrbijo za normalno gibanje telesa (3). PB poleg teæav z gibanjem bolnikom povzroœa øe øtevilne druge teæave, npr. motnje razpoloæenja, spanja, spomina, prebave, boleœine, motnje spolnih funkcij,... Te nemotoriœne teæave so veœinoma posledica motnj v delovanju drugih sistemov æivœnih prenaøalcev: npr. serotonina in acetilholina.
Epidemiologija
Parkinsonova bolezen je dobila ime po angleøkem zdravniku Jamesu Parkinsonu, ki je bolezen prvi opisal leta 1817. Prvi zapisi o bolezni pa segajo 2500 let pr.n.øt. v obdobje indijske tradicionalne medicine
Ayurvede. Za PB obolevajo ljudje vseh narodnosti, nekoliko pogosteje moøki. Povpreœna starost obolelih je 58-60 let, zelo redko zbolijo mlajøi od 40 let. V severni Ameriki je incidenca PB 13.4 na 100 000 prebivalcev (4) in strmo raste po 60. letu starosti. Prevalenca PB v Holandiji je 3100 na 100 000 v starosti 75 - 85 let (5). Ocenjujemo, da je v Sloveniji okoli 5000 bolnikov s PB.
Patologija
Najbolj tipiœna patoloøka znaœilnost PB je izguba obarvanih nevronov substance nigre v moæganskem deblu. Nekateri od preæivelih nevronov vsebujejo znotrajcitoplazemske Lewyjeve nevrite in Lewyjeva telesca (2). Njihova vloga pri razvoju PB ni jasna. Novejøa odkritja kaæejo, da se prve patoloøke spremembe pri PB zaœnejo v dorzalnem motoriœnem jedru vagusa ter v olfaktornem jedru in traktusu (6). Tako ni œudno, da je motnja voha en prvih simptomov PB in se lahko pojavi æe leta pred razvojem motenj gibanja. Z razvojem bolezni se nevrodegeneracija øiri v druge dele moæganskega debla (substanco nigro), bazalna jedra (striatum, palidum, subtalamiœno jedro) in nazadnje v skorjo moæganov (7).
Neravnovesje v delovanju KSPTK zank, ki nastane zaradi pomanjkanja dopamina privede do previsoke ali prenizke aktivnosti delov zank. Premoœno aktivno je npr. subtalamiœno jedro, premalo pa moæganska skorja (8).
Doc. dr. Maja Trošt, dr. med., Univerzitetni klinicni center Ljubljana, Nevrološka klinika, Klinicni oddelek za bolezni živcevja, 1525 Ljubljana, Zaloška 2
60 farm vestn 2008; 59
Parkinsonova bolezen
Etiologija in patogeneza
Dedne oblike PB so redke. Znano pa je, da je v nekaterih druæinah pogostnost PB veœja, œeprav se bolezen ne deduje po klasiœnih principih dedovanja. Poznamo æe veœ kot deset genov, ki povzroœajo PB. Dobro raziskani so tudi vplivi okolja na razvoj PB, rezultati øtudij pa raznoliki. Nekaj øtudij je pokazalo, da je æivljenje v ruralnih okoljih dejavnik tveganja za razvoj PB, najbræ zaradi veœje izpostavljenosti pesticidom (9). Zastrupitev z ogljikovim monoksidom lahko povzroœi parkinsonizem dni ali tedne po izpostavljenosti strupu (10). En najbolj znanih nevrotoksinov, ki poøkoduje nevrone substance nigre in povzroœa parkinsonizem je1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydro -pyridine (MPTP). MPTP je sintetiœna druga, ki so jo odvisniki od heroina uporabljaji kot nadomestilo heroinu v osemdesetih letih prejønjega stoletja (11). MPTP se danes uporablja tudi za pridobivanje æivalskih modelov PB. Tudi mangan lahko poøkoduje bazalne ganglije in povzroœa parkinsonizem. V telo pride z vdihovanjem manganovega prahu. Redki vnetni agensi lahko povzroœajo parkinsonizem. Najbolj znan primer je bila epidemja encefalitis letargicav œasu øpanske gripe v zaœetku prejønjega stoletja. Opisani so redki primeri razvoja parkinsonizma po raznih drugih moæganskih vnetjih. Zanimivo je, da veliko øtudij kaæe na zaøœitni uœinek kajenja cigaret, pitja kave in uæivanja nesteroidnih antirevmatikov pred obolevanjem za PB (12).
