296 Slov Pediatr 2016; 23: 296-303 Prikaz primera/Case report hIrZuTIZEm: PrIKaZ PrImEra hIrSuTISm: CaSE rEPor T L. Pungeršek 1 , N. Bratanič 1 (1) Klinični oddelek za endokrinologijo, diabetes in presnovne bolezni, Pediatrična klinika,Univerzitetni klinični center Ljubljana, Bohoričeva 20, 1000 Ljubljana, Slovenija. IZVLEČEK Hirzutizem je prekomerna poraščenost ženske s terminalnimi dlakami po moškem tipu na od androgena odvisnih mestih. Kar 80–90 % žensk s hirzutizmom ima dokazano povišane vrednosti androgenov, vendar povezanosti med stopnjo hirzutizma in presežkom androgenov ni. Ustrezno diagnosticiranje je potrebno tudi pri blagi obliki hirzutizma. Hirzutizem je pogosto odraz endokrinih motenj in le redko resnih stanj, kot je življenje ogrožajoč tumor, ki zahteva takojšnje ukrepanje. Predstavljamo primer 17-letnega dekleta s hirzutizmom, ki ga je povzročil mešanocelični tumor levega jajčnika (tumor celic rumenjakove vrečke in Sertoli-Leydigovih celic). Ključne besede: hirzutizem, androgeni, mešani tumor jajčnika. ABSTRACT Hirsutism is the presence of excessive terminal hair in females in an androgen-dependent, male pattern of distribution. While 80–90% of women with hirsutism have measurable hyperandrogenaemia, the severity of hirsutism and the magnitude of androgen excess are not well correlated. Appropriate diagnostic evalua- tion of even mild cases of hirsutism is usually warranted. Hirsutism is often a manifestation of an underly- ing endocrine abnormality and rarely of more serious conditions such as a life-threatening tumour, which requires immediate intervention. We present a case report of a 17-year-old girl with hirsutism, caused by a mixed cell tumour of the left ovary (yolk sac tumour and Sertoli–Leydig cell tumour). Key words: hirsutism, androgens, mixed cell tumour of the ovary. 297 Slov Pediatr 2016; 23 UVOD Hirzutizem je prekomerna poraščenost ženske s ter- minalnimi dlakami po moškem tipu. Ocenjujejo, da je razširjenost hirzutizma v svetovnem merilu pri- bližno 10 % (1). Najpogosteje je posledica benignih funkcionalnih hormonskih motenj in le redko kli- nični znak življenje ogrožajočega tumorja, ki zahte- va takojšnje ukrepanje. Zlati standard za oceno hirzutizma je modificiran Ferriman-Gallweyev točkovnik, ki vključuje devet telesnih predelov. Ti so: predel nad zgornjo ustnico, brada, prsi, zgornji del rok, zgornji in spodnji del trebuha, zgornji in spodnji del hrbta ter notranji del stegen (ne vključuje spodnjega dela nog in podlak- tov) (1). Vsak telesni predel glede na gostoto termi- nalnih dlak ocenimo s točkami od 0 do 4 in na pod- lagi seštevka točk hirzutizem opredelimo kot blag (8–15 točk), zmeren (16–25 točk) ali hud (več kot 25 točk) (1). Poudariti moramo, da stopnja hirzutiz- ma ni povezana z vrednostjo serumske koncentraci- je androgenov, zato moramo vsak primer hirzutizma opredeliti tudi etiološko (1). PRIKAZ PRIMERA 17-letno dekle je bilo sprejeto na Klinični oddelek za endokrinologijo, diabetes in presnovne bolezni Pediatrične klinike v Ljubljani zaradi diagnostičnih preiskav hirzutizma in sekundarne amenoreje. V očetovi družini je prekomerno poraščenih več članov. Dekle je bilo rojeno po normalno potekajoči nosečnosti in porodu s porodno težo 3000 g in po- rodno dolžino 50 cm. Razvoj je potekal normalno. Pri starosti sedem let je prebolela encefalitis in se deset dni zdravila v Enoti intenzivne terapije Kli- ničnega centra, nato pa na Infekcijski kliniki. Šest mesecev po bolnišničnem zdravljenju je utrpela prvi cerebralni paroksizem, zaradi katerega je štiri leta prejemala Tegretol. Do