LETNIK 63 šTEvILKA 3 SEPTEMBER 2024 M ED ICIN S K I R A Z G LED I LETN IK 63 š TEv ILK A 3 S EP TEM B ER 20 24 ISSN 0025-8121 • UDK 61:371.18(061.1) = 863 • doi: 10.61300/mr6303 143 Arterial Hypertension Treatement Principles in Children with Chronic Kidney Disease – Matjaž Kopač 153 Lifestyle Modifications to Improve Non-Alcoholic Fatty Liver Disease in Children – Tjaša Kitanovski, Žan Garvas, Jernej Brecelj 169 Challenges in the Diagnostics and Treatment of Psychotic Spectrum Disorders with Pronounced Mood Fluctuations in Adolescence – A Case Study – Tjaša Gorše, Tim Jaklič, Tjaša Konrad, Nina Žunič, Melita Bokalič 181 Neonatal Lung Ultrasound – Jerneja Bizjak Kolšek, Jana Lozar Krivec 201 The Gorlin-Goltz Syndrome - A Case Report and a Review of Literature – Rok Štrubelj, Barbara Perić, Simona Lucija Avčin 207 Treatment of Chronic Pain – Nika Jeromel, Eva Poteko, Ana Vesel, Alenka Spindler Vesel, Jasmina Markovič-Božič 219 Re-Excision Safety Margin in the Surgical Treatment of Cutaneous Melanoma – Bruno Štern, Barbara Perić 229 Pemphigus Foliaceus with a Secondary Infection: A Case Report from a Humanitarian Medical Expedition in Kenya – Benjamin Zupančič 243 Blood Flow Restriction Training and Its Effects – Timur Mušić, Nejka Potočnik 265 Diagnostic challenge 271 List of Graduated Students 279 Guidelines for Authors 143 Načela zdravljenja arterijske hipertenzije pri otrocih s kronično ledvično boleznijo – Matjaž Kopač 153 Spremembe življenjskega sloga za zdravljenje nealkoholne maščobne bolezni jeter pri otrocih – Tjaša Kitanovski, Žan Garvas, Jernej Brecelj 169 Izzivi v diagnostiki in obravnavi motnje psihotičnega spektra z izrazitim nihanjem razpoloženja v mladostništvu – prikaz primera – Tjaša Gorše, Tim Jaklič, Tjaša Konrad, Nina Žunič, Melita Bokalič 181 Ultrazvok pljuč pri novorojenčku – Jerneja Bizjak Kolšek, Jana Lozar Krivec 201 Gorlin-Goltzev sindrom – prikaz primera in pregled literature – Rok Štrubelj, Barbara Perić, Simona Lucija Avčin 207 Obravnava kronične bolečine – Nika Jeromel, Eva Poteko, Ana Vesel, Alenka Spindler Vesel, Jasmina Markovič-Božič 219 Varnostni rob reekscizije pri kirurški obravnavi kožnega melanoma – Bruno Štern, Barbara Perić 229 Pemphigus foliaceus s sekundarno okužbo: klinični primer iz humanitarno-medicinske odprave v Keniji – Benjamin Zupančič 243 Vadba z omejenim pretokom krvi in njeni učinki – Timur Mušić, Nejka Potočnik 265 Diagnostični izziv 271 Seznam diplomantov 273 Navodila avtorjem 279 Guidelines for Authors mr24_3-naslov_naslov.qxd 30.9.2024 7:43 Page 1 ME DI CIN SKI RAZ GLE DI Biomedicinski raziskovalni, strokovni in pregledni članki uRED NIš TvO Druš tvo Medi cin ski raz gle di Koryt ko va uli ca 2 1000 Ljub lja na Slovenija POR: 02014-0050652588 T (01) 524 23 56 F (01) 543 70 11 E info@me drazgl.si S www.me drazgl.si GLAv NA uREDNICA Manca Bregar ODGOvORNA uREDNICA Hana Rakuša TEHNIČNI uREDNIKI Niko Farič, Julija Kalcher, Gaj Kušar, Živa Šubic uRED NIš KI ODBOR Ela Cerar, Rok Erzar, Ema Grašič, Anja Horvat, Matic Ivančič, Matija Kiker, Tinka Mesarič, Eva Pušnik, Gašper Tonin, Leonie Vrtačnik Horvat, Nina Zimič, Larisa Žerovnik LEKTORJA Mateja Hočevar Gregorič, Gašper Tonin LEKTORICA ZA ANGLEšKI JEZIK Lea Turner PRELOM SYNCOMP d. o. o. TISK Grafika Gracer d. o. o. FOTOGRAFIJA NA NASLOvNICI Vinko Lukač PODPORNIKI Medicinska fakulteta UL Javna agencija za znanstvenoraziskovalno in inovacijsko dejavnost RS (ARIS) Revija izhaja štirikrat letno v 1.350 izvodih. Cena izvoda: študenti 6€, posamezniki 8€, ustanove 12€ Letna naročnina znaša 30€, za študente 15€, za ustanove 65€. COPYRIGHT © MEDICINSKI RAZGLEDI 2024 Vse pravice pridržane. Razmnoževanje ali razširjanje posameznih delov ali celotne publikacije s katerim- koli sredstvom brez pisnega privoljenja založbe je prepovedano. ME DI CIN SKI RAZ GLE DI Biomedical research, professional and review articles EDITORIAL OFFICE Druš tvo Medi cin ski raz gle di Koryt ko va uli ca 2 1000 Ljub lja na Slovenia POR: 02014-0050652588 T +386 1 524 23 56 F +386 1 543 70 11 E info@me drazgl.si W www.me drazgl.si EDITOR-IN-CHIEF Manca Bregar MANAGING EDITOR Hana Rakuša PRODuCTION EDITORS Niko Farič, Julija Kalcher, Gaj Kušar, Živa Šubic EDITORIAL BOARD Ela Cerar, Rok Erzar, Ema Grašič, Anja Horvat, Matic Ivančič, Matija Kiker, Tinka Mesarič, Eva Pušnik, Gašper Tonin, Leonie Vrtačnik Horvat, Nina Zimič, Larisa Žerovnik READERS FOR SLOvENIAN Mateja Hočevar Gregorič, Gašper Tonin READER FOR ENGLISH Lea Turner DTP SYNCOMP d. o. o. PRINTING PRESS Grafika Gracer d. o. o. FRONT COvER Vinko Lukač SuPPORTED BY Faculty of Medicine, University of Ljubljana Slovenian Research and Innovation Agency (ARIS) Medicinski razgledi is published in four issues a year, 1.350 copies per issue. Regular price per copy: for students 6€, for individuals 8€, for institutions 12€. The annual subscription is 30€, for students 15€, for institutions 65€ COPYRIGHT © MEDICINSKI RAZGLEDI 2024 All rights reserved. No part of this publication may be reproduced or transmitted in any form or by any means without written permission from the publisher. mr24_3-naslov_naslov.qxd 30.9.2024 7:43 Page 2 LETNIK 63 šTEvILKa 3 SEPTEMBER 2024 143 Načela zdravljenja arterijske hipertenzije pri otrocih s kronično ledvično boleznijo – Matjaž Kopač 153 Spremembe življenjskega sloga za zdravljenje nealkoholne maščobne bolezni jeter pri otrocih – Tjaša Kitanovski, Žan Garvas, Jernej Brecelj 169 Izzivi v diagnostiki in obravnavi motnje psihotičnega spektra z izrazitim nihanjem razpoloženja v mladostništvu – prikaz primera – Tjaša Gorše, Tim Jaklič, Tjaša Konrad, Nina Žunič, Melita Bokalič 181 Ultrazvok pljuč pri novorojenčku – Jerneja Bizjak Kolšek, Jana Lozar Krivec 201 Gorlin-Goltzev sindrom – prikaz primera in pregled literature – Rok Štrubelj, Barbara Perić, Simona Lucija Avčin 207 Obravnava kronične bolečine – Nika Jeromel, Eva Poteko, Ana Vesel, Alenka Spindler Vesel, Jasmina Markovič-Božič 219 Varnostni rob reekscizije pri kirurški obravnavi kožnega melanoma – Bruno Štern, Barbara Perić 229 Pemphigus foliaceus s sekundarno okužbo: klinični primer iz humanitarno-medicinske odprave v Keniji – Benjamin Zupančič 243 Vadba z omejenim pretokom krvi in njeni učinki – Timur Mušić, Nejka Potočnik 265 Diagnostični izziv 271 Seznam diplomantov 273 Navodila avtorjem 279 Guidelines for Authors mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 141 142 mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 142 Matjaž Kopač1 Načela zdravljenja arterijske hipertenzije pri otrocih s kronično ledvično boleznijo Arterial Hypertension Treatement Principles in Children with Chronic Kidney Disease IZvLEČEK KLJUČNE BESEDE: arterijska hipertenzija, kronična ledvična bolezen, zdravljenje, proteinurija, otroci Zvišan krvni tlak je prisoten pri več kot polovici otrok s kronično ledvično boleznijo (oce- njeno na podlagi enkratne meritve krvnega tlaka). Pri njih hitreje pride do končne led- vične odpovedi kot pri otrocih s kronično ledvično boleznijo, ki imajo normalen krvni tlak. Krvni tlak mora biti izmerjen večkrat ob različnih priložnostih, v obdobju nekaj tednov do nekaj mesecev pred pričetkom zdravljenja, razen v primerih hude arterijske hipertenzije. Redna uporaba ambulantnega merjenja krvnega tlaka z avtomatskim merilcem poda bolj- šo oceno krvnega tlaka in tveganja za napredovanje ledvične bolezni kot enkratne meri- tve. Poleg tega lahko odkrije otroke s kronično ledvično boleznijo in s prikrito arterijsko hipertenzijo, ki je pri njih pogosta. Pri otrocih s kronično ledvično boleznijo je ciljni krvni tlak nižji kot pri zdravih otrocih, in sicer pod 90. percentilom glede na spol, starost in telesno višino, pri otrocih s proteinurijo pa pod 50. percentilom, razen če bi bilo dose- ganje teh tarčnih vrednosti omejeno z znaki ali simptomi hipotenzije. Ko je priporoče- no zdravljenje z zdravili, so zdravila izbire zaviralci angiotenzin-konvertaze ali zaviralci angiotenzinskih receptorjev, ne glede na stopnjo proteinurije. aBSTRaCT KEY WORDS: arterial hypertension, chronic kidney disease, treatment, proteinuria, children Elevated blood pressure is present in more than half of children with chronic kidney dis- ease, estimated upon a casual blood pressure reading. They are at increased risk of pro- gression to kidney failure compared to normotensive children with chronic kidney disease. Elevated blood pressure must be confirmed on repeated visits over weeks to months when deciding on treatment, unless severe hypertension is present. Ambulatory blood pres- sure monitoring is a particularly useful tool to assess blood pressure patterns, as a sig- nificant number of patients have masked hypertension. In addition, it may give a better measure of overall blood pressure and estimated risk for kidney disease progression com- pared to office blood pressure measurements. Target blood pressure in these children is below the 90th percentile for gender, age and height, and at or below the 50th percentile in those with proteinuria, unless achieving these targets is limited by signs or symp- toms of hypotension. Inhibitors of angiotensin convertase and angiotensin receptor block- ers are first-line drugs in children with chronic kidney disease in whom pharmacological treatment is indicated, irrespective of the level of proteinuria. 143Med Razgl. 2024; 63 (3): 143–52 • doi: 10.61300/mr6303111 • Pregledni članek 1 Doc. dr. Matjaž Kopač, dr. med., Klinični oddelek za nefrologijo, Pediatrična klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Bohoričeva ulica 20, 1000 Ljubljana; matjaz.kopac@kclj.si mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 143 OPREDELITEv, PREvaLENCa aRTERIJSKE HIPERTENZIJE IN CILJNI KRvNI TLaK AH pri otrocih je opredeljena kot povpre- čni sistolični krvni tlak (SKT) ali diastoli- čni krvni tlak (DKT) enak ali višji od 95. percentila (p) glede na spol, starost in tele- sno višino, izmerjen ob vsaj treh različnih priložnostih. Opredelitev AH pri otrocih glede na evropske smernice je navedena v tabeli 1. Vrednosti KT pri otrocih glede na starost in telesno višino so navedene v objavljenih tabelah v literaturi (6). Za otro- ke s KLB združenje NHBPEP (National High Blood Pressure Education Program) priporoča znižanje KT pod 90. p glede na spol, starost in telesno višino otroka (7). KT pri otrocih s KLB mora biti glede na izsled- ke raziskave ESCAPE in dejstvo, da je AH dejavnik tveganja za napredovanje KLB in za srčno-žilne bolezni, nadzorovan dosled- neje. Navedena raziskava, ki je tudi edina velika randomizirana klinična raziskava o nadzoru KT pri otrocih s KLB, je upora- bila ambulantno merjenje KT z avtomat- skim merilcem (angl. ambulatory blood pressure monitoring, ABPM) kot metodo za oceno KT. Poleg tega je pokazala, da je bilo preživetje ledvic pri otrocih s SKT pod 90. p 66 %, pri tistih s SKT nad 90. p 44 %, pri otrocih z DKT pod 90. p 67 %, z DKT nad 90. p pa le 28 % (8). Pravilno merjenje KT pri otrocih zahteva uporabo manšet, ki so ustrezne velikosti otrokove nadlahti. Pri otrocih je načeloma najprimernejša ročna 144 Matjaž Kopač Načela zdravljenja arterijske hipertenzije pri otrocih s kronično ledvično … UvOD Otroci (stari 18 let ali manj) s kronično led- vično boleznijo (KLB), ki ne potrebujejo dia- lize, se razlikujejo od odraslih glede izvora KLB, opredelitve arterijske hipertenzije (AH) in pridruženih bolezni. Srčno-žilni zapleti, kot so infarkt srčne mišice ali možganska kap, so pri otrocih redki, a dolgoročno pomemb- ni. Učinki AH in njenega zdravljenja na led- vice (zmanjšanje ocene glomerulne filtracije (angl. glomerular filtration rate, GFR), pri- četek dialize ali presaditev ledvic) in na okvaro tarčnih organov so pomembni kon- čni učinki v raziskavah KLB pri otrocih (1). Zvišan krvni tlak (KT) je pri otrocih s KLB pogost, vendar je le malo randomi- ziranih kliničnih raziskav, ki bi preučeva- le učinke različnih zdravil. Opazovalne raziskave in podatki iz registrov kažejo, da ima več kot polovica otrok s KLB zvišan KT in da pri teh otrocih pomembno hitreje pride do končne ledvične odpovedi (KLO) kot pri otrocih s KLB, ki imajo normalne vrednosti KT (2, 3). V raziskavah na mladih odraslih s KLO zaradi ledvične bolezni z začetkom v otroštvu se je izkazalo, da je tveganje za srčno-žilno smrt, predvsem na račun nenadne srčne smrti, zelo visoko (4, 5). Najtrdnejše dokaze za to zagotavlja- jo redke randomizirane klinične raziskave pri otrocih s KLB. Njihove ugotovitve so bile dopolnjene z opisi skupin primerov in kohortnih raziskav ter predhodno objav- ljenih smernic glede KT pri zdravih otro- cih in pri otrocih s KLB (1). Tabela 1. Opredelitev arterijske hipertenzije pri otrocih glede na evropske smernice (6). Vrednosti veljajo za otroke do 16. leta; od vključno 16. leta dalje so smernice enake kot za odrasle. KT – krvni tlak, SKT – sisto- lični krvni tlak, DKT – diastolični krvni tlak, p – percentil. Normalen KT SKT in DKT pod 90. p glede na spol, starost in telesno višino. Predhipertenzija ali Povprečni SKT ali DKT enak ali višji od 90. p, a nižji od 95. p glede na spol, starost visoko normalen KT in telesno višino. Hipertenzija Povprečni SKT ali DKT enak ali višji od 95. p glede na spol, starost in telesno višino, izmerjen ob vsaj treh različnih priložnostih: 1. stopnja: med 95. in 99. p + 5 mmHg in 2. stopnja: nad 99. p + 5 mmHg. mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 144 osluškovalna metoda merjenja KT. KT mora biti izmerjen večkrat ob različnih prilož- nostih, v obdobju nekaj tednov do nekaj mesecev pred pričetkom zdravljenja, razen v primerih hude AH. Meritve z oscilome- tričnimi napravami, ki presegajo 90. p glede na spol, starost in telesno višino otroka, morajo biti preverjene še z osluškovalno metodo (1). Ameriške smernice iz leta 2017 uporab- ljajo nove tabele KT, iz katerih so izključi- li meritve KT pri debelih in čezmerno težkih otrocih. Poleg tega se razdelitev AH pri otrocih in mladostnikih med smernicami razlikuje glede starosti mladostnika, pri kateri pričnejo veljati merila AH za odra- sle, kamor po ameriških smernicah sodijo starejši od 13 let (9). Več smernic priporoča ABPM kot zelo koristno metodo pri oceni KT pri otrocih s KLB, saj ima pomemben delež teh otrok prikrito AH in jih z enkratnimi meritvami KT zato lahko spregledamo. Nekaj raziskav o ABPM pri bolnikih s KLB kaže, da ta meto- da v primerjavi z enkratnimi meritvami poda boljšo oceno KT in oceno tveganja za napredovanje ledvične bolezni (10–12). Prevalenca AH pri otrocih s KLB znaša med 20 in 80%, odvisno od stopnje ledvične okvare, pri čemer imajo lahko celo otroci s KLB 2. stopnje (z GFR 60–90ml/min/1,73m2) že prisoten zvišan KT (6). KT vpliva na hitrost napredovanja led- vične okvare, čeprav AH ni primarni vzrok ledvične bolezni, je pa pri odraslih neodvisni dejavnik tveganja za napredovanje KLB. Tudi pri otrocih s KLB je SKT, višji od 120 mmHg, povezan s hitrejšim upadom GFR (13). Dodatno se je izkazalo, da KLB lahko vpliva na fiziološko dnevno nihanje KT, saj je odsotnost nočnega padca dobro poznana in pogosta značilnost AH led- vičnega vzroka in neodvisen dejavnik tveganja za srčno-žilne bolezni, poleg tega je povezana s hitrejšim napredova- njem ledvične okvare pri odraslih bolni- kih s KLB (6). 145Med Razgl. 2024; 63 (3): ZDRavLJENJE aRTERIJSKE HIPERTENZIJE PRI OTROCIH Zdravljenje arterijske hipertenzije pri otrocih brez pridruženih bolezni Cilj zdravljenja AH pri otrocih je doseči tisti KT, ki zmanjša tveganje za okvaro tarčnih organov in hkrati zniža verjetnost za pojav AH v odrasli dobi, ko se posledično lahko posredno zmanjša pojav srčno-žilnih bole- zni (9). Izsledki nekaterih longitudinalnih raziskav KT v otroštvu in kasneje pri odra- slih so pokazali, da število srčno-žilnih bolezni narašča, če je KT v otroštvu nad 120/80 mmHg in da znižanje KT pod 90. p vodi v zmanjšanje indeksa telesne mase in posledično hipertrofije levega prekata. Ameriške smernice iz leta 2017 pa pripo- ročajo, da z zdravljenjem znižamo SKT in DKT pod 90. p oz. pod 130/80 mmHg pri mladostnikih, starih 13 let ali več (14). Opazovalne raziskave pri zdravih otro- cih so pokazale povezavo med stalno zviša- nim KT in pomembnimi poznimi posledicami, kot so prizadetost tarčnih organov, vključno s hipertrofijo levega prekata in zvečano debelino intime in medije v karotidnih arterijah (15). Raziskava The Bogalusa Heart Study je pokazala, da sta zvišana SKT ali DKT dolgoročno povezana z zve- čanim tveganjem za razvoj KLO in sta neodvisna napovedna dejavnika zvečane gleženjsko-brahialne hitrosti pulznega vala pri mladih odraslih, stalno zvišan KT pri mladih pa je povezan z zmanjšano elasti- čnostjo karotidnih arterij (16, 17). Pri otro- cih brez pridruženih bolezni je po evropskih smernicah cilj zdravljenja AH znižanje KT pod 95. p (9). Zdravljenje arterijske hipertenzije pri otrocih s kronično ledvično boleznijo Bolezni srca in ožilja so že dolgo poznane kot pomemben vzrok pozne obolevnosti in smrtnosti pri osebah s pričetkom KLB v otroštvu. Večina otrok s KLB ima AH in mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 145 glede na njeno izraženost jih pomemben delež kaže znake prizadetosti tarčnih orga- nov. Vendar je bilo pri otrocih s KLB oprav- ljenih le malo randomiziranih kliničnih raziskav, ki bi neposredno primerjale prag pričetka zdravljenja AH (v primerjavi z ne- zdravljenjem) ali ciljne vrednosti zdravlje- nja AH za preprečevanje ali zmanjšanje prizadetosti tarčnih organov (1). Ciljni KT pri otrocih s KLB znaša 90. p. Razlog za takšen pristop je podoben kot pri priporočilih za zdravljenje AH pri odraslih z dodatnimi srčno-žilnimi dejavniki tve- ganja ali drugimi pridruženimi stanji. Več strokovnih in delovnih skupin priporoča pri- četek zdravljenja z zdravili ob prisotni KLB, ko je KT večinoma nad 90. p. Tudi prejšnje smernice so priporočale ciljni KT pri otro- cih s KLB pod 90. p ali pod 130/80 mmHg – kar je bilo nižje (1, 6). Opazovalne raziskave pri otrocih s KLB in AH so pokazale, da pride pri njih do hitrejšega upada GFR kot pri tistih brez AH (18). Tudi pri otrocih s presajeno ledvico je AH pomemben napovedni dejavnik za hitrejši upad GFR in izgubo presadka (19). Izsledki druge opazovalne raziskave so pokazali, da je pri otrocih s KLB s SKT nad 90. p znašal povprečni letni upad GFR 7,5 ml/min/1,73 m2, pri otrocih s KLB s SKT med 50. in 90. p pa le 3,8ml/min/1,73m2 (20). Previdnost je potrebna pri agresivnem zniževanju KT pri otrocih s KLB, saj so otro- ci zelo občutljivi na akutna bolezenska sta- nja, kot sta gastroenteritis in dehidracija, pri katerih lahko ob agresivni uporabi zdravil za zniževanje KT (predvsem zaviralcev angiotenzin-konvertaze (angl. angiotensin converting enzyme inhibitors, ACEI) in zavi- ralcev angiotenzinskih receptorjev (angl. angiotensin receptor blockers, ARB)) pride do hipotenzije in sprememb v prekrvitvi led- vic, predvsem pri poliuričnih in dehidrira- nih otrocih. Zato je treba razmisliti o uki- nitvi teh zdravil, npr. ob akutni driski. Poleg tega je doseganje ciljnega KT pod 50. p precej težko pri nekaterih otrocih s KLB. Tveganje uporabe številnih zdravil je treba uravnotežiti s koristmi doseganja nižjega KT. Zato je treba ciljni KT pri otrocih s KLB prilagoditi posamezniku glede na nagnje- nost k hipotenziji, saj imajo ti otroci pogo- sto prirojene napake sečil, ki jih spremlja izguba vode in soli z urinom (1). Zdravljenje hipertenzije pri otrocih s kronično ledvično boleznijo in proteinurijo Večina današnjih spoznanj o zdravljenju AH pri otrocih s KLB, vključno s tistimi s pri- druženo proteinurijo, izhaja iz največje pro- spektivne randomizirane klinične raziskave ESCAPE, v okviru katere je 468 otrok z AH (24-urni srednji arterijski tlak (SAT) nad 95.p) in z GFR med 15 in 80ml/min/1,73m2 (ocenjeno s Schwarzovo formulo) preje- malo ramipril v nespremenljivem odmer- ku 6 mg/m2/dan. Randomizirani so bili v skupini s tarčnim 24-urnim SAT (merje- nim z ABPM) med 50. p in 90. p ter pod 50. p. Dodatki zdravil za zniževanje KT za dose- ganje ciljnega KT, razen drugih zaviralcev renin-angiotenzin-aldosteronskega siste- ma (RAAS), so bili v pristojnosti lečečih zdravnikov. Izkazalo se je, da je v skupini z nižjim ciljnim KT prišlo do počasnejšega napredovanja v KLO. Niso bile ugotovlje- ne razlike v pogostnosti ali vrsti stranskih učinkov med obema preučevanima skupi- nama. Učinki so bili izrazitejši pri otrocih z glomerulnimi boleznimi in nepravilnim in nezadostnim razvojem ledvice (ledvična displazija) ter pri otrocih s proteinurijo (z indeksom beljakovine/kreatinin v urinu nad 150 mg/g ali 15 mg/mmol). Ni pa bilo dokazov za boljšo prognozo pri otrocih z dednimi boleznimi ledvic ali drugimi pri- rojenimi vzroki ledvične bolezni, čeprav je bilo otrok v teh podskupinah sorazmerno malo. Poleg tega je ta raziskava dokazala, da dosledni nadzor KT pri otrocih s KLB z GFR med 15 in 80 ml/min/1,73 m2 upočasni napredovanje KLB in da varovalni učinek intenziviranega nadzora KT na ledvice 146 Matjaž Kopač Načela zdravljenja arterijske hipertenzije pri otrocih s kronično ledvično … mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 146 dodatno pripomore k možnim koristim, ki jih zagotavlja zaviranje RAAS (8). Dokazala je tudi, da z znižanjem 24-urnega SAT, merjenega z ABPM, pod 50. p lahko upo- časnimo napredovanje KLB, pri čemer je učinek močnejši pri otrocih s KLB in pri- druženo proteinurijo. Izkazalo se je, da so otroci s KLB, ki so prejemali visoke odmer- ke zaviralcev RAAS, imeli v krvi povišano vrednost kalija s povprečnih 4,31+/–0,52 na 4,71 +/– 0,57 mmol/l, pri čemer je bila zgor- nja meja normale (5,6 mmol/l) presežena v 3,3 % preiskav. Pri vseh razen pri petih bolnikih je bilo možno z dieto, dodatkom diuretika ali kationske izmenjalne smole trajno normalizirati vrednost kalija, ob tem ko je otrok še naprej prejemal ACEI (8). Tudi izsledki druge opazovalne razi- skave so dokazali počasnejši upad ledvične funkcije pri osebah s KT pod 50. p (merje- nim z ročno, osluškovalno metodo) kot pri osebah s KT med 50. p in 90. p ter nad 90. p (17). Na podlagi teh ugotovitev nedavne smernice Evropskega združenja za hiper- tenzijo (European Society of Hypertension) priporočajo ciljni KT pri otrocih s KLB in pridruženo proteinurijo pod 50. p, v odsotnosti proteinurije pa pod 75. p, kar je posledica ponovne analize podatkov raziskave in je pomembna tema za prihodnje raziskave (21). PRIPOROČENa ZDRavILa PRI OTROCIH S KRONIČNO LEDvIČNO BOLEZNIJO Priporočena zdravila pri otrocih s KLB, pri katerih je priporočeno zdravljenje z zdravili in niso odvisni od dialize, so ACEI in ARB, ne glede na stopnjo proteinurije. Dokazi za to slonijo na objavljenih izkušnjah s temi zdravili pri otrocih z AH, ki so se izkazala za varna in učinkovita pri nižanju KT, upo- časnitvi napredovanja KLB in pri zmanj- šanju proteinurije pri odraslih s KLB. Pri najstnicah je treba upoštevati možen tera- togen učinek ACEI in ARB, zato je potrebno ustrezno svetovanje med zdravljenjem s temi zdravili ali celo njihova ukinitev (razen če korist zdravila pri nekaterih bol- nicah presega tveganje), in sicer že pred načrtovano nosečnostjo in med njo (1). ACEI in ARB so zdravila izbire pri zdrav- ljenju KLB s proteinurijo. Več raziskav pri odraslih s KLB je pri uporabi teh zdravil doka- zalo učinek varovanja ledvic. Zaviralci RAAS ohranjajo ledvično funkcijo ne le z znižanjem KT, pač pa tudi s protiproteinuričnimi, proti- fibrotičnimi in protivnetnimi lastnostmi (1). Smernice Evropskega združenja za hiper- tenzijo priporočajo zaviralce RAAS kot prvo izbiro pri bolnikih s KLB s proteinurijo ali brez (21). Vendar je na voljo le malo nepo- srednih dokazov iz kliničnih raziskav, s kate- rimi bi ocenili učinkovitost teh zdravil pri otrocih s KLB. Več kliničnih raziskav pri zdravih otrocih z AH je preučevalo varnost in učinkovitost ACEI (22–24). Majhne, nenadzorovane raziskave so dokazale sta- bilno ledvično funkcijo pri otrocih s KLB, zdravljenih z ACEI ali ARB (25, 26). Ledvična okvara hemodinamskega izvora je bila pogosteje povezana z uporabo ACEI ali ARB kot z uporabo drugih zdravil za zni- ževanje KT. Dodatno so opažali porast vrednosti kalija, zato je potreben nasvet glede vnosa kalija, včasih pa je priporočen dodatek tiazidnega diuretika ali diuretika zanke (27). Dokazi iz več opazovalnih raziskav kažejo, da je uporaba ACEI povezana z manj- šo proteinurijo in da je nadzor KT pri otro- cih s KLB boljši ob uporabi ACEI ali ARB (2, 28). Analiza podatkov iz registra projek- ta ItalKid pa, nasprotno, ni jasno dokazala učinkovitosti ACEI pri upočasnitvi napre- dovanja KLB (29). V drugi, manjši raziska- vi so se ARB izkazali za učinkovitejše kot kalcijevi antagonisti pri zmanjšanju pro- teinurije (30). Edina raziskava doslej, ki je pri- merjala ACEI in ARB pri otrocih, je dokazala podobno zmanjšanje proteinurije ob uporabi ACEI enalaprila in ARB losartana (31). Otroci, tako kot odrasli, bolje prenaša- jo ARB kot ACEI, z manj stranskimi učin- ki, kot so kašelj, angionevrotični edem in 147Med Razgl. 2024; 63 (3): mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 147 hiperkaliemija, vendar tega niso sistematično preučevali v velikih raziskavah (1). Uporaba ACEI in ARB naj bo prilagojena posamez- niku glede na občutljivost za hipotenzijo in tveganje za nosečnost pri mladih ženskah v rodni dobi. ACEI in ARB so, glede na raz- delitev Uprave za hrano in zdravila (Food and Drug Administration, FDA), opredeljeni v prvih treh mesecih nosečnosti kot noseč- nostna kategorija C (obstaja tveganje nezna- ne stopnje zaradi pomanjkanja zanesljivih raziskav pri nosečnicah, raziskave živalskih modelov pa so pokazale tveganje med noseč- nostjo ali pa niso bile opravljene), v zadnjih šestih mesecih nosečnosti (drugo in tretje tromesečje) pa kot kategorija D (raziskave pri nosečnicah so bile opravljene in so po- kazale povezavo med zdravilom in določe- nim tveganjem za plod, vendar je lahko korist zdravila pri nekaterih bolnikih večja od tveganja) (1). Pri otrocih z visokim tveganjem je potrebno spremljanje po pojavu hiper- kaliemije ob slabšanju ledvične funkcije. ACEI in ARB imajo podoben hemodinam- ski učinek v ledvicah, kar vodi v zmanjša- nje GFR. Pri odraslih s KLB velja, da naj bi bil porast serumske koncentracije kreatinina do 30 % pričakovan in dopuščen po pričet- ku zdravljenja z ACEI ali ARB in se lahko upošteva kot merilo za kasnejši uspeh zdrav- ljenja, vendar tega pri otrocih niso načrto- vano preučevali (1, 31, 32). Pri otrocih s KLB je bilo opravljenih le malo neposrednih primerjav med različni- mi razredi zdravil za zniževanje KT, objav- ljenih pa je vendarle bilo nekaj obširnih pregledov različnih zdravil (21, 27). Ni jas- nih dokazov, da bi bilo pri otrocih katero izmed zdravil za zniževanje KT druge izbi- re boljše (1). Kalcijevi antagonisti so naj- pogosteje uporabljena dodatna zdravila za zniževanje KT (38 % bolnikov), ki jim sle- dijo diuretiki (v 36%) in blokatorji β (v 26%) (8). Več smernic predlaga diuretike ali kal- cijeve antagoniste kot najprimernejša zdra- vila druge izbire (33). Za otroke s KLB 2.–4. stopnje je pripo- ročeno zniževanje KT z zdravili, ker pre- prečuje napredovanje KLB (34). Trditev temelji na izsledkih prej navedene, doslej največje prospektivne randomizirane kli- nične raziskave ESCAPE, ki je preučevala 468 otrok s KLB 2.–4. stopnje in AH (8). Raziskava, ki bi preučevala prednosti zdrav- ljenja AH pri otrocih s KLB 1. stopnje, ni bila objavljena, zato posebna načela zdravljenja AH pri otrocih s KLB 1. stopnje tudi niso vključena v članek. Na podlagi zgoraj navedenih dejstev so zaviralci RAAS, vključno z ACEI in ARB, prvo zdravilo izbire za zniževanje KT pri otrocih s KLB s pridruženo proteinurijo. Uporabljajo naj se zgodaj v poteku KLB. ACEI so sicer pri otrocih bolj raziskani glede var- nosti in učinkovitosti kot ARB. Najpogosteje uporabljana zdravila iz te skupine so ena- lapril, lizinopril in ramipril, ki se dajejo enkrat dnevno. Kalcijevi antagonisti so koristni kot dodatna zdravila pri otrocih z odporno AH. Zdravnik naj bi izbral zdra- vilo za zniževanje KT glede na simptome, ker ni trdnih dokazov, da je zaviranje RAAS učinkovitejše od drugih zdravil za zniže- vanje KT pri bolnikih s KLB brez protein- urije. ACEI enalapril maleat in lizinopril, ARB valsartan in kalcijev antagonist amlo- dipin bezilat so zdravila, ki so v nekaterih razvitih državah, kot je npr. Japonska, odobrena za uporabo pri otrocih (34, 35). Za zdravljenje otrok s KLB z AH ali pro- teinurijo ni priporočeno združeno jemanje ACEI in ARB, ker ni trdnih dokazov, da lahko združeno zdravljenje prepreči napredovanje KLB. Poleg tega tudi ni dokazov, da uporaba zaviralcev RAAS za zdravljenje otrok s KLB brez AH ali proteinurije lahko prepreči napredovanje KLB (34). Retrospektivne raziskave so nakazale, da ARB zmanjšajo proteinurijo in upo- časnijo napredovanje KLB. Dvojno slepa mednarodna raziskava pri 306 otrocih s KLB je pokazala, da je losartan pomem- bno zmanjšal proteinurijo in da so ga 148 Matjaž Kopač Načela zdravljenja arterijske hipertenzije pri otrocih s kronično ledvično … mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 148 otroci s proteinurijo z AH ali brez 12 ted- nov dobro prenašali (36). Sicer so podatki glede uporabe ARB pri otrocih precej ome- jeni. Najpogosteje se uporabljajo, če otroci (predvsem mladostniki) slabše prenašajo ACEI (34). Niti ACEI niti ARB sicer niso odobreni kot zdravila z varovalnim učinkom na ledvice. Odmerek obeh vrst zdravil, odobren za zniževanje KT, naj služi kot refe- renčni odmerek (34). Združeno zdravljenje z ACEI in ARB pri otrocih s KLB se lahko uporablja za dodat- ne protiproteinurične in varovalne učinke na ledvice, vendar so ta pristop le redko pre- učevali pri otrocih (1). Učinkovitosti zdru- ženega zdravljenja z ACEI in ARB, v pri- merjavi z zdravljenjem z enim izmed teh zdravil, niso preučevali v nobeni randomi- zirani klinični raziskavi. Majhne randomi- zirane raziskave združenega zdravljenja z ACEI in ARB pri otrocih s KLB so sicer pokazale pomembno zmanjšanje proteinu- rije v primerjavi z uporabo le ene vrste zdra- vil, brez prisotnih neželenih učinkov, ven- dar so potrebne dodatne raziskave glede dolgoročne prognoze in varnosti (37, 38). Zato se na podlagi navedenega za zdaj ne priporoča tovrstnega združenega zdravlje- nja otrok s KLB in AH ali proteinurijo. Tako ACEI kot ARB naj se uporabljajo previdno pri GFR pod 60ml/min/1,73m2. Ker se poja- vita padec GFR in hiperkaliemija zaradi zavore RAAS običajno v prvih nekaj dneh po uvedbi zdravljenja, je treba preveriti 149Med Razgl. 