V substanci nigri obolelih s PB so bili odkriti øtevilni patoloøki procesi: abnormno kopiœenje æeleza, spremenjena koncentracija proteinov, ki veæejo æelezo, poveœan oksidativni stres in oksidativne poøkodbe, poveœana tvorba duøikovega oksida (13).
Kliniœne znaœilnosti
Kliniœne znaœilnosti Parkinsonove bolezni lahko razdelimo v tri sklope: presimptomatke, motoriœne in nemotoriœne.
Presimptomatske teæave so npr. motnja voha, motnja REM faze spanja in zaprtje. Pojavijo se lahko æe veœ let pred motoriœnimi znaki PB in so prvi znak te bolezni. Motnjo voha ima 90 odstotkov bolnikov s PB Øtudija zdravih sorodnikov bolnikov s PB je odkrila, da je deset odstotkov sorodnikov, ki so imeli motnjo voha v dveh letih razvilo PB, dvanajst odstotkov pa je imelo na funkcijskem slikanju æe ugotovljeno motnjo v delovanju dopaminergiœnega æivœnega sistema (14). Motnja REM faze spanja pomeni, da pri bolniku v REM fazi spanjana ne nastopi obiœajna atonija miøic ampak bolnik med spanjem govori, kriœi, maha z rokama in nogama okoli sebe in neredko v spanju poøkoduje partnerja. Ko se bolnik zjutraj prebudi se svojih noœnih aktivnosti ne spomni. Ta motnja spanja lahko predhodi motoriœne znake PB pri 40 odstotkih bolnikov (2). Zaprtost prav tako prizadane veliko veœino bolnikov s PB in se pojavi æe leta pred motoriœnimi teæavami. Zaprtost pri zdravih ljudeh pa predstavlja trikratno poveœanje tveganja za razvoj PB (16).
Glavne motoriœne kliniœne znaœilnosti PB so borno in poœasno gibanje (akineza), poviøan miøiœni tonus (rigidnost), tresenje (tremor) in v napredovali fazi bolezni tudi motnje ravnoteæja (posturalne motnje). Bolezenski znaki se tipiœno pojavijo asimetriœno, najprej na eni stran telesa, s œasom pa prizadanejo celo telo. Akineza se kaæe na razliœne naœine. Bolnikov obraz postane negiben kot maska, zelo malo je spontane mimike (hipomimija), utripanje vek je redkejøe. Bolnik teæko in z zakasnitvijo zaœne hotene gibe. Hoja se upoœasni in koraki
postanejo kratki, podrsavajoœi. Ni obiœajnega spremljanja hoje z rokama. Zgodaj v poteku bolezni se spremeni pisava. Postane manjøa (mikrografija). Tudi glas postane tiøji in monoton. Bolnik teæko opravlja fina opravila, kot je npr. zapenjanje drobnih gumbov, øivanje. Od vseh kliniœnih zankov PB, bolnike najbolj ovira prav akineza. Ko bolniku pasivno premikamo ude œutimo v njegovih miøicah enakomeren upor v celem obsegu giba, kot da bi premikali svinœeno cev. Œe je rigidno zviøanemu tonusu miøic pridruæen øe parkinsonski tremor, preiskovalec zaœuti v miøicah bolnika znaœilen fenomen zobatega kolesa. Tresenje rok je najbolj znaœilen znak PB in je prisoten pri 70 odstotkih bolnikov s PB. Treseta se lahko tudi nogi, glava, jezik ali drugi deli telesa. Tresenje je tipiœno prisotno v mirovanju s frekvenco 4 do 6 Hz in izzveni, œe se bolnik giblje. Parkinsonsko tresenje rok v angleøki iteraturi opisujejo kot »pill-rolling« tremor, saj je tresenje podobno gibom, ki so jih v 19. stoletju izvajali farmacevti, ko so roœno oblikoval tablete. V napredovali fazi bolezni se pojavijo motnje ravnoteæja in padci. Zaradi napredujoœe rigidnosti miøic se spremeni bolnikov poloæaj telesa, glava in trup sta sklonjena naprej, kolena so rahko upognjena. Med hojo se zaœno pojavljati nenadne »zamrznitve« (bolnik se ustavi in ne more nadaljevati hoje) ali pa festinacija (kratki koraki postajajo vedno hitrejøi, da bolnik skoraj teœe).