ponovitve cerebralnega paroksizma ni več prišlo. Menarha je nastopila pri starosti 11 let, hkrati s pu- bertetnim razvojem pa se je pričela stopnjevati tudi poraščenost. Približno dve leti pred sprejemom na KO za endokrinologijo je prekomerno pridobivala telesno težo, v tem času pa se je pojavila tudi sekun- darna amenoreja. Ob pojavu prekomerne porašče- nosti je opažala tudi nižji glas. Ob sprejemu je bila dekletova višina 162,3 cm, te- lesna teža 73 kg (20 kg presežka), celotna zgrad- ba telesa pa je bila izrazito androidnega tipa. Na obrazu je poraščenost segala od uhljev preko lic nad zgornjo ustnico in brado, prisotna je bila iz- razita poraščenost po zgornjem delu prsnega koša in okrog prsnih bradavic. Pubična poraščenost je v široki liniji segala preko popka na prsni koš, priso- tna je bila tudi izrazita poraščenost stegen. Ocena stopnje hirzutizma po Ferriman-Gallweyevem točk- ovnem sistemu je bila 27. Po koži obraza in prsnega koša so bile vidne številne akne. Spolovilo je bilo žensko. Pubertetni stadij ob sprejemu: A3, P5, T5. Bazalne vrednosti LH (4,12 E/l), FSH (0,57 E/l) in estradiola (< 0,073 nmol/l) so bile znižane. Ugota- vljali smo izrazito povišane bazalne vrednosti pro- stega testosterona (17,1 μmol/l) in androstendiona (17,9 μmol/l), vrednosti DHEA-S so bile normalne. Po sinaktenskem testu ni prišlo do porasta koncen- tracij omenjenih hormonov. Z ultrazvočno prei- skavo trebuha smo v osrednjem delu trebuha nad sečnim mehurjem prepoznali tumorsko tvorbo, ki je merila vzdolžno 16 cm, prečno 13 cm in v globino 5,7 cm. Tvorba je bila strukturno heterogena s posa- meznimi cističnimi areali in slabše prekrvljena. Zaradi suma na levi tumor jajčnika smo dekle pre- mestili na Ginekološko kliniko. Pred operativnim posegom smo določili tumorske označevalce, od katerih je bil nenormalno povišan α-fetoprotein (81,736 ng/ml) ter zmerno povišan CA-125 (92,8 U/ml), medtem ko so bile vrednosti karcinoembrio- nalnega antigena (CEA) ter humanega horionskega gonadotropina (hCG) v mejah normalnih vrednosti. Po histološkem pregledu tumorske mase se je iz- 298 Slov Pediatr 2016; 23 kazalo, da gre za mešani tumor celic rumenjakove vrečke in Sertoli-Leydigovih celic. Že peti dan po operaciji je bila vrednost α-fetoproteina znatno niž- ja (32,768 ng/ml). Šesti dan po operativnem posegu je bila premešče- na na Klinični oddelek za otroško hematologijo in onkologijo, kjer je prejela dva cikla kemoterapije. Dva meseca po operativnem posegu so se vredno- sti α-fetoproteina znižale v območje normalnih vrednosti (< 10 ng/ml). Vzpostavili so se normalni menstrualni cikli, prekomerna poraščenost pa je bila prisotna le še na obrazu. Kontrolni izvidi hormonov so bili v mejah normalnih vrednosti. RAZPRA VLJANJE Funkcionalne motnje so najpogostejši vzrok hirzu- tizma, zato v diagnostičnem procesu motnje s pre- sežkom androgenov razvrščamo v pet skupin. V prvo, najpogostejšo skupino uvrščamo bolnice s sindromom policističnih jajčnikov (PCoS). Na podlagi rotterdamske definicije iz leta 2003 o PCOS govorimo ob izpolnjevanju dveh od naslednjih treh meril: a. oligo- ali anovulacija; b. klinični in/ali laboratorijski znaki hiperandro- genizma; c. ultrazvočna slika policističnih jajčnikov (pove- čana prostornina jajčnikov, povečana in hipe- rehogena stroma ter najmanj 8 cist s preme- rom 2–8 mm, razporejenih okrog hiperehogene strome) (3). O idiopatskem hiperandrogenizmu govorimo ob prisotnosti kliničnih in biokemijskih znakov hipe- randrogenizma, pri čemer imajo bolnice redne ovu- lacijske menstrualne cikle in normalno ultrazvočno morfologijo