2024; 63 (3): serumsko koncentracijo kreatinina in kali- ja (34, 37, 38). Glede na podatke iz pediatrične litera- ture ni dokazov, ki bi podpirali v večji meri določeno kombinacijo zdravil v primerjavi z drugimi. Smiselno je izbrati kombinacijo zdravil iz različnih razredov, ki se med seboj dopolnjujejo glede na mehanizem delovanja. Glede na izsledke raziskav pri odraslih pa Evropska agencija za zdravila (European Medicines Agency, EMA) tudi formalno odsvetuje kombinacijo zdravil, ki delujejo na RAAS, in sicer zaradi tveganja hiperkaliemije, slabšanja ledvične funkcije in hipotenzije. Zato naj bi se izogibali hkratni uporabi ACEI in ARB, čeprav se včasih lahko pre- vidno uporabi pri bolnikih s hudo protein- urijo, pri čemer je treba skrbno spremljati ledvično funkcijo in vrednosti kalija (6). Novejša raziskava pri 679 otrocih z zmer- no KLB je pokazala, da so imeli bolni otro- ci z najvišjim 24-urnim SAT (nad 90. p) hitrejše napredovanje KLB v primerjavi s tistimi z najnižjim 24-urnim SAT (pod 50. p). Učinek zvišanega KT na prognozo preživetja ledvic, ocenjenega s potrebo po nadomestnem zdravljenju KLO (diali- za in presaditev ledvice) in s 50-% upadom ledvičnega delovanja, je bil večji pri otro- cih z glomerulnimi boleznimi kot pri tistih z neglomerulnimi boleznimi (39). Slika 1 shematsko prikazuje razloge za uvedbo zaviralcev RAAS (ACEI in ARB) in proti njej (40). mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 149 ZaKLJUČEK Pri otrocih s KLB in pridruženo AH pomem- bno hitreje pride do KLO kot pri otrocih s KLB in normalnim KT. Tudi pri otrocih s presajeno ledvico je AH pomemben napo- vedni dejavnik za hitrejši upad GFR in posledično izgubo presadka. Zdravljenje zvišanega KT z zdravili pri otrocih s KLB 2.–4. stopnje je priporočeno z namenom pre- prečevanja slabšanja ledvične funkcije. Za zdravljenje teh otrok s pridruženo AH ali proteinurijo priporočamo ACEI, ker se zdi, da upočasnijo napredovanje KLB. Tudi uporaba ARB je sprejemljiva zaradi svojega potenciala za preprečevanje napredovanja KLB. Za zdravljenje teh otrok pa ne pri- poročamo združenega zdravljenja z ACEI in ARB, ker ni trdnih dokazov, da lahko združeno zdravljenje prepreči napredova- nje KLB. Slab nadzor KT pri otrocih se je izkazal kot edini dejavnik tveganja za raz- voj KLB pri otrocih, ki je bil preučevan v pogojih randomizirane klinične razi- skave (41). 150 Matjaž Kopač Načela zdravljenja arterijske hipertenzije pri otrocih s kronično ledvično … Proti uvedbi zaviralcev RAAS V prid zaviralcev RAAS • • • • • Minimalna bazalna proteinurija, policistična bolezen ledvic, • motena prekrvitev ledvic (npr. bolezen ledvičnega žilja), hipotenzija, hitro slabšanje GFR ali ponavljajoče se epizode ALO. • išja bazalna GFR (npr. 20–30 ml/min), • pomembno začetno zmanjšanje proteinurije, • dobro prenašanje zvišane koncentracije kreatinina in kalija ali • znatno zvečanje proteinurije po ukinitvi zdravila V . Slika 1. Shematski prikaz razlogov za uvedbo zaviralcev RAAS (ACEI in ARB) in proti njej (40). GFR – ocena glomerulne filtracije (angl. glomerular filtration rate), ALO – akutna ledvična okvara, RAAS – renin-angio- tenzin-aldosteronski sistem, ACEI – zaviralci angiotenzin-konvertaze (angl. angiotensin converting enzy- me inhibitors), ARB – zaviralci angiotenzinskih receptorjev (angl. angiotensin receptor blockers). mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 150 LITERaTURa 1. Chapter 6: Blood pressure management in children with CKD ND. In: KDIGO clinical practice guideline for the management of blood pressure in chronic kidney disease. Kidney Int Suppl. 2012; 2 (5): 372–6. doi: 10.1038/ kisup.2012.56 2. Flynn JT, Mitsnefes M, Pierce C, et al. Blood pressure in children with chronic kidney disease: A report from the Chronic Kidney Disease in Children study. Hypertension. 2008; 52 (4): 631–7. doi: 10.1161/HYPERTEN- SIONAHA.108.110635 3. Wong H, Mylrea K, Feber J, et al. Prevalence of complications in children with chronic kidney disease according to KDOQI. Kidney Int. 2006; 70 (3): 585–90. doi: 10.1038/sj.ki.5001608 4. Chavers BM, Li S, Collins AJ, et al. Cardiovascular disease in pediatric chronic dialysis patients. Kidney Int. 2002; 62 (2): 648–53. doi: 10.1046/j.1523-1755.2002.00472.x 5. Lilien MR, Groothoff JW. Cardiovascular disease in children with CKD or ESRD. Nat Rev Nephrol. 2009; 5 (4): 229–35. doi: 10.1038/nrneph.2009.10 6. Lurbe E, Agabiti-Rosei E, Cruickshank JK, et al. 2016 European Society of Hypertension guidelines for the man- agement of high blood pressure in children and adolescents. J Hypertens. 2016; 34 (10): 1887–920. doi: 10.1097/ HJH.0000000000001039 7. National high blood pressure education program working group on high blood pressure in children and adoles- cents. The fourth report on the diagnosis, evaluation and treatment of high blood pressure in children and adolescents. Pediatrics. 2004; 114 (2): 555–76. 8. Wühl E, Trivelli A, Picca S, et al. Strict blood pressure control and progression of renal failure in children. N Engl J Med. 2009; 361 (17): 1639–50. doi: 10.1056/NEJMoa0902066 9. Rus RR, Varda NM. Novosti pri obravnavi arterijske hipertenzije pri otrocih in mladostnikih glede na ameriške (2017) in evropske (2016) smernice. Zdrav Vestn. 2020; 89 (9–10): 498–514. doi: 10.6016/ZdravVestn.2984 10. Dionne JM, Turik MM, Hurley RM. Blood pressure abnormalities in children with chronic kidney disease. Blood Press Monit. 2008; 13 (4): 205–9. doi: 10.1097/MBP.0b013e3283052fd0 11. Gimpel C, Wühl E, Arbeiter K, et al. Superior consistency of ambulatory blood pressure monitoring in children: Implications for clinical trials. J Hypertens. 2009; 27 (8): 1568–74. doi: 10.1097/HJH.0b013e32832cb2a8 12. Krmar RT, Berg UB. Blood pressure control in hypertensive pediatric renal transplants: Role of repeated ABPM following transplantation. Am J Hypertens. 2008; 21 (10): 1093–9. doi: 10.1038/ajh.2008.251 13. Wingen AM, Fabian-Bach C, Schaefer F, et al. Randomised multicentre study of a low-protein diet on the progression of chronic renal failure in children. Lancet. 1997; 349 (9059): 1117–23. doi: 10.1016/s0140-6736(96)09260-4 14. Flynn JT, Kaelber DC, Baker-Smith CM, et al. Clinical practice guideline for screening and management of high blood pressure in children and adolescents. Pediatrics. 2017; 140 (3): e20171904. doi: 10.1542/peds.2017-1904 15. Sorof JM, Alexandrov AV, Cardwell G, et al. Carotid artery intimal-medial thickness and left ventricular hypertrophy in children with elevated blood pressure. Pediatrics. 2003; 111 (1): 61–6. doi: 10.1542/peds.111.1.61 16. Muntner P, Arshad A, Morse SA, et al. End-stage renal disease in young black males in a black-white population: Longitudinal analysis of the Bogalusa Heart Study. BMC Nephrol. 2009; 10 (40). doi: 10.1186/1471-2369-10-40 17. Juonala M, Magnussen CG, Venn A, et al. Influence of age on associations between childhood risk factors and carotid intima-media thickness in adulthood: The cardiovascular risk in Young Finns study, the Childhood Determinants of Adult Health Study, the Bogalusa Heart Study, and the Muscatine Study for the international childhood cardiovascular cohort (i3C) consortium. Circulation. 2010; 122 (24): 2514–20. doi: 10.1161/CIRCULA- TIONAHA.110.966465 18. Celedón CG, Bitsori M, et al. Progression of chronic renal failure in children with dysplastic kidneys. Pediatr Nephrol. 2007; 22 (7): 1014–20. doi: 10.1007/s00467-007-0459-5 19. Silverstein DM, Leblanc P, Hempe JM, et al. Tracking of blood pressure and its impact on graft function in pedi- atric renal transplant patients. Pediatr Transplant. 2007; 11 (8): 860–7. doi: 10.1111/j.1399-3046.2007.00753.x 20. Furth SL, Flynn JT, Pierce CB, et al. Lower systolic BP associated with slower CKD progression in the CKiD study. J Am Soc Nephrol. 2010; 21: 551A. 21. Lurbe E, Cifkova R, Cruickshank JK, et al. Management of high blood pressure in children and adolescents: Recommendations of the European Society of Hypertension. J Hypertens. 2009; 27 (9): 1719–42. doi: 10.1097/ HJH.0b013e32832f4f6b 22. Hogg RJ, Delucchi A, Sakihara G, et al. A multicenter study of the pharmacokinetics of lisinopril in pediatric patients with hypertension. Pediatr Nephrol. 2007; 22 (5): 695–701. doi: 10.1007/s00467-006-0399-5 151Med Razgl. 2024; 63 (3): mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 151 23. Wells T, Frame V, Soffer B, et al. A double-blind, placebo-controlled, dose-response study of the effectiveness and safety of enalapril for children with hypertension. J Clin Pharmacol. 2002; 42 (8): 870–80. doi: 10.1177/ 009127002401102786 24. Soffer B, Zhang Z, Miller K, et al. A double-blind, placebo-controlled, dose-response study of the effectiveness and safety of lisinopril for children with hypertension. Am J Hypertens. 2003; 16 (10): 795–800. doi: 10.1016/ s0895-7061(03)00900-2 25. Ellis D, Moritz ML, Vats A, et al. Antihypertensive and renoprotective efficacy and safety of losartan: A long-term study in children with renal disorders. Am J Hypertens. 2004; 17 (10): 928–35. doi: 10.1016/j.amjhyper.2004.06.014 26. Van Dyck M, Proesmans W. Renoprotection by ACE inhibitors after severe hemolytic uremic syndrome. Pediatr Nephrol. 2004; 19 (6): 688–90. doi: 10.1007/s00467-004-1451-y 27. Simonetti GD, Santoro L, Ferrarini A, et al. Systemic hypertension and proteinuria in childhood chronic renal parenchymal disease: Role of antihypertensive drug management. Paediatr Drugs. 2007; 9 (6): 413–8. doi: 10.2165/00148581-200709060-00008 28. Wong CS, Pierce CB, Cole SR, et al. Association of proteinuria with race, cause of chronic kidney disease, and glomerular filtration rate in the chronic kidney disease in children study. Clin J Am Soc Nephrol. 2009; 4 (4): 812–9. doi: 10.2215/CJN.01780408 29. Ardissino G, Vigano S, Testa S, et al. No clear evidence of ACEi efficacy on the progression of chronic kidney disease in children with hypodysplastic nephropathy – Report from the ItalKid Project database. Nephrol Dial Transplant. 2007; 22 (9): 2525–30. doi: 10.1093/ndt/gfm237 30. Gartenmann AC, Fossali E, von Vigier RO, et al. Better renoprotective effect of angiotensin II antagonist compared to dihydropyridine calcium channel blocker in childhood. Kidney Int. 2003; 64 (4): 1450–4. doi: 10.1046/j.1523-1755.2003.00238.x 31. White CT, Macpherson CF, Hurley RM, et al. Antiproteinuric effects of enalapril and losartan: A pilot study. Pediatr Nephrol. 2003; 18 (10): 1038–43. doi: 10.1007/s00467-003-1190-5 32. Weir MR. Acute fall in glomerular filtration rate with renin-angiotensin system inhibition: A biomeasure of therapeutic success? Kidney Int. 2011; 80 (3): 235–7. doi: doi:10.1038/ki.2011.132 33. Mancia G, Laurent S, Agabiti-Rosei E, et al. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: A European Society of Hypertension Task Force document. J Hypertens. 2009; 27 (11): 2121–58. doi: 10.1097/ HJH.0b013e328333146d 34. Japanese Society of Nephrology. Chapter 17: Management of CKD in childhood. Evidence-based Clinical Practice Guideline for CKD 2013. Clin Exp Nephrol. 2014; 18: 405–6. doi: 10.1007/s10157-014-0949-2 35. Srivastava T, Warady BA. Overview of the management of chronic kidney disease in children. UpToDate [internet]. Wolters Kluwer: Alphen aan den Rijn; c2023 [citirano 2023 May 29]. Dosegljivo na: https://www.upto- date.com/contents/overview-of-the-management-of-chronic-kidney-disease-in-children 36. Webb NJA, Lam C, Loeys T, et al. Randomized, double-blind, controlled study of losartan in children with proteinuria. Clin J Am Soc Nephrol. 2010; 5 (3): 417–24. doi: 10.2215/CJN.06620909 37. Seeman T, Pohl M, Misselwitz J, et al. Angiotensin receptor blocker reduces proteinuria independently of blood pressure in children already treated with angiotensin-converting enzyme inhibitors. Kidney Blood Press Res. 2009; 32 (6): 440–4. doi: 10.1159/000266478 38. Lubrano R, Soscia F, Elli M, et al. Renal and cardiovascular effects of angiotensin-converting enzyme inhibitor plus angiotensin II receptor antagonist therapy in children with proteinuria. Pediatrics. 2006; 118 (3): 833–8. doi: 10.1542/peds.2005-2053 39. Dionne JM, Jiang S, Ng DK, et al. Mean arterial pressure and chronic kidney disease progression in the CKiD cohort. Hypertension. 2021; 78 (1): 65–73. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.120.16692 40. Chan EYH, Ma ALT, Tullus K. When should we start and stop ACEi/ARB in paediatric chronic kidney disease? Pediatr Nephrol. 2021; 36 (7): 1751–64. doi: 10.1007/s00467-020-04788-w 41. Warady BA, Weidemann DK. Chronic kidney disease in children: Definition, epidemiology, etiology, and course. UpToDate [internet]. Wolters Kluwer: Alphen aan den Rijn; c2023 [citirano 2023 May 30]. Dosegljivo na: https://www.uptodate.com/contents/chronic-kidney-disease-in-children-Definition-epidemiology-etiolo- gy-and-course. Prispelo 31. 5. 2023 152 Matjaž Kopač Načela zdravljenja arterijske hipertenzije pri otrocih s kronično ledvično … mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 152 Tjaša Kitanovski1, Žan Garvas2, Jernej Brecelj3 Spremembe življenjskega sloga za zdravljenje nealkoholne maščobne bolezni jeter pri otrocih Lifestyle Modifications to Improve Non-Alcoholic Fatty Liver Disease in Children IZvLEČEK KLJUČNE BESEDE: nealkoholna maščobna jetrna bolezen otrok, otroci, debelost, nefarmakološko zdravljenje Pediatrična nealkoholna maščobna jetrna bolezen zaradi epidemije otroške debelosti posta- ja vse pogostejša zdravstvena težava – pojavlja se pri do 36,1% debelih otrok. Odrasli z neal- koholno maščobno jetrno boleznijo z začetkom v otroštvu imajo večje tveganje za zgodnje in hujše zaplete bolezni, zato je pomembno, da otroke z nealkoholno maščobno jetrno boleznijo zgodaj odkrijemo in zdravimo. Na nealkoholno maščobno jetrno bolezen pri otro- ku pomislimo, ko najdemo patološke izvide laboratorijskih preiskav ali ugotovimo jetr- no zamaščenost na slikovni preiskavi ali jetrni biopsiji (zlati standard za postavitev diagnoze) v povezavi s prisotnimi dejavniki tveganja (npr. debelost). Najboljši način zdravljenja je še vedno sprememba življenjskega sloga, ki vključuje zdrav način prehrane, povečano tele- sno dejavnost in izboljšano kvaliteto spanca, s čimer skušamo doseči izgubo prekomer- ne telesne mase pri otroku, kar izboljša jetrno patologijo. Obravnava otroka mora biti večdisciplinarna, saj nealkoholna maščobna jetrna bolezen in debelost izvirata iz in vpli- vata na različne vidike otrokovega življenja. Ker so dolgoročno intervencije izgube tele- sne mase pri otroku uspešne v manj kot 10%, je za dosego najboljših dolgoročnih rezultatov smiselno v obravnavo vključiti tudi otrokovo družino, ki je glavni vzrok otrokovih (ne)zdra- vih navad. aBSTRaCT KEY WORDS: non-alcoholic fatty liver disease, children, obesity, lifestyle interventions Pediatric non-alcoholic fatty liver disease has become a common health problem due to the rise in childhood obesity. It affects up to 36.1% of obese children. Early diagnosis and treatment of non-alcoholic fatty liver disease is important, because studies have shown that adults with non-alcoholic fatty liver disease started in childhood are at risk for greater and earlier disease complications. Non-alcoholic fatty liver disease is suspected based 1 Tjaša Kitanovski, dr. med., Splošna bolnišnica Novo mesto, Šmihelska cesta 1, 8000 Novo mesto; tjasa.kitanovski@gmail.com 2 Žan Garvas, dr. dent. med, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana 3 Doc. dr. Jernej Brecelj, dr. med., Klinični oddelek za gastroenterologijo, hepatologijo in nutricionistiko, Pediatrična klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Bohoričeva cesta 20, 1000 Ljubljana; Katedra za pediatrijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Bohoričeva cesta 20, 1000 Ljubljana 153Med Razgl. 2024; 63 (3): 153–67 • doi: 10.61300/mr6303222 • Pregledni članek mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 153 Nastanek NAFLD povezujejo z debe- lostjo in nezdravim življenjskim slogom. Lahko bi ji rekli kar jetrna manifestacija presnovnega sindroma, saj se pogosto pojav- lja skupaj s stanji, ki presnovni sindrom tudi opredeljujejo (inzulinska rezistenca, hipertenzija, debelost in dislipidemija, opre- deljena kot povišane vrednosti celokupne- ga holesterola, holesterola v lipoproteinu nizke gostote (angl. low-density lipoprotein, LDL) in trigliceridov ter znižane vrednosti holesterola v lipoproteinu visoke gostote (angl. high-density lipoprotein, HDL)) (1, 4, 5). Incidenca NAFLD narašča hkrati z inci- denco otroške debelosti, ki do danes ostaja ena izmed najtežje obvladljivih in najpo- gostejših bolezni v javnem zdravstvu celot- nega sveta. Odrasli z NAFLD, ki se je začela že v otroštvu, imajo večje tveganje za zgod- nje in težje zaplete, zato je pomembno, da otroke z NAFLD dovolj zgodaj odkrijemo in zdravimo (6). Diagnozo NAFLD lahko dokončno postavimo le z jetrno biopsijo, ki omogoča natančno oceno infiltracije, vnetja, fibroze in poškodbe jetrnega tkiva ter loči med posameznimi entitetami bolezni. Ker je metoda invazivna, se uporablja redko; pogo- steje se odločamo za neinvazivni UZ-pregled jeter za oceno jetrne zamaščenosti in/ali za MRI-elastografijo za oceno jetrne fibroze. Biopsijo opravimo le pri otrocih s poveča- nim tveganjem za razvoj NASH in/ali napre- dovalo fibrozo jeter (vrednost alanin ami- 154 Tjaša Kitanovski, Žan Garvas, Jernej Brecelj Spremembe življenjskega sloga za zdravljenje … on elevated liver function tests, fatty liver seen on an abdominal ultrasound or a liver biopsy, which is the gold standard of diagnosis, in combination with risk factors, such as obesity. The main approach to treatment consists of changing unhealthy lifestyle habits; including eating a nutritious diet, daily moderate intensity exercise and improving sleep hygiene, which in turn leads to weight loss and improved liver histology. The approach to treatment should be multidisciplinary because both obesity and non-alcoholic fatty liver disease affect different areas of children’s lives. Since families are the main source of a child’s (un)healthy habits and weight loss interventions are maintainable in less than 10% of children, it is best to include the family in the treatment process because fami- ly based approaches seem to have the best results in maintaining long term weight loss. UvOD Nealkoholna maščobna jetrna bolezen (angl. non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD) je kro- nična bolezen kopičenja maščevja v jetrih pri osebah brez znanega alkoholizma ali druge jetrne bolezni (1). Pri otrocih bolezen večkrat poimenujemo tudi maščobna jetrna bolezen, povezana s presnovno disfunkcijo (angl. metabolic dysfunction-associated fatty liver disease, MAFLD), ali pediatrična maščobna jetrna bolezen (angl. pediatric fatty liver disease, PeFLD), saj »nealkoholna« ni naj- ustreznejši izraz za otroško bolezen (2, 3). NAFLD zajema skupino kliničnih enti- tet, ki vključujejo različne patološke spre- membe jeter, ki niso posledica pretirane rabe alkohola. Histološko ločimo več faz NAFLD. Začetna faza je jetrna steatoza, definirana kot > 5 % makrovezikularnega maščevja v jetrih, ko se v jetrnih celicah nabira presežek maščob (trigliceridov). Faza je lahko asimptomatska ali pa se kaže kot povečanje jeter. Naprednejša faza je nealkoholni steatohepatitis (angl. non-alco- holic steatohepatitis, NASH), kjer poleg kopi- čenja maščob pride tudi do vnetja in poškodbe jetrnih celic. NASH vodi v jetrno fibrozo, ki je še reverzibilna stopnja bole- zni, nezdravljena pa lahko napreduje v jetr- no cirozo in jetrno odpoved. Jetrne celice se nadomeščajo z brazgotinastim tkivom, kar moti delovanje jeter in povzroča resne zaplete – jetrno odpoved in večje tveganje za nastanek jetrnoceličnega karcinoma (1). mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 154 notransferaze (ALT) > štirikratnik zgornje meje, splenomegalija, razmerje med aspar- tat transaminazo (AST) in ALT > 1), saj imajo večje tveganje za razvoj zapletov bolezni (7). Pri postavitvi diagnoze so nam v pomoč tudi različni točkovniki; v uporabi sta pred- vsem točkovnik, povezan s fibrozo pri neal- koholni maščobni jetrni bolezni (Non- -Alcoholic Fatty Liver Disease Fibrosis Score, NFS), in indeks fibroze 4 (Fibrosis-4 index, FIB-4), ki ocenjujeta verjetnost prisotnosti jetrne fibroze (8). Novejše raziskave se osredotočajo na iskanje biooznačevalcev za lažjo diagnozo NAFLD. Delčki citokeratina 18 (CK-18), fetuin-A in topni Fas ter topni Fas ligand kažejo obetavne rezultate pri oce- njevanju in napovedovanju poteka bolezni, vendar pa je pred njihovo rutinsko upora- bo v klinični praksi treba izvesti še več razi- skav (9). V članku se osredotočamo na različne vidike spremembe življenjskega sloga, ki dokazano izboljšajo jetrno patologijo. EPIDEMIOLOGIJa Do izbruha pandemije koronavirusne bole- zni 2019 je prevalenca debelosti pri otro- cih v razvitih državah dosegla plato, med pandemijo in po njej pa poročajo o pove- čanju števila otrok s prekomerno telesno maso, ki je glavni dejavnik tveganja za raz- voj NAFLD pri otrocih (10). Po najnovejših raziskavah Svetovne zdravstvene organizacije (World Health Organisation, WHO) iz leta 2022 ima kar eden od treh evropskih otrok (29 % fantov in 27 % deklet) prekomerno telesno maso oz. debelost. Pri slovenskih otrocih je bila nazadnje izvedena raziskava prevalence debelosti leta 2016. Takrat so opisali, da je prevalenca prekomerne telesne mase pri šolanih otrocih 30,5 %, prevalenca debelo- sti pa 12,5 %. V skupini mladostnikov je imelo prekomerno telesno maso 25,4 % otrok, debelih pa je bilo 7,3 %. Rezultati so bili skladni s prevalenco debelosti v drugih razvitih evropskih državah. V raziskavi pre- valence NAFLD niso ugotavljali (11). Natančno prevalenco NAFLD pri otro- cih je težko določiti, saj še nimamo dobre- ga neinvazivnega označevalca za diagno- stiko bolezni. Prevalenca se zato razlikuje med raziskavami, odvisna je predvsem od uporabljene preiskovalne metode (12). V svetu je prevalenca NAFLD pri otrocih z normalno telesno maso okoli 2,3 %, 12,5 % pri otro- cih s prekomerno telesno maso in 36,1 % pri debelih otrocih. Pogosteje se pojavlja pri fantih kot pri dekletih (13). DEJavNIKI TvEGaNJa Glavna dejavnika tveganja za razvoj NAFLD pri otrocih sta prekomerna telesna masa (indeks telesne mase (ITM) med 85. in 95. per- centilom za starost in spol) in debelost (ITM nad 95. percentilom za starost in spol) (1). Debelost pri otroku nastane zaradi pre- pleta bioloških dejavnikov (genetska predi- spozicija, starost, spol) in dejavnikov okolja (način prehranjevanja, telesna nedejavnost oz. sedeč življenjski slog), ki v otroštvu vpli- vajo na posameznika (14). Prekomerna količina maščevja pri otro- ku vpliva na več organskih sistemov in moti njihovo delovanje. Privede lahko do motenj v endokrinem in presnovnem delovanju (sladkorna bolezen tipa 2, sindrom polici- stičnih jajčnikov in dislipidemija), dihalnem sistemu (obstruktivna apneja v spanju), siste- mu prebavil (NAFLD) ter drugih (slika 1). Najboljši način obvladovanja bolezenskih stanj, povezanih z debelostjo, je preventiva debelosti same. Sprememba življenjskega sloga je dostopna in učinkovita rešitev ter se priporoča za zdravljenje in preventivo otroške debelosti (16–18). Nastanek NAFLD pri debelih otrocih povzroča več dejavnikov. Ob povečanju telesnih zalog maščob pride do prekomer- nega kopičenja maščevja v jetrnem paren- himu, kar dodatno poveča dovzetnost jeter za nadaljnje poškodbe, ki vodijo v napre- dovanje bolezni v steatohepatitis in jetrno 155Med Razgl. 2024; 63 (3): mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 155 fibrozo. Na nastanek NAFLD vplivajo tudi genetski in epigenetski dejavniki, prehra- na, sedeč življenjski slog in spremenjena črevesna mikrobiota (19–21). Novejše raziskave iščejo povezave med maternalnimi dejavniki (kot je npr. ITM matere med nosečnostjo in način prehrane matere) in nabiranjem maščevja v jetrih novorojenčka (22). Rojstvo pred rokom, zastoj rasti ploda v maternici, nizka ter viso- ka porodna masa so prav tako znani dejav- niki tveganja za razvoj jetrne steatoze v otroštvu (23–25). NAFLD se pojavlja tudi pri določenih posameznikih z normalno vrednostjo ITM, kjer ima pomembno vlogo predvsem gene- tika. Do sedaj so ugotovili, da polimorfizem gena PNPLA3 (angl. patatin-like phospholi- pase domain-containing protein 3), ki pov- zroča nastanek inzulinske rezistence, lahko vodi v nastanek NAFLD pri otrocih z nor- malnim ITM (26). DIaGNOSTIKa NAFLD je diagnoza izključitve, saj še nima- mo dovolj specifičnega testa za neposredno postavitev diagnoze. Na NAFLD pri otroku pomislimo, ko najdemo patološke izvide laboratorijskih preiskav (vsaj dvakrat povi- šane vrednosti ALT in povišane vrednosti γ-glutamil transferaze (γ-GT)), jetrno zamaš- čenost na slikovni preiskavi (UZ trebuha, MRI) ali jetrni biopsiji (zlati standard za postavitev diagnoze) (2). Postopek obrav- nave otroka s sumom na NAFLD je prika- zan na sliki 2. Pred postavitvijo diagnoze moramo izključiti še ostale vzroke jetrne zamaščenosti pri otroku, kot so stranski učinki določenih zdravil (dolgotrajno zdravljenje z aspirinom in določenimi antibiotiki, kronična raba antidepresivov in antiepileptikov), virusna in avtoimunska vnetja, prirojene motnje presnove (lizosomske bolezni, glikogenoze, Wilsonova bolezen, motnje oksidacije 156 Tjaša Kitanovski, Žan Garvas, Jernej Brecelj Spremembe življenjskega sloga za zdravljenje … • • depresija • motnje hranjenja pseudotumor celebri Nevrološke in psihološke težave • astma • obstruktivna spalna apnea • hiperventilacijski sindrom, povezan z debelostjo • NAFLD • NASH • žolčni kamni • gastroezofagealna refluksna bolezen • preddiabetes • sladkorna bolezen tipa 2 • prezgodnja puberteta • dislipidemija • hipertenzija • koagulopatije • glomerulopatije • • akne • acanthosis nigricans striae rubrae • zlomi • ploskovna stopala • zdrs glavice stegnenice Težave z dihali Jetrne težave Gastrointestinalne težave Endokrinološke težave Srčno–žilne težave Ledvične težave Kožne težave Mišično–skeletne težave Slika 1. Zapleti, povezani z otroško debelostjo (15). NAFLD – nealkoholna maščobna jetrna bolezen (angl. non- -alcoholic fatty liver disease), NASH – nealkoholni steatohepatitis (angl. non-alcoholic steatohepatitis). mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 156 157Med Razgl. 2024; 63 (3): Otrok 8 let s kronično povišanim ALT in prekomerno telesno maso/debelostjo ≥ Dodatna testiranja in/ali napotitev k pediatričnemu gastroenterologu Je bil povišan ALT zaznan zaradi specifičnih simptomov? Magnituda povišanja ALT Prisotnost alarmantnih simptomov/ znakov? DA DA DA DA DA DA NE NE NE NE NE NE ALT 1,33 ukat/L ≥ ALT 2x ZLN (fantje 0,86; dekleta 0,73) ≥ ≥ ≥ ALT ZLN (fantje 0,43–0,85; dekleta 0,37–0,71) ≥ ≥ ≥ Spremljanje ni potrebno. Znaki in simptomi jetrne bolezni? Sledenje po lastni presoji. Dodatna testiranja in napotitve. 1. 