Nemotoriœne teæave pogosto bolj prizadanejo bolnikovo kvaliteto æivljenja kot motoriœne. Te pa so øtevilne in jih delimo v veœ sklopov. Motnje v delovanju avtonomnega æivœevja so: zaprtje, motnje mokrena, erektilna disfunkcija, suha usta, motnje potenja, padec krvnega tlaka v stoje (ortostatska hipotenzija). Motnja REM faze spanja je æe predkliniœni ali presimptomatski znak PB. Kasneje pa se pridruæijo øe nespeœnost, pogosto zbujanje, prekomerna dnevna zaspanost in nenadni napadi spanja. Pogoste so tudi nevropsihiatriœne in kognitivne teæave: depresija, strah, paniœni napadi, apatiœnost, motnje spomina, teæave z naœrtovanjem, demenca in psihoza. Bolniki s PB so bolj utrudljivi in imajo pogoste boleœine raznih delov telesa.
Diferencialne diagnoze
Diagnozo PB postavimo na osnovi tipiœnih kliniœnih znakov: asimetriœnega akinetiœno-rigodnega sindroma s tipiœnim tremorjem v mirovanju in dobrim odgovorom na zdravila. Vendar se kar pri œetrtini bolnikov s œasom diagnoza spremeni (17).
V zaœetni fazi PB lahko zamenjamo z esencialnim tremorjem (sindrom akcijskega in pozicijskega tremorja brez drugih znakov parkinsonizma) ali parkinsonizmi plus kot so npr. multipla sistemska atrofija, progresivna supranuklearna paraliza in kortikobazalna degeneracija. Parkinsonizmi plus so PB podobni sindromi z zgodaj pridruæeno demenco in avtonomnimi motnjami, slabim odgovorom na zdravila in slabøo prognozo. Vaskularni parkinsonizem se razvije zaradi moæganskih kapi v podroœju KSPTK zank in prizadane predvsem spodnji del telesa, npr. hojo. Gibljivost rok in obraza sta manj prizadeti Demenca z Lewyjevimi telesci je kliniœna kombinacija demence in parkinsonizma z znaœilnimi vidnimi halucinacijami zgodaj v poteku bolezni
Pri vsakem bolniku, ki zboli s parkinsonizmom pred 50 letom moramo izkljuœiti Wilsonovo bolezen, ki je posledica motnje v presnovi bakra. Pomembno je, da jo prepoznamo, ker jo lahko uspeøno zdravimo. Parkinsonizem, pa lahko povzroœilo tudi redke infekcije moæganov
farm vestn 2008; 59 61
64
64
Pregledni œlanki - Review Articles
(post-encefaliticni parkinsonizem) ali zastrupitve (ogljikov monoksid in mangan). Z zdravili povzrocen parkinsonizem (iatrogeni) je posledica jemanja klasicni antipsihotikov, ki blokirajo dopaminske receptorje in je lahko klinicno nelocljiv od Parkinsonove bolezni
Pomembno je prepoznati psihogeni parkinsonizem, pri katerem ni organske osnove bolezenskim znakom, pogosto pa so prisotni jasn psihološki sprožilni dejavniki (18).