jajčnikov. Idiopatski hiperandrogenizem razlikujemo od idio- patskega hirzutizma, za katerega je značilna samo prekomerna poraščenost ženske po moškem tipu ob normalnih serumskih koncentracijah androgenov, rednih ovulacijskih menstrualnih ciklih in normal- ni morfologiji jajčnikov. Pri teh bolnicah naj bi bil hirzutizem posledica povečane sinteze androgenov lokalno v tarčnih tkivih in/ali povečane občutljivo- sti receptorjev za androgene (1). Četrta skupina motenj s presežkom androgenov je neklasična oblika kongenitalne adrenalne hiper- plazije (Kah), ki je posledica pomanjkanja enci- mov 21-hidroksilaze ali 11β-hidroksilaze. V zadnjo, najredkejšo in življenje ogrožajočo sku- pino uvrščamo tumorje, ki izločajo androgene (adrenokortikalni tumorji, tumorji jajčnikov). Redkeje se lahko hirzutizem pojavlja v sklopu Cu- shingovega sindroma, akromegalije, hiperprolakti- nemije in hipotiroidizma ter v povezavi z določe- Tabela 1. Vzroki hirzutizma (1). Table 1. Causes of hirsutism (1). Vzroki hirzutizma Sindrom policističnih jajčnikov Idiopatski hiperandrogenizem Idiopatski hirzutizem Neklasična oblika kongenitalne adrenalne hiperplazije Tumorji, ki izločajo androgene Ostalo (Cushingov sindrom, akromegalija, hiperprolaktinemija, hipotiroidizem, zdravila – fenitoin, valproat, danazol) 299 Slov Pediatr 2016; 23 nimi zdravili (npr. fenitoin, danazol, valproat idr.) (Tabela 1) (2). Hirzutizem moramo razlikovati od hipertrihoze (tj. prekomerne generalizirane rasti velusnih dlak na telesnih predelih, neodvisnih od androgenov), ki ni povezana s presežkom androgenov. Lahko se pojavi zaradi dednih dejavnikov ali v povezavi z določeni- mi zdravili (npr. glukokortikoidi, fenitoinom, ciklo- sporini idr.) (1). Etiološko opredelitev hirzutizma pričnemo z na- tančno anamnezo in kliničnim statusom. Pomemb- na je družinska anamneza prekomerne poraščenosti, neplodnosti, obremenjenosti s sindromom polici- stičnih jajčnikov, sladkorno boleznijo, debelostjo in kongenitalno adrenalno hiperplazijo. Povprašamo o mestih prekomerne poraščenosti, trajanju težav (tumorji, ki izločajo androgene, povzročijo nenaden začetek in intenzivno slabšanje hirzutizma), časovni povezavi prekomerne rasti dlak s pojavom puber- tete oz. menarhe (funkcionalni vzroki se klinično najpogosteje izrazijo v obdobju pubertete in se nato postopno v obdobju nekaj let stopnjujejo). Pozani- mamo se tudi o pojavu aken, spremembi glasu, po- javu plešavosti in spremembi telesne teže. V gine- kološki anamnezi so pomembni podatki o rednosti menstrualnega cikla, neplodnosti in zdravilih. V kliničnem statusu natančno opišemo mesta pre- komerne poraščenosti in ocenimo hirzutizem s po- močjo modificiranega Ferriman-Gallweyevega toč- kovnega sistema. Pozorni smo na znake virilizacije (klitoromegalija, plešavost, nizek glas) in defemi- nizacije (atrofija mlečnih žlez). Zabeležimo telesno težo, opišemo razporeditev maščevja ter morebiten pojav acanthosis nigricans in aken. Ne smemo spregledati kliničnih znakov bolezni ščitnice, akro- megalije, Cushingove bolezni in galaktoreje. Hormonske preiskave obsegajo določitev serumske koncentracije testosterona, prostega testosterona, androstenediona in DHEA-S (dehidroepiandroste- ron sulfata). Vrednost vezalne beljakovine za spol- ne hormone (angl. sex hormone-binding globulin, SHBG) je pri bolnicah s sindromom policističnih jajčnikov značilno znižana in je posredni kazalnik odpornosti na inzulin in hiperinzulinizma. Funkcijo jajčnikov preverimo z merjenjem bazalne vrednosti LH (luteinizirajočega hormona), FSH (folikle sti- mulirajočega hormona) in estradiola. Diferencialno