2. Pogovori se glede spremembe življenskega sloga Ponovi jetrne teste čez 1–6 mesecev Slika 2. Obravnava otroka s sumom na nealkoholno maščobno jetrno bolezen (28). ALT – alanin amino- transferaza, ZLN – zgornji limit normale. mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 157 maščobnih kislin (MK) itd.), pomanjkanje α-1 antitripsina in druga pogosta stanja, ki predstavljajo do 30 % vzrokov zamaščeno- sti jeter pri otroku (27). Opozorilni simptomi napredovale jetr- ne bolezni so: kronična utrujenost, krvavi- tev iz prebavil, zlatenica, splenomegalija, čvrsta jetra pri palpaciji, povečanje levega jetrnega lobusa, nizke vrednosti trombocitov in levkocitov, povišane vrednosti direktnega bilirubina, povišano mednarodno umerje- no razmerje protrombinskega časa (angl. international normalized ratio, INR) in dol- gotrajna anamneza (> 2 leti) povišanih jetrnih encimov. Med dodatna testiranja na jetrne bolezni spadajo: laboratorijske pre- iskave (celotna krvna slika, diferencialna krvna slika, AST, bilirubin (celokupen, konju- giran), alkalna fosfataza, γ-GT, INR, albumin, celokupne beljakovine, hemoglobin A1c), izključitve jetrne okvare, povzročene z okuž- bo (npr. hepatitis A imunoglobulin M, hepa- titis B antigen, protitelesa na hepatitis C, druge kronične jetrne okužbe), izključitve endokrinih vzrokov (tirotropin, tiroksin), izključitve avtoimunskih vzrokov (celo- kupni imunoglobulini A, celokupni imu- noglobulini G, protitelesa proti tkivni transglutaminazi, protijedrna protitelesa (angl. anti-nucelar antibody, ANA), protitelesa proti gladkim mišicam (angl. anti-smooth muscle antibody, ASMA), protitelesa proti mikrosomom jeter in ledvic (angl. anti-liver- kidney microsomal antibody, a-LKM), izklju- čitve genskih vzrokov povišanja ALT (ceru- loplazmin in/ali celodnevno merjenje bakra v urinu, lizosomska kisla lipaza, α-1 anti- tripsin), slikovne preiskave (UZ abdomna za izključitve anatomskih posebnosti in por- talne hipertenzije, MRI ali MRI-spektro- skopija za merjenje jetrnega maščevja), jetrna biopsija (histologija, merjenje bakra v jetrih, barvanje na mikrovezikularno maš- čevje, ocena jetrne fibroze). Diagnostični kriteriji za NAFLD pri otrocih s steatozo jeter in izključenimi osta- limi jetrnimi boleznimi so (2): • prekomerna telesna masa (ITM med 85. in 95. percentilom) ali debelost (ITM nad 95. percentilom) ali trebušna debelost (obseg trebuha nad 90. percen- tilom za spol in starost) ali • glukoza v krvi, merjena na tešče, nad 5,6mmol/l in/ali znana sladkorna bolezen tipa 2. Kriteriji morajo upoštevati otroške mejne vrednosti glede na spol in starost otroka (angl. cut-off values). Pri otrocih z normalno vrednostjo ITM je potrebna prisotnost vsaj dveh presnov- nih dejavnikov tveganja (2): • triacilgliceridi > 1,7 mmol/l ali HDL < 1,03 mmol/l, • sistolični krvni tlak > 130 mmHg ali dia- stolični krvni tlak > 85 mmHg, • visoko občutljiva C-reaktivna beljakovina (angl. C-reactive protein, CRP) > 2 mg/L ali homeostatska ocena inzulinske rezisten- ce (angl. homeostatic model assessment for insulin resistance, MA-IR) ≥ 2,5). Smernice Severnoameriškega združenja za pediatrično gastroenterologijo, hepatologijo in prehrano (North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition, NASPGHAN) za obravnavo otrok z NAFLD priporočajo presejanje otrok z dejavniki tveganja za razvoj NAFLD (debe- lost, inzulinska rezistenca, dislipidemija, preddiabetes in sladkorna bolezen tipa 2) z določanjem ravni ALT v serumu otrok; če so vrednosti ALT pri otroku nad 1,33 µkat/l, bi ga bilo smiselno napotiti še na nadalj- nje preiskave. Presejanje se priporoča pred- vsem zaradi velike svetovne razširjenosti NAFLD, njenega dolgotrajnega asimpto- matskega obdobja in ključnega pomena zgodnjega odkrivanja, preden se bolezen razvije v nepopravljive stopnje in ogroža bolnikovo zdravje. Zaradi močnega genet- skega dejavnika in deljenega življenjskega sloga priporočajo tudi testiranje družinskih članov obolelih otrok, še posebej če imajo 158 Tjaša Kitanovski, Žan Garvas, Jernej Brecelj Spremembe življenjskega sloga za zdravljenje … mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 158 prisotne dejavnike tveganja za razvoj bo- lezni (2). Zgodnje odkrivanje je ključno za zmanjšanje dolgoročnih zdravstvenih zaple- tov posameznikov in pomembnega eko- nomskega bremena bolezni; relativno enostavnega presejanja z določanjem vred- nosti ALT v serumu in dostopnega zdrav- ljenja s spremembo življenjskega sloga. Vendar pa so možnosti presejanja precej omejene, prav tako pa še nimamo nacio- nalnih smernic glede presejanja družinskih članov. Pomanjkljivo je tudi farmakološko zdravljenje bolezni in naše razumevanje naravnega poteka NAFLD in dolgotrajne- ga vpliva na zdravje posameznika. Smiselno bi bilo preventivno izmeriti raven ALT v serumu družinskih članov obolelih otrok, ki imajo večje tveganje za razvoj bolezni (zvišan ITM in/ali sladkorna bolezen tipa 2), da bi bolezen lahko zdravili, še preden bi pripeljala do zapletov (29). NEFaRMaKOLOšKO ZDRavLJENJE S SPREMEMBO ŽIvLJENJSKEGa SLOGa Prehranske navade in raven telesne dejav- nosti imajo pomembno vlogo pri ohranja- nju zdravja otrok. V nedavni raziskavi so Mager in sodelavci opazovali, kakšen tip prehrane uživajo in koliko se čez dan giba- jo otroci z NAFLD. Ugotovili so, da s pre- hrano v telo vnašajo velike količine slad- korja (do 24 % dnevnega vnosa ogljikovih hidratov) in nasičenih MK, redko pa uživajo vlaknine in nenasičene MK. 67% dneva pre- živijo sede, večinoma za zaslonom (gleda- nje televizije, igranje računalniških igric ipd.) (28). Če primerjamo: otroci z normal- nim ITM preživijo okoli 16 ur tedensko sede, debeli otroci pa kar 25 ur tedensko. Rezultati raziskave poudarjajo pomembnost vpliva življenjskega sloga na razvoj bolezni. Z ustrezno osveščenostjo in spremembami življenjskega sloga je mogoče izboljšati zdravje teh otrok ter zmanjšati tveganje za zaplete, povezane z NAFLD (30, 31). Že sam vpliv spremembe življenjskega sloga je v določenih raziskavah privedel do izboljšanja jetrne patologije kljub odsotnosti spremembe v ITM. Ta podatek bi lahko bil pomemben zaradi otrok, ki imajo kljub normalni telesni masi prisotno jetrno stea- tozo, saj za njih izguba telesne mase ni pri- poročljiva (32). Poleg spremembe življenjskega sloga so za zdravljenje NAFLD preiskovali že več različnih zdravil, operacij in prehranskih dodatkov, a se nobena izmed metod do sedaj še ni izkazala za varnejšo in učinkovitejšo in se trenutno ne priporočajo za rutinsko zdravljenje (4). Največ obetavnih rezultatov za zdrav- ljenje z biopsijo potrjene bolezni je imel vitamin E v odmerku 800 IU/dan, ki je v raziskavah pokazal pozitivne učinke na izboljšanje NASH, vendar priporočil o dol- goročni varnosti uporabe še nimamo. Po- gosto je v raziskavah omenjeno tudi zdrav- ljenje z metforminom, ki lahko izboljša inzulinsko rezistenco in UZ-videz jeter, a ga smernice NASPGHAN za zdravljenje trenutno še ne priporočajo. Preiskujejo tudi zaščitne učinke polinenasičenih MK (npr. Ω-3) ter probiotikov na razvoj bole- zni. V posebnih primerih (izjemna debelost otroka s pridruženimi boleznimi) pa se pri- poroča bariatrična operacija za zmanjšanje telesne mase (8). CILJI ZDRavLJENJa Za izboljšanje jetrne steatoze je ključno zmanjšanje količine telesnega maščevja, kar zmanjša tudi vsebnost maščevja v jetrih. Točnih podatkov, koliko maščevja je treba izgubiti, da se stanje popravi, še nimamo, so pa v raziskavah na odrasli populaciji ugo- tovili, da se pri izgubi vsaj 5% telesne mase izboljša jetrna steatoza, pri izgubi vsaj 10 % telesne mase pa tudi večina parame- trov steatohepatitisa, tudi jetrna fibroza (33). Večja izguba maščevja sovpada z boljšim histopatološkim izvidom jeter (1, 34). 159Med Razgl. 2024; 63 (3): mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 159 Pri otrocih tovrstnih raziskav še ni bilo izvedenih, so pa preko izboljšanja posred- nih označevalcev bolezni ugotovili, da izgu- ba 20 % telesne mase izboljša serumske vrednosti ALT in UZ-videz jeter pri večini otrok z NAFLD (35). Telesno maso morajo otroci izgubljati počasi, s ciljem izgube do 0,5 kg tedensko, saj hitra izguba telesne mase jetrno simptomatiko pogosto celo poslabša (36). Poleg izgube telesnega maščevja s spre- membo življenjskega sloga je treba sprem- ljati in po potrebi zdraviti pridružene bole- zni in stanja pri otrocih z NAFLD (disli- pidemija, inzulinska rezistenca, obstrukti- vna apneja v spanju idr.), kar pomembno izboljša kakovost njihovega življenja. Prav tako je pomembna tudi psihološka podpo- ra, saj ima veliko otrok z debelostjo tudi psi- hološke težave, kot so depresija, anksioz- nost, nizka samopodoba idr. (13, 37). Pristop k otroku z NAFLD mora biti več- disciplinaren, saj debelost in NAFLD vpli- vata na in izvirata iz različnih vidikov otro- kovega življenja, ki jih je treba upoštevati za dosego najboljših dolgoročnih rezulta- tov (14). V obravnavo je smiselno vplesti celotno otrokovo družino, ki je glavni vzrok njegovih (ne)zdravih navad in močno vpli- va na dolgoročni uspeh zdravstvenih inter- vencij (36, 38, 39). V naslednjih odstavkih so opisane spre- membe, ki jih je pri otrocih smiselno uve- sti za dosego cilja izgube telesnega maš- čevja. To so sprememba načina prehrane, povečana telesna dejavnost in urejena higie- na spanca. PREHRaNa S spremembo načina prehrane najlažje dosežemo energijski primanjkljaj, potreben za izgubo telesnega maščevja. Ciljamo na to, da bi bil energijski vnos nižji od pora- be energije, s čimer ustvarimo energijski primanjkljaj. Izogibati se moramo zelo omejujočih diet in izključevanju celih sku- pin hranil iz prehrane (npr. ogljikovih hidratov), ker smo s tem na dolgi rok redko uspešni, vprašljiva pa je tudi varnost tovrs- tnih diet pri otrocih. Pomembno je v pro- ces spremembe prehrane vključiti tudi dietetika (40). Ogljikovi hidrati WHO priporoča, da otroci večino kalorij zaužijejo iz sestavljenih ogljikovih hidratov, zmanjšajo pa naj vnos dodanega sladkorja v prehrani (primarno fruktoze in saharoze) na do 10 % dnevnih kalorij (ali celo 5 %) z omejitvijo vnosa sladke hrane in pijače ter povečanjem vnosa svežega sadja in zele- njave (41). Vnos neprebavljivih ogljikovih hidratov (vlaknin) ima pozitivne učinke na zdravje, zato je pomembno, da ogljikovih hidratov iz prehrane v celoti ne izključijo (42). Čeprav so že veliko ogljikovih hidratov povezovali z razvojem presnovnega sin- droma in NAFLD, danes največ raziskav opi- suje negativne učinke fruktoze na jetra. V zadnjih desetletjih se je primerljivo z epi- demijo debelosti povečala količina k hrani dodanega sladkorja, večinoma v obliki saharoze in fruktozno-glukoznega sirupa (43, 44). Bolniki z NAFLD v povprečju zaužije- jo vsaj dvakrat več fruktoze (365 kalorij dne- vno) kot zdrave osebe (do 170 kalorij dne- vno), kjer je pomembno omeniti, da večina zaužite fruktoze ne izvira iz sadja ali zele- njave, temveč iz predelanih živil (45). Sadje in zelenjava poleg fruktoze vsebujeta tudi antioksidante, vlaknine in druge snovi, ki zmanjšajo negativne presnovne učinke fruktoze (45, 46). Fruktoza se v telesu presnavlja druga- če od glukoze. Kronično povečan vnos fruk- toze sproži lipogenezo de novo v jetrih, okvari oksidacijo MK, pospešuje vnetno dogajanje v jetrih, spodbuja leptinsko rezi- stenco in negativno spreminja sestavo čre- vesne mikrobiote. Še posebej potentno deluje v kombinaciji z nasičenimi MK v prehrani. Z vsemi opisanimi mehanizmi 160 Tjaša Kitanovski, Žan Garvas, Jernej Brecelj Spremembe življenjskega sloga za zdravljenje … mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 160 pospeši razvoj inzulinske rezistence in nastanka NAFLD (43, 47–53). V prehrani otrok se dodatni sladkorji (fruktoza in saharoza) najpogosteje nahajajo v sladkih pijačah (sokovi, energijske, izo- tonične in gazirane pijače, vode z okusom in dodanim sladkorjem itd.). V raziskavi so ugotovili, da 68 % mladostnikov vsako- dnevno uživa sladke pijače (54). Pri odraslih že zaužitje več kot ene (360 ml) sladke pija- če dnevno poveča tveganje za razvoj pres- novnega sindroma (30, 55). Maščobe WHO svetuje, da vnos maščob ne presega 30 % dnevnega vnosa kalorij. Od tega mora biti večina MK v prehrani nenasičenih iz virov, kot so ribe, oreški in rastlinska olja. Le do 10 % vnesenih MK naj bo nasičenih, manj kot 1 % pa trans-MK (56). NAFLD povezujejo le z določenimi vrstami MK (nasičenimi in trans-MK), še posebej škodljive so zaužite v kombinaciji s fruktozo (57, 58). Vnos nasičenih MK, še posebej živalskega izvora, poveča nastaja- nje reaktivnih kisikovih spojin, vodi v inzu- linsko rezistenco in poveča tveganje za razvoj presnovnega sindroma ter NAFLD (59, 60). Niso pa vse maščobe telesu škod- ljive; nenasičene, predvsem MK Ω-3, zmanj- šujejo kopičenje maščob v jetrih in jetrno vnetje, zato se v prehrani priporočajo (1). Dieta z manjšim vnosom maščob je v raziskavah manj učinkovita pri zmanjše- vanju jetrne steatoze kot dieta z manjšim vnosom ogljikovih hidratov (61, 62). Ker pa večina intervencij z omejenim vnosom maščob ali ogljikovih hidratov povzroči izgubo telesne mase, je težko razločiti, ali je za izboljšane jetrne simptomatike kriv zmanjšan vnos enega izmed makrohranil ali pa se je stanje izboljšalo zaradi splošne izgu- be telesnega maščevja (63). Beljakovine Beljakovine so najmanj raziskano makro- hranilo pri otrocih z NAFLD. S fiziološke- ga vidika so pomembne za obnovo hepa- tocitov. Znanstveniki tako za bolnike z NAFLD priporočajo dieto z zmernim vno- som beljakovin (25 % dnevnega kalorične- ga vnosa) (42). Posebne diete Do danes še ni bilo dokazano, da bi bila dolo- čena vrsta diete boljša od druge, tako se načeloma otrokom za zdravljenje priporo- čajo le splošna načela zdrave prehrane (64). Posebne diete se dolgoročno pogosto ne izkažejo za učinkovite. Težko se jih je drža- ti dlje časa, še posebej če iz prehrane izklju- čijo celo skupino hranil (npr. dieta brez maš- čob ali ogljikovih hidratov), vprašljiva pa je tudi varnost tovrstnih diet pri otrocih (46). Izmed različnih diet se je za najbolj zdra- vo in varno in izkazala sredozemska dieta, ki jo v zdravstvu na splošno priporočajo za ohranjanje zdrave telesne mase. Dieta ni omejujoča, temelji na uživanju sveže zele- njave in sadja, olivnega olja, oreškov in pol- novrednih izdelkov iz žit, s čimer privede do povečanega vnosa nenasičenih MK, antioksidantov in vlaknin. Ugodno vpliva tudi na razmerje med vnosom MK Ω-3 in Ω-6, med tem pa ostaja vnos sladkorja, nasičenih MK in holesterola nizek. Lahko se priporoča za zdravljenje in preventivo nastanka NAFLD (65, 66). Vplivov ketogene in veganske diete pri otrocih z NAFLD še niso preiskovali (65). TELESNa DEJavNOST Trenutne smernice priporočajo povečano telesno dejavnost za zdravljenje pediatrične NAFLD (8). Izguba telesne mase, povzročena s pove- čano telesno dejavnostjo (skupaj s spre- membo načina prehrane), dokazano zmanjša odlaganje maščevja v jetrih pri debelih otrocih in mladostnikih z NAFLD (14). Redna telesna vadba tudi sovpada z nižjimi vred- nostmi jetrnih označevalcev (AST, ALT, γ-GT), celokupnega holesterola, triacilgliceridov in holesterola LDL (15). 161Med Razgl. 2024; 63 (3): mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 161 Telesna dejavnost ugodno vpliva na presnovo glukoze in lipidov v telesu, izbolj- ša inzulinsko rezistenco in zmanjša prenos glukoze ter maščob v jetra. Ohranja mišično maso in varuje pred sarkopenijo, ki je pogo- sta pri otrocih z NAFLD, ki imajo normalen ITM. Izboljša tudi srčno-žilno zdravje, ki je glavni dejavnik tveganja za zaplete pri bol- nikih z NAFLD (10). Izmed vrst telovadbe je za zmanjšanje jetrnih sprememb aerobna vadba učinko- vitejša od vadbe za moč, kot najboljša pa se je izkazala kombinacija obeh tipov vadbe (67, 68). WHO priporoča za vse otroke po 60 minut vsakodnevne (ali vsaj trikrat teden- ske) srednje- do visokointenzivne aerobne telesne vadbe v kombinaciji s treningi za mišično moč trikrat tedensko, saj je kom- binirana vadba učinkovitejša pri zmanjše- vanju maščobnih zalog (69). Vsakršno gibanje pa je pri bolezni korist- no, saj je ključno, da zmanjšamo čas, ki ga otroci preživijo sede. Telesna dejavnost bi morala biti prilagojena posamezniku glede njegovih želja in sposobnosti, da bi otroci pri njej lažje dolgoročno vztrajali (70). SPaNJE Pomanjkanje spanca lahko vodi v razvoj debelosti in NAFLD pri otrocih (71). Potrebe po spancu se razlikujejo med posamezniki, odvisne so tudi od razvojne- ga stadija otroka. Splošna določila opisujejo, da mlajši otroci, stari 6–13 let, potrebuje- jo 9–10 ur spanca dnevno, starejši, stari 14–17 let, pa 8–10 ur (72). Vloga spanja do danes še ni popolnoma raziskana, imamo pa več raziskav, ki opa- zujejo, kaj se dogaja z nenaspanimi ljudmi. Pogosto pride do upada v kognitivnih funk- cijah, hormonskih motenj in oslabljenega imunskega odziva. Negativno vpliva na srčno in presnovno zdravje posameznika ter je eden izmed povodov za nastanek otroške debelosti (73–76). Pospeši vnetno dogajanja v telesu in nastajanje fibroznih sprememb v jetrih, ki vodijo tako v nastanek kot tudi hitrejše napredovanje NAFLD (77, 78). Pomanjkanje spanja vpliva na spre- membe v sproščanju hormonov, odgovornih za uravnavanje teka. Tako se poveča želja po hrani, še posebej tisti, bogati s sladkorjem (79). Poleg večje želje po hrani imajo posa- mezniki tudi slabši kognitivni nadzor nad tekom – že ob samem pogledu, vonju ali misli na hrano se preko čustvenih dražlja- jev ustvari želja po hrani, zaradi česar pose- gajo po prigrizkih ob odsotnosti lakote. Tovrstno vedenje dolgoročno vodi v prido- bivanje telesne mase in nastanek inzulin- ske rezistence (71, 80, 81). Pomanjkanje spanja negativno vpliva tudi na telesno dejavnost preko dneva, ki bi sicer lahko kljubovala negativnim vpli- vom povečanega vnosa kalorij. Daljši čas budnosti omogoča zaužitje več obrokov kakor sicer, večja je želja po energiji, ki je tisti dan primanjkuje, najlažje pa se jo pri- dobi z vnosom hrane. Ob neprespanosti je tudi manjša želja po gibanju in intenzivni telovadbi, prav tako pa se zmanjša tudi neza- vedna poraba energije (71, 82, 83). Preventiva NAFLD pri otrocih tako stre- mi tudi k izboljšanju higiene spanca. To pomeni, da gre otrok v posteljo in se prebuja vsak dan ob isti uri in da spi dovolj dolgo, da zadosti svojim potrebam po spancu. Ob tem bi morali omejiti tudi čas, ki ga otroci preživijo za zaslonom (ob gledanju televi- zije, igranju računalniških igric in brskanju po mobilnih telefonih). Za otroke, mlajše od dveh let, se uporaba zaslonov ne priporoča, za starejše od dveh let pa je uporaba ome- jena na dve uri dnevno, z zaključkom vsaj 30 min pred spanjem. Poleg izogibanju preživljanja časa za zaslonom 60 minut telesne dejavnosti dnevno spodbuja dobro higieno spanca in zmanjšuje tveganje za debelost (84, 85). ZaKLJUČEK Zaradi epidemije otroške debelosti se po vsem svetu povečuje tudi pojavnost NAFLD 162 Tjaša Kitanovski, Žan Garvas, Jernej Brecelj Spremembe življenjskega sloga za zdravljenje … mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 162 v pediatrični populaciji, ki postaja vodilni vzrok za odpoved jeter pri otrocih v zahod- nem svetu (1). NAFLD nastane zaradi prepleta več dejavnikov; prehrana, (ne)aktivnost in hi- giena spanca pa so dejavniki tveganja, na katere se lahko vpliva in s tem dokazano izboljša jetrno patologijo (1). Pri izbiri diete naj se otroci držijo načel splošne zdrave prehrane, smiselno je tudi, da so pri spremembah pod skrbnim nad- zorom dietetika (1). Prvi korak k zdravemu načinu prehrane je zmanjšan vnos sladkorja, kar najlažje dosežejo z omejenim uživanjem sladkih pijač, ki predstavljajo velik vir slad- korja (fruktoze) v prehrani otrok (8). Sedeč način življenja je pogost pri debe- lih otrocih z NAFLD, zato stremimo k zmanj- šanju časa, preživetega za zasloni. Uporaba zaslonov naj se konča vsaj 30 minut pred odhodom v posteljo in se omeji na do dve uri dnevno, odvisno od starosti otroka (8, 72, 74). Namesto da otroci čas preživijo za zasloni, se priporoča vsaj 60 minut zmer- ne- do visokointenzivne športne aktivnosti dnevno. Najboljša vrsta telovadbe je tista, ki je otroku všeč in se hkrati prilagaja nje- govim sposobnostim (8, 15). Izguba telesne mase in njena ohranitev sta precej zahtevni, intervencije pa so dol- goročno uspešne pri manj kot 10 % bolni- kov (86). Najboljše rezultate so do sedaj imele večdisciplinarne vedenjske obrav- nave, ki so v proces zdravljenja vključile tudi otrokovo družino (87). Družinsko okolje je za otroka izredno pomembno, saj ga lahko spodbuja ali odvrača od spremembe, ki jo želimo doseči (39). Priporočljivo je sledenje otrokom z NAFLD vsaj enkrat na leto, saj se otroci tako bolj vestno držijo sprememb življenj- skega sloga (8). 163Med Razgl. 2024; 63 (3): mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 163 LITERaTURa 1. Pixner T, Stummer N, Schneider AM, et al. The role of macronutrients in the pathogenesis, prevention and treatment of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) in the paediatric population—A review. Life. 2022; 12 (6): 839. doi: 10.3390/life12060839 2. Brecelj J, Orel R. Non-alcoholic fatty liver disease in children. Medicina. 2021; 57 (7): 719. doi: 10.3390/ medicina57070719 3. Hegarty R, Deheragoda M, Fitzpatrick E, et al. Paediatric fatty liver disease (PeFLD): All is not NAFLD – Pathophysiological insights and approach to management. J Hepatol. 2018; 68 (6): 1286–99. doi: 10.1016/ j.jhep.2018.02.006 4. George ES, Reddy A, Nicoll AJ, et al. Impact of a Mediterranean diet on hepatic and metabolic outcomes in non-alcoholic fatty liver disease: The MEDINA randomised controlled trial. Liver Int. 2022; 42 (6): 1308–22. doi: 10.1111/liv.15264 5. Vittorio J, Lavine JE. Recent advances in understanding and managing pediatric nonalcoholic fatty liver disease. F1000Res. 2020; 9 (F1000): 377. doi: 10.12688/f1000research.24198.1 6. Alves JM, Chow T, Nguyen-Rodriguez S, et al. Associations between sleep and metabolic outcomes in pread- olescent children. J Endocr Soc. 2022; 6 (11): bvac137. doi: 10.1210/jendso/bvac137 7. Šinkovec A, Živanović M, Thaler M, et al. Nealkoholni steatohepatits pri otroku – praktični pristop s predstavitvijo primera. Slov Pediatr. 2021; 28 (3): 154–8. doi: 10.38031/slovpediatr-2021-3-05 8. Vos MB, Abrams SH, Barlow SE, et al. NASPGHAN clinical practice guideline for the diagnosis and treatment of nonalcoholic fatty liver disease in children: Recommendations from the expert committee on NAFLD (ECON) and the North American Society of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (NASPGHAN). J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2017; 64 (2): 319–34. doi: 10.1097/MPG.0000000000001482 9. Mosca A, Panera N, Crudele A, et al. Noninvasive diagnostic tools for pediatric NAFLD: Where are we now? Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2020; 14 (11): 1035–46. doi: 10.1080/17474124.2020.1801413 10. Calcaterra V, Magenes VC, Vandoni M, et al. Benefits of physical exercise as approach to prevention and rever- sion of non-alcoholic fatty liver disease in children and adolescents with obesity. Children. 2022: 9 (8): 1174. doi: 10.3390/children9081174 11. World Health Organization. Regional office for Europe. [internet]. Kopenhagen: WHO European Regional Obesity Report 2022. 2022 [citirano 2023 Sep 09]. Dosegljivo na: https://apps.who.int/iris/handle/10665/353747 12. Chan DFY, So HK, Hui SCN, et al. Dietitian-led lifestyle modification programme for obese Chinese adoles- cents with non-alcoholic fatty liver disease: A randomized controlled study. Int J Obes. 2018; 42 (9): 1680–90. doi: 10.1038/s41366-018-0010-8 13. Shaunak M, Byrne CD, Davis N, et al. Non-alcoholic fatty liver disease and childhood obesity. Arch Dis Child. 2021; 106 (1): 3–8. doi: 10.1136/archdischild-2019-318063 14. Sahoo K, Sahoo B, Choudhury AK, et al. Childhood obesity: Causes and consequences. J Family Med Prim Care. 2015; 4 (2): 187–92. doi: 10.4103/2249-4863.154628 15. Calcaterra V, Magenes VC, Vandoni M, et al. Benefits of physical exercise as approach to prevention and rever- sion of non-alcoholic fatty liver disease in children and adolescents with obesity. Children (Basel). 2022; 9 (8): 1174. doi: 10.3390/children9081174 16. Calcaterra V, Zuccotti G. Prevention and treatment of cardiometabolic diseases in children with overweight and obesity: The future of healthcare. Children (Basel). 2022; 9 (2): 176. doi: 10.3390/children9020176 17. Calcaterra V, Larizza D, Codrons E, et al. Improved metabolic and cardiorespiratory fitness during a recre- ational training program in obese children. J Pediatr Endocrinol Metab. 2013; 26 (3–4): 271–6. doi: 10.1515/ jpem-2012-0157 18. Calcaterra V, Regalbuto C, Porri D, et al. Inflammation in obesity-related complications in children: The pro- tective effect of diet and its potential role as a therapeutic agent. Biomolecules. 2020; 10 (9): 1–18. doi: 10.3390/biom10091324 19. Frasinariu OE, Ceccarelli S, Alisi A, et al. Gut-liver axis and fibrosis in nonalcoholic fatty liver disease: An input for novel therapies. Dig Liver Dis. 2013; 45 (7): 543–51. doi: 10.1016/j.dld.2012.11.010 20. Fianchi F, Liguori A, Gasbarrini A, et al. Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) as model of gut–liver axis interaction: From pathophysiology to potential target of treatment for personalized therapy. Int J Mol Sci. 2021; 22 (12): 6485. doi: 10.3390/ijms22126485 21. Stanislawski MA, Lozupone CA, Wagner BD, et al. Gut microbiota in adolescents and the association with fatty liver: The EPOCH study. Pediatr Res. 2018; 84 (2): 219–27. doi: 10.1038/pr.2018.32 164 Tjaša Kitanovski, Žan Garvas, Jernej Brecelj Spremembe življenjskega sloga za zdravljenje … mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 164 22. Brumbaugh DE, Tearse P, Cree-Green M, et al. Intrahepatic fat is increased in the neonatal offspring of obese women with gestational diabetes. J Pediatr. 2013; 162 (5): 930–6.e1. doi: 10.1016/j.jpeds.2012.11.017 23. Newton KP, Feldman HS, Chambers CD, et al. Low and high birth weights are risk factors for nonalcoholic fatty liver disease in children. J Pediatr. 2017; 187: 141–6.e1. doi: 10.1016/j.jpeds.2017.03.007 24. Amadou C, Nabi O, Serfaty L, et al. Association between birth weight, preterm birth, and nonalcoholic fatty liver disease in a community-based cohort. Hepatology. 2022; 76 (5): 1438–51. doi: 10.1002/hep.32540 25. Bugianesi E, Bizzarri C, Rosso C, et al. Low birthweight increases the likelihood of severe steatosis in pedi- atric non-alcoholic fatty liver disease. Am J Gastroenterol. 2017; 112 (8): 1277–86. doi: 10.1038/ajg.2017.140 26. Zou ZY, Wong VW, Fan JG. Epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease in non-obese populations: Meta- analytic assessment of its prevalence, genetic, metabolic, and histological profiles. J Dig Dis. 2020; 21 (7): 372–84. doi: 10.1111/1751-2980.12871 27. Rudež E, Brecelj J. Pathological liver tests and non-alcoholic fatty liver disease. Slov Pediatr. 2018; 25: 131–7. 28. Mager DR, Patterson C, So S, et al. Dietary and physical activity patterns in children with fatty liver. Eur J Clin Nutr. 2010; 64 (6): 628–35. doi: 10.1038/ejcn.2010.35 29. Draijer LG, Haggenburg S, Benninga MA, et al. Survey on screening for paediatric non-alcoholic fatty liver disease in clinical practice in Dutch hospitals. Acta Paediatr. 2020; 109 (11). doi: 10.1111/apa.15294 30. Nseir W. Soft drinks consumption and nonalcoholic fatty liver disease. World J Gastroenterol. 2010; 16 (21): 2579. doi: 10.3748/wjg.v16.i21.2579 31. Ouyang X, Cirillo P, Sautin Y, et al. Fructose consumption as a risk factor for non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatol. 2008; 48 (6): 993–9. doi: 10.1016/j.jhep.2008.02.011 32. Ramon-Krauel M, Salsberg SL, Ebbeling CB, et al. A low-glycemic-load versus low-fat diet in the treatment of fatty liver in obese children. Child Obes. 2013; 9 (3): 252–60. doi: 10.1089/chi.2013.0022 33. Musso G, Cassader M, Rosina F, et al. Impact of current treatments on liver disease, glucose metabolism and cardiovascular risk in non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD): A systematic review and meta-analysis of randomised trials. Diabetologia. 2012; 55 (4): 885–904. doi: 10.1007/s00125-011-2446-4 34. Vilar-Gomez E, Martinez-Perez Y, Calzadilla-Bertot L, et al. Weight loss through lifestyle modification significantly reduces features of nonalcoholic steatohepatitis. Gastroenterology. 2015; 149 (2): 367–78.e5. doi: 10.1053/ j.gastro.2015.04.005 35. Nobili V, Manco M, Devito R. Effect of vitamin E on aminotransferase levels and insulin resistance in children with non-alcoholic fatty liver disease. Aliment Pharmacol Ther. 2006; 24 (11–12): 1553–61. doi: 10.1111/j.1365- 2036.2006.03161.x 36. Feldstein AE, Patton-Ku D, Boutelle KN. Obesity, nutrition, and liver disease in children. Clin Liver Dis. 2014; 18 (1): 219–31. doi: 10.1016/j.cld.2013.09.003 37. Lister NB, Baur LA, Paxton SJ, et al. Contextualising eating disorder concerns for paediatric obesity treatment. Curr Obes Rep. 2021; 10 (3): 322–31. doi: 10.1007/s13679-021-00440-2 38. Chai LK, Farletti R, Fathi L, et al. A rapid review of the impact of family-based digital interventions for obesity prevention and treatment on obesity-related outcomes in primary school-aged children. Nutrients. 2022; 14 (22): 4837. doi: 10.3390/nu14224837 39. Pang MD, Yilmaz H, Astrup A, et al. The association of changes in body mass index and metabolic parameters between adults with overweight or obesity and their children in a family-based randomized trial (DiOGenes). Pediatr Obes. 2022; 17 (5): e12884. doi: 10.1111/ijpo.12884 40. Apperley LJ, Blackburn J, Erlandson-Parry K, et al. Childhood obesity: A review of current and future management options. Clin Endocrinol (Oxf). 2022; 96 (3): 288–301. doi: 10.1111/cen.14625 41. Guideline: Sugars Intake for Adults and Children. Guideline: Sugars Intake for Adults and Children, Geneva, World Health Organization, 2015. 42. Bonsembiante L, Targher G, Maffeis C. Non-alcoholic fatty liver disease in obese children and adolescents: A role for nutrition? Eur J Clin Nutr. 2022; 76 (1): 28–39. doi: 10.1038/s41430-021-00928-z 43. Mouzaki M, Allard JP. The role of nutrients in the development, progression, and treatment of nonalcoholic fatty liver disease. J Clin Gastroenterol. 2012; 46 (6): 457–67. doi: 10.1097/MCG.0b013e31824cf51e 44. Lim JS, Mietus-Snyder M, Valente A, et al. The role of fructose in the pathogenesis of NAFLD and the meta- bolic syndrome. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2010; 7 (5): 251–64. doi: 10.1038/nrgastro.2010.41 45. Kanerva N, Sandboge S, Kaartinen NE, et al. Higher fructose intake is inversely associated with risk of non- alcoholic fatty liver disease in older Finnish adults. Am J Clin Nutr. 2014; 100 (4): 1133–8. doi: 10.3945/ajcn.114.086074 46. Vasdev S, Gill V, Parai S, et al. Dietary vitamin E and C supplementation prevents fructose induced hypertension in rats. Mol Cell Biochem. 2002; 241 (1/2): 107–14. doi: 10.1023/a:1020835229591 165Med Razgl. 2024; 63 (3): mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 165 47. Shapiro A, Tümer N, Gao Y, et al. Prevention and reversal of diet-induced leptin resistance with a sugar-free diet despite high fat content. Br J Nutr. 2011; 106 (3): 390–7. doi: 10.1017/S000711451100033X 48. Shapiro A, Mu W, Roncal C, et al. Fructose-induced leptin resistance exacerbates weight gain in response to subsequent high-fat feeding. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2008; 295 (5): R1370–5. doi: 10.1152/ ajpregu.90674.2008 49. Mager DR, Iñiguez IR, Gilmour S, et al. The effect of a low fructose and low glycemic index/load (FRAGILE) dietary intervention on indices of liver function, cardiometabolic risk factors, and body composition in children and adolescents with nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD). J Parenter Enteral Nutr. 2015; 39 (1): 73–84. doi: 10.1152/ajpregu.90674.2008 50. Jin R, Welsh J, Le N-A, et al. Dietary fructose reduction improves markers of cardiovascular disease risk in Hispanic-American adolescents with NAFLD. Nutrients. 2014; 6 (8): 3187–201. doi: 10.3390/nu6083187 51. Lê K-A, Faeh D, Stettler R, et al. A 4-wk high-fructose diet alters lipid metabolism without affecting insulin sensitivity or ectopic lipids in healthy humans. Am J Clin Nutr. 2006; 84 (6): 1374–9. doi: 10.1093/ajcn/84.6.1374 52. Lê K-A, Ith M, Kreis R, et al. Fructose overconsumption causes dyslipidemia and ectopic lipid deposition in healthy subjects with and without a family history of type 2 diabetes. Am J Clin Nutr. 2009; 89 (6): 1760–5. doi: 10.3945/ajcn.2008.27336 53. Jensen T, Abdelmalek MF, Sullivan S, et al. Fructose and sugar: A major mediator of non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatol. 2018; 68 (5): 1063–75. doi: 54. Nielsen SJ, Popkin BM. Changes in beverage intake between 1977 and 2001. Am J Prev Med. 2004; 27 (3): 205–10. doi: 10.1016/j.jhep.2018.01.019 55. Dhingra R, Sullivan L, Jacques PF, et al. Soft drink consumption and risk of developing cardiometabolic risk factors and the metabolic syndrome in middle-aged adults in the community. Circulation. 2007; 116 (5): 480–8. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.107.689935 56. World Health Organization. Draft guidelines on saturated fatty acid and trans-fatty acid intake for adults and children. 2018. 57. O’Sullivan TA, Oddy WH, Bremner AP, et al. Lower fructose intake may help protect against development of nonalcoholic fatty liver in adolescents with obesity. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2014; 58 (5): 624–31. doi: 10.1097/MPG.0000000000000267 58. Liccardo D, Alisi A, Porta G, et al. Is there any link between dietary pattern and development of nonalcoholic fatty liver disease in adolescence? An expert review. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2013; 7 (7): 601–4. doi: 10.1586/17474124.2013.827483 59. Kaitosaari T, Ronnemaa T, Viikari J, et al. Low–saturated fat dietary counseling starting in infancy improves insulin sensitivity in 9-year-old healthy children. Diabetes Care. 2006; 29 (4): 781–5. doi: 10.2337/ diacare.29.04.06.dc05-1523 60. Chakravarthy M, Waddell T, Banerjee R, et al. Nutrition and nonalcoholic fatty liver disease: Current perspectives. Gastroenterol Clin North Am. 2020; 49 (1): 63–94. doi: 10.1016/j.gtc.2019.09.003 61. Foster GD. Weight and metabolic outcomes after 2 years on a low-carbohydrate versus low-fat diet. Ann Intern Med. 2010; 153 (3): 147. doi: 10.7326/0003-4819-153-3-201008030-00005 62. Hu T, Mills KT, Yao L, et al. Effects of low-carbohydrate diets versus low-fat diets on metabolic risk factors: A  meta-analysis of randomized controlled clinical trials. Am J Epidemiol. 2012; 176 (7): S44–54. doi: 10.1093/aje/kws264 63. Alisi A, Nobili V. Non-alcoholic fatty liver disease in children now: Lifestyle changes and pharmacologic treat- ments. Nutrition. 2012; 28 (7–8): 722–26. doi: 10.1016/j.nut.2011.11.017 64. Gibson PS, Lang S, Dhawan A, et al. Systematic review: Nutrition and physical activity in the management of paediatric nonalcoholic fatty liver disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2017; 65 (2): 141–9. doi: 10.1097/ MPG.0000000000001624 65. della Corte C, Mosca A, Vania A, et al. Good adherence to the Mediterranean diet reduces the risk for NASH and diabetes in pediatric patients with obesity: The results of an Italian Study. Nutrition. 2017; 39–40: 8–14. doi: 10.1016/j.nut.2017.02.008 66. Farajian P, Risvas G, Karasouli K, et al. Very high childhood obesity prevalence and low adherence rates to the Mediterranean diet in Greek children: The GRECO study. Atherosclerosis. 2011; 217 (2): 525–30. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2011.04.003 67. van der Heijden G-J, Wang ZJ, Chu ZD, et al. A 12-week aerobic exercise program reduces hepatic fat accumulation and insulin resistance in obese, Hispanic adolescents. Obesity. 2010; 18 (2): 384–90. doi: 10.1038/oby.2009.274 166 Tjaša Kitanovski, Žan Garvas, Jernej Brecelj Spremembe življenjskega sloga za zdravljenje … mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 166 68. de Piano A, de Mello MT, Sanches P de L, et al. Long-term effects of aerobic plus resistance training on the adipokines and neuropeptides in nonalcoholic fatty liver disease obese adolescents. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2012; 24 (11): 1313–24. doi: 10.1097/MEG.0b013e32835793ac 69. WHO. WHO guidelines on physical activity and sedentary behaviour: at a  glance, Geneva, World Health Organization; 2020. 70. Bonsembiante L, Targher G, Maffeis C. Non-alcoholic fatty liver disease in obese children and adolescents: A role for nutrition? Eur J Clin Nutr. 2022; 76 (1): 28–39. doi: 10.1038/s41430-021-00928-z 71. Sluggett L, Wagner SL, Harris RL. Sleep duration and obesity in children and adolescents. Can J Diabetes. 2019; 43 (2): 146–52. doi: 10.1016/j.jcjd.2018.06.006 72. Hirshkowitz M, Whiton K, Albert SM, et al. National sleep foundation’s sleep time duration recommenda- tions: Methodology and results summary. Sleep Health. 2015; 1 (1): 40–43. doi: 10.1016/j.sleh.2014.12.010 73. Durmer JS, Dinges DF. Neurocognitive consequences of sleep deprivation. Semin Neurol. 2005; 25 (1): 117–29. doi: 10.1055/s-0029-1237117 74. Knutson KL. Sleep duration and cardiometabolic risk: A review of the epidemiologic evidence. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2010; 24 (5): 731–43. doi: 10.1016/j.beem.2010.07.001 75. Knutson KL, Spiegel K, Penev P, et al. The metabolic consequences of sleep deprivation. Sleep Med Rev. 2007; 11 (3): 163–78. doi: 10.1016/j.smrv.2007.01.002 76. Pilcher JJ, Huffcutt AI. Effects of sleep deprivation on performance: A meta-analysis. Sleep. 1996; 19 (4): 318–26. doi: 10.1093/sleep/19.4.318 77. Simpson N, Dinges DF. Sleep and inflammation: Partners in sickness and in health. Nutr Rev Immunol. 2007; 65 (12): 244–52. doi: 10.1038/s41577-019-0190-z 78. Luo Y, Lin H. Inflammation initiates a vicious cycle between obesity and nonalcoholic fatty liver disease. Immun Inflamm Dis. 2021; 9 (1): 59–73. doi: 10.1002/iid3.391 79. Spiegel K, Tasali E, Penev P, et al. Brief communication: Sleep curtailment in healthy young men is associated with decreased leptin levels, elevated ghrelin levels, and increased hunger and appetite. Ann Intern Med. 2004; 141 (11): 846–50. doi: 10.7326/0003-4819-141-11-200412070-00008 80. Yang J, Zhang K, Xi Z, et al. Short sleep duration and the risk of nonalcoholic fatty liver disease/metabolic associated fatty liver disease: A systematic review and meta-analysis. Sleep Breath. 2022; 27 (5): 1985–96. doi: 10.1007/s11325-022-02767-z 81. Antza C, Kostopoulos G, Mostafa S, et al. The links between sleep duration, obesity and type 2 diabetes mellitus. J Endocrinol. 2022; 252 (2): 125–41. doi: 10.1530/JOE-21-0155 82. Reiter R, Tan D, SanchezBarcelo E, et al. Circadian mechanisms in the regulation of melatonin synthesis: Disruption with light at night and the pathophysiological consequences. J Exp Integr Med. 2011; 1 (1): 13–22. doi: 10.5455/JEIM.101210.IR.001 83. Tan D-X, Manchester LC, Fuentes-Broto L, et al. Significance and application of melatonin in the regulation of brown adipose tissue metabolism: Relation to human obesity. Obes Rev. 2011; 12 (3): 167–88. doi: 10.1111/j.1467-789X.2010.00756.x 84. Mazur A, Zachurzok A, Baran J, et al. Childhood obesity: Position statement of Polish Society of Pediatrics, Polish Society for Pediatric Obesity, Polish Society of Pediatric Endocrinology and Diabetes, the College of Family Physicians in Poland and Polish Association for Study on Obesity. Nutrients. 2022; 14 (18): 3806. doi: 10.3390/nu14183806 85. Jebeile H, Kelly AS, O’Malley G, et al. Obesity in children and adolescents: Epidemiology, causes, assessment, and management. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022; 10 (5): 351–65. doi: 10.1016/S2213-8587(22)00047-X 86. Nobili V, Socha P. Pediatric Nonalcoholic fatty liver disease: Current thinking. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2018; 66 (2): 188–92. doi: 10.1097/MPG.0000000000001823 87. Panera N, Barbaro B, Della Corte C, et al. A review of the pathogenic and therapeutic role of nutrition in pediatric nonalcoholic fatty liver disease. Nutr Res. 2018; 58: 1–16. doi: 10.1016/j.nutres.2018.05.002 Prispelo 11. 7. 2023 167Med Razgl. 2024; 63 (3): mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 167 168 mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 168 Tjaša Gorše1*, Tim Jaklič2*, Tjaša Konrad3*, Nina Žunič4*, Melita Bokalič5* Izzivi v diagnostiki in obravnavi motnje psihotičnega spektra z izrazitim nihanjem razpoloženja v mladostništvu – prikaz primera Challenges in the Diagnostics and Treatment of Psychotic Spectrum Disorders with Pronounced Mood Fluctuations in Adolescence – A Case Study IZvLEČEK KLJUČNE BESEDE: bipolarna motnja, shizoafektivna motnja, mladostništvo, psihoza, afektivna motnja, prikaz primera Med odraščanjem so nihanja razpoloženja pogosta, kadar pa so le-ta pretirano izrazita in negativno vplivajo na mladostnikovo življenje, govorimo o bipolarni afektivni mot- nji. Gre za periodično pojavljanje epizod manije in depresije, ki niso jasno sprožena z zuna- njimi dejavniki. Njihov nastanek pripisujejo zapletenmu prepletu okoljskih dejavnikov in genetske nagnjenosti. Za postavitev diagnoze bipolarne afektivne motnje je potrebna vsaj ena epizoda manije ali hipomanije, ne glede na število depresivnih epizod. Klinična slika motnje pri mladostnikih ima svoje značilnosti, zaradi pogostega prekrivanja z dru- gimi duševnimi motnjami je njeno diagnosticiranje pogosto težavno. Zdravljenje vklju- čuje kombinacijo zdravil, psihoterapije in spremembe življenjskega sloga. Od zdravil se najpogosteje poslužujemo stabilizatorjev razpoloženja. Redkejša od bipolarne afektivne motnje je shizoafektivna motnja, ki poteka z epizodami psihotičnih simptomov, ob odsot- nosti izrazite afektivne simptomatike. Afektivni simptomi prevladujejo v času med posa- meznimi psihotičnimi epizodami. V razvoj shizoafektivne motnje so domnevno vpleteni isti genetski dejavniki tveganja kot pri bipolarni afektivni motnji. Za postavitev diagno- ze sta potrebna vsaj dva od petih simptomov, ki trajata precejšnji del obdobja enega mese- ca: blodnje, halucinacije, neorganiziran govor, neorganizirano oz. katatonsko vedenje in negativni simptomi. Zdravljenje shizoafektivne motnje zajema farmakološke in psiho- terapevtske pristope. Med zdravili izbiramo med antipsihotiki, stabilizatorji razpolože- nja in antidepresivi. Pričujoči članek povzema klinične značilnosti in zdravljenje obeh motenj, temelječ na opisu kliničnega primera. * Avtorji si delijo mesto prvega avtorstva 1 Tjaša Gorše, štud. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana; 2 Tim Jaklič, štud. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana; 3 Tjaša Konrad, štud. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Mariboru, Taborska Ulica 8, 2000 Maribor; 4 Nina Žunič, štud. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana; nina.zunic@gmail.com 5 Melita Bokalič, dr. med., Služba za otroško psihiatrijo, Pediatrična klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Bohoričeva ulica 20, 1000 Ljubljana 169Med Razgl. 2024; 63 (3): 169–79 • doi: 10.61300/mr6303333 • Prikaz primera mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 169 dostniškem obdobju, saj simptomi pogosto še niso izraženi v polni meri in se lahko pre- krivajo z razpoloženjskimi nihanji, tipični- mi za obdobje odraščanja. S pomočjo teo- retičnih osnov in kliničnega primera želimo v nadaljevanju nasloviti to problematiko in spodbuditi nadaljnje raziskovanje na področju psihoz in psihotičnih motenj pri mladostnikih. BIPOLaRNa aFEKTIvNa MOTNJa Vsi otroci in mladostniki lahko imajo v raz- voju krajša obdobja s slabšim počutjem, povečano razdražljivostjo in jezo, hiper- aktivnostjo ali uporništvom. V večini pri- merov gre za razvojno obdobje, ki sponta- no izzveni z dozorevanjem možganov, v 1–3% pa se ob zgoraj opisanih simptomih lahko izrazi kronična duševna motnja, ki ji 170 Tjaša Gorše, Tim Jaklič, Tjaša Konrad, Nina Žunič, Melita Bokalič Izzivi v diagnostiki in obravnavi … aBSTRaCT KEY WORDS: bipolar disorder, schizoaffective disorder, adolescence, psychosis, affective disorder, case study. Experiencing mood swings while growing up is common, but if these are excessively expressed and have a negative impact on the adolescent’s life, we speak of bipolar affec- tive disorder. Bipolar affective disorder is defined by a periodic occurrence of manic and depressive episodes that are not clearly triggered by external factors. Their development is attributed to complex interactions between environmental factors and genetic pre- disposition. A diagnosis of bipolar affective disorder requires at least one manic or hypo- manic episode, regardless of the number of depressive episodes. The bipolar affective disorder’s clinical picture in adolescents has its own characteristics and, due to the fre- quent overlap with other mental disorders, its diagnosis is often difficult. Treatment involves a combination of medication, psychotherapy and lifestyle changes. The most commonly used drugs are mood stabilisers. Shizoaffective disorder is less common than the bipolar affective disorder and is defined by the occurrence of episodes with distinct psychotic symptoms in the absence of notable affective symptoms. Affective symptoms are present between individual psychotic episodes. Genetic risk factors are the same as those for developing bipolar affective disorder. To diagnose a schizoaffective disorder at least two of the five symptoms, which last for a significant part of the month, are required: delusions, hallucinations, disorganized speech, disorganized or catatonic behaviour and negative symptoms. The treatment of schizoaffective disorder includes pharmaceutical and psychotherapeutic approaches. Pharmaceutical treatment includes antipsychotics, mood stabilizers and antidepressants. The following article summarizes the clinical char- acteristics and the treatment of both disorders based on a clinical case study. UvOD Psihotične motnje ali motnje psihotične- ga spektra so hude duševne motnje, pri katerih je v ospredju izguba stika z real- nostjo oz. psihoza. Psihoza je termin, ki opi- suje nabor simptomov, med katerimi so v ospredju halucinacije in blodnje. Psihoza se lahko pojavlja pri številnih duševnih in nevroloških motnjah. Najpogosteje jo pove- zujemo z motnjami shizofrenskega spektra, med katere sodita npr. shizofrenija in shi- zoafektivna motnja (SAM), lahko pa se pojavlja tudi pri določenih oblikah razpo- loženjskih motenj, kot je npr. bipolarna afektivna motnja (BAM). Prekrivanje simp- tomatike različnih duševnih bolezni lahko predstavlja hudo oviro pri obravnavanju bolnika s psihozo (1). Dodatne težave pred- stavlja nastop bolezni v otroškem ali mla- mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 170 pravimo BAM (2, 3). Pri BAM bolnik doživ- lja ekstremna nihanja v razpoloženju, ki se odražajo v očitnih spremembah vedenja. Gre za izmenjevanje obdobij oz. epizod manije in depresije, ki se pojavljajo periodično ter niso jasno sprožena z zunanjimi dejavniki. Posamezna epizoda večinoma traja od nekaj ur do nekaj mesecev, odvisno od tipa BAM. V času med posameznimi obdobji se oseba navadno vrne v evtimno stanje, vendar čez čas spet nastopi nova epizoda (2–4). Z ustrez- nim zdravljenjem se lahko nihanja razpo- loženja omilijo (2). BAM običajno diagno- sticiramo v mladostništvu ali na začetku 20-ih let, vendar se posamezni simptomi lahko pojavljajo že v otroštvu (4). Etiološko gre za kombinacijo bioloških oz. genet- skih dejavnikov in življenjskih izkušenj, raziskave pa so pokazale tudi odstopanja v strukturi in delovanju možganov oseb z BAM (2, 5). vrste bipolarne afektivne motnje in klinična slika Glede na prisotnost simptomov in njihovo intenzivnost ločimo več tipov BAM, izmed katerih sta klinično najpomembnejša tip 1 in tip 2. BAM tipa 1 oz. klasična BAM ima najizrazitejše simptome. Zanjo so značilne izrazite manične in/ali mešane epizode, ki jih po navadi spremljajo hude depresivne epizode (2). Manični epizodi so lahko pri- druženi tudi psihotični simptomi (3). Nadalje ločimo BAM tipa 2, ciklotimijo in nespecifično obliko BAM, v sklopu katerih se pojavljajo blažji simptomi BAM (2). Za depresivne epizode je značilno zni- žano razpoloženje – mladostnik je žalo- sten, obupan, utrujen, neodločen, lahko doživlja jezo, je razdražljiv, tudi agresiven (6). To lahko spremljajo občutki praznine, ničvrednosti ali krivde. Prav tako je lahko prisotna izguba zanimanja za stvari, ki so ga v preteklosti veselile. Opazimo lahko razlike v hranjenju – izguba ali povečanje teka in posledična nenamerna izguba ali pri- dobitev telesne mase. Pojavljajo se motnje spanja – trpi za nespečnostjo ali spi preveč, raven energije čez dan je zmanjšana. Mladostnik ima motnje kognitivnih spo- sobnosti in koncentracije, kar vpliva na nje- gov šolski uspeh. Depresija lahko bolnika privede tudi do razmišljanja o samomoru, načrtovanja poskusa in samega poskusa samomora (7). Našteti simptomi so med depresivno epizodo konstantni in vplivajo na posameznikovo vključevanje v družbo ter vzdrževanje medosebnih odnosov (6). Med maničnimi epizodami je posa- meznik bolj veder in optimističen, celo pre- tirano zadovoljen, srečen, samozavesten in vznemirjen, vse do evforije. Običajno je poln energije, kljub zmanjšani potrebi po in količini spanca, ima moteno pozornost ter je lahko nerazsoden, kar se kaže z nepre- mišljenim in tveganim vedenjem (npr. vklju- čevanje v tvegane spolne odnose, preko- merno uživanje alkohola in drog) (3, 6). Med manično epizodo so bolniki hiper- aktivni, impulzivni, izrazito razdražljivi, jezni in včasih celo nasilni ter se na splošno vede- jo družbeno neprimerno (3). Značilno so mla- dostniki med manično epizodo izrazito zgo- vorni, ne pustijo drugim do besede in hitro menjujejo teme pogovora. Lahko verjame- jo, da imajo nadnaravne sposobnosti (4). Epizodam, med katerimi se pojavljajo simptomi depresivnih in maničnih epizod hkrati, pravimo mešane epizode (3). Etiologija in patogeneza bipolarne afektivne motnje Raziskave kažejo, da je vzrok BAM zaple- ten preplet številnih bioloških in okolj- skih dejavnikov, ki za mladostnika pred- stavljajo tveganje za razvoj bolezni (5). Razvoj BAM (predvsem tipa 1) je pod veli- kim genetskim vplivom. Tveganje za pojav BAM pri mladostniku je 10–25 %, kadar eden izmed staršev trpi za to razpoloženj- sko motnjo (8). Na pojavnost depresije in posledično BAM pri mladostniku vplivajo tudi okoljski in psihosocialni dejavniki, kot npr. revščina, nasilje v družini ali 171Med Razgl. 2024; 63 (3): mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 171 v drugih odnosih, zloraba alkohola in drog ter družinska anamneza depresije (5). Prav tako večje tveganje za pojav BAM pred- stavljajo neuspešnost v doseganju zadanih ciljev, neprimeren cikel spanja in budnosti ter slabše soočanje z življenjskimi obre- menitvami (9). Raziskave so pokazale, da številne možganske strukture, kot so prefrontalna skorja, sprednja cingulatna skorja, hipo- kampus in amigdala, igrajo poglavitno vlogo pri učenju, uravnavanju čustev in vedenju, zato lahko napake v njihovem delovanju predstavljajo tveganje za pojav motnje (4). Predvideva se, da možgani mla- dostnikov z BAM, podobno kot pri ljudeh s shizofrenijo, rastejo in se razvijajo drugače od možganov zdravih mladostnikov (5). Pomembno vlogo v patogenezi BAM se je pripisovalo tudi monoaminskim živčnim prenašalcem. Največ pozornosti v raziska- vah so prejeli noradrenalin, dopamin in serotonin. Prvotni model teorije o živčnih prenašalcih je predlagal povezavo depre- sivnih epizod z nizko ravnjo noradrenalina in dopamina, medtem ko naj bi bile manične epizode povezane z visoko ravnjo noradre- nalina in dopamina. Pri obeh stanjih naj bi bila raven serotonina znižana. Vendar prak- tični dokazi ne podpirajo opisanega modela, zato so raziskave usmerjene na širše razu- mevanje delovanja sistema živčnih prena- šalcev (8). Razlike v značilnostih bipolarne afektivne motnje med različnimi starostnimi skupinami BAM se v otroštvu in mladostništvu izrazi drugače kot v odraslosti. Odrasli z BAM imajo v večini primerov jasno ločene epizode depresije in manije, ki lahko trajajo tedne ali celo dlje. Pri otrocih in najstnikih so meje med epizodami pogosto zabrisane, presko- ki iz ene skrajnosti v drugo pa so tipično hitrejši. Mladostnik lahko npr. doživi evfo- rijo, izbruhe jeze, hipobulijo in napade joka vse v enem dnevu. BAM se razlikuje od tipi- čnih nihanj razpoloženja, značilnih za otro- štvo in mladostništvo. Nihanja razpoloženja pri BAM so bolj ekstremna, pogosto neizz- vana z zunanjimi dejavniki in vključujejo skrajne spremembe v energetski opremlje- nosti, vzorcih spanja ter težave s koncen- tracijo in spominom. Simptomi BAM mla- dostnike ovirajo pri šolskih obveznostih ter predstavljajo veliko oviro za vzpostavljanje zdravih medosebnih odnosov (10). Zgodnje prepoznavanje in zdravljenje sta izrednega pomena, saj so ljudje, katerih BAM se začne zgodaj, bolj nagnjeni k težjemu poteku bolezni, zlorabi substanc, hujšim epizodam v odraslosti in samomoru (11). Pomanjkanje ustreznih ukrepov je povezano ne le z več- jim številom ponovitev bolezni, temveč tudi s socialnimi in šolskimi težavami ter kogni- tivnim upadom (12). Diagnostični kriteriji bipolarne afektivne motnje Za postavitev diagnoze BAM tipa 1 je potrebna prisotnost vsaj ene epizode mani- je, ki lahko nastopi pred epizodami hipo- manije ali po njih, ter hude depresivne epizode. Za postavitev diagnoze BAM tipa 2 je potrebna prisotnost vsaj ene epizode hipomanije ter vsaj ene hude depresivne epizode (3, 10). Diagnosticiranje je lahko zapleteno in dolgotrajno. Poteka predvsem na podlagi psihiatričnega ovrednotenja bolnika s pomočjo podatkov staršev in uči- teljev. Prvi korak sta natančna anamneza in psihični status s poudarkom na zgoraj opi- sanih simptomih in njihovem trajanju, v povezavi z bolnikovo preteklo anamnezo in družinsko anamnezo. Treba je izpeljati tudi določene laboratorijske preiskave za izključitev organskih in iatrogenih vzro- kov – med drugim testi na droge, določitev alkohola v krvi, vrednost ščitničnih hor- monov ter pregled zdravil, ki jih bolnik jemlje (8). Postavitev diagnoze BAM pri mla- dostnikih je dodatno otežena zaradi prekri- vanja s simptomi, ki so značilni za druge duševne motnje, ki se pojavljajo v tem sta- 172 Tjaša Gorše, Tim Jaklič, Tjaša Konrad, Nina Žunič, Melita Bokalič Izzivi v diagnostiki in obravnavi … mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 172 rostnem obdobju, kot npr. motnja pozornosti in hiperaktivnosti (angl. attention deficit hyperacitivity disorder, ADHD), depresija, opozicionalno-kljubovalna vedenjska mot- nja in anksiozne motnje (10). Zdravljenje bipolarne afektivne motnje Zdravljenje BAM je zapleteno in dolgo- trajno. Uspešen načrt zdravljenja največkrat vključuje kombinacijo zdravil, psihoterapije in spremembe življenjskega sloga (10). Različni dejavniki vplivajo na izbiro far- makološkega in psihološkega zdravljenja, med drugim pridružene duševne motnje, preteklo zdravljenje ter znani neželeni učin- ki in komplianca pri jemanju zdravil (8). Stabilizatorji razpoloženja in antipsihotiki so zdravilo izbora za obvladovanje akutne epizode manije ali depresije (13). Litij, naj- starejši predstavnik stabilizatorjev razpo- loženja, je zlati standard zdravljenja BAM. Je izredno učinkovit pri obvladovanju posa- meznih epizod tako depresije kot manije in zmanjšuje tveganje za ponovitve bolezni. Kot alternativa litiju se lahko poslužujemo tudi določenih antikonvulzivov, kot so valproat, lamotrigin ali karbamazepin (4). Atipični antipsihotiki, kot so olanzapin, kvetiapin in risperidon, so indicirani kot monoterapija ali v kombinaciji s stabiliza- torji razpoloženja. Kombinacija stabilizatorja razpoloženja in atipičnega antipsihotika ima boljši učinek kot monoterapija z enim od obeh zdravil (14, 15). Ob akutni depre- sivni epizodi pri BAM je strogo kontra- indicirana uporaba antidepresivov v obliki monoterapije. Antidepresivi namreč lahko sprožijo nastop manične epizode, zato jih pri ljudeh z BAM predpisujemo le v kom- binaciji s stabilizatorji razpoloženja ali ati- pičnimi antipsihotiki (16). Cilj dolgotrajnega zdravljenja je povrnitev zmožnosti delova- nja in preprečevanje ponovitev epizod. Farmakološko zdravljenje največkrat vklju- čuje stabilizator razpoloženja, ki je bil učin- kovit v akutni fazi, v obliki monoterapije ali v kombinaciji z atipičnim antipsihotikom oz. antidepresivom (17). Čeprav so psiho- farmakološki ukrepi pojmovani kot uspešni pri mladostnikih, večina spoznanj, ki so nam na voljo, temelji na raziskavah, narejenih na odrasli populaciji (4). Poleg farmakoloških pristopov se pri zdravljenju BAM poslužujemo tudi psiho- terapevtskih in psihosocialnih ukrepov. Prvi korak nefarmakoloških pristopov je psiho- edukacija. Njen namen je nasloviti bolezen in izobraziti bolnike ter njihove svojce o nara- vi bolezni, možnih zapletih, oblikah zdrav- ljenja in o prepoznavanju zgodnjih simpto- mov poslabšanja. Izredno uspešna je tudi kognitivno-vedenjska terapija. Zavestno pro- cesiranje čustev, misli in vedenjskih vzorcev namreč igra pomembno vlogo pri obvlado- vanju stisk in preprečevanju zapletov mot- nje. Poseben poudarek psihoterapevtskega pristopa je tudi na učenju zdravega spora- zumevanja in primernega odzivanja na vsa- kodnevne stresorje ter ureditvi higiene spa- nja. Najbolj učinkovite terapevtske tehnike so tiste, ki uspejo nasloviti težave, ki so za otroka oz. mladostnika najpomembnejše (4). Kombinacija farmakoloških in nefarmako- loških oblik zdravljenja zmanjša pogostost ponovitev bolezni, izboljša terapevtsko adhe- renco in zniža število ter trajanje bolnišni- čnih sprejemov (18). Dejavniki, ki napovedujejo slabšo pro- gnozo, so moški spol, pridružena psihoti- čna simptomatika, huda depresivna epizoda, medepizodna depresija in odvisnost od različnih psihoaktivnih substanc. BAM ima velik vpliv na bolnikovo kognicijo in zmož- nost delovanja v vsakodnevnem življenju (8). Poleg kognicije in splošne zmogljivo- sti je prizadeto tudi telesno zdravje. Glavna vzroka smrti pri ljudeh z BAM sta srčno- -žilne bolezni in samomor (19). vRSTE SHIZOaFEKTIvNE MOTNJE IN KLINIČNa SLIKa SAM je redkejša kot BAM (ocenjena preva- lenca 0,3 %) in se podobno kot BAM izraža 173Med Razgl. 