Preiskave
Nobena preiskava z gotovostjo ne potrdi PB. Definitivno bolezen dokažemo edino s patološkim pregledom možganov po smrti bolnika. Strukturna slikanja možganov (racunalniška tomografija in magnetno resonancna tomografija) pri bolnikih s PB normalna. Funkcijski slikanji: enofotonska izsevna racunalniška tomografija (single photon emission computer tomography- SPECT) in pozitronska izsevna tomografija (positron emission tomography - PET) možganov pa pokaže motnjo v delovanju dopaminskega živcnega sistema in posledicno motnjo v aktivnosti vecnih predelov možganov. Slikanje dopaminskega prenašalca pokaže zmanjšano gostoto membranskega proteina, ki v dopaminergicnih sinapsah bazalnih jeder omogoca ponovni prevzem dopamina iz sinapse v presinapticni dopaminergicni nevron (19). Gostota dopaminskih prenašalcev, ki so v možganih prisotni skoraj izkljucno v bazalnih ganglijih, se pri PB zmanjšuje sorazmerno z odmiranjem dopaminergicnih nevronov substance nigre oziroma z napredovanjem bolezni (Slika 1). Zmanjšano gostoto dopaminskih prenašalcev najdemo tudi pri vecini parkinsonizmov plus.
PET slikanje z radiofarmakom [18F]-fluorodeoksiglukozo (FDG) prikaže možgansko aktivnost bolnikov s PB. S statisticno analizo skupine bolnikov s PB in skupine zdravih preiskovancev je bil odkrit za PB znacilen vzorec podrocne presnovne aktivnosti, ki je povezana s PB (Parkinsons disease-related pattern - (PDRP)). PDRP je biološki marker PB. Izraženost PDRP se viša z napredovanjem bolezni in se zniža z
razlicnimi nacini zdravljenja PB (8) (Slika 2A). Pri bolnikih s PB in kognitivno motnjo pa je bil odkrit še drug vzorec podrocne presnovne aktivnosti, ki kaže spremembe v možganski aktivnosti, ki povzrocajo motnje kognitivnih funkcij (Parkinsons disease-related cognitive pattern - (PDCP)) (20) (Slika 2B).
Slika 2A: FDG/PET slika moæganov prikazuje vzorec aktivnosti moæganov pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo (PB). Moæganska aktivnost je pri PB v primerjavi z zdravimi preiskovanci zviøana v talamusu, putamnu, palidumu, ponsu in cerebelumu, zniæana pa v moæganski skorji (korteksu).. Na sliki so trije prerezi skozi moægane. Presnovni vzorec na sliki je specifiœen za PB. Imenuje se za PB znaœilen presnovni vzorec ali Parkinsons disease-related pattern - (PDRP).
Figure 2A: FDG/PET brain image shows a pattern of metabolc activity in patients with Parkinson's disease (PD). In PD brain activity is increased in thalamus, putamen, pallidum, pons and cerebellum and decreased in brain cortex, compared to healthy controls. There are three brain cuts on the picture. This metabolic pattern in specific for PD and is called Parkinsons disease-related pattern - (PDRP).
Slika 1: SPECT slikanje dopaminskega prenaøalca z radiofarmakom 123J - ioflupanom (DaTSCAN) pri zdravem preiskovancu in pri bolnikih v razliœnih fazah Parkinsonove bolezni (PB). Slika prikazuje gostoto dopaminskega prenaøalca v bazalnih ganglijih. Pri zdravem preiskovancu je normalna, pri PB pa z napredovanjem bolezni usiha.
Figure 1: SPECT imaging of dopamine transporter with radiopharmak 123J - ioflupan (DaTSCAN) in healthy individual and in different stages of Parkinson's disease (PD). The picture shows the dopamine transporter density in basal ganglia. It is normal in healthy subject and is declining with PD progression.