diagnostično določimo koncentracijo prolaktina za izključitev prolaktinoma, koncentracijo 17-hidro- ksiprogesterona (17-OH progesteron) za izključitev neklasične oblike kongenitalne adrenalne hiperpla- zije (KAH), koncentracijo kortizola za izključitev Cushingove bolezni in koncentracijo ščitničnih hormonov za izključitev hipotiroze. Diagnosticira- nje dopolnimo s sinaktenskim testom in opazujemo morebiten porast koncentracije kortizola, 17-OH progesterona, DHEA-S, testosterona in androste- nediona po stimulaciji nadledvičnih žlez z adreno- kortikotropnim hormonom (ACTH). Ob sumu na maligno bolezen jajčnikov določimo tudi vrednosti hCG, α-fetoproteina ter tumorskih označevalcev CEA in CA-125. Na ultrazvočnem posnetku trebuha vidimo morfo- logijo jajčnikov, pri prikazu tumorjev jajčnikov in nadledvičnih žlez pa si pomagamo tudi z radiološko preiskavo. Ob nejasnostih se lahko odločimo za do- datno slikovno diagnosticiranje (CT ali MRI trebu- ha) (Tabela 2) (1, 2). V opisanem kliničnem primeru je bil vzrok hirzutiz- ma in sekundarne amenoreje mešanocelični tumor levega jajčnika (Slika 2). Tumorji jajčnikov pred- stavljajo 1–2 % vseh neoplazem v otroštvu in pu- berteti. Najpogostejši so germinalni tumorji s 85 % vseh primerov, sledijo epitelni (8 %) in stromalni tumorji (5 %). Tumorje celic rumenjakove vrečke uvrščamov skupino germinalnih tumorjev in pred- stavljajo 1 % vseh malignomov jajčnikov, medtem ko so tumorji Sertoli-Leydigovih celic stromalni tumorji, ki predstavljajo le 0,5 % vseh malignih neoplazem jajčnikov (4, 5). V literaturi so le redki opisi mešanih tumorjev celic rumenjakove vrečke in Sertoli-Leydigovih celic (9). 300 Slov Pediatr 2016; 23 Slika 1. Diagnostični algoritem. Figure 1. Diagnostic algorithm. 301 Slov Pediatr 2016; 23 Slika 2. Histopatološka mikroskopija mešanoceličnega tumorja jajčnika. (A) Celice tumorja rumenja- kove vrečke (HE barvanje, 4-kratna povečava) – tubularne strukture, obdane s celicami s primitivnimi jedri. (B) Celice tumorja rumenjakove vrečke (α-fetoprotein pozitivne strukture tumorja, 10-kratna povečava). (C) Sertoli-Leydigove pozitivne celice na kalretinin (10-kratna povečava). (D) Sertoli-Leydi- gove pozitivne celice na inhibin (10-kratna povečava). (E) Celice tumorja rumenjakove vrečke s skupki Leydigovih celic eozinofilne citoplazme (HE barvanje, 40-kratna povečava). Figure 2. Histopathological microscopy of a mixed cell tumour of the ovary. (A) Yolk sac tumour cells (HE staining, 4x) – tubular structures lined with clear cells having primitive nuclei. (B) Yolk sac tumour cells (fetoprotein a positive staining structure of the tumour, 10 x). (C) Sertoli-Leydig component showing positive staining with calretinin (10 x). (D) Sertoli-Leydig component showing positive staining with inhibin (10 x). (E) Yolk sac tumour cells with groups of Leydig cells displaying ample eosinophilic cytoplasm (HE staining, 40 x). 302 Slov Pediatr 2016; 23 Najpogostejši klinični znak tumorjev jajčnikov je bolečina v trebuhu, lahko celo simptomi akutnega abdomna (npr. ob torziji, rupturi, krvavitvi) ali vagi- nalna krvavitev. Endokrinološke manifestacije (hir- zutizem, virilizacija) so posledica prekomernega iz- ločanja androgenov. V kliničnem statusu je pogosto tipna abdominalna ali pelvična rezistenca (6, 7). Metoda izbire pri diagnosticiranju tumorskih spre- memb je ultrazvočni transabdominalni in/ali endo- vaginalni pregled, redko CT in/ali MRI. Tumorski označevalci so uporabni tako za diagnosticiranje kot tudi za spremljanje odziva na zdravljenje. Vrednost serumskega α-fetoproteina je povišana