2024; 63 (3): mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 173 z epizodami, med katerimi pa se, za razli- ko od BAM, izražajo samo simptomi psihoze z odsotnostjo simptomov razpoloženjske motnje (18, 19). Slednji naj bi prevladova- li večino časa med dvema epizodama raz- položenjske neuravnovešenosti, kar se razlikuje od BAM, pri kateri se oseba v tem intervalu navadno vrne v evtimno stanje brez psihotičnih simptomov (20). Posamezne epi- zode pri tej motnji trajajo vsaj dva tedna (trajanje se pogosto razlikuje od bolnika do bolnika) in se lahko ponavljajo (18, 19). Motnja je pogostejša pri ženskah, navadno v srednjih letih, s prevlado depresivnih simptomov, BAM pa je značilnejša za mlaj- še bolnike. Simptomi SAM se navadno začnejo v zgodnji odraslosti (21). Ločimo več tipov SAM. Pri maničnem tipu so izraženi simptomi manije, pri depre- sivnem tipu simptomi depresije, pri meša- nem tipu pa prihaja do hitrih preklopov med simptomi, ki so značilni za manični in depresivni tip, simptomi so bolj nepred- vidljivi (19, 21). Mešani tip SAM po mnenju nekaterih strokovnjakov šteje za najhujšo obliko motnje – bolniki se pogosteje upo- kojijo prej v primerjavi z drugimi oblikami SAM ali BAM (22). Depresija in manija pri SAM se kažeta s podobnimi simptomi kot depresivne in manične epizode BAM (19). V primerjavi z BAM se pri posameznikih s SAM pojav- ljajo še psihotične epizode s halucinacijami in motnjami mišljenja, kot so blodnje, para- noja, zmedenost ter dezorientirane misli (23). Ob psihotičnih epizodah so posamezniki lahko prepričani v to, da nekdo upravlja z njihovim mišljenjem in da okolica lahko sliši njihove misli. Lahko mislijo, da jih drugi ljudje ali izvenzemeljska bitja nad- zirajo. Pogosto imajo na splošno občutek, da nimajo nadzora nad lastnimi mislimi in vedenjem, kar v njih vzbuja stisko. Izoblikujejo se blodnje – ideje in prepriča- nja, v katera so trdno in nedvomno prepri- čani, ki jih ne sprejema nihče drug in niso povezani s kulturnimi, verskimi in etni- čnimi prepričanji ter niso dobro sprejeti v družbi. Pogosto mislijo, da jim želi nekdo škodovati, da nekdo vohuni za njimi, jih preganja, zaradi česar so zelo prestrašeni, paranoični. Posledično se umikajo osebi, na katero so vezana ta prepričanja, ali pa se celo osamijo od celotne družbe. Blodnje se lahko začnejo iznenada in se nato obliku- jejo skozi tedne ali mesece. V nekaterih pri- merih si lahko bolnik z blodnjami razlaga halucinacije (21). Etiologija in patogeneza shizoafektivne motnje Razvoj SAM, prav tako kot BAM, povezu- jejo z genetskimi dejavniki in dejavniki oko- lja (24). Raziskave kažejo, da so v razvoj SAM vpleteni isti genetski dejavniki tve- ganja kot pri BAM, shizofreniji in unipolarni depresiji. Stres in travmatični življenjski dogodki (kot npr. fizične bolezni, nesreče, nasilje, izguba bližnje osebe, socialna osa- mitev, finančne težave ipd.) prispevajo k začetku epizode SAM. Še poseben dejav- nik tveganja predstavljajo travmatične izkušnje v otroštvu (21). Natančno patofiziološko ozadje bolezni tako kot pri BAM ni najbolje znano. Tudi pri tej motnji so ugotovili strukturne spre- membe in spremembe v delovanju možga- nov, nekateri strokovnjaki celo menijo, da bi zaradi tega SAM lahko šteli za podtip shi- zofrenije (24). Bolniki s SAM imajo pogo- sto večji upad kognitivnih zmožnosti kot bolniki z BAM (23, 25). Diagnostični kriteriji shizoafektivne motnje Za postavitev diagnoze SAM je treba izpol- niti naslednje kriterije (3): • prisotnost dveh ali več izmed naštetih simptomov, ki so prisotni večino časa zno- traj obdobja enega meseca: • blodnje, • halucinacije (predvsem slušne), • neorganiziran govor (disociacije, ne- ustreznost, novotvorjenke), 174 Tjaša Gorše, Tim Jaklič, Tjaša Konrad, Nina Žunič, Melita Bokalič Izzivi v diagnostiki in obravnavi … mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 174 • neorganizirano oz. katatonsko vedenje, • negativni simptomi (apatija, socialni umik, neustrezni čustveni odzivi), • vsaj dva tedna so prisotni samo psihoti- čni simptomi, brez razpoloženjske simp- tomatike, • večino časa trajanja psihotične epizode so izpolnjeni tudi kriteriji za manično ali hudo depresivno epizodo in • stanje ni posledica zlorabe zdravil ali psihoaktivnih substanc. Fizični pregled bolnika ter klinični in labo- ratorijski testi pomagajo pri izključevanju drugih vzrokov (20). Zdravljenje shizoafektivne motnje Zdravljenje SAM zajema farmakološke in psihoterapevtske pristope. Med zdravili izbiramo med antipsihotiki, stabilizatorji raz- položenja in antidepresivi. V primerjavi z BAM je pri zdravljenju SAM večji pouda- rek predvsem na uporabi antipsihotikov, ki so učinkoviti za zdravljenje psihotičnih epizod in agresivnega vedenja, nekoliko pa vplivajo tudi na razpoloženje. Poznamo več različnih antipsihotikov, najpogosteje predpisovani so paliperidon, risperidon, olanzapin, kvetiapin, aripiprazol in halope- ridol. Stabilizatorje razpoloženja uporablja- mo ob ponavljajočih se maničnih epizodah, največkrat v kombinaciji z antipsihotiki. Med stabilizatorje razpoloženja spadajo zdravila, kot so litij, valprojska kislina, kar- bamazepin, okskarbazepin in lamotrigin. Antidepresive uporabljamo za zdravljenje depresivnih simptomov pri SAM, vedno le v kombinaciji z antipsihotikom ali stabili- zatorjem razpoloženja. Selektivni zaviralci ponovnega privzema serotonina (angl. selec- tive serotonin reuptake inhibitors, SSRI) so anti- depresivi izbora. Med pogosteje uporablje- nimi SSRI so fluoksetin, sertralin, citalopram, escitalopram in paroksetin. Pred začetkom jemanja antidepresiva je bistvenega pomena, da izključimo manično epizodo in s tem pre- prečimo tveganje za njeno poslabšanje (22). Psihoterapija zajema terapijo posa- meznika, družinsko terapijo in psiho- izobraževalne programe. Njen cilj je raz- viti bolnikove socialne veščine in izboljšati njihovo kognitivno delovanje, da bi pre- prečili ponovitev simptomov in morebitno ponovno bolnišnično zdravljenje. V sklopu terapijo posameznika želimo normalizira- ti bolnikove miselne procese, mu pomagati razumeti motnjo in zmanjšati pojavnost simptomov. Pri tem je zelo uspešna kogni- tivno-vedenjska terapija. Ključnega pome- na pri zdravljenju SAM je vključevanje družine. Vključenost družine v terapijo namreč pomaga bolniku pri doslednem jemanju zdravil in rednem obisku terapij, obenem pa daje možnost naslavljanja težav celotne družine (22). Diagnostična merila SAM se občasno spreminjajo, zato je prognostične raziska- ve težje izvesti. Glede na izvedene raziskave se v približno 50 % primerov ob rednem jemanju predpisanih zdravil lahko doseže (delno) remisijo z minimalnimi simptomi ali brez njih in bolniki lahko opravljajo delo (22). PRIKaZ PRIMERa V prikazu primera je predstavljeno 18-letno dekle, ki je od 14. leta vključeno v (pedo)psi- hiatrično obravnavo zaradi suma na mot- njo psihotičnega spektra. V mamini družini so prisotne duševne motnje – babica ima BAM in multiplo skle- rozo, babičin polbrat ima epilepsijo, stric ima anksiozno motnjo. Mama je sicer izobra- žena, vendar nezaposlena. Dekličin oče je redno zaposlen, ima pa občasne panične napade. Družina nima finančnih težav. Nosečnost in porod sta potekala brez poseb- nosti, prav tako zgodnji razvoj, vse mejni- ke je dosegla v predvidenem časovnem okviru, brez pomembnejših stresnih dogod- kov v zgodnjem otroštvu. Od telesnih težav ima znano alergijsko astmo in rinitis, vča- sih potrebuje zdravljenje po potrebi z lora- tadinom in salbutamolom. Pri devetih letih je imela zaradi prehodnega dvojnega vida 175Med Razgl. 2024; 63 (3): mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 175 in motenj ravnotežja opravljen MRI glave, ki razen pinealne ciste ni pokazal poseb- nosti, ugotovljena je bila daljnovidnost, dobila je očala. Pri desetih letih je imela odstranjen slepič, eno leto kasneje je imela kirurški poseg na meniskusu. Živi s starejšo sestro, ki ima femoralno displazijo, sicer je zdrava, ter mamo in očetom, s katerimi ima dober in zaupen odnos. Osnovno šolo je zaključila z odličnim uspehom, udeleževa- la se je šolskih tekmovanj iz matematike in logike, kjer je dobivala priznanja, trenira- la je plezanje. Šolanje je nadaljevala na gim- naziji, ki pa ga je v prvem letniku zaradi težav z duševnim zdravjem opustila. Že iz zgodnjega otroštva ima fobijo pred žuželkami. V nižjih razredih osnovne šole je bila izključena iz vrstniške skupine, kar je doživela kot zelo stresno. Eno leto pred prvim sprejemom na pedopsihiatrični oddelek je imela prvo depresivno epizodo, več mesecev je bila slabo razpoložena in brez energije, vse se ji je zdelo brezsmiselno. V najslabših dneh ni mogla vstati iz poste- lje, v ničemer ni uživala, pogosto ji je šlo na jok. Prisotne so bile misli na smrt ter samopoškodbeno vedenje, sprva s praska- njem, kasneje tudi z rezanjem. Po približno pol leta je prvič nastopilo obdobje poviša- ne razpoloženjske lege, ki se je v istem letu ponovilo štirikrat. Imela je veliko idej, pri- sotno je bilo nenavadno vedenje. Skoraj nič ni spala, ni se mogla zbrati ali vzdrževati pozornost, imela je neizvedljive načrte in ideje ter preveč misli naenkrat. Med zadnjo manično epizodo pred prvo hospitalizaci- jo je sumila, da ji želijo družinski člani ško- dovati. Imela je občutek, da jo zasledujejo trikotniki, imela je prisluhe, slišala je zvok iz omare, kot da je nekdo notri. Na steno je risala trikotnike. Po enem tednu se je spet pojavilo znižano razpoloženje z intenziv- nimi mislimi na smrt, naredila je samo- morilni načrt in napisala poslovilno pismo. Pri 14 letih je bila prvič sprejeta v bol- nišnično oskrbo na oddelku za otroško psi- hiatrijo, kjer je bila postavljena diagnoza BAM. Ob sprejemu je navajala ekstremna nihanja razpoloženja. Depresivno razpolo- ženje, ki je bilo prisotno ob prihodu, je po uvedbi zdravljenja z zdravilom aripiprazo- lom hitro prešlo, navajala je dobro počutje in željo po vrnitvi domov in v matično šolo. V naslednjem letu je bilo v ospredju predvsem znižano razpoloženje z upadom energije in intenzivnimi mislimi na smrt. Občasno je navajala kratkotrajne občutke ogroženosti in zasledovanja, imela je obču- tek, da bi ji lahko mama škodovala, opiso- vala je, da vidi kroge, ki so jo hoteli opozoriti, da jo nekdo zasleduje in jo opazuje in ji hoče škodovati. V sklopu ambulantnega vodenja je bil prilagojen odmerek aripiprazola, dodatno je bil uveden sertralin, ki je bil nato zaradi pomanjkljivega učinka zamenjan za fluoksetin. Ob prehodni psihotični epizodi je bil dodan antipsihotik olanzapin, ki ga je zaradi povečanega teka in občutkov megle v glavi odklanjala. Po potrebi ob agitaciji ali nespečnosti je prejemala klonazepam. Zaradi samomorilne ogroženosti so imela popoln nadzor nad zdravili starši, sama dostopa ni imela. V eni od depresivnih epizod ob poveča- nih obremenitvah v šoli je s samomorilnim namenom zaužila večje količine analgeti- kov, ki si jih je kupila sama v lekarni. Po poskusu samomora je bila ponovno sprejeta v bolnišnico. Po začetni stabilizaciji stanja je želela domov, zavrnila je bolnišnično oskrbo na psihoterapevtskem oddelku. Odpuščena je bila s trotirnim farmakolo- škim zdravljenjem s fluoksetinom, aripi- prazolom in risperidonom. Vodenje je ponovno nadaljevala ambulantno. Redno šolanje je prekinila in se vpisala v program šolanja za odrasle, ki je bil manj obreme- njujoč. Med ambulantnim vodenjem se je v kli- nični sliki ves čas, kljub minimalnim stres- nim dejavnikom iz okolja in ob farmako- loškem zdravljenju z ustrezno komplianco, prepletala različna simptomatika. Prisotno je bilo znižano razpoloženje, brez jasnih 176 Tjaša Gorše, Tim Jaklič, Tjaša Konrad, Nina Žunič, Melita Bokalič Izzivi v diagnostiki in obravnavi … mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 176 maničnih epizod, izstopala je izrazita social- na anksioznost z izogibanjem odhodom iz hiše. Občasno so bili prisotni krajši para- noidni preboji, ko je imela občutek, da jo nekdo zasleduje, imela je občutek, da se žuželke združujejo v mafijske združbe in želi- jo škoditi njej in njeni družini. Imela je tudi prehodno epizodo restriktivne motnje hra- njenja z izogibanjem hrani in želji po huj- šanju ter občasna obdobja spolne disforije z nesprejemanjem svojih prsi in ženskega spola. Vedno pogosteje je poročala o zastr- mitvah, ob katerih je popolnoma ohrome- la ali pa je potresavala s celim telesom, kar je spominjalo na epileptične napade. Z namenom izključitve epileptičnih napadov je bila sprejeta v bolnišnično oskr- bo na nevrološkem oddelku pediatrične klinike, opravila je elektroencefalogram in MRI glave, ki sta bila brez posebnosti, napade so opredelili kot konverzivne, nada- ljevala je z ambulantno obravnavo, še naprej je prejemala zdravila – venlafaksin, kariprazin in klonazepam po potrebi ob agi- taciji. V naslednjih dneh je imela pogoste nenadzorovane zgibke celotnega telesa, ob tem je bila agresivna do sebe in domačih. Opisala je občutek izgube nadzora, kot da bi jo prevzelo nekaj drugega, svojih dejanj se je zavedala, vendar nanje ni imela vpli- va. Bila je kot ujetnik – misli in deli oseb- nosti so se ji želele vsiliti in jo nadvladati, ni imela več občutka, da je res ona. Sprejeta je bila v nujno bolnišnično oskrbo na enoti intenzivne otroške in mladostniške psihia- trije. Med bolnišnično oskrbo so predlaga- li uvedbo litijevega karbonata, kar je zara- di potrebe po daljši bolnišnični oskrbi na terapevtskem oddelku skupaj z več mla- dostniki zavrnila. Odpuščena je bila z eno- tirnim zdravljenjem z risperidonom, anti- depresiv je bil ukinjen. Po odpustu je navajala globoko depre- sivno simptomatiko, bila je popolnoma brez volje in energije, tudi skrb za osebno higieno ji je predstavljala velik napor. Razvila je neželene stranske učinke ob rispe- ridonu v smislu okulogirnih kriz in laktaci- je iz ene dojke, izgubila je menstruacijo. Zdravljenje z risperidonom je bilo ukinjeno, uveden je bil stabilizator razpoloženja lamotrigin ter še dodatno olanzapin zara- di rezidualnih paranoidnih občutkov in motenj spanja. Ob vztrajanju laktacije smo dodali aripiprazol, ob čemer so laktacije pre- nehale, ponovno se je vzpostavil redni mesečni cikel. Ob dvotirnem antipsihotičnem zdrav- ljenju (olanzapin in aripiprazol) se para- noidni občutki niso več pojavljali, je pa ves čas tožila za depresivnim razpoloženjem in nespečnostjo. V zdravljenje smo še dodat- no uvedli antidepresiv mirtazapin. Ob tem se je spanje uredilo, razpoloženje se je malenkost izboljšalo in je nihalo med blago do zmerno znižanim, misli na smrt je zani- kala, konverzivni napadi se niso več poja- vljali. Od stranskih učinkov je bil v ospredju povišan tek s povečano željo po sladkem in pridobivanje telesne mase, kar je sprejela zaradi boljšega razpoloženja, simptomi motnje hranjenja se niso ponovili. RaZPRava Med obravnavo smo se srečali s številnimi izzivi pri diagnostiki in zdravljenju. Prvi izziv je predstavljala sama postavitev dia- gnoze, ki tako pri BAM kot tudi pri SAM in shizofreniji temelji na kliničnem opazova- nju. Pri bolnici smo priča zelo pestri klini- čni sliki z izrazitimi nihanji razpoloženja od globoke depresije do manične epizode s psi- hotičnimi simptomi ter z mnogimi pri- druženimi motnjami – socialna anksioznost, specifična fobija pred žuželkami, konverzi- vni napadi, občutki depersonalizacije, restri- ktivna motnja hranjenja ter spolna disforija. Vmes so se prehodno pojavljale tudi prave psihotične epizode izven obdobij manije s skrhanim resničnostnim nadzorom. Med zdravljenjem smo se tudi soočali z mnogimi izzivi. Bolnica je sicer naveza- la dober in zaupen odnos s pedopsihiatrom, 177Med Razgl. 2024; 63 (3): mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 177 izkazovala je uvid v svoje stanje, zavedala se je potrebe po zdravljenju z zdravili in jih je tudi redno jemala. Se je pa večina anti- depresivov izkazala za slabo učinkovite (sertralin, fluoksetin) oz. slabo prenosljive (venlafaksin) ali z jasnimi neželenimi stran- skimi učinki (mirtazapin). Za neželenimi stranskimi učinki je tožila tudi pri uvajanju zdravljenja z antipsihotiki – ekstrapira- midna simptomatika in laktacija po rispe- ridonu, povišan tek in nezmožnost miselnih procesov po olanzapinu. Dobro je prenaša- la aripiprazol in kariprazin, ki pa sta se izka- zala za premalo učinkovita v preventivi pred psihotičnimi epizodami. Velik izziv je pred- stavljalo tudi odklanjanje bolnišničnega zdravljenja, kjer bi lahko podrobneje sprem- ljali bolničino stanje in objektivizirali pri- sotnost stranskih učinkov, morda bi bila smiselna tudi uvedba litija v nadzorovanem okolju. Za optimizacijo zdravljenja bi bilo treba povečati toleranco na neprijetne telesne občutke in na stresne dejavnike iz okolja. Obravnava je veliko pozornost in upanje usmerjala na iskanje ustreznega zdravlje- nja z zdravili, manj pa je bila osredotoče- na na nefarmakološke ukrepe. Bolnico bi morali bolj spodbujati oz. ji pomagati pri učenju socialnih veščin in pri postopni ponovni vključiti med vrstnike. Ustrezno pomoč vidimo v daljšem bolnišničnem zdravljenju na psihoterapevtskem oddelku, prilagojenem za mladostnike s psihotični- mi motnjami, kjer bi se krepile zgoraj ome- njene veščine sočasno z varnim prilagaja- njem farmakološkega zdravljenja. Vendar v Sloveniji takšnega oddelka za mladolet- ne bolnike nimamo. Bolnišnični oskrbi na psihoterapevtskem oddelku za mladostni- ke se je mladostnica izogibala, saj se na oddelku obravnavajo predvsem mladostniki s težavami razvijajočih se osebnostnih motenj, med katerimi se ni počutila dobro in kar je v svetu tudi uradna kontraindika- cija. Dolgoročna cilja zdravljenja ostajata čim daljša remisija psihotične simptoma- tike ter čim boljša stabilizacija razpolože- nja. Vzpostaviti želimo primerno raven kritičnosti do pomoči, ki jo nudi zdravlje- nje z zdravili, in krepiti motivacijo za dalj- še bolnišnično zdravljenje, ki ji bo omogo- čalo krepitev socialnih spretnosti v varnem okolju, kar bo pomemben korak v vrnitev zmožnosti normalnega delovanja in nada- ljevanje šolanja. ZaKLJUČEK Diagnostika in obravnava psihotičnih in/ali razpoloženjskih motenj v mladostniškem obdobju predstavlja svojevrsten izziv, saj simptomi pogosto še niso polno izraženi in se med seboj prikrivajo tudi z mladostni- ško problematiko iskanja lastne osebnosti. Poleg tega so mladostniki tudi bolj dovze- tni za predloge ter slabše prepoznavajo in izražajo svoje občutke. Pri predpisovanju zdravil smo previdnejši, saj večino zdravil, ki jih uporabljamo, predpisujemo nena- mensko (angl. off-label use), poleg tega so mladostniki bolj nagnjeni k stranskih učin- kom. S prispevkom smo želeli opozoriti na opisane dileme na konkretnem primeru in tako spodbuditi k nadaljnjim raziskavam in objavam na področju motenj psihotičnega spektra pri mladostnikih. 178 Tjaša Gorše, Tim Jaklič, Tjaša Konrad, Nina Žunič, Melita Bokalič Izzivi v diagnostiki in obravnavi … mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 178 LITERaTURa 1. Arciniegas DB. Psychosis. Continuum (Minneap Minn). 2015; 21 (3): 715–36. doi: 10.1212/01.CON.0000466662.89908.e7 2. Frangeš T, Dernovšek MZ. Bipolarna motnja razpoloženja. Med razgl. 2013; 52 (1): 79–92. 3. American Psychiatric Association. DSM-V: Diagnostic and statistical manual of mental disorders, 5th Edition. 5th ed. Philadelphia: American Psychiartic Association. 2013. 4. Renk K, White R, Lauer BA, et al. Bipolar disorder in children. Psychiatry J. 2014; 2014: 928685. doi: 10.1155/ 2014/928685 5. Nierenberg AA, Agustini B, Köhler-Forsberg O, et al. Diagnosis and treatment of bipolar disorder: A Review. JAMA. 2023; 330 (14): 1370–80. doi: 10.1001/jama.2023.18588 6. Malhi GS, Jadidi M, Bell E. The diagnosis of bipolar disorder in children and adolescents: Past, present and future. Bipolar Disord. 2023; 25 (6): 469–77. doi: 10.1111/bdi.13367 7. Dome P, Rihmer Z, Gonda X. Suicide risk in bipolar disorder: A Brief Review. Medicina (Kaunas). 2019; 55 (8): 403. doi: 10.3390/medicina55080403 8. Miklowitz DJ, Johnson SL. The psychopathology and treatment of bipolar disorder. Annu Rev Clin Psychol. 2006; 2: 199–235. doi: 10.1146/annurev.clinpsy.2.022305.095332 9. Post RM, Leverich GS, Kupka RW, et al. Early-onset bipolar disorder and treatment delay are risk factors for poor outcome in adulthood. J Clin Psychiatry.. 2010; 71 (7): 864–72. doi: 10.4088/JCP.08m04994yel 10. Post RM, Grunze H. The challenges of children with bipolar disorder. Medicina (Kaunas). 2021; 57 (6): 601. doi: 10.3390/medicina57060601 11. Grande I, Vieta E. Pharmacotherapy of acute mania: Monotherapy or combination therapy with mood stabilizers and antipsychotics? CNS Drugs. 2015; 29 (3): 221–7. doi: 10.1007/s40263-015-0235-1 12. Malhi GS, Tanious M, Berk M. Mania: Diagnosis and treatment recommendations. Curr Psychiatry Rep. 2012; 14 (6): 676–86. doi: 10.1007/s11920-012-0324-5 13. Grande I, Hidalgo-Mazzei D, Nieto E, et al. Asenapine prescribing patterns in the treatment of manic in- and outpatients: results from the MANACOR study. Eur Psychiatry. 2015; 30 (4): 528–34. doi: 10.1016/ j.eurpsy.2015.01.003 14. Vieta E. Antidepressants in bipolar I disorder: Never as monotherapy. Am J Psychiatry. 2014; 171 (10): 1023–6. doi: 10.1176/appi.ajp.2014.14070826 15. Vieta E, Langosch JM, Figueira ML, et al. Clinical management and burden of bipolar disorder: Results from a multinational longitudinal study (WAVE-bd). Int J Neuropsychopharmacol. 2013; 16 (8): 1719–32. doi: 10.1017/ S1461145713000278 16. Colom F, Vieta E, Martínez A, et al. What is the role of psychotherapy in the treatment of bipolar disorder? Psychother psychosom. 1998; 67 (1): 3–9. doi: 10.1159/000012252 17. Angst F, Stassen HH, Clayton PJ, et al. Mortality of patients with mood disorders: Follow-up over 34-38 years. J Affect Disord. 2002; 68 (2-3): 167–81. doi: 10.1016/s0165-0327(01)00377-9 18. Wy TJP, Saadabadi A: Schizoaffective disorder [internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; c2023 [citirano 2023 Jul 22]. Dosegljivo na: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK541012/ 19. Harris A. Approach to schizophrenia. Intern Med J. 2023; 53 (4): 473–480. doi: 10.1111/imj.16068 20. Paul T, Javed S, Karam A, et al. A misdiagnosed case of schizoaffective disorder with bipolar manifestations. Cureus. 2021; 13 (7): e16686. doi: 10.7759/cureus.16686 21. Cuesta MJ. First-episode psychosis: Current research and future developments. Span J Psychiatry Ment Health. 2023; 16 (3): 133–134. doi: 10.1016/j.sjpmh.2023.11.002 22. Marneros A. Schizoaffective disorder: Clinical aspects, differential diagnosis, and treatment. Curr Psychiatry Rep. 2003; 5 (3): 202–5. doi: 10.1007/s11920-003-0043-z  23. Mancuso SG, Morgan VA, Mitchell PB, et al. A comparison of schizophrenia, schizoaffective disorder, and bipo- lar disorder: Results from the Second Australian national psychosis survey. J Affect Disord. 2015; 172: 30–7. doi: 10.1016/j.jad.2014.09.035 24. Azorin J-M, Kaladjian A, Fakra E. Aspects actuels du trouble schizo-affectif [Current issues on shizoaffective disorder]. Encephale. 2005; 31 (3): 359–65. doi: 10.1016/s0013-7006(05)82401-7 25. Madre M, Canales-Rodríguez EJ, Ortiz-Gil J, et al. Neuropsychological and neuroimaging underpinnings of schizo- affective disorder: A systematic review. Acta Psychiatr Scand. 2016; 134 (1): 16–30. doi: 10.1111/acps.12564 Prispelo 15. 8. 2023 179Med Razgl. 2024; 63 (3): mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 179 180 mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 180 Jerneja Bizjak Kolšek1, Jana Lozar Krivec2 Ultrazvok pljuč pri novorojenčku Neonatal Lung Ultrasound IZvLEČEK KLJUČNE BESEDE: UZ pljuč, novorojenček, sindrom dihalne stiske novorojenčka, sindrom aspiracije mekonija, pnevmotoraks, prehodna tahipneja novorojenčka Opredelitev vzroka dihalne stiske pri novorojenčku je pogosta diagnostična težava, pri kateri si lahko pomagamo z UZ pljuč, ki pa je zaradi odboja UZ-valov na stiku med teko- čino in zrakom še do leta 2008 veljal za neprimerno slikovno metodo. Z UZ pljuč pogo- sto ne prikažemo neposredno pljučnega parenhima (kot npr. pri RTG ali CT prsnih organov), temveč si pri diagnozi pljučne patologije običajno pomagamo z analizo UZ-artefaktov. Pridobljene slike pogosto niso patognomonične za določeno bolezen, saj jih lahko vidi- mo pri različnih fizioloških in patoloških stanjih, vendar prisotnost različnih UZ-znakov skupaj s klinično sliko v večini primerov omogoča natančno diagnozo. UZ pljuč pri novo- rojenčku najpogosteje uporabljamo pri diagnostiki sindroma dihalne stiske novorojenčka, sindroma aspiracije mekonija, pnevmotoraksa in prehodne tahipneje novorojenčka. UZ pljuč je varna, natančna in zanesljiva metoda. Je neionizirajoča, saj ne uporablja sevanja, sorazmerno enostavna za izvedbo in učenje, poceni, relativno hitra, možno jo je upora- biti neposredno ob bolniku (na oddelku, kjer leži), rezultati pa so na voljo takoj. Usmerja zdravljenje in nadaljnje diagnostične postopke in omogoča opazovanje odzivov na naše ukrepe. Pomanjkljivost UZ pljuč je prepoznava le tistih sprememb, ki dosežejo površino pljuč oz. plevro. UZ pljuč bo sčasoma najverjetneje postal prva slikovna metoda v procesu dia- gnostike in zdravljenja novorojenčka z dihalno stisko, njegovo natančnost in primerljivost med bolniki pa bodo v prihodnosti še izboljšale standardizirane lestvice in točkovniki. aBSTRaCT KEY WORDS: lung ultrasound, newborn, neonatal respiratory distress syndrome, meconium aspiration syndrome, pneumothorax, transient tachypnoea of the newborn Determining the cause of respiratory distress in a newborn is a common diagnostic prob- lem that can be assessed with a lung ultrasound. This, however, was considered an in- appropriate method until 2008 due to the reflection of ultrasound waves at the interface between liquid and air layers. By using a lung ultrasound, we usually do not evaluate real images of the lung parenchyma (like on X-ray or CT scans), but are instead helped by numerous echogenicity patterns, which are generally only ultrasound artefacts. The obtained images are often not pathognomonic for a specific disease, as they can be seen 1 Jerneja Bizjak Kolšek, dr. med., Klinični oddelek za neonatologijo, Pediatrična klinika, Bohoričeva ulica 20, 1000 Ljubljana; bizjak.jerneja@gmail.com 2 Doc. dr. Jana Lozar Krivec, dr. med., Klinični oddelek za neonatologijo, Pediatrična klinika, Bohoričeva ulica 20, 1000 Ljubljana 181Med Razgl. 2024; 63 (3): 181–99 • doi: 10.61300/mr6303444 • Pregledni članek mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 181 ček v inkubatorju ali ogrevani postelji (5). V ležečem položaju na hrbtu z UZ pregle- dujemo anteriorni in lateralni del prsnega koša, za posterioni del, če klinično stanje dopušča, pa moramo novorojenčka položi- ti na bok ali trebuh. Novejše smernice pri- poročajo, da pri UZP vedno pregledamo celoten prsni koš – anteriorno, lateralno in posteriorno. Raziskave, ki potrjujejo pred- nost celotnega pregleda prsnega koša, so sicer maloštevilne, saj je večina razisko- valcev v svojih raziskavah novorojenčke pregledovala le v legi na hrbtu, torej le ante- riorni in lateralni del prsnega koša. Poleg tega pa lahko pri zelo nestabilnih/bolnih novorojenčkih ob spreminjanju položaja telesa povzročimo kardiorespiratorno nesta- bilnost, tako da dodatne informacije, ki jih dobimo s pregledom posteriornega predela, ne odtehtajo nevarnosti, ki ji je ob spremembi položaja telesa izpostavljen novorojenček. V večini primerov tako novorojenčke pre- gledujemo le v položaju, v katerem so, in jih ne premikamo oz. obračamo (7). UZP je dinamična preiskovalna metoda. Pri izvajanju UZP moramo upoštevati spre- membe, ki lahko nastanejo zaradi premika- nja bolnika v različne položaje. Osnovno načelo, ki ga moramo upoštevati, je, da se pri na hrbtu ležečem bolniku zrak dvigne nad 182 Jerneja Bizjak Kolšek, Jana Lozar Krivec Ultrazvok pljuč pri novorojenčku in various physiological and pathological conditions, however, the presence of various ultrasound signs together with the clinical picture allows for an accurate diagnosis in most cases. The lung ultrasound is most often used in the diagnosis of newborn respi- ratory distress syndrome, meconium aspiration syndrome, pneumothorax, and transient tachypnoea of the newborn. The lung ultrasound is a safe, accurate and reliable method. It is non-ionizing, bedside, relatively simple for execution and easily taught; it is inex- pensive, relatively fast, it can be used directly next to the patients (on the ward where they are lying) and results are available immediately. It directs the treatment and fur- ther diagnostic procedures and enables the observation of responses to our measures. The disadvantage of the lung ultrasound is the fact it only enables the recognition of changes that reach the surface of the lungs or the pleura. Over time, the lung ultrasound will most likely become the first imaging method in the process of diagnosing and treat- ing newborns with respiratory distress, and its accuracy and comparability between patients will be further improved by standardized scales and scoring systems in the future. UvOD Opredelitev vzroka dihalne stiske pri novo- rojenčku je zaradi nizke občutljivosti in spe- cifičnosti kliničnih znakov ter diagnostičnih postopkov pogosto diagnostična težava (1). Do leta 2008 je veljalo prepričanje, da pljuč ne moremo pregledovati z UZ, saj se na stiku dveh snovi z zelo različno akustično impedanco UZ-valovi odbijejo in tako popol- ni odboj UZ na meji tkiva in zraka prepre- čuje nastanek neposredne slike pljučnega parenhima (2–4). V zadnjih letih pa je ultrazvok pljuč (UZP) postal uveljavljena diagnostična preiskava za opredeljevanje različnih neonatalnih pljučnih bolezni (1, 4, 5). Z UZP si lahko prikažemo tkiva prsnega koša in plevralni prostor s plevro ter pato- loške procese pljučnega parenhima v stiku s plevro (6). Da je UZP enako (ali celo bolj) učinkovita diagnostična metoda kot RTG prsnih organov (lat. pulmo et cor, pc), je potr- dilo več nedavnih raziskav (5). OSNOvE ULTRaZvOČNE PREISKavE PLJUČ Kaj je pomembno pri izvajanju ultrazvoka pljuč pri novorojenčku Pri pregledovanju moramo zagotoviti, da je novorojenček v ležečem položaju in mu je pri tem udobno (7). Običajno je novorojen- mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 182 tekočino in se tako nabere anteriorno in api- kalno, tekočina pa se razporedi dorzalno (6). Pri novorojenčkih za UZP najpogosteje uporabljamo visokofrekvenčne (> 10 MHz) linearne sonde, kar se razlikuje od UZP pri odraslih, kjer običajno uporabljamo nizko- frekvenčne konveksne sonde. Linearne sonde so primernejše za pregled novoro- jenčkove tanke prsne stene in majhnih, še razvijajočih se pljuč (5, 7). V raziskavah, ki so primerjale rezultate preiskav med razli- čno izkušenimi preiskovalci, se je izkazalo, da je najmanj odstopanj pri uporabi visoko- frekvenčne mikrosonde (angl. hockey stick probe), a je bila ponovljivost dobra, ne glede na strokovne izkušnje ocenjevalcev in vrsto sonde (7). Postopek izvajanja ultrazvoka pljuč pri novorojenčku Za standardizacijo postopka si izvajalec pred preiskavo površino prsnega koša navi- dezno razdeli na tri regije, ki jih prikazuje slika 1 (2): • anteriorna regija: med parasternalno in anteriorno aksilarno linijo, • lateralna regija: med anteriorno in poste- riorno aksilarno linijo ter • posteriorna regija: med posteriorno aksi- larno in paravertebralno linijo. Med UZP se preiskovalec poslužuje dveh pogledov oz. presekov, in sicer vzdolžnega (longitudinalnega) pogleda in prečnega (transverzalnega) pogleda. Preiskovalec pregled začne z vzdolžnim pogledom, pri katerem sondo z indikatorjem, obrnjenim proti glavi bolnika, postavi pravokotno na rebra v zgornji anteriorni regiji, nato pa z njo drsi v lateralni smeri od parasternal- ne linije proti aksili (6). Ko pregleda celotno zgornjo anteriorno regijo, sondo premakne nižje in nato še v preostale regije. Potem preiskovalec obrne sondo za 90° z indika- torjem, obrnjenim v bolnikovo desno, in jo položi vzporedno z rebri v medrebrne pro- store, po katerih drsi v lateralni smeri. Lateralno drsenje pri zelo majhnem novo- rojenčku pogosto ni potrebno, saj dolžina sonde pokrije celotno širino pregledovanega predela oz. prsnega koša. Tako si prikaže še prečni pogled na pljuča novorojenčka (7). Na UZ-sliki so kranialno ležeče strukture na levi strani slike, kavdalno ležeče strukture na desni strani, desna stran bolnika je na levi 183Med Razgl. 2024; 63 (3): A B C Slika 1. Razdelitev površine prsnega koša na tri navidezne regije. Anteriorna regija med parasternalno (1) in anteriorno aksilarno (2) linijo (A). Lateralna regija med anteriorno (2) in posteriorno (3) aksilarno linijo (B). Posteriorna regija med posteriorno (3) aksilarno in paravertebralno (4) linijo (C). mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 183 strani slike (6). Slika 2 prikazuje položaj sonde pri vzdolžnem in prečnem pogledu. Mejo med prsnim košem in trebušno votlino nam določa prepona, ki jo lahko oce- njujemo lateralno ob jetrih in vranici ali subkostalno. Pri otrocih in suhih odraslih je možen tudi subksifoidni pogled na pre- pono, ki nam v B-načinu/na sivinski sliki (angl. B-mode) omogoča istočasni prikaz leve in desne prepone in tako primerjavo njunega gibanja (8). Lateralno ob vranici ali jetrih je prepona vidna kot hipoehogena struktura, ki pa si je pri subkostalnem pogledu pogosto ne moremo prikazati. Prikažemo pa si lahko hiperehogeno linear- no strukturo, ki v subkostalnem pogledu ločuje prsni koš in jetra oz. vranico (slika 3). Le-ta je pravzaprav ekvivalent plevralne 184 Jerneja Bizjak Kolšek, Jana Lozar Krivec Ultrazvok pljuč pri novorojenčku A B Slika 2. Prikaz položaja sonde pri vzdolžnem pogledu (sonda je pravokotna na rebra) (A) in pri prečnem pogledu (sonda je vzporedna glede na rebra) (B). A prepona jetra pljuča plevralna linija jetra prepona B Slika 3. Prikaz prepone. Subksifoidni pogled s konveksno UZ-sondo (A). Lateralni pogled z linearno sondo (B). mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 184 linije bazalnega dela pljuč, tudi gibanje te linije in prepone je praktično ekvivalentno, razen v primerih patologije, ki odmakne bazalne dele pljuč od prepone (npr. plevralni izliv) (6). Pomembno je, da preiskovalec oceni prepono oziroma njeno gibanje, zato mora sondo položiti pod ksifoid, kjer si nato z nagibanjem sonde prikaže subkostalni pogled na diafragmo (7). V nujnih primerih in pri znanih kroni- čnih bolnikih je UZP lahko bolj usmerjen glede na klinične podatke o bolniku (7). Ultrazvok pljuč kot semikvantitativna metoda oz. funkcionalni ultrazvok pljuč UZP se najpogosteje uporablja v diagno- stične namene (kvalitativna metoda, deskrip- tivni UZP), v zadnjih letih pa so bile objavljene raziskave o uporabi UZP za pomoč pri sle- denju bolezenskega dogajanja in pri odlo- čitvah o zdravljenju (semikvantitativna metoda, funkcionalni UZP) (9). Predstavljene so bile različne lestvice za spremljanje stopnje prizadetosti pljuč, ki služijo kot pomoč pri odločitvi o uvedbi spe- cifičnega zdravljenja ali kot prognostični dejavnik za določeno bolezensko stanje. Lestvice so sestavljene iz vsote točk, ki jih preiskovalec dodeli določenemu področju pljuč glede na UZ-najdbe. Za izračun števila točk preiskovalec prsni koš razdeli v cone oz. kvadrante, ki jim nato določi število točk. Seštevek točk iz vseh kvadrantov predstav- lja skupno oceno, ki omogoča presojo o sta- nju in napredovanju pljučne bolezni pri bolniku ter bolj objektivno primerjavo med različnimi bolniki ali med izvidi UZP pri istem bolniku v različnih časovnih obdob- jih. V neonatologiji so omenjene lestvice v uporabi predvsem za odločitve o uvedbi zdravljenja s surfaktantom ali napovedo- vanju uspeha zdravljenja in tudi razvoja kro- nične bolezni pljuč novorojenčka (7). Poleg lestvic so vedno bolj v uporabi tudi različni UZ-algoritmi. Raimondi in sodelavci so npr. predstavil protokol SAFE (Sonographic Algorithm for liFe-threatening Emergencies) za uporabo v primeru nepri- čakovane hude dekompenzacije novoro- jenčka. Namen protokola je odkriti ali izključiti najnujnejše in morebitno smrtne zaplete, ki potrebujejo takojšnje ukrepa- nje (10). OSNOvNI ELEMENTI ULTRaZvOKa PLJUČ Ker pljuča napolnjuje zrak, ki omejuje nepo- sredno UZ-pregledovanje pljučnega paren- hima, pri UZP večinoma ne ocenjujemo resničnih slik, ampak si pomagamo z razli- čnimi UZ-artefakti (6, 7). Ultrazvok zdravih pljuč Na statičnem UZ-posnetku prsnega koša zdravega novorojenčka si od zgoraj navzdol sledijo (7): • koža, podkožje in mišice prsnega koša, • rebra, ki so lahko hrustančasta ali že zako- stenela, medrebrne mišice ter • plevralna linija. Te tri strukture UZ prikaže takšne, kot ana- tomsko so (t. i. resnična UZ-slika). Pri zdra- vih pljučih si struktur pod plevralno linijo ne moremo prikazati, vidni so le artefakti (7). Plevralna linija Med izvedbo UZP smo najbolj pozorni na dogajanje v področju plevralne linije, kjer se pojavlja večina najpomembnejših nor- malnih in patoloških znakov (2, 6). Plevralna linija je enakomerna tanka hiperehogena linija, ki meri manj kot 0,5 mm (slika 4) in predstavlja stik med visceralno in parietalno plevro, oz. mejo med steno prsnega koša in pljučnim parenhimom. V normalnih pogo- jih je pri zdravem novorojenčku vedno pri- sotna. Vidna postane po nekaj vdihih po rojstvu (7). Na plevralni liniji pride do praktično popolnega odboja UZ-vala, ki nato potuje nazaj skozi mehka tkiva prsne- ga koša proti UZ-sondi in se na poti še enkrat odbija od vseh mehkotkivnih struktur, ki jih 185Med Razgl. 2024; 63 (3): mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 185 je že prepotoval, tokrat v obratnem vrstnem redu. Zaradi popolnega odboja na ravni plevralne črte z UZ ne moremo prikazati normalnega pljučnega parenhima, kot je to mogoče npr. s CT ali v manjši meri z RTG in MRI pljuč. Pljuča so v globini tako vide- ti črna oz. so normalno vidne A-linije (angl. A-lines) in plevralno polzenje (PP) (1). Plevralno polzenje Ena glavnih prednosti UZP je možnost dinamičnega spremljanja gibanja pljuč relativno glede na steno prsnega koša na opazovanem mestu, kar nam omogoča opa- zovanje ene glavnih lastnosti zdravih pljuč, ki je glavni dinamični znak na UZP, tj. PP (5–7). PP je posledica medsebojnega giba- nja parietalne in visceralne plevre, ki je v normalnih razmerah posledica spremi- 186 Jerneja Bizjak Kolšek, Jana Lozar Krivec Ultrazvok pljuč pri novorojenčku njanja pljučnega volumna zaradi normalne mehanike dihanja, če ni prisotnih adhezij ali druge patologije, ki bi povzročile razmik ali zlepljenje visceralne in parietalne ple- vre. Prisotnost PP torej pomeni, da sta na preiskovanem mestu visceralna in parie- talna plevra v stiku in da ni ovir, ki bi pre- prečevale normalno drsenje pljuč v prsnem košu (7). Na UZ-posnetku zdravih pljuč je PP v B-načinu (na sivinski sliki) vidno kot s časom spreminjajoč se (»migotajoč«) videz plevralne linije zaradi drobnih nepravilnosti na meji med parietalno in visceralno ple- vro (5). Za pomoč pri ocenjevanju PP upo- rabljamo tudi M-način (angl. M-mode) UZ-prikaza, s katerim dobimo v primeru normalnega PP v M-načinu t. i. znak mor- ske obale (angl. seashore sign) (slika 4A), ki je ekvivalenten PP na sivinski sliki (6). A B Povsod ravne črte = znak črtne kode »valovi« + »pesek« = znak morske obale Slika 4. UZ-slika prsnega koša novorojenčka; zgornja polovica slike prikazuje posnetek v B-načinu, spodnja polovica slike prikazuje posnetek v M-načinu. Normalno plevralno polzenje, znak morske obale (A). Odsotno plevralno polzenje, znak črtne kode (B). mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 186 Sestavljata ga vzorec ravnih črt, ki spomi- njajo na »morske valove«, ki nastane zara- di relativno majhnega gibanja tkiv stene prsnega koša nad plevro, in zrnat vzorec »peska« distalno od plevralne linije, ki je posledica z globino vse manj vidnih zrcal- nih artefaktov in neravne površine stika parietalne in visceralne plevre (5). Odsotnost PP je patološki znak in se poja- vi pri prisotnosti zraka v plevralni votlini (npr. ob prevmotoraksu) ali tekočine (npr. ple- vralni izliv), po plevrodezi ali pa ob izraziti hiperinflaciji pljuč (npr. ventilacija z visokim pozitivnim tlakom ob koncu izdiha (angl. posi- tive end-expiratory pressure, PEEP). Odsotnost PP je mogoče videti na sivi sliki (B-način), boljše pa se ga da prikazati z M-načinom, kjer distalno od plevralne linije namesto »peska« sedaj prav tako vidimo približno vzporedne ravne linije – temu rečemo znak črtne kode (angl. barcode sign) (slika 4B) (7). Znak netopirja Statični posnetek vzdolžno položene sonde nam prikaže zanimivo, netopirju podobno kompozicijo, ki jo imenujemo znak neto- pirja. Sestavljajta ga sosednji rebri in med njima nekoliko globlje položena plevralna linija ter akustična senca za kostnim delom reber (slika 5A). Uspešno prikazan znak netopirja nam zagotavlja, da imamo sondo v pravilnem, na rebra pravokotnem polo- žaju, ki nam bo omogočal prikazovanje ustreznih UZ-posnetkov (5, 6). A-linije Pri pregledovanju normalnih pljuč se poja- vijo artefakti, imenovani A-linije, ki so naj- pogosteje videni statični znak pri UZP. A-linije so hiperehogene, s plevralno lini- jo približno vzporedne črte z enakomerni- mi presledki, ki se ponavljajo na enako- merni razdalji, distalno od plevralne linije (slika 5) (6). A-linije se pojavijo zaradi stika dveh medijev z zelo različno akustično impedanco (v tem primeru gre za mehka tkiva stene prsnega koša in z zrakom izpol- njenih pljuč), kar povzroči (skoraj) popolni odboj UZ-valovanja. UZ-val je tako »ujet« med dve meji, med katerima potuje naprej in nazaj, spotoma se odbija še od vmesnih mehkotkivnih struktur, zato dobimo izme- nično »na glavo« obrnjeno in nekoliko deformirano kopijo slike mehkih tkiv, nato A-linijo (posledica odboja na stiku kože s sondo), nato pa spet »normalno« orienti- rano in deformirano kopijo slike mehkih tkiv, pa spet A-linijo (posledica odboja na stiku mehkih tkiv s plevro) itd., vsakič z nekoliko manj jasno definiranimi kopija- mi slike mehkih tkiv – dokler UZ-valu zaradi odbojev ne zmanjka energije. A-lini- je si sledijo v enakomernih razmikih, ki so v enaki razdalji med sondo oz. kožo ter ple- vro (6, 7). A-linije so pokazatelj normalno prezračenih pljuč, a same po sebi ne izklju- čujejo možnosti prostega zraka v plevral- nem prostoru, torej prisotnost A-linij ne izključuje pnevmotoraksa (6). A-linije v kombinaciji s PP pa kažejo na zdrava plju- ča pregledovanega predela (5). Patološke najdbe na ultrazvoku pljuč Večina nenormalnih UZ-najdb pri boleznih pljuč je povezanih z znižanjem vsebnosti zraka v pljučih in s povečanjem gostote v pljučnem tkivu zaradi prisotnosti eksu- data, transudata, kolagena, krvi itd. (6, 7). Plevralna linija Nenormalnosti, povezane s plevralno lini- jo, vključujejo izginotje, znatno zadebelitev, znake majhne subplevralne zgostitve in nepravilen ali grob videz plevralne linije. Med nepravilnosti plevralne linije štejemo tudi odsotnost PP (1, 11). B-linije B-linije (angl. B-lines) oz. »artefakti repate- ga kometa« so tanke, navpične (vertikalne) hiperehogene linije, ki izhajajo pravokotno iz plevralne linije in brez pojemanja se- gajo do dna UZ-slike (slika 6) (6, 7). Med 187Med Razgl. 2024; 63 (3): mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 187 188 Jerneja Bizjak Kolšek, Jana Lozar Krivec Ultrazvok pljuč pri novorojenčku A B C Slika 6. Prikaz različnih vzorcev B-linij. Posamezne B-linije – normalno (A). Zlivajoče se B-linije (B). Bela pljuča – B-linije so tako številne, da ni mogoče ločiti med posameznimi linijami (C). A B A6 A5 A4 A3 A2 A1 plevralna linija C UZ–sonda medrebrni prostor odboji plevralna linija A1 A3 A2 Slika 5. UZ-slika normalnih pljuč. Akustična senca reber in medrebrne mišice s plevralno linijo oblikujejo vzorec netopirja (A). Plevralna linija (modra črta), A-linije (zeleni črti), rebra (rdeči ovali) (B). Z navpičnimi črtami je ponazorjeno preslikavanje oz. kopiranje mehkih tkiv (vsaka črta ponazarja del mehkih tkiv in kam se le-ta kopira) (A), ki se še lepše vidijo na prikazu s trebušno konveksno sondo (C, desno). Shema nastanka A-linij (C, levo) in A-linije na prikazu s trebušno konveksno sondo (C, desno). A1 – prva A-linija, A2 – druga A-linija itd. mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 188 dihanjem se premikajo usklajeno s PP in povozijo A-linije oziroma segajo preko njih (5–7). Nastanek vertikalnih artefaktov, ime- novanih B-linije, še ni popolnoma pojasnjen, izhaja pa ali iz povečane količine intersti- cijske tekočine v pljučih, ki razširi interlo- bularne septe, ali pa povečane količine alveolarne tekočine (5–7). B-linije so sestav- ljene iz številnih drobnih odbojev, ki nasta- nejo, ko se UZ-val ujame v s tekočino izpolnjen alveol, ki je obdan z več še pre- zračenimi alveoli. Ob vsakem odboju od stene prezračenega alveola prihaja do popol- nega odboja, tako da ujeti UZ-val v zelo krat- kem času velikokrat udari v različne stene alveola. Ob vsakem udarcu nastane povra- tni signal, kar pa se dogaja hitreje od nav- pične resolucije UZ-aparata, zato se ta pojav na sliki vidi kot zvezna linija na mestu, kjer je s tekočino izpolnjen subple- vralni alveol v stiku z visceralno plevro. Prisotnost B-linij kaže na nenormalnost v intersticijskem ali alveolarnem predelu in je v povezavi z vsebnostjo pljučne teko- čine (1, 12). Manjše število B-linij je sicer lahko prisotno tudi pri zdravih pljučih. Povečano kopičenje tekočine in posledično večje število posameznih ali združenih B- -linij je lahko posledica pljučnice, pljučne- ga edema, prehodne tahipneje novorojenčka (angl. transient tachypnea of the newborn, TTN) itd. (5–7). Prisotnost B-linij pomeni, da sta visce- ralna in parietalna plevra v stiku (enako kot pri PP) in da je subplevralno na tem mestu preveč vode v pljučnem tkivu. Podobno kot PP predstavljajo enega od izključitvenih kri- terijev za pnevmotoraks. Prisotnost večje- ga števila B-linij je patološki znak in je lahko posledica večje vsebnosti tekočine v plju- čih ali brazgotinjenja pri kronični bolezni pljuč, odvisno od patologije pa so lahko pri- sotne enostransko (npr. pljučnica) ali dvo- stransko (npr. TTN, pljučni edem). Pri zdravih novorojenčkih je nekoliko večje število B-linij prve dni po rojstvu pogosta najdba, še posebej v prvih 48 urah (pri nedo- nošenih otrocih dlje), dokler se ob rojstvu prisotna pljučna tekočina popolnoma ne resorbira (5). Pri zdravi pediatrični in odra- sli populaciji so B-linije redke, pogosto pa celo odsotne; normalno najdemo kvečjemu do tri B-linije, tipično v področjih pljuč, ki se nahajajo bližje tlom (posteriorno ali inferiorno) (1). Kratke navpične hiperehogene črte, ki ne segajo v globino UZ-slike, se pa gibljejo s PP, imenujemo Z-linije (angl. Z-lines) in nimajo patološkega pomena. Njihov nastanek ni pojasnjen (13). Bela pljuča in alveolarni intersticijski sindrom Ko se število B-linij na vidno polje sonde poveča in se pričnejo med seboj zlivati, jih je med seboj težko ločiti in prešteti. Taki sliki rečemo »bela pljuča« in je znak povi- šane pljučne gostote oz. povečane količine tekočine ali celičnega materiala v plju- čnem parenhimu (6, 7). Ko s pregledom ugo- tovimo prisotnost več kot treh B-linij na vidno polje sonde ali prisotnost predelov belih pljuč v vsaki pregledani regiji (ante- riorna, lateralna, posteriorna levo in desno), govorimo o alveolarnem intersticijskem sindromu (angl. alveolar-interstitial syndro- me, AIS) (1, 11). Gre za ne povsem specifi- čen vzorec, ki govori za difuzno povečano količino tekočine v pljučnem parenhimu in se pojavlja npr. pri TTN, pljučnem edemu pri levostranskem srčnem popuščanju, difuznih vnetnih procesih (npr. okužba ali kemijsko vnetje pljuč) itd. Zgostitev Kadar so alveoli praktično v celoti izpolnjeni s celičnim materialom, kot npr. pri pljučnici, ali pa so zaradi zapore dihalnih poti ali pa pritiska na pljučni parenhim zaradi npr. ple- vralnega izliva povsem iztisnjeni in vse- bujejo zelo malo zraka, na UZ ne vidimo več artefaktov, temveč se prikaže resnična slika s tekočino ali celicami izpolnjenega plju- čnega parenhima. Takšna pljuča so konso- lidirana, pravimo, da je prisotna zgostitev 189Med Razgl. 2024; 63 (3): mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 189 pljučnega parenhima (slika 7) (6, 7). Izvor zgostitve pljuč je kateri koli proces, ki pov- zroči odsotnost alveolarnega zraka, najpo- gostejši vzroki pa so zaporna atelektaza, pljučnica in pasivna atelektaza zaradi plevralnega izliva. Zgoščena pljuča na UZ- -posnetku so videti podobna tkivu jeter, zato ta pojav imenujemo »hepatizacija pljuč« (5). V raziskavi, ki je potekala na odrasli popu- laciji, so primerjali zanesljivost diagno- sticiranja zgostitve pljuč med CT in UZP. Ugotovitve raziskave kažejo, da je UZP zanesljiva metoda za natančno odkrivanje in lokalizacijo zgostitve pljuč pri kritično bolnih bolnikih, saj je imel 90-% občutlji- vost in 98-% specifičnost (14). Distalno od zgostitve je v primeru plju- čnice viden poligonalen rob (angl. shred sign), ki predstavlja mejo med sekundarnimi lobu- li, ki so povsem izpolnjeni s celičnim mate- rialom in so zato neposredno pregledni, in tistimi, ki so delno izpolnjeni s tekočino in imajo zaradi tega videz belih pljuč (slika 8). Utripanje pljuč Utripanje ali pulzacija pljuč (angl. lung pulse sign) je dinamični UZ-znak, ki ga lahko pri- kažemo samo z M-načinom. Gre za super- pozicijo enakomernih srčnih utripov (ki se prenašajo po pljučnem parenhimu do stene prsnega koša) na vzorec črtne kode, kar vidi- mo kot navpične linije, ki v enakomernih razmakih prekinjajo vzorec črtne kode. To je zgodnji UZ-znak zaporne atelektaze in ga je pri novorojenčku zaradi visoke frekven- ce srca (120–160/min) ob istočasnem vsaj minimalnem premikanju sonde zaradi diha- nja zelo težko ali skoraj nemogoče oceniti 190 Jerneja Bizjak Kolšek, Jana Lozar Krivec Ultrazvok pljuč pri novorojenčku A B C Slika 7. Prikaz pljučnih zgostitev. Manjša subplevralna zgostitev (A). Večja zgostitev z majhnim izlivom (vzdolžen pogled) (B). Večja zgostitev z majhnim izlivom (prečen pogled) (C). zgostitev "bela pluča" poligonalen rob Slika 8. Poligonalen rob (angl. shred sign) distalno od zgostive. Distalno videz belih pljuč. mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 190 (1). Pri večjih otrocih pa ga uporabljamo predvsem kot enega od znakov, s katerimi izključimo pnevmotoraks v prikazanem področju. Pljučna točka Pljučna točka je patognomoničen UZ-znak, ki pove, da smo na robu pnevmotoraksa. Znak nastane tam, kjer se z dihanjem na M-načinu izmenjujeta znak morske obale (kjer sta plevri v stiku) in znak črtne kode (kjer sta plevri razmaknjeni zaradi pnevmo- toraksa) (slika 9, slika 10), z nekaj izkuš- njami pa je rob pnevmotoraksa mogoče videti tudi na B-načinu. Pljučna točka pred- stavlja fizikalno mejo pnevmotoraksa in omogoča predvsem potrditev pnevmoto- raksa, v praksi pa je ne uporabljamo za oceno njegove razširjenosti ali prostornine (1, 2). Pomembno je poznati tudi znake, s kate- rimi izključimo prisotnost pnevmotoraksa, to pa so PP, B-linije, Z-linije, pljučne pul- zacije in katera koli od patologij, ki se na UZP kaže z realno sliko, npr. plevralni izliv ali zgostitve pljučnega parenhima. UZP torej z veliko zanesljivostjo potr- di ali izključi prisotnost pnevmotoraksa, za oceno klinične pomembnosti te najdbe pa je treba klinično oceniti stanje otroka oz. opraviti RTG pc. Dvojna pljučna točka Dvojna pljučna točka (angl. double lung point, DLP) je meja med zgornjim in spod- njim delom pljuč zaradi razlik v resnosti UZ- -sprememb (slika 11). Vidna je pri vzdolž- nem UZ-pogledu. Uporabna je predvsem pri diagnosticiranju TTN, kjer so spodnji predeli 191Med Razgl. 2024; 63 (3): parietalna plevra zrak visceralna plevra pljuča B–linije Če sondo prislonimo na tem mestu, na UZ–sliki nastane slika pljučne točke. Slika 9. Shematski prikaz pnevmotoraksa oz. točke, kjer ob prislonitvi sonde nastane slika pljučne točke. Slika 10. Pljučna točka v M-načinu. Na pljučni točki se v M-načinu zaradi gibanja pljuč med dihanjem in premikanja meje pnevmotoraksa s frekvenco dihanja izmenjujeta znak morske obale in črtne kode. mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 191 pljuč zaradi prisotnosti večje količine teko- čine bolj beli (1, 15, 16). Če poenostavimo, na UZP so normalna pljuča črna (prisotne so le A-linije), ob tem je prisotno PP. Zmerno obolela pljuča (z več kot normalno količino tekočine v intersti- ciju in alveolih) se kažejo z več kot nor- malnim številom B-linij, izrazito obolela pljuča pa so bela (difuzno svetla) ali zgoš- čena (hepatizirana) (1). ULTRaZvOK PLJUČ PRI RaZLIČNIH BOLEZNIH NOvOROJENČKa Z UZP pridobljene slike običajno niso pato- gnomonične za določeno bolezen, saj se lahko pojavljajo pri različnih fizioloških in patoloških stanjih, vendar prisotnost razli- čnih UZ-znakov skupaj s klinično sliko v večini primerov omogoča natančno dia- gnozo (7). Sindrom dihalne stiske novorojenčka Sindrom dihalne stiske novorojenčka ali bolezen hialinih membran (angl. neonatal respiratory distress syndrome, RDS) je posle- dica nezrelosti pljuč in pomanjkanja sur- faktanta (5). Kaže se kot dihalna stiska, ki se začne ob rojstvu in se postopoma poglab- lja (1). Je izjemno pogost vzrok dihalne sti- ske in/ali dihalne odpovedi pri nedono- šenčkih in je ena najpogostejših patologij v enotah za intenzivno nego novorojenčkov. Pogostejša je pri nedonošenčkih z nižjo gestacijsko starostjo (2, 5). Številne raziskave opisujejo uporab- nost UZP pri diagnosticiranju RDS (7). Že leta 1990 so Avni in sodelavci uporabili abdominalni pristop za pregled pljuč pri 40 nedonošenčkih. Ugotovili so, da je pri novo- rojenčkih z RDS bazalno področje pljuč, ki se ga da prikazati s subksifoidnim pristopom, 192 Jerneja Bizjak Kolšek, Jana Lozar Krivec Ultrazvok pljuč pri novorojenčku Slika 11. Dvojna pljučna točka. Zgoraj so vidne vodoravne A-linije, spodaj, nad diafragmo, pa navpične B-linije. mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 192 zelo hiperehogeno, z izboljšanjem stanja pa se izboljša tudi UZ-slika (16). Tipične UZ-najdbe pri RDS vključujejo (7, 11): • zadebelitev in nepravilnosti plevralne linije z majhnimi subplevralnimi zgo- stitvami, • difuzen videz belih pljuč, ki je prisoten v obeh pljučnih krilih brez ohranjenih območij z normalnim videzom pljuč, • z napredovanjem bolezni lahko nastane- jo tudi večja področja zgoščenih pljuč. Uporabnost in natančnost UZP pri dia- gnosticiranju RDS je preučevalo več razi- skovalcev. Ugotovili so, da so občutljivost, specifičnost, pozitivna napovedna vred- nost (angl. positive predictive value, PPV) in negativna napovedna vrednost (angl. nega- tive predictive value, NPV) dosledno precej nad 90 % (17–21). Vergine in sodelavci so primerjali diagnostično vrednost RTG pc in UZP pri RDS nedonošenčkov. Izkazalo se je, da so občutljivost (95,6 % proti 91,3 %), specifičnost (94,4 % proti 84,2 %), PPV (91,6 % proti 87,5 %) in NPV (97,1 % proti 88,8 %) višji za UZP v primerjavi z RTG pc (20). Corsini in sodelavci so ob upošteva- nju RTG pc kot zlatega standarda ugotovili 96,7-% ujemanje UZP z RTG pc (21). Poleg tega se UZP vedno bolj preučuje kot oro- dje za napovedovanje zapletov RDS (npr. pnevmotoraks, krvavitev, atelektaza in bronhopulmonalna displazija), kjer se je izkazal za zelo obetavno alternativo RTG pc (5, 22, 23). Sindrom aspiracije mekonija Sindrom aspiracije mekonija (angl. meco- nium aspiration syndrome, MAS) je redek, vendar morebitno smrtno nevaren vzrok dihalne stiske novorojenčka (5, 24). MAS lahko definiramo kot dihalno stisko pri novorojenčku, rojenem z mekonijsko plo- dovnico (z mekonijem umazana plodovni- ca), in znaki dihalne stiske, ki jih drugače ni mogoče razložiti (25). Mekonijska plodovnica je prisotna pri pri- bližno 8–20% vseh porodov; od prizadetih novorojenčkov pa le približno 1–9% razvije MAS (25). Mekonijska plodovnica je posledica predčasnega prehoda mekonija iz prebavil ploda v plodovnico. Fetalni hipoksični stres, vagalna stimulacija zaradi kompresije gla- vice/popkovine, uteroplacentalna insufi- cienca ali drugi razlogi za hipoksijo ploda pov- zročijo usmerjanje fetalne krvi v prednostne organe, kot so možgani in srce, ter zmanjšano prekrvitev manj pomembnih organov, kot je črevesje. To povzroči hiperperistaltiko in sprostitev analnega sfinktra (25–29). Verjetnost takšne reakcije na stres je večja pri donošenih in prenošenih plodovih kot pri nedonošenčkih, saj so prebavila nedono- šenčkov nezrela za izločanje mekonija. Vse več dokazov pa kaže na kronično znotrajmater- nično dogajanje, ki je lahko pomembnejše za prehod mekonija kot akutni dogodek (26, 27). Ko plod kot odgovor na hipoksijo aspirira mekonij med znotrajmaterničnimi vdihi ali med začetnimi vdihi ob rojstvu, pride do MAS (25–27). Pri MAS so dihalne težave najver- jetneje posledica treh dejavnikov aspiracije, in sicer kemičnega pnevmonitisa in aktiva- cije različnih vnetnih poti, disfunkcije sur- faktanta ter obstrukcije dihalnih poti (25). Zaradi vsega opisanega je MAS ena od bolezni, pri katerih je povezava med kli- nično sliko in izvidom slikovnih preiskav izjemnega pomena za pravilno diagnozo (5, 24). Značilne UZ-najdbe pri MAS: • zgostitev pljuč z zračnim bronhogramom – običajno so zgoščena območja velika, • nepravilnosti plevralne linije (odsotna, zadebeljena ali zabrisana plevralna linija), • odsotnost A-linij in • AIS oz. zlivajoče se B-linije. Značilen je različen vzorec sprememb v različnih predelih pljuč in neenakomerna porazdelitev znotraj in med pljučnimi seg- menti (5, 24). Liu in sodelavci so v raziskavi, ki je vključevala 117 novorojenčkov z MAS in 193Med Razgl. 2024; 63 (3): mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 193 100 kontrol, ugotovili, da so pljučne zgo- stitve s poligonalnim robom 100-% občut- ljive in specifične za diagnozo MAS (24). Če je z mekonijem povzročena atelektaza dovolj velika, lahko povzroči odsotnost PP. Zaradi prerazporeditve mekonija in dina- mičnega značaja bolezni se lahko ti vzorci (tudi na istem območju) sčasoma spreme- nijo (5). UZ-najdbe se dobro ujemajo z najd- bami na RTG pc (30). Pnevmotoraks Pnevmotoraks nastane zaradi kopičenja zraka v plevralnem prostoru. Klinična slika je lahko zelo akutna in zahteva hitro posre- dovanje za ponovno vzpostavitev normal- nih vitalnih funkcij. Zaradi hitre dostopnosti UZ-aparatov v neonatalnih intenzivnih enotah je UZP v nujnih situacijah lahko izjemno koristen, saj skrajša čas do posta- vitve diagnoze, v primeru pnevmotoraksa pa je v pomoč pri izvedbi plevralne drena- že in zmanjša potrebo po RTG pc (31). Kadar želimo z UZ oceniti prisotnost ali odsotnost pnevmotoraksa, si z UZ lahko pri- kažemo dva tipa najdb: • najdbe, ki pnevmotoraks potrjujejo, in • najdbe, ki pnevmotoraks izključujejo. Za pnevmotoraks najbolj tipična najdba je odsotnost PP z A-linijami na B-načinu oz. vzorec črtne kode na M-načinu. Odsotnost PP zaradi prisotnosti zraka med visceralno in parietalno plevro je značilna slikovna najdba, ki nas na UZP opozori na možnost pnevmotoraksa, a pnevmotoraks ni edini možni vzrok za odsotnost PP (5). Znaki, ki sami zase (torej brez priležnega področja, kjer ni PP) lokalno izključujejo pri- sotnost pnevmotoraksa, pa so: normalna UZ-slika s PP in A-linijami na B-načinu in vzorcem morske obale na M-načinu, B- linije, utripanje pljuč, pljučna zgostitev, ple- vralni izliv (v tem primeru gre lahko za fluido-toraks) (35, 37, 38). V preiskovalni skupini 43 odraslih bol- nikov s pnevmotoraksom in 68 zdravih kon- trolnih oseb je bila občutljivost odsotnosti PP 95,3-%, specifičnost 91,1-% in NPV 100-% (32). Opravljenih je tudi veliko razi- skav v neonatalni populaciji, kjer je UZP imel 95–100-% občutljivost, 60–100-% spe- cifičnost, 100-% PPV in 100-% NPV (32–36). Prisotnost PP izključuje prisotnost pnev- motoraksa na pregledovanem mestu (34). Prisotnost B-linij in zgostitev ima 100-% NPV in izključuje pnevmotoraks na pre- gledovanem območju (5, 33–35). Pomemben UZ-znak pri pnevmotoraksu je pljučna točka, ki predstavlja prehodno točko med normalnim (PP, znak morske obale) in nenormalnim (brez PP, znak črtne kode) pljučnim vzorcem, s tem pa fizično mejo pnevmotoraksa (36). Na pljučni točki se pnevmotoraks začne – tu se visceralna ple- vra prične ločevati od parietalne oz. plju- ča od stene prsnega koša (slika 9). S pljučno točko lahko približno ocenimo razsežnost pnevmotoraksa. Anteriorno ležeča pljučna točka običajno pomeni manjši (pogosto radiografsko prikrit) pnevmotoraks, late- ralno ležeča točka pa prikazuje obsežnejši pnevmotoraks (3). Prisotnost pljučne točke je patognomonična najdba za pnevmotoraks (100-% specifičnost), vendar občutljivost ni visoka (60–79 %) (34, 35). V raziskavi Lichtensteina in sodelavcev na 66 odraslih bolnikih s pnevmotoraksom ta znak ni bil zelo občutljiv, zlasti pri večjih pnevmoto- raksih (skupno 66-% občutljivost), vendar je bil, ko je bil ugotovljen, 100-% specifičen za pnevmotoraks (36). Liu in sodelavci so v svoji ra-ziskavi pljučno točko ugotovili pri 75 % novorojenčkov z blagim do zmernim pnevmotoraksom, ni pa bila ugotovljena pri 25 % bolnikov s hudim pnevmotorak- som (33). Značilni UZ-znaki pri pnevmotoraksu so: • odsotnost normalnega PP, prisotnost sta- tične plevralne linije in A-linij, znak črtne kode, • pljučna točka, • odsotnost B-linij, odsotnost zgostitve pljuč ter odsotnost utripanja pljuč. 194 Jerneja Bizjak Kolšek, Jana Lozar Krivec Ultrazvok pljuč pri novorojenčku mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 194 Prehodna tahipneja novorojenčka TTN je pogost vzrok dihalne stiske v zgod- njem neonatalnem obdobju in pogosto sledi porodu brez zapletov (5, 38). Je posle- dica zakasnitve očistka pljučne tekočine ploda iz alveolarnega in intersticijskega pro- stora ter se imenuje tudi »mokra pljuča« (5). Pogosteje prizadene novorojenčke višje gestacijske starosti kot RDS (7). Glavni kli- nični znak je vztrajno visoka frekvenca dihanja, pogosto pa je prisotna tudi hipok- semija (38). Vergine in sodelavci so raziskovali natančnost UZP pri TTN in primerjali UZP z RTG pc. Rezultati so pokazali, da je UZP za diagnosticiranje TTN bolj natančen kot RTG pc, ima namreč 93,3-% občutljivost (RTG pc 89,4-%), 96,5-% specifičnost (RTG pc 91,3-%), 96,5-% PPV (RTG pc 89,4-%) in 93,4-% NPV (RTG pc 91,3-%) (20). Z meri- li, ki so jih predstavili Corsini in sodelav- ci, je imel UZP za diagnosticiranje TTN 100-% občutljivost, 97,8-% specifičnost in 98,4-% ujemanje z RTG pc (7, 21). V razi- skavi Rachurija in sodelavcev pa je imel UZP celo 100-% PPV in NPV za diagnozo TTN (39). Tako trenutni podatki podpirajo vlogo UZP pri diagnostiki TTN in razliko- vanju TTN od RDS, dveh najpogostejših vzrokov za dihalno stisko novorojenčka (1). UZP pri TTN prikazuje širok spekter vzorcev, od belih pljuč do različno gostih B-linij, ter tudi normalen vzorec, A-linije. Najpogosteje, vendar ne vedno, so ti vzor- ci obojestransko podobni (5). Značilne UZ-najdbe pri TTN so: • običajno normalna plevralna linija in prisotnost PP, lahko pa tudi zadebeljena ali zamegljena plevralna linija, • DLP, ki je lahko prisotna v enem ali obeh pljučnih krilih, in • številne združene ter posamezne B-lini- je, ki kažejo na povečano količino teko- čine v pljučih (7, 40). Copetti in sodelavci so prvi opisali DLP ter jo opredelili kot pojav, za katerega je zna- čilna prisotnost zelo zgoščenih B-linij v spodnjih pljučnih poljih, medtem ko so B-linije v zgornjih poljih prisotne, vendar redkejše (40). Poročali so o 100-% občutljivosti in specifičnosti DLP za diagnosticiranje TTN. Poznejše raziskave so zmanjšale pomen DLP. Liu in sodelavci so poročali, da ima DLP 45,6-% občutljivost in 94,8-% specifičnost za TTN (16). Raimondi in sodelavci so pri- sotnost DLP ugotovili pri le 47,6 % novo- rojenčkov (44). Pri 38,4 % se je pojavila v 24 urah življenja, pri 9,2 % pa po 24 urah (41). Liu in sodelavci so nižjo občutljivost UZP pripisali videzu belih pljuč, ki je zabrisal prehod med zgornjim in spodnjim pljučnim poljem. V celoti bolj bela pljuča so se poja- vila pri bolnikih s hujšo obliko TTN (42). Chen in sodelavci so v svoji raziskavi pod- vomili o specifičnosti tega znaka, saj se lahko pojavi tudi pri drugih boleznih. Znak DLP so namreč v fazi okrevanja opazili tudi pri primerih pljučnice, RDS in MAS (43). Te ugotovitve niso skladne s tistimi iz prejš- nje literature (40). Liu in sodelavci, ki so v raziskavo vklju- čili 1.358 novorojenčkov, vključno z 228 novorojenčki s TTN, so ugotovili, da je UZ-slika TTN enaka pljučnemu edemu. TTN se je na UZP kazal kot pljučni intersticijski sindrom oz. bela pljuča, združene B-linije in/ali DLP. Značilno je, da so pljučne zgostitve z zračnimi bronhogrami pri TTN odsotne, nji- hova prisotnost nakazuje na diagnozo RDS, pljučnice ali MAS. Bela pljuča ali združene B-linije so se pri diagnosticiranju TTN izka- zale za 33,8-% občutljive in 91,3-% specifi- čne, DLP pa je imela 45,6-% občutljivost in 94,8-% specifičnost. DLP najdemo pred- vsem v blažjih primerih TTN, bela pljuča in vzorec B-linij pa pri hujših oblikah (15). Ostale pljučne bolezni Literatura opisuje uporabnost UZP tudi pri diagnostiki in vodenju drugih bolezni in stanj, npr. pljučnice, prirojene dia- fragmalne hernije, prirojene nepravilno- sti pljučnih dihalnih poti, atelektaze, 195Med Razgl. 2024; 63 (3): mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 195 bronhopulmonalne displazije, bolezni puš- čanja zraka (angl. air leak syndrome), plju- čne krvavitve, plevralnega izliva, za potr- ditev ali izključitev pareze diafragme oz. n. frenicus, pri napovedovanju potrebe po nadzorovanem predihovanju in surfaktan- tu, pri postoperativnem spremljanju zaple- tov, napovedovanju odpovedi neinvazivne ventilacije, napovedovanju neuspeha ekstu- bacije itd. (1, 2, 5, 7, 47). UZP je uporaben tudi za oceno stene prsnega koša, oceno torakalnih in media- stinalnih sprememb ter UZ-vodene posege (biopsija, torakocenteza) (6). POvZETEK DIaGNOSTIČNIH KRITERIJEv IN aLGORITEM ULTRaZvOČNEGa PREGLEDa V tabeli 1 so povzete UZ-značilnosti za RDS, MAS, pnevmotoraks in TTN. Za najpogostejše bolezni pljuč novo- rojenčka je na sliki 12 prikazan algoritem, ki nam lahko pomaga pri UZP in postavitvi diagnoze (5, 7). UPORaBNOST ULTRaZvOKa PLJUČ v NEONaTaLNEM OBDOBJU Prednosti ultrazvoka pljuč Kljub temu da je bila uporaba UZP vrsto let zanemarjena, ima zaradi svojih prednosti obposteljni UZP vedno večjo vlogo v dia- gnostiki in preučevanju številnih pljučnih bolezni – zlasti v nujnih in kritičnih pri- merih (45, 46). Raziskave so pokazale, da je UZP natan- čna in zanesljiva metoda za diagnostiko pljučne patologije pri novorojenčkih (1, 45, 47). Je neodvisna od specifičnih akustičnih oken in je tako izvedljiva v večini primerov ter primerna za relevantno oceno. Ena od prednosti UZP je tudi možnost dinamične preiskave organa v času, česar ne moremo narediti s pomočjo RTG pc. S pomočjo dina- mične analize organa v resničnem času si lahko npr. prikažemo PP ali gibanje pre- pone (7). Usmerja zdravljenje in nadaljnje diagnostične postopke ter omogoča opa- zovanje odzivov na naše ukrepe (6, 48). UZP je neionizirajoča slikovna metoda, kar je ena glavnih prednosti, sploh v neo- natalnem obdobju (6, 7). Pred uvedbo UZP sta bila za diagnosticiranje pljučne pato- logije pri novorojenčkih običajno upora- bljena RTG pc, redkeje CT prsnega koša. Pri RTG in CT so novorojenčki izpostavljeni sevanju, čas za pripravo je dolg, premika- nje bolnega novorojenčka za namen slika- nja pa je lahko obremenjujoč. Če je potrebno spremljanje stanja novorojenčka z več RTG- -posnetki, je novorojenček izpostavljen 196 Jerneja Bizjak Kolšek, Jana Lozar Krivec Ultrazvok pljuč pri novorojenčku Tabela 1. UZ-značilnosti za posamezne bolezni (7, 21). PP – plevralno polzenje. Sindrom dihalne stiske Sindrom aspiracije Pnevmotoraks Prehodna tahipneja novorojenčka mekonija novorojenčka • Zgostitve pljuč z zračnim bron- hogramom in poli- gonalnim robom, • združene B-linije in subplevralne zgostitve, ki se izmenjujejo z območji z normalnim UZ-videzom, in • različen vzorec ter porazdelitev v obeh pljučnih krilih. • Odsotnost PP, • prisotnost pljučne točke in • odsotnost B-linij na prizadetem območju. • Normalna (pogosteje), lahko zadebeljena ali zamegljena plevralna linija, • dvojna pljučna točka (v enem ali obeh pljučnih krilih) in • številne posamezne ali združene B-linije (v enem ali obeh pljučnih krilih). Obojestransko: • nenormalnosti v plevralni liniji (zade- beljena in nepravilna plevralna linija), • slika belih pljuč ali združenih B-linij in • odsotnost območij z normalnim UZ-videzom v vseh delih pljuč. mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 196 večkratnemu sevanju, medtem ko je UZP mogoče izvajati večkrat brez tveganja za izpostavljenost sevanju (1, 45, 47). Prednost UZP pred RTG je tudi, da preiskave izvede lečeči zdravnik, ki pozna klinično sliko, kar omogoča boljše združevanje kliničnih podatkov v interpretacijo izvida UZP. Zdrav- nik, ki opravlja preiskavo, je običajno tudi zdravnik, ki bolnika vodi (7). UZP je sorazmerno enostavna metoda, ki jo preiskovalec izvaja sam in ki se jo je možno sorazmerno hitro naučiti (6, 7). V raziskavi, v katero so vključili študente medicine, so Strnad in sodelavci dokazali, da ima UZP za prepoznavo PP strmo krivuljo učenja (6, 49). Poleg tega so Gomond-Le Goff in sodelav- ci, ki so v svoji raziskavi preučevali vpliv vrste sond ter izkušenosti preiskovalcev na zanesljivost interpretacije UZP pri kritično bolnih novorojenčkih, ugotovili, da je ponov- ljivost prepoznavanja osnovnih znakov UZP med različnimi preiskovalci dobra ne glede 197Med Razgl. 2024; 63 (3): dvojna pljučna točka pljučnica pljučna točka izključen pnevmotoraks potrjen pnevmotoraks potrjen pnevmotoraks območja z normalnim pljučnim vzorcem konsolidacija pljuč z zračnim bronhogramom možen pnevmotoraks znak črtne kode UZP plevralno drsenje 3 plevralno drsenje 7 B–linije 7 B–linije 7 pljučna točka 7 7 območja z normalnim pljučnim vzorcem 7 nenormalnosti plevralne linije 7 3B–linije 3B–linije A–linije 3 B–linije normalna pljuča dvojna pljučna točka 3 3 3 nenormalnosti plevralne linije 3 TTN 3konsolidacija RDS MAS Slika 12. Algoritem ultrazvoka pljuč novorojenčka (5, 7). Kljukica pomeni prisotnost najdbe/znaka, križec pa odsotnost najdbe/znaka. UZP – ultrazvok pljuč, TTN – prehodna tahipneja novorojenčka (angl. transient tachypnea of the newborn), RDS – sindrom dihalne stiske novorojenčka (angl. neonatal respiratory distress syndrome), MAS – sindrom aspiracije mekonija (angl. meconium aspiration syndrome). mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 197 na strokovne izkušnje ocenjevalcev in vrsto sonde, ki so jo uporabljali (50). UZP lahko izvajamo s katerim koli dvo- dimenzionalnim UZ (7). UZP je poleg tega tudi poceni, sorazmerno hiter, rezultati preiskave pa so na voljo takoj (1, 45, 47). Je obposteljna metoda, za katero ni treba pre- važati (nestabilnih) bolnikov (6). Lahko ga opravljamo v katerem koli položaju (leže, na boku, trebuhu), odvisno od potreb, glede na klinično sliko in zdravstveno stanja bol- nika (2). Prednost uporabe UZP v neonatalnem obdobju je tudi majhnost novorojenčka, saj le-ta omogoča zelo hiter pregled celot- nih pljuč. V sprednjem delu so rebra novo- rojenčka še skoraj v celoti hrustančna, kar omogoča boljši prikaz (51). Pomanjkljivosti ultrazvoka pljuč Z UZP vidimo le spremembe, ki dosežejo površino pljuč oz. plevro. Če se med sondo in spremembo nahaja del normalno pre- zračenih pljuč, na zaslonu vidimo zrcalno sliko, kar pomeni lažno negativno najdbo, saj sprememb globlje v pljučih ne zazna- mo (45). Ta fizična omejitev je še posebej pomembna pri diagnostiki peribronhialnih sprememb in tumorjev, ki so obdani s pre- zračenimi pljuči (2). UZ-valovi se odbijejo in absorbirajo na kosteh, zaradi česar se, ko sondo položimo na zakosteneli del rebra, na zaslonu prika- že akustična senca, ki nam onemogoča pri- dobivanje informacije o patologiji, ki leži pod njim. UZP tako prikaže le del površine pljuč, kljub temu pa je ocenjeno, da je z UZ vidne več kot 70 % plevralne površine (45). Pomanjkljivost UZP, ki otežuje primer- jave med bolniki in različnimi preiskoval- ci, je pomanjkanje jasnih in standardizira- nih smernic glede postopkov ter ocenjevanja UZ-pregleda, uporabljenih sond itd. (52). Za izboljšanje in standardiziranje izvedbe ter enovito poročanje izvida UZP se tako mednarodne kot tudi slovenske strokovne skupnosti trudijo za izvedbo ustreznih izobraževanj za klinične zdravnike, kjer je poudarek predvsem na poučevanju stan- dardiziranega obposteljnega UZ. ZaKLJUČEK UZP je varna in relativno enostavna obpo- steljna slikovna metoda, ki v kombinaciji s klinično sliko omogoča odlične ter natan- čne rezultate. Še do nedavnega je veljal za neprimerno metodo v diagnostiki pljučnih bolezni novorojenčka, sedaj pa se v neona- talni medicini vse bolj uporablja in uve- ljavlja. UZP bo sčasoma najverjetneje postal prva slikovna metoda v procesu diagnostike in zdravljenja novorojenčka z dihalno sti- sko. UZP ni nadomestilo za ostale radiolo- ške tehnike, lahko pa pomembno zmanjša njihovo uporabo in s tem izpostavljenost ionizirajočemu sevanju. V prihodnosti bodo učinkovitost UZ-preiskave izboljšale tudi standardizirane lestvice in točkovniki, ki bodo pripomogli k bolj objektivni oceni UZ- -posnetka in primerjavam med bolniki (7). 198 Jerneja Bizjak Kolšek, Jana Lozar Krivec Ultrazvok pljuč pri novorojenčku mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 198 LITERaTURa 1. Sharma D, Farahbakhsh N. Role of chest ultrasound in neonatal lung disease: A review of current evidences. J Matern Fetal Neonatal Med. 2019; 32 (2): 310–6. doi: 10.1080/14767058.2017.1376317 2. Gargani L, Volpicelli G. How I do it: Lung ultrasound. Cardiovasc Ultrasound. 2014; 12: 1–10. doi: 10.1186/1476- 7120-12-25 3. Lichtenstein DA, Mezière GA. Relevance of lung ultrasound in the diagnosis of acute respiratory failure: The BLUE protocol. Chest. 2008; 134 (1): 117–25. doi: 10.1378/chest.07-2800 4. Lichtenstein DA, Mauriat P. Lung ultrasound in the critically ill neonate. Curr Pediatr Rev. 2012; 8 (3): 217–23. doi: 10.2174/157339612802139389 5. Kurepa D, Zaghloul N, Watkins L, et al. Neonatal lung ultrasound exam guidelines. J Perinatol. 2018; 38 (1): 11–22. doi: 10.1038/jp.2017.140 6. Kocijančič I. Učinkovitost ultrazvočne slikovne preiskave prsnega koša. Zdrav Vestn. 2020; 89 (1-2): 29–38. doi: 10.6016/ZdravVestn.2868 7. Corsini I, Parri N, Ficial B, et al. Lung ultrasound in the neonatal intensive care unit: Review of the literature and future perspectives. Pediatr Pulmonol. 2020; 55 (7): 1550–62. doi: 10.1002/ppul.24792 8. Santana PV, Cardenas LZ, Albuquerque ALP, et al. Diaphragmatic ultrasound: A review of its methodological aspects and clinical uses. 2020; 46 (6): e20200064. doi: 10.36416/1806-3756/e20200064 9. Ruoss JL, Bazacliu C, Cacho N, et al. Lung ultrasound in the neonatal intensive care unit: Does it impact clinical care? Children (Basel). 2021; 8 (12): 1098. doi: 10.3390/children8121098 10. Raimondi F, Yousef N, Migliaro F, et al. Point-of-care lung ultrasound in neonatology: Classification into descriptive and functional applications. Pediatr Res. 2021; 90 (3): 524–31. doi: 10.1038/s41390-018-0114-9 11. Copetti R, Cattarossi L, Macagno F, et al. Lung ultrasound in respiratory distress syndrome: A useful tool for early diagnosis. Neonatology. 2008; 94 (1): 52–9. doi: 10.1159/000113059 12. Lichtenstein D, Mézière G, Biderman P, et al. The comet-tail artifact. An ultrasound sign of alveolar-inter- stitial syndrome. Am J Respir Crit Care Med. 1997; 156 (5): 1640–6. doi: 10.1164/ajrccm.156.5.96-07096 13. Neto MJF, Rahal A, Vieira FAC, et al. Advances in lung ultrasound. Einstein (Sao Paulo). 2016; 14 (3): 443–8. doi: 10.1590/S1679-45082016MD3557 14. Lichtenstein DA, Lascols N, Mezière G, et al. Ultrasound diagnosis of alveolar consolidation in the critically ill. Intensive Care Med. 2004; 30 (2): 276–81. doi: 10.1007/s00134-003-2075-6 15. Liu J, Chen XX, Li XW, et al. Lung ultrasonography to diagnose transient tachypnea of the newborn. Chest. 2016; 149 (5): 1269–75. doi: 10.1016/j.chest.2015.12.024 16. Avni EF, Braude P, Pardou A, et al. Hyaline membrane disease in the newborn: Diagnosis by ultrasound. Pediatr Radiol. 1990; 20 (3): 143–6. doi: 10.1007/BF02012957 17. Bober K, Swietliński J. Diagnostic utility of ultrasonography for respiratory distress syndrome in neonates. Med Sci Monit. 2006; 12 (10): CR440–6. 18. El-Malah HEDGM, Hany S, Mahmoud MK, et al. Lung ultrasonography in evaluation of neonatal respiratory distress syndrome. Egypt J Radiol Nucl Med. 2015; 46 (2): 469–74. doi: 10.1016/j.ejrnm.2015.01.005 19. Liu J, Cao HY, Wang HW, et al. The role of lung ultrasound in diagnosis of respiratory distress syndrome in newborn infants. Iran J Pediatr. 2015; 25 (1): e323. doi: 10.5812/ijp.323 20. Vergine M, Copetti R, Brusa G, et al. Lung ultrasound accuracy in respiratory distress syndrome and transient tachypnea of the newborn. Neonatology. 2014; 106 (2): 87–93. doi: 10.1159/000358227 21. Corsini I, Parri N, Gozzini E, et al. Lung ultrasound for the differential diagnosis of respiratory distress in neonates. Neonatology. 2019; 115 (1): 77–84. doi: 10.1159/000493001 22. Lovrenski J. Lung ultrasonography of pulmonary complications in preterm infants with respiratory distress syndrome. Ups J Med Sci. 2012; 117 (1): 10–7. doi: 10.3109/03009734.2011.643510 23. Sawires HK, Ghany EAA, Hussein NF, et al. Use of lung ultrasound in detection of complications of respiratory distress syndrome. Ultrasound Med Biol. 2015; 41 (9): 2319–25. doi: 10.1016/j.ultrasmedbio.2015.04.024 24. Liu J, Cao HY, Fu W. Lung ultrasonography to diagnose meconium aspiration syndrome of the newborn. J Int Med Res. 2016; 44 (6): 1534–42. doi: 10.1177/0300060516663954 25. Wiedemann JR, Saugstad AM, Barnes-Powell L, et al. Meconium aspiration syndrome. Neonatal Netw. 2008; 27 (2): 81–7. doi: 10.1891/0730-0832.27.2.81 26. Poggi SH, Ghidini A. Pathophysiology of meconium passage into the amniotic fluid. Early Hum Dev. 2009; 85 (10): 607–10. doi: 10.1016/j.earlhumdev.2009.09.011 199Med Razgl. 2024; 63 (3): mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 199 27. Chettri S, Bhat BV, Adhisivam B. Current concepts in the management of meconium aspiration syndrome. Indian J Pediatr. 2016; 83 (10): 1125–30. doi: 10.1007/s12098-016-2128-9 28. Gelfand SL, Fanaroff JM, Walsh MC. Controversies in the treatment of meconium aspiration syndrome. Clin Perinatol. 2004; 31 (3): 445–52. doi: 10.1016/j.clp.2004.03.020 29. Whisett JA, Warner WR, Wert SE, et al. Acute respiratory disorders. In: MacDonald MG, Seshia MMK, Mullet MD, eds. Avery’s neonatology: Pathophysiology and management of the newborn. 6th edition. Philadelphia (PA): Lippincott Williams & Wilkins; 2005. p. 553–77. 30. Piastra M, Yousef N, Brat R, et al. Lung ultrasound findings in meconium aspiration syndrome. Early Hum Dev. 2014; 90 (2): S41-3. doi: 10.1016/S0378-3782(14)50011-4 31. Raimondi F, Fanjul JR, Aversa S, et al. Lung ultrasound for diagnosing pneumothorax in the critically ill neonate. J Pediatr. 2016; 175: 74–8. doi: 10.1016/j.jpeds.2016.04.018 32. Lichtenstein DA, Menu Y. A bedside ultrasound sign ruling out pneumothorax in the critically ill. Lung sliding. Chest. 1995; 108 (5): 1345–8. doi: 10.1378/chest.108.5.1345 33. Liu J, Chi JH, Ren XL, et al. Lung ultrasonography to diagnose pneumothorax of the newborn. Am J Emerg Med. 2017; 35 (9): 1298–302. doi: 10.1016/j.ajem.2017.04.001 34. Maury É, Pichereau C, Bourcier S, et al. Diagnostic ultrasound in pneumothorax. Rev Mal Respir. 2016; 33 (8): 682–91. doi: 10.1016/j.rmr.2015.05.014 35. Lichtenstein DA, Mezière G, Lascols N, et al. Ultrasound diagnosis of occult pneumothorax. Crit Care Med. 2005; 33 (6): 1231–8. doi: 10.1097/01.ccm.0000164542.86954.b4 36. Lichtenstein D, Mezière G, Biderman P, et al. The »lung point«: An ultrasound sign specific to pneumothorax. Intensive Care Med. 2000; 26 (10): 1434–40. doi: 10.1007/s001340000627 37. Chuang TJ, Lai CC. Sonographic barcode sign of pneumothorax. QJM. 2017; 110 (8): 525–6. doi: 10.1093/ qjmed/hcx088 38. Reuter S, Moser C, Baack M. Respiratory distress in the newborn. Pediatr Rev. 2014; 35 (10): 417–28. doi: 10.1542/ pir.35-10-417 39. Rachuri H, Oleti TP, Murki S, et al. Diagnostic performance of point of care ultrasonography in identifying the etio- logy of respiratory distress in neonates. Indian J Pediatr. 2017; 84 (4): 267–70. doi: 10.1007/s12098-016-2288-7 40. Copetti R, Cattarossi L. The ‘double lung point’: An ultrasound sign diagnostic of transient tachypnea of the newborn. Neonatology. 2007; 91 (3): 203–9. doi: 10.1159/000097454 41. Raimondi F, Yousef N, Fanjul JR, et al. A multicenter lung ultrasound study on transient tachypnea of the neonate. Neonatology. 2019; 115 (3): 263–8. doi: 10.1159/000495911 42. Liu J, Wang Y, Fu W, et al. Diagnosis of neonatal transient tachypnea and its differentiation from respiratory distress syndrome using lung ultrasound. Medicine (Baltimore). 2014; 93 (27): e197. doi: 10.1097/MD.0000000000000197 43. Chen SW, Fu W, Liu J, et al. Routine application of lung ultrasonography in the neonatal intensive care unit. Medicine (Baltimore). 2017; 96 (2): e5826. doi: 10.1097/MD.0000000000005826 44. El Amrousy D, Elgendy M, Eltomey M, et al. Value of lung ultrasonography to predict weaning success in ventilated neonates. Pediatr Pulmonol. 2020; 55 (9): 2452–6. doi: 10.1002/ppul.24934 45. Volpicelli G. Lung sonography. J Ultrasound Med. 2013; 32 (1): 165–71. doi: 10.7863/jum.2013.32.1.165 46. Volpicelli G, Elbarbary M, Blaivas M, et al. International evidence-based recommendations for point-of-care lung ultrasound. Intensive Care Med. 2012; 38 (4): 577–91. doi: 10.1007/s00134-012-2513-4 47. Lichtenstein D, van Hooland S, Elbers P, et al. Ten good reasons to practice ultrasound in critical care. Anaesthesiol Intensive Ther. 2014; 46 (5): 323–35. doi: 10.5603/AIT.2014.0056 48. Strnad M, Prosen G, Lesjak VB. Bedside lung ultrasound for monitoring the effectiveness of prehospital treat- ment with continuous positive airway pressure in acute decompensated heart failure. Eur J Emerg Med. 2016; 23 (1): 50–5. doi: 10.1097/MEJ.0000000000000205 49. Strnad M, Zadel S, Klemenc-Ketis Z, et al. Identification of lung sliding: A basic ultrasound technique with a steep learning curve. Signa Vitae. 2013; 8 (1): 31–5. doi: 10.22514/SV81.052013.5 50. Gomond-Le Goff C, Vivalda L, Foligno S, et al. Effect of different probes and expertise on the interpretation reliability of point-of-care lung ultrasound. Chest. 2020; 157 (4): 924–31. doi: 10.1016/j.chest.2019.11.013 51. Zong H, Huang Z, Zhao J, et al. The value of lung ultrasound score in neonatology. Front Pediatr. 2022; 10: 791664. doi: 10.3389/fped.2022.791664 52 Hasan T, Bonetti S, Gioachin A, et al. Lung ultrasound compared with bedside chest radiography in a paedi- atric cardiac intensive care unit. Acta Paediatr. 2021; 110 (4): 1335–40. doi: 10.1111/apa.15605 Prispelo 2. 10. 2023. 200 Jerneja Bizjak Kolšek, Jana Lozar Krivec Ultrazvok pljuč pri novorojenčku mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 200 Rok Štrubelj1, Barbara Perić2, Simona Lucija Avčin3 Gorlin-Goltzev sindrom – prikaz primera in pregled literature The Gorlin-Goltz Syndrome – A Case Report and a Review of Literature IZvLEČEK KLJUČNE BESEDE: Gorlin-Goltzev sindrom, sindrom nevoidnega bazalnoceličnega karcinoma, medu- loblastom, vismodegib Gorlin-Goltzev sindrom, znan tudi kot sindrom nevoidnega bazalnoceličnega karcinoma, je redka genetska motnja, ki sistemsko prizadene več organov. Povzročajo ga mutacije v genu PTCH1 (angl. protein patched homolog 1), ki se deduje avtosomno dominantno. Nekatere značilnosti Gorlin-Goltzevega sindroma vključujejo razvoj številnih bazalnoceličnih karcinomov, meduloblastoma, odontogenih keratocist ter prisotnost kožnih vdolbin na rokah in nogah. Diagnozo postavimo s pomočjo glavnih in pomožnih kriterijev. Najpogostejši malignom, ki se pojavlja v sklopu Gorlin-Goltzevega sindroma, je bazalnocelični karci- nom, katerega incidenca se povečuje s starostjo. Na sam sindrom tako pomislimo pred- vsem zaradi ponavljajočih se bazalnoceličnih karcinomov, sploh če te odkrijemo pri otroku ali mladostniku. Simptomatsko zdravljenje običajno vključuje kirurško odstranitev bazalnoceličnih karcinomov in drugih kožnih nepravilnosti ter redno spremljanje pri der- matologu. Od leta 2012 obstaja tudi možnost sistemskega zdravljenja z vismodegibom, ki spada med zaviralce ježkove signalne poti. Predstavili bomo klinični primer 26-letnega bolnika, ki je bil obravnavan na Onkološkem inštitutu Ljubljana zaradi multiplih bazal- noceličnih karcinomov. aBSTRaCT KEY WORDS: Gorlin-Goltz syndrome, nevoid basal cell carcinoma syndrome, medulloblastoma, odontogenic keratocyst, vismodegib The Gorlin-Goltz syndrome, also known as nevoid basal cell carcinoma syndrome, is a rare genetic disorder that affects multiple organs systemically. It is caused by mutations in the protein patched homolog 1 gene (PTCH1), and is inherited in an autosomal dominant manner. Some features of the Gorlin-Goltz syndrome include the development of multi- ple basal cell carcinomas, medulloblastoma, odontogenic keratocysts, and the presence 1 Rok Štrubelj, štud. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana; rok.strubelj95@gmail.com 2 Doc. dr. Barbara Perić, dr. med., Oddelek za kirurško onkologijo, Onkološki inštitut Ljubljana, Zaloška cesta 2, 1000 Ljubljana; Katedra za onkologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Zaloška cesta 2, 1000 Ljubljana 3 Asist. dr. Simona Lucija Avčin, dr. med., Klinični oddelek za otroško hematologijo in onkologijo, Pediatrična klinika, Bohoričeva ulica 20, 1000 Ljubljana 201Med Razgl. 2024; 63 (3): 201–6 • doi: 10.61300/mr6303555 • Prikaz primera mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 201 homolog). Predvsem osebe z mutacijo v genu SUFU so močneje podvržene razvoju meduloblastoma v sklopu omenjenega sin- droma (3). V različnih virih se navedena prevalenca GGS giblje med 1 : 31.000 in 1 : 256.000 posameznikov. Moški in ženske so prizadeti v enakem odstotku. Bolezen se sicer pojav- lja povsod po svetu, a med prebivalci razli- čnih celin ni enako pogosta. Afroameričani ter Azijci skupaj predstavljajo le 5 % pri- merov in so pogosteje diagnosticirani ob prisotnosti ekstrakutanih znakov, kot so odontogene keratociste (1). Klinična diagnoza GGS temelji na kom- binaciji glavnih in pomožnih kriterijev (tabela 1), ki zajemajo klinični pregled in radiološko sliko. Za postavitev klinične diagnoze sta potrebna izpolnitev dveh glav- nih kriterijev ali izpolnitev enega glavne- ga ter dveh pomožnih kriterijev. Alternativa klinični diagnozi je genetsko testiranje za mutacije v genih PTCH. Ob sumu na dru- žinsko obliko bolezni ob pomanjkanju kli- ničnih diagnostičnih kriterijev se osebam in njihovim svojcem priporoča genetsko svetovanje in testiranje (1). Pojav BCC v zgodnjem otroštvu lahko nakazuje težji potek oz. obliko sindroma. Pomembno je tudi, da imajo BCC po puber- teti agresivnejši potek in rastejo lokalno invazivno. Kliničen videz BCC je raznolik; opisujejo vse od papul do ulceriranih pla- kov. Tumorje pri otroku lahko zamenjamo 202 Rok Štrubelj, Barbara Perić, Simona Lucija Avčin Gorlin-Goltzev sindrom – prikaz primera in pregled … of skin pits on the hands and feet. The diagnosis is made using major and minor criteria. The most common malignancy occurring in Gorlin-Goltz syndrome is basal cell carcino- ma, the incidence of which increases with age. As a result, we become suspicious of the syndrome itself mainly because of recurrent basal cell carcinomas, especially when dis- covered in a child or adolescent. Symptomatic treatment usually includes the surgical removal of basal cell carcinomas and any other skin abnormalities, and regular follow- -ups with a dermatologist. Since 2012, there is also the possibility of systemic treatment with vismodegib, which belongs to the Hedgehog signaling pathway inhibitors group. We will present the clinical case of a 26-year-old patient who was treated at the Institute of Oncology Ljubljana for multiple basal cell carcinomas. UvOD Gorlin-Goltzev sindrom (GGS), v literaturi naveden s številnimi imeni (Gorlinov sin- drom, sindrom bazalnoceličnega nevusa, sindrom nevoidnega bazalnoceličnega kar- cinoma), se deduje avtosomno dominantno, zanj pa so značilni multipli bazalnoceli- čnimi karcinomi (angl. basal cell carcinoma, BCC), odontogene keratociste, kalcifikaci- je v možganih, nepravilnosti reber in vdol- bine na dlaneh (1). GGS povzročajo mutacije v genu PTCH1 (angl. protein patched homolog 1), ki nosi dedni zapis za transmembranski receptor, potreben za prepoznavo ježkove signalne beljakovine (angl. hedgehog signal protein) (1). Poleg družinske oblike bolezni poznamo tudi mutacije de novo, ki predstavljajo pri- bližno 20–30 % primerov. Bolniki z eno mutirano kopijo gena PTCH1 lahko razvi- jejo določene značilnosti GGS zgodaj v življenju. Te vključujejo nenormalnosti okostja in makrocefalijo. Da se razvijejo BCC in drugi tumorji, se mora pojaviti mutacija tudi v drugi kopiji gena PTCH1. Bolniki z eno mutacijo gena PTCH1 pogosto sčasoma razvijejo drugo mutacijo v nekaterih celicah in posledično razvijejo različne vrste tumorjev. To lahko pripišemo posledicam ultravijoličnih žar- kov ali ionizirajočega sevanja (2). GGS lahko povzročijo tudi mutacije v genih PTCH2 (angl. protein patched homo- log 2) ter SUFU (angl. suppressor of fused mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 202 s pigmentnim znamenjem, akrohordonom in hemangiomom (4). Poznamo različne klinične podtipe BCC: nodularni, površinsko rastoči, infiltrativni (morfeiformni) BCC. Nodularni BCC je tako med sporadičnimi kot tudi v sklopu GGS najpogostejši histološki podtip in se običajno kaže kot sijoča papula ali vozliček rožnate ali mesnate barve s površinsko teleangiek- tazijo (5). Simptomatsko zdravljenje običajno vključuje kirurško odstranitev BCC in more- bitnih drugih kožnih nepravilnosti ter redno spremljanje pri dermatologu. Elektro- desikacija in kiretaža sta pogosta postop- ka, ki se uporabljata pri zdravljenju majhnih BCC, ki se nahajajo na delih telesa z nižjo stopnjo ponovitve (vrat, trup in okončine). Drugo možnost kirurškega zdravljenja pred- stavlja krioterapija, ki velja za hiter, učin- kovit, stroškovno ugoden poseg z malo zapleti (1). Kožne tumorje zdravimo lokal- no tudi s pomočjo nanosa 5-% 5-fluoro- uracila, 5-% imikvimoda ali fotodinamično terapijo. Kjer je to tehnično dostopno, upo- rabljajo tudi elektrokemoterapijo (EKT). Sistemsko zdravljenje omogoča vismode- gib, zaviralec ježkove signalne poti (angl. hedgehog signaling pathway) (2). Ob zdrav- ljenju zapletov je življenjska doba osebe 203Med Razgl. 2024; 63 (3): z diagnozo GGS lahko enaka kakor pri zdra- vi osebi (6). PREDSTavITEv KLINIČNEGa PRIMERa Junija leta 2022 smo 26-letnega bolnika pre- gledali v kirurški ambulanti na Onkološkem inštitutu v Ljubljani. Pripeljan je bil s sede- čim vozičkom v spremstvu matere zaradi multiplih BCC na glavi, vratu in hrbtu. Bolnik je prvič zbolel leta 2000 pri sta- rosti treh let. Pri takrat dečku je bil odkrit dezmoplastični tip meduloblastoma v zad- nji lobanjski kotanji, natančneje v malih možganih, meningah glave in hrbteničnem kanalu. Operiran je bil leta 2001. Popolna kirurška odstranitev meduloblastoma ni bila mogoča, zato je nevrokirurškemu pose- gu sledila radioterapija ter kemoterapija z vinkristinom in metotreksatom. Operacija ni bila popolnoma brez posledic, zapletla se je s hidrocefalusom ter stafilokokno okužbo. Leta 2005 je bil pri petih letih prvič ope- riran zaradi petih BCC, katerih nastanek so pripisovali postoperativnemu obsevanju meduloblastoma v mladosti. Leta 2008 je bil ponovno operiran zara- di treh BCC, dveh histološkega podtipa adenoidnocistični BCC, eden pa je bil opi- san kot solidni BCC. Tabela 1. Značilnosti GGS (7). BCC – bazalnocelični karcinom (angl. basal cell carinoma), GGS – Gorlin-Goltzev sindrom. Glavni kriteriji Pomožni kriteriji • BCC pred 20. letom ali številni BCC, • Meduloblastom, navadno dezmoplastični tip, • pojav histološko potrjenih odontogenih • izrazita deformacija prsnega koša, izrazita keratocist pred 20. letom, sindaktičnost prstov, • prisotnost treh ali več vdolbin na dlaneh, • makrocefalija, • lamelarne kalcifikacije v falx cerebri, pojav • razcep neba, razcep ustnice ali pojav druge prirojene kalcifikacij pred 20. letom, spremembe na področju lobanje, • zraščenost ali bifurkacije reber in • fibrom ovarija, • vsaj en sorodnik v prvem kolenu s postavljeno • zaraščanje ali podaljševanje teles vretenc in diagnozo GGS. • hipertelorizem (nenormalno povečana razdalja med očmi), strabizem, prirojena siva mrena, glavkom, kolobom. mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 203 V letu 2010, v starosti 13 let, je bil ope- riran zaradi še šestih novih BCC. Takrat je bil postavljen sum na GGS. Pri dečku so opravili genetsko testiranje na morebitno mutacijo gena PTCH1. Test je bil pozitiven in postavljena je bila diagnoza GGS. Dru- žinska anamneza je bila negativna. Dodatne genetske preiskave so izključile prisotnost mutacije gena PTCH1 pri očetu, mami, bratu in sestri. V naslednjih dveh letih je bil bolnik spremljan pri pediatru in dermatologu, vzniknila sta še dva nova BCC. Marca leta 2014 je, po registraciji zdra- vila za zdravljenje GGS v Evropi leto prej, pričel zdravljenje z vismodegibom, zavi- ralcem ježkove signalne poti. Leta 2017 je bil na nevrološkem oddel- ku hospitaliziran zaradi epileptičnih napa- dov pred spanjem. Opravljen je bil EEG, ki je pokazal simptomatsko večžariščno epi- lepsijo. Slednjo še danes zdravi z valproa- tom, levetiracetamom, lamotriginom in diazepamom po potrebi. Ob pregledu na Onkološkem inštitutu Ljubljana so izstopale osrednja plešavost lasišča ter številne brazgotine po kirurških posegih in rekonstrukcijah z režnji ali pro- stimi presadki kože. Med kliničnim pre- gledom ustne votline ni bilo opaženih pato- loških sprememb, prav tako pri bolniku nismo opazili vdolbinic na dlaneh. RTG prsnega koša v anteroposteriorni smeri ni pokazal nepravilnosti na področju reber. Junija leta 2022 je bilo histopatološko na skalpu, vratu, hrbtu ter koži zunanjega sluhovoda potrjenih več, skupno 18 povrh- nje rastočih BCC, velikosti 0,5–1,5 cm. Šte- vilni so bili na mestih že zdravljene kože. Ker je tudi učinkovitost sistemskega zdrav- ljenja z vismodegibom sčasoma izzvenela, možnosti kirurškega zdravljenja pa so bile izčrpane zaradi pomanjkanja zdrave kože ali otežene zaradi nemira in agitiranosti bol- nika, je bila predlagana EKT BCC. Operacija je bila opravljena v splošni anesteziji, ob aplikaciji bleomicina intra- vensko je bilo zdravljenih 12 lezij hrbta, 2 leziji desnega zunanjega sluhovoda in 4 lezi- je na skalpu. Poseg je minil brez zapletov. RaZPRava Najpogostejši malignom, ki prizadene osebe z GGS, je BCC. Incidenca novonastalih BCC se s starostjo povečuje (4). BCC prizadenejo 50 % otrok z GGS, bolniki pa lahko razvijejo tudi druge tumorje (predvsem mezenhim- ske tumorje jeter ter meduloblastome) (3). Na sam sindrom smo prvotno pomisli- li predvsem zaradi ponavljajočih se BCC in še posebej zato, ker so bili odkriti pri mla- dostniku. Najpogosteje se BCC v sklopu sin- droma pojavljajo okoli 20. leta starosti (2, 6). Lezije so v literaturi najpogosteje opažene okoli očesa, na vekah, licih in zgornjih ustni- cah (8). Pri našem bolniku se je večina lezij na področju glave pojavila na skalpu in zgornjem delu obraza. Na BCC posumimo med kliničnim pre- gledom kože, za dokončno potrditev pa je potrebna biopsija kože, kar je bilo tudi storjeno. Pri predstavljenem bolniku je prevladoval histološki podtip površinsko rastočih BCC. BCC bolnika ob pregledu na Onko- loškem inštitutu Ljubljana so bili večino- ma manjši od 1,5 cm. Zdravili smo jih z EKT. To je učinkovita in varna metoda lokalnega zdravljenja kožnih tumorjev. Metoda izkorišča postopek elektroporaci- je kot sistem za dovajanje sistemsko inji- ciranega bleomicina ali znotrajtumorsko injiciranega cisplatina v tumorsko celico. Boljše rezultate beležimo pri tumorjih, manjših od 3 cm; analize so namreč poka- zale statistično pomembno zmanjšanje učinkovitosti EKT s povečevanjem preme- ra tumorja (9). Vismodegib, ki ga je prvotno odobrila ameriška Uprava za hrano in zdravila (Food and Drug Administration, FDA) leta 2012, je prvo farmakološko sredstvo, ki deluje na ježkovo signalno pot (10). Posledično ga lahko uporabimo tudi pri zdravljenju bol- 204 Rok Štrubelj, Barbara Perić, Simona Lucija Avčin Gorlin-Goltzev sindrom – prikaz primera in pregled … mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 204 nikov z GGS za zmanjševanje incidence BCC. Vendar so stranski učinki lahko omejujoči, po prenehanju jemanja vismodegiba pa pride do ponovne rasti BCC (4). Pogostejši stranski učinki vizmodegiba, zaradi katerih osebe po navadi poiščejo pomoč zdravnika, so bolečine v sklepih, mišične bolečine, krči, šibkost ali občutljivost. Bolniki pogosto navajajo tudi zaprtje ali drisko, zmanjšan tek, izgubo teže, spremembo ali izgubo okusa ter neredne menstruacije, izgubo menstruacije in izgubo las (11, 12). Naš deček je v preteklosti ob jemanju vismo- degiba bruhal, bil brez teka, shujšal in imel težave s krči. Genetsko svetovanje in testiranje je smiselno vedno, ko posumimo na prisotnost GGS v družini. Izključitev morebitnega GGS svetujemo tudi svojcem oseb s potr- jeno mutacijo PTCH1 ali SUFU (2, 6). Pri opi- sanem bolniku je GGS mutacije de novo, saj starši niso nosilci mutacije. V literaturi navajajo 20–30 % sporadičnih GGS z muta- cijo de novo (2). Zanimivo je, da je v opisanem primeru bolnik razvil meduloblastom kljub odsot- nosti mutacije SUFU. Tveganje za razvoj meduloblastoma ob prisotnosti te mutaci- je je kar 20-krat višje kot pri bolnikih z GGS brez SUFU (3). Približno 5–10 % otrok z GGS razvije meduloblastom, in sicer po navadi v prvih dveh letih življenja. Nasprotno temu pa je v splošni populaciji najvišja pojavnost meduloblastoma okoli sedmega in osmega leta (4). Pri bolnikih, starejših od treh let, zdravljenje pogosto vključuje obsevanje osrednjega živčevja po kirurškem posegu, kar pa ima lahko precej negativne učinke na otroka (3). Bolnikov nemir in agitiranost sta posle- dica številnih zdravljenj v preteklosti. Posledica zdravljenja meduloblastoma v otroštvu je spastična tetrapareza, zato brez pomoči ne more hoditi, ni zmožen tudi samostojnega odvajanja vode in blata. Sedaj je prisotna tudi simptomatska večžariščna epilepsija. Nevrološke motnje, ki se pojavljajo v sklopu GGS, so v literaturi redko opisa- ne, se pa lahko kažejo z epileptični napadi, ki niso vezani na specifičen možganski reženj (parietalni, temporalni, frontalni), in duševno manjrazvitostjo. Specifično zdrav- ljenje epilepsije v sklopu sindroma še ni raz- vito in poteka s pomočjo antiepileptičnih zdravil, ob potrjeni odpornosti na zdrav- ljenje z zdravili pa z epileptično kirurgijo (operacijska odstranitev lezij in operacijska odstranitev režnjev) (13). ZaKLJUČEK Predstavili smo primer redkega GGS z muta- cijo de novo na PTCH1 in multiplimi BCC obraza, vratu in hrbta, meduloblastomom kljub odsotnosti mutacije SUFU ter epi- leptičnimi napadi. Pregled literature potr- di, da je GGS redek avtosomno dominanten sindrom, ki se pogosto že v zgodnjih najs- tniških letih izrazi s tipičnimi kliničnimi znaki, kot so multiple odontogene kerato- ciste v ustih in tudi do 1.000 BCC na zna- čilnih mestih (14). Vismodegib je edino trenutno znano zdravilo, ki lahko zmanjša pogostost pojavljanja novih BCC pri bolni- kih. EKT z bleomicinom je učinkovit način lokalnega zdravljenja BCC tudi pri bolnikih z GGS. 205Med Razgl. 2024; 63 (3): mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 205 LITERaTURa 1. Spadari F, Pulicari F, Pellegrini M, et al. Multidisciplinary approach to Gorlin-Goltz syndrome: From diagnosis to surgical treatment of jawbones. Maxillofac Plast Reconstr Surg. 2022; 44 (1): 25. doi: 10.1186/s40902-022- 00355-5 2. Spiker AM, Troxell T, Ramsey ML. Gorlin syndrome [internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; c2023 [citirano 2023 Mar 27]. Dosegljivo na: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK430921/ 3. Al-Rahawan MG, Trevino S, Jacob R, et al. Medulloblastoma in a toddler with Gorlin syndrome. Proc (Bayl Univ Med Cent). 2018; 31 (2): 216–8. doi: 10.1080/08998280.2018.1435111 4. Şereflican B, Tuman B, Şereflican M, et al. Gorlin-Goltz syndrome. Turk Pediatri Ars. 2017; 52 (3): 173–7. doi: 10.5152/TurkPediatriArs.2017.2992 5. Pitak-Arnnop P, Witohendro LK, Tangmanee C, et al. Dental screening including panoramic radiograph for Gorlin-Goltz syndrome in patients with multiple basal cell carcinomas. J Cutan Med Surg. 2022; 26 (6): 586–92. doi: 10.1177/12034754221128798 6. Lo Muzio L. Nevoid basal cell carcinoma syndrome (Gorlin syndrome). Orphanet J Rare Dis. 2008; 3 (32). doi: 10.1186/1750-1172-3-32 7. Kimonis VE, Goldstein AM, Pastakia B, et al. Clinical manifestations in 105 persons with nevoid basal cell carcinoma syndrome. Am J Med Genet. 1997; 69 (3): 299–308. doi: 10.1002/(SICI)1096-8628(19970331)69:3<299:: AID-AJMG16>3.0.CO;2-M 8. McDaniel B, Badri T, Steele RB. Basal cell carcinoma [internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; c2022 [citirano 2023 Mar 27]. Dosegljivo na: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK482439/ 9. Mali B, Miklavcic D, Campana LG, et al. Tumor size and effectiveness of electrochemotherapy. Radiol Oncol. 2013; 47 (1): 32–41. doi: 10.2478/raon-2013-0002 10. Zito PM, Nassereddin A, Scharf R. Vismodegib [internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; c2023 [citirano 2023 May 7]. Dosegljivo na: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK513360/ 11. EMA: Erivedge, INN-vismodegib; Summary of product characteristics [internet]. Netherlands: European Medicines Agency (EMA); c1995–2023 [citirano 2023 Dec 12]. Dostopno na: https://www.ema.europa.eu/en/ documents/product-information/erivedge-epar-product-information_en.pdf 12. Apalla Z, Papageorgiou C, Lallas A, et al. Spotlight on vismodegib in the treatment of basal cell carcinoma: An evidence-based review of its place in therapy. Clin Cosmet Investig Dermatol. 2017; 10: 171–7. doi: 10.2147/ CCID.S101330 13. Tomasso D, Assi EB, Nguyen DK. Gorlin-Goltz syndrome and epilepsy: A two-case report and review of the literature. Epilepsy Behav Rep. 2020; 14: 100384. doi: 10.1016/j.ebr.2020.100384 14. Kohli M, Kohli M, Sharma N, et al. Gorlin-Goltz syndrome. Natl J Maxillofac Surg. 2010; 1 (1): 50–2. doi: 10.4103/ 0975-5950.69171 Prispelo 12. 10. 2023 206 Rok Štrubelj, Barbara Perić, Simona Lucija Avčin Gorlin-Goltzev sindrom – prikaz primera in pregled … mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 206 Nika Jeromel1*, Eva Poteko2*, Ana Vesel3*, Alenka Spindler Vesel4, Jasmina Markovič-Božič5 Obravnava kronične bolečine Treatment of Chronic Pain IZvLEČEK KLJUČNE BESEDE: kronična bolečina, farmakološko zdravljenje, nefarmakološke metode, intervencijske metode O kronični bolečini govorimo, ko bolečina traja dlje od običajnega časa celjenja za dolo- čeno poškodbo oz. več kot tri mesece. Glavni patofiziološki dejavniki pri prehodu akut- ne bolečine v kronično (kronifikaciji) so osrednja senzitizacija, spremenjeno uravnavanje bolečine, glialna aktivacija in nevroimunska signalizacija. Pri zdravljenju kronične bole- čine moramo upoštevati biopsihosocialni model bolečine, kjer vse tri sestavine (biolo- ška, psihološka in socialna) enakovredno pripomorejo k nastanku bolečinske izkušnje. Uporabljamo pristop brez uporabe zdravil, neopioidne analgetike in le izjemoma čim manj- še odmerke opioidov, za čim krajši čas. Pri zdravljenju kronične bolečine želimo čim bolj in čim dlje ohraniti funkcionalnost bolnikov. Cilj zdravljenja kronične bolečine ni, da so bolniki brez bolečine oz. da ima ta na vizualni analogni lestvici vrednost < 3, temveč da lahko bolniki to bolečino še prenašajo. Zelo pomembna je poučenost bolnika glede nači- na življenja z znosno bolečino. Zdravljenje kronične bolečine mora biti vzročno, če je to le možno (z vključitvijo psihične in socialne sestavine bolečine), z zdravljenjem sprem- ljajočih bolezni, z večstopenjskim (večmodalnim) in večdisciplinarnim pristopom. aBSTRaCT KEY WORDS: chronic pain, pharmacological treatment, non-pharmacological treatment, interventional methods We speak of chronic pain if the pain lasts longer than the normal healing time for a par- ticular injury or if it lasts longer than three months. The main pathophysiological players in chronicity are central sensitisation, altered modulation of pain, glial activation, and neuroimmune signalling. In the treatment of chronic pain, we need to recognise the bio- psychosocial model of pain, where all three components (biological, psychological, and social) contribute equally to the development of pain. We use a non-drug approach, non-opioid * Avtorji si delijo mesto prvega avtorstva 1 Nika Jeromel, dr. med., Enota za splošno medicinsko nujno pomoč, Zdravstveni dom Ljubljana, Metelkova ulica 9, 1000 Ljubljana; nika.jeromel@gmail.com 2 Eva Poteko, dr. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana 3 Ana Vesel, dijakinja, Gimnazija Poljane, Program klasična gimnazija, Strossmayerjeva ulica 1, 1000 Ljubljana 4 Doc. dr. Alenka Spindler Vesel, dr. med., Klinični oddelek za anesteziologijo in intenzivno terapijo operativnih strok, Kirurška klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška cesta 7, 1000 Ljubljana 5 Doc. dr. Jasmina Markovič-Božič, dr. med., Klinični oddelek za anesteziologijo in intenzivno terapijo operativnih strok, Kirurška klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška cesta 7, 1000 Ljubljana 207Med Razgl. 2024; 63 (3): 201–17 • doi: 10.61300/mr6303666 • Pregledni članek mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 207 EPIDEMIOLOGIJa Približno 20 % odraslih Evropejcev trpi za kronično bolečino, po nekaterih raziskavah je ta številka še višja. Večje tveganje za pojav kronične bolečine predstavljajo ženski spol, starost, slabši socialno-ekonomski položaj, geografsko in kulturno okolje, zaposlenost, delovno okolje, odvisnost in izpostavljenost nasilju. Raziskave kažejo tudi na genetsko obremenjenost, saj se kronična bolečina pogosteje pojavlja znotraj posameznih dru- žin, geni vplivajo tako na razvoj kot tudi na jakost bolečine (6). ETIOPaTOGENEZa Nocicepcija je proces zaznave bolečinske- ga dražljaja, ki lahko poškoduje tkivo. Nociceptivna bolečina je običajno prehod- na in je lahko somatska ali visceralna. Periferne receptorje aktivirajo molekule, kot so prostaglandini, snov P, histamin in bradikinin, ki se sproščajo kot posledica poškodbe tkiva ali vnetja (3). Periferni živ- čni končiči (nociceptorji) zaznajo bolečin- ski dražljaj in ga prevedejo v električni signal. Pride do depolarizacije nociceptor- jev, čemur sledi prenos električne aktivnosti v hrbtenjačo po aferentnih perifernih živ- čnih končičih, ki so razporejeni po celotnem telesu (koža, mišice, sklepi, notranji orga- ni, ovojnice osrednjega živčevja) in pred- stavljajo tako hitra, mielinizirana vlakna srednjega premera (vlakna Aδ) kot počasna, nemielinizirana vlakna majhnega premera (vlakna C) (3). 208 Nika Jeromel, Eva Poteko, Ana Vesel, Alenka Spindler Vesel, Jasmina Markovič-Božič Obravnava … analgesics and rarely the smallest possible doses of opioids for the shortest possible time. When treating chronic pain, we aim to keep patients functional for as long as possible. The aim of treating chronic pain is not to keep patients pain-free or to keep the value on the visual analogue scale < 3, but to ensure that patients can tolerate the pain. It is very important that patients know how to live with bearable pain. The treatment of chro- nic pain (including the psychological and social components of pain) must be carried out simultaneously with the treatment of other diseases, by adopting a multimodal and mul- tidisciplinary approach. UvOD Bolečina je neprijetna čutna in čustvena izkušnja, povezana z dejansko ali možno poškodbo tkiva. Glavna vloga bolečine je preprečevanje dodatnih poškodb tkiva med celjenjem. Je osebna izkušnja, na katero vpli- vajo biološki, psihološki in socialni dejav- niki. Z boljšim razumevanjem doživljanja bolečine in večdisciplinarnim pristopom lahko obravnavo prikrojimo posamezniku (1–3). Akutna bolečina je pričakovan fiziolo- ški odziv na kemični, termični ali mehan- ski bolečinski dražljaj, je časovno omejena in vzročno povezana z operacijo, poškod- bo, okvaro tkiva ali vnetnim dogajanjem. Nezdravljena akutna bolečina je lahko pod določenimi pogoji sprožilni dejavnik za nastanek kronične bolečine, ki po oprede- litvi traja dlje od običajnega časa celjenja za določeno poškodbo oz. več kot tri mese- ce. Nima več zaščitne vloge in jo opisuje- mo kot patološko. Mehanizmi razvoja kronične bolečine so posledica številnih dejavnikov, ki povzročijo večplastne spre- membe na bolečinski poti. V tem primeru bolečina sama ni več simptom druge bole- zni, temveč postane samostojna bolezen. Lahko je posledica nezdravljene ali nepre- poznane poškodbe (akutna bolečina se raz- vije v kronično), kronične bolezni (rak, nevrodegenerativne bolezni) ali pa je vzrok neznan (idiopatska primarna bolečina, npr. fibromialgija, funkcionalna abdominalna bolečina) (1, 2, 4, 5). mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 208 V hrbtenjači pride do uravnavanja vhod- nih signalov in njihovega prenosa po ascen- dentnih poteh do možganskega debla. To deluje kot posrednik prenosa v višja središča, kjer poteka tolmačenje signalov. Zaznava mesta in vrste bolečinskega dražljaja v soma- tosenzorični skorji poteka po spinotalami- čni poti (3). Pri prenosu sodelujejo živčni prenašalci, ki imajo lahko spodbujevalni (ekscitatorni) ali zaviralni (inhibitorni) učinek. Pomemben spodbujevalni živčni prenašalec, ki ojača bolečino, je glutamat, medtem ko ima γ-aminomaslena kislina (angl. gamma-aminobutyric acid, GABA) zavi- ralni učinek in bolečino zmanjša (3). Sočasno so v prilagajanje zaznavanja bolečine vpletene tudi descendentne poti. Možgani imajo izjemno sposobnost vpliva na zaznavo bolečine, glede na različne zah- teve fizioloških, psiholoških in socialnih dejavnikov. Informacije o nociceptivnih dra- žljajih se prenašajo iz limbičnega sistema in srednjih možganskih struktur navzdol skozi periakveduktalno sivino do rostro- ventralne podaljšane hrbtenjače (7). Tu se signali filtrirajo, preden preidejo v dorzal- ni rog hrbtenjače, kamor se stekajo tudi afe- rentni bolečinski signali. Descendentni krog uravnavanja bolečine, ki se prenaša v hrbtenjačo, spreminja doživljanje bolečine z neposrednim ali posrednim uravnavanjem bolečinske poti (7). Živčna prenašalca, vple- tena v descendentne poti, sta noradrenalin, ki ima zaviralni učinek na bolečino, in serotonin (5-hidroksitriptamin, 5-HT), ki ima spodbujevalni, zaviralni učinek ali dvofazni učinek (3, 8). Glede na mehanizem delovanja 5-HT na bolečinski poti deluje kot živčni prenašalec in modulator (uravnava odziv noradrenalina). Delovanje 5-HT je odvisno od njegove količine, anatomskega področja in vrste receptorja, na katerega deluje (9). Podobni mehanizmi so osnova za zdrav- ljenje bolečine s farmakološkimi in z nefar- makološkimi metodami. Nekatere farma- kološke učinkovine okrepijo zaviralni učinek noradrenalina na descendentni poti (neo- pioidi, opioidi, antidepresivi, antiepilepti- ki, klonidin in deksmedetomidin), druge pa zavirajo prenos bolečinskega dražljaja na ascendentni poti (lokalni anestetiki in keta- min) (slika 1). Nefarmakološke metode so akupunk- tura, transkutana električna živčna stimu- lacija (angl. transcutaneous electrical nerve stimulation, TENS), hipnoza in vedenjsko- kognitivna terapija (7). Kronična bolečina ni zgolj časovni podaljšek akutne bolečine. Pomeni motnjo v homeostazi. Je stalna fizična bolečina, ki vodi v onesposobljenost, čustvene težave in socialno izoliranost. Kronična bolečina nima več zaščitne vloge in lahko postane bolezen sama po sebi. Pri njenem vzdrže- vanju so pomembni mehanizmi, ki patofi- ziološko niso neposredno povezani z osnov- nim vzrokom. Glavni patofiziološki dejavniki pri prehodu iz akutne v kronično bolečino so osrednja senzitizacija, spremenjeno urav- navanje bolečine, glialna aktivacija in nevroimunska signalizacija (2, 5, 10). Za napovedovanje prehoda akutne bole- čine v kronično so zelo pomembni psiho- loški in socialni dejavniki. Neprilagojeno vedenje ob soočanju z bolečino in sočasne psihiatrične bolezni sta najmočnejša osnov- na napovedovalca kronične bolečine. Pre- tirano obremenjevanje z zaznavo bolečine ter negativni čustveni in kognitivni procesi (pesimizem, nemoč, poslabšanje simpto- mov) pa so povezani z nastankom kronične bolečine po operaciji (11). vRSTE BOLEČINE Glede na mehanizem nastanka ločimo tri vrste bolečine (3): • nociceptivna: povzroči jo poškodba tkiva, lahko je somatska (npr. kostna) ali vis- ceralna (npr. črevesna, jetrna), • nevropatska: povzroči jo poškodba ali nepravilno delovanje živčnega sistema (okvara živčnega pleteža, utesnitev hrbte- njače) in 209Med Razgl. 2024; 63 (3): mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 209 • nociplastična: nastane zaradi spreme- njene nociceptivne funkcije kljub odsot- nosti tkivne okvare ali bolezni somato- senzoričnega sistema, ki bi povzročila bolečino. Pri opisovanju bolečine se srečamo tudi z naslednjimi pojmi (3): • disestezija: kvalitativno spremenjen obču- tek na bolečinski dražljaj, • alodinija: bolečino povzroči običajno neboleč dražljaj, • hiperalgezija: povečana občutljivost na bolečinski dražljaj in • hipestezija: zmanjšana občutljivost na bolečinski dražljaj. 210 Nika Jeromel, Eva Poteko, Ana Vesel, Alenka Spindler Vesel, Jasmina Markovič-Božič Obravnava … zaznava bolečine descendentna modulacija spinotalamični trakt dorzalni rog hrbtenjače dorzalna korenina periferni živec bolečinski dražljaj ZDRAVLJENJE Z ZDRAVILI opioidi paracetamol/ metamizol/ NSAR/ antikonvulzivi topično: kapsaicin, lidokain lokalni anestetiki ZDRAVLJENJE BREZ ZDRAVIL telesna aktivnost zaviralci COX-2 ZDRAVLJENJE Z ZDRAVILI opioidi paracetamol/ / ZDRAVLJENJE BREZ ZDRAVIL ža (sistemski, epiduralno, subarahnoidno) agonisti receptorjev antidepresivi, antikonvulzivi hipnoza, akupunktura, masa zaviralci COX-2 α2 ZDRAVLJENJE Z ZDRAVILI opioidi NSAR antikonvulzivi lokalni anestetiki ZDRAVLJENJE BREZ ZDRAVIL TENS, akupunktura, masaža ZDRAVLJENJE Z ZDRAVILI opioidi paracetamol, agonisti receptorjev antikonvulzivi ketamin lokalni anestetiki (epiduralno, subarahnoidno) α2 Slika 1. Delovanje zdravil z analgetičnim učinkom na bolečinski poti. COX-2 – ciklooksigenaza 2 (angl. cyclooxygenase-2), NSAR – nesteroidni antirevmatiki, TENS – transkutana električna živčna stimulacija (angl. transcutaneous electrical nerve stimulation). mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 210 OCENJEvaNJE BOLEČINE Ocenjevanje bolečine je pomembno orodje pri iskanju vzroka za bolečino in pri odlo- čanju glede protibolečinskega zdravljenja (uvajanje, ovrednotenje, prilagajanje). Beleženje bolečine kot petega vitalne- ga znaka vpliva na povečano zavedanje in izboljšanje kakovosti zdravstvene obrav- nave. Standardna anamneza in klinični telesni pregled vključujeta še značilno bolečinsko anamnezo in oceno funkcijske prizadetosti (tabela 1). Ocenjujemo jakost in vrsto bolečine. Za ocenjevanje jakosti naj- pogosteje uporabljamo standardizirane lestvice: • vizualna analogna lestvica (angl. visual analogue scale, VAS), ki oceni bolečino od 0 (brez bolečine) do 10 (najhujša možna bolečina), • verbalna ocenjevalna lestvica (angl. verbal rating scale, VRS), z zaporedjem števil od 1 do 6 z naraščajočo vrednostjo bolečine, in • številska ocenjevalna lestvica (angl. nume- rical rating scale, NRS), z zaporedjem šte- vil od 1 do 10, kjer ocenijo svojo bolečino kot blago (0–3), zmerno (4–6) ali hudo (7–10). Pri starejših bolnikih, otrocih, pri bolnikih s kognitivno motnjo, moteno zavestjo ali nesposobnostjo razumevanja so nam pri oceni bolečine v pomoč obrazna mimika, bolečinsko vedenje in gibanje telesa (12–15). Vrsto bolečine določimo s pomočjo standardiziranih vprašalnikov o bolečini. Najpogosteje uporabimo kratek vprašal- nik o bolečini (The Brief Pain Inventory- Short Form, BPI) in vprašalnik o nevro- patski bolečini (Douleur neuropathique 4, DN4) (16). S telesnim pregledom in diagnostični- mi preiskavami iščemo vzrok za bolečino. Z orientacijskim nevrološkim pregledom ugotavljamo prisotnost nevropatske bole- čine. Z RTG, scintigrafijo, UZ in MR išče- mo nepravilnosti v kosteh, sklepih in mehkih tkivih. S testi za prevodnost živcev ugotavljamo prizadetost mišic in živcev. Psihološki testi pomagajo pri določitvi psi- holoških lastnosti, ki sooblikujejo zazna- vanje in doživljanje bolečine. Ne smemo pozabiti na biopsihosocialne dejavnike, ki vplivajo na doživljanje bolečine. Ocena bolečine je vedno prilagojena doživljanju bolečine posameznika (1, 5). PRISTOPI K ZDRavLJENJU BOLEČINE Pri zdravljenju bolečine moramo upoštevati biopsihosocialni model bolečine, kjer vse tri sestavine (biološka, psihološka in socialna) 211Med Razgl. 2024; 63 (3): Tabela 1. Diferencialna diagnoza vrste bolečine (1, 5). vrsta bolečine Somatska visceralna Nevropatska Opis Ostra, pekoča, vroča. Topa, krčevita. Bliskovita, pekoča, ostra, zbadajoča, žareča, mravljinčasta, elektrizirajoča. Lokalizacija Dobra. Slaba. Amputacijski krn, pooperativna rana, pasovec. Občutljivost Lokalna ali okolna. Lokalna ali Sproži jo rahel dotik ali neboleč dražljaj prenesena. (alodinija) ali se pojavi spontano, občutljivost na boleč dražljaj je povečana (hiperalgezija), zmanjšana (hipestezija) ali spremenjena (disestezija). Drugi simptomi / Slabost, znojenje, Ponoči je hujša, področni avtonomni srčno-žilni učinki. znaki: barva kože, znojenje, telesna temperatura, fantomski pojav. mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 211 enakovredno pripomorejo k nastanku bole- činske izkušnje. Bolnike s kronično boleči- no bi morali zdraviti po tem principu, kar pa se v praksi redko zgodi. Pogosto jih zdravi- mo, kot da trpijo dolgotrajno akutno bolečino, ker se pri zdravljenju osredotočamo samo na biološko sestavino bolečine (10, 17). Zdravljenje bolečine je farmakološko – sistemsko z zdravili in/ali z invazivnimi pri- stopi, kot so tehnike področne analgezije, nevromodulacija in kirurška nevroliza (ste- latni ganglij) – ter nefarmakološko, kamor štejemo izobraževanje, fizioterapijo in reha- bilitacijo, akupunkturo, medicinsko hipno- zo, transkranialno elektrostimulacijo, TENS, interdisciplinarno obravnavo in rehabilita- cijo bolnikov z neobvladano bolečino ter psi- hološke metode obravnave bolečine (moti- vacijska psihoterapija, psihodinamična psihoterapija, vedenjsko-kognitivna tera- pija, čuječnost, hipnoza, psihoedukacija, sprostitvene tehnike, telesna aktivnost, ponovno opravljanje prijetnih dejavnosti, vizualizacija, tehnike reševanja težav) (15). Zdravljenje bolečine z zdravili Sistemsko zdravljenje z zdravili Pri zdravljenju bolečine se po priporočilu Svetovne zdravstvene organizacije (World Health Organization, WHO) od leta 1986 uporablja tristopenjska bolečinska lestvica (slika 2). Ta je bila sprva namenjena lajšanju bolečine zaradi raka, predstavlja pa pripo- ročilo pri lajšanju nerakave bolečine (18, 19). Pri kronični bolečini so, tako kot pri blagi akutni bolečini, zdravilo prvega izbora obi- čajno peroralni analgetiki, ki lahko pred- stavljajo hitro in varno razrešitev bolečine. Uporabljajo se paracetamol, metamizol in 212 Nika Jeromel, Eva Poteko, Ana Vesel, Alenka Spindler Vesel, Jasmina Markovič-Božič Obravnava … BLAGA BOLEČINA SREDNJE MOČNA BOLEČINA MOČNA BOLEČINA močni opioidi + neopioidi adjuvanti± šibki opioidi + neopioidi adjuvanti± neopioidi (paracetamol, metamizol, NSAR) zmanjševanje intenzitete bolečine (pooperativna bolečina) povečevanje intenzitete bolečine (rakava bolečina) Slika 2. Tristopenjska bolečinska lestvica. Neopioidne analgetike vedno uporabimo pri zdravljenju bole- čine, adjuvantna zdravila pa le pri nevropatski bolečini. NSAR – nesteroidni antirevmatiki. mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 212 nesteroidni antirevmatiki (NSAR). S stop- njevanjem bolečine zdravimo na drugi stopnji bolečinske lestvice blago do sred- nje močno bolečino s šibkim opioidom (tramadol). Tretja stopnja pomeni srednje močno do močno bolečino, ko neopioidnim analgetikom dodamo močan opioidni anal- getik (morfin, oksikodon, hidromorfon, fen- tanil) skupaj z neopioidnimi