Slika 2B: Pri bolnikih s PB in kognitivnim vpadom najdemo s FDG/PET slikanjem moæganov tudi drug presnovni vzorec, ki se imenuje za Parkinsonovo bolezen znaœilen kognitivni vzorec ali Parkinsons disease-related cognitive pattern - (PDCP). Na sliki so vidna podroœja spremenjene moæganske aktivnosti na treh prerezih skozi moægane. Moæganska aktivnost je zniæana v veœih predelih moæganske skorje (korteksa) in zviøana v cerebelumu.
Figure 2B: In PD patients with cognitive decline FDG/PET brain image shows additional metabolic pattern, called Parkinsons disease-related cognitive pattern - (PDCP). The picture presents regions with changed brain activity in three different cuts through the brain. Brain activity is decreased in many brain cortex regions and increased in cerebellum.
62 farm vestn 2008; 59
Parkinsonova bolezen
Zdravljenje in prognoza
Parkinsonove bolezni ne moremo ozdraviti in za zdaj tudi ne poznamo zdravila, ki bi ustavilo ali upoœasnilo napredovanje bolezni. Imamo pa vrsto zdravil, s katerimi lahko blaæimo simptome in znake bolezni Osnovni princip medikamentoznega zdravljena PB je nadomeøœanje manjkajoœega dopamina v moæganih (21). Najuœinkovitejøe zdravilo je levodopa, ki pa po nekaj letih zdravljenja povzroœa stranske uœinke. To so nehoteni zgibki (diskinezije) in motoriœna nihanja (menjavanje obdobij »vklopa«, ko zdravilo uœinkuje in se znaki bolezni umirijo in »izklopa«, ko uœinek zdravila izzveni in se znaki bolezni vrnejo). Mlade bolnike (mlajøe od 65 let) zato ponavadi zaœnemo zdraviti z dopaminskimi agonisti, ki so nekoliko manj uœinkoviti a imajo bistveno manj dolgoroœnih stranskih uœinkov. Druga zdravila so COMT inhibitorji, MAO-B inhibitorji, antiholinergiki in amantadin
V napredovali fazi PB, ko bolnik potrebuje visoke odmerke zdravil, ta pa hkrati povzroœajo hude stranske uœinke, postane bolnikova kvaliteta æivljenja zelo slaba. Obdobja »vklopa« so kratka in spremljana s hudimi diskinezijami, lahko pa tudi z iatrogeno psihozo. V takih primerih opustimo zdravljenje s tabletami in preidemo na eno od dveh vrst parenteralnega zdravljenja: subkutane injekcije ali infuzija dopaminskega agonista apomorfina (22) ali vnos levodope v obliki gela v tanko œrevo preko gastrostome (Duodopa) (23).
Napredovalo PB lahko zdravimo tudi z nevrokirurøkim posegom -globoko moægansko stimulacijo (24). Ta zmanjøa prekomerno aktivnost nekaterih globokih moæganskih jeder, npr. subtalamiœnih. V subtalamiœni jedri nevrokirurg uvede tanki elektrodi, ki sta s podkoænim kablom povezani z baterijama, ki ju ima bolnik po eno v podkoæju na vsaki strani prsnega koøa (podobno kot bolniki s srœnim vzpodbujevalcem). Elektrodi z natanœno doloœeno frekvenco in jakostjo elektriœnega toka stimulirata subtalamiœni jedri in ju s tem inhibirata. Inhibicija subtalamiœnega jedra povzroœi takojønje izboljøanje simptomov in znakov PB
Nemotoriœne teæave PD zdravimo simptomatsko. Npr. depresijo z antidepresivi, demenco z antidementivi,... Nekatere nemotoriœne teæave npr. boleœina se izboljøajo po dopaminergiœnem zdravljenju Potekajo øtevilne øtudije odkrivanja nevroprotektivnih zdravil.
Æivljenska dopa dobro zdravljenih bolnikov s PB ni pomembno krajøa od zdrave populacije ljudi.
Literatura
1.    WarnerTT, Schapira AHV. Genetic and environmental factors in the cause of Parkinson's disease. Ann Neurol 2003;53 Supp 3:16-25.
2.    Olanow CW. The pathogenesis of cell death in Parkinson's disease--2007. Mov Dis 2007;22 Suppl 17:335-42.
3.    DeLOng MR, Alexander GE, Georgopoulos AP et al. Role of basal ganglia in limb movements. Hum Neurobiol 1984;2(4):235-44.
4.    VanDen Eeden S, Tanner C, Bernstein A et al. Incidence of Parkinson's disease: variation by age, gender, and race/ethnicity. Am J Epidemiol 2003;157(11):1015-22
5.    de Rijk MC, Breteler MM, Graveland GA et al. Prevalence of Parkinson's disease in the elderly: the Rotterdam Study. Neurology 1995;45(12):2143-6.
6.    Braak H, Del Tredici K, Rub U et al. Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson's disease. Neurobiol Aging 2003;24(2):197-211
7.    Del Tredici K, Rub U, DE Vos RA et al. Where does parkinson disease pathology begin in the brain? J Neuropathol Exp Neurol. 2002;61(5):413-26.
8.    Trost M, Su S, Su P et al. Evolving metabolic changes during the first postoperative year after subthalamotomy. J Neurosurg 2003;99(5):872-8.
9.    Hancock DB, Martin ER, Mayhew GM et al. Pesticide exposure and risk of Parkinson's disease: a family-based case-control study. BMC Neurol 2008;8:6.
10.  Klawans HL, Stein RW, Tanner CM et al. A pure parkinsonian syndrome following acute carbon monoxide intoxication. Arch Neurol 1982;39(5):302-4.
11.  Singer TP, Salach JI, Castagnoli N Jr et al. Interactions of the neurotoxic amine 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine with monoamine oxidases. Biochem J 1986;235(3):785-9.
12.  Logroscino G. The role of early life environmental risk factors in Parkinson disease: what is the evidence? Environ Health Perspect 2005;113(9):1234-8.
13.  Wolters ECh, Bosboom JLW. Parkinson's Disease In: Wolters Ech, van Laar T, Berendse HW. Parkinsonism and Related disorders; VU University Press, 2007: 143-58.
14.  Ponsen MM, Stoffers D, Booij J et al. Idiopathic hyposmia as a preclinical sign of Parkinson's disease. Ann Neurol 2004;56(2):173-81
15.  Albin RL, Koeppe RA, Chervin RD et al. Decreased striatal dopaminergic innervation in REM sleep behavior disorder. Neurology 2000;55(9):1410-2.
16.  Abbott RD, Petrovitch H, White LR et al. Frequency of bowel movements and the future risk of Parkinson's disease. Neurology 2001;57(3):456-62.
17.  Schrag A, Ben-Shlomo Y, Quinn N. How valid is the clinical diagnosis of Parkinson's disease in the community? J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002;73(5):529-34.
18.  Thomas M, Jancovic J. Psychogenic movement disorders: diagnosis and management. CNS Drugs 2004;18(7):437-52.
19.  Poewe W, Scherfler C Role of dopamine transporter imaging in investigation of parkinsonian syndromes in routine clinical practice. Mov Dis 2003;18 Suppl 7:S16-21
20.  Huang C, Mattis P, Tang C et al. Metabolic brain networks associated with cognitive function in Parkinson's disease. Neuroimage 2007;34(2):714-23.
21.  Stacy M, Galbreath A. Optimizing long-term therapy for Parkinson disease: levodopa, dopamine agonists, and treatment-associated dyskinesia. Clin Neuropharmacol 2008;31(1):51-6.
22.  Haq IU, Lewitt PA, Frnandez HH. Apomorphine therapy in Parkinson's disease: a review. Expert Opin Pharmacother 2007;8(16):2799-809.
23.  Nyholm D, Lewandre T, Johansson A et al. Enteral levodopa/carbidopa infusion in advanced Parkinson disease: long-term exposure.Clin Neuropharmacol 2008;31(2):63-73.
24.  Benabid AL. What the future holds for deep brain stimulation Expert Rev Med Devices 2007;4(6):895-903.
farm vestn 2008; 59 63