pri bolnicah s tumorjem celic rumenjakove vrečke, vrednost hCG pri horiokarcinomu jajčnika, vrednost Ca-125 pa pri epitelnem tumorju jajčnika (6, 7). Pred ope- rativnim posegom so potrebne opisane hormonske preiskave. Začetno zdravljenje je kirurško, ko odvzamemo tudi vzorec za patohistološko opredelitev tumorske spre- membe in določitev stadija bolezni. Zaradi težnje po ohranitvi plodnosti priporočamo enostransko salpingo-ooforektomijo. Operativni poseg dopolni- mo s kemoterapevtiki, kot najuspešnejša se je izka- zala kombinacija bleomicina, etoposida in cisplati- na (BEP). Tudi pri napredovali obliki z radikalno operacijo (obojestranska salpingo-ooforektomija in histerektomija) ne dosežemo boljšega preživetja kot s kombinacijo konzervativnega operativnega pose- ga in BEP. Celice tumorjev jajčnikov se zelo dobro odzovejo na citostatike, zato je le redko potrebna tudi radioterapija (6, 7). Leta 2010 so v analizi vzor- ca 84 bolnic s tumorjem rumenjakove vrečke poka- zali, da je po konzervativnem operativnem posegu 5-letno preživetje kar 84 %, po normalno potekajo- čih nosečnostih pa je bilo rojenih 35 otrok (4). ZaKLjuČEK V prispevku smo predstavili primer 17-letnega de- kleta s hirzutizmom zaradi mešanoceličnega tumor- ja levega jajčnika (tumor celic rumenjakove vrečke in Sertoli-Leydigovih celic). Vsak primer hirzutiz- ma moramo etiološko opredeliti, saj povezanosti med stopnjo hirzutizma in serumsko koncentracijo androgenov ni. Hirzutizem je najpogosteje posledi- ca benignih funkcionalnih motenj, vendar je lahko tudi simptom življenje ogrožajočih tumorjev, ki zahtevajo takojšnje ukrepanje. LITERATURA 1. Escobar-Morreale HF, Carmina E, Dewailly D, Gambineri A, Kelestimur F, Moghetti P, et al. Epidemiology, diagnosis and management of hirsutism: a consensus statement by the Andro- gen Excess and Polycystic Ovary Syndrome Society. Human Reproduction Update 2012; 18: 146-70. 2. Lynn Loriaux D. An approach to the Patient with Hirsutism. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97: 2957-68. 3. Jensterle M, Janež A, Kocjan T, Pfeifer M. Sindrom policističnih ovarijev – metabolični vidik. Zdrav Vest 2007; 76: 109-16. 4. Mahadik K, Ghorpade K. Childhood Ovari- an Malignancy. The Journal of Obstertics and Gynecology of India 2014; 64: 91-4. 5. Deligeoroglou E, Eleftheriades M, Shiadoes V , Botsis D, Hasiakos D, Kontoravdis A. Ovarian masses during adolescence: clinical, ultrasono- graphic and pathologic findings, serum tumor markers and endocinological profile. Gynecol Endocrinol 2004; 19: 1-8. 6. Pectasides D, Pectasides E, Kassanos D. Germ cell tumors of the ovary. Cancer Treatment Re- views 2008; 34: 427-41. 7. Dallenbach P, Bonnefoi H, Pelte MF, Vlastos G. Yolk sac tumours of the ovary: an update. EJSO 2006; 32: 1063-75. 8. Kanade US, Dantkale SS, Narkhede RR, Ku- rawar RR, Bansode SY . Sertoli-Leydig Cell Tumour of Ovary with Menorrhagia: A Rare Case Report. Journal of Clinical and Diagno- stic Research 2014; 8: FD18-20. 303 Slov Pediatr 2016; 23 9. Sala E, Villa N, Crosti F, Miozzo M, Perigo P, Cappellini A et al. Endometrioid-like yolksac and Sertoli-Leydig cell tumors in a carrier of a Y heterochromatin insertion into 1qh regi- on: a causal association? Cancer Genetics and Cytogenetics 2007; 173: 164-9. Kontaktna oseba/Contact person: mag. Nevenka Bratanič, dr. med. Klinični oddelek za endokrinologijo, diabetes in bolezni presnove Pediatrična klinika Univerzitetni klinični center Ljubljana Bohoričeva 20 1000 Ljubljana E-mail: nevenka.bratanic@mf.uni-lj.si Prispelo/received: 27. 5. 2016 Sprejeto/accepted: 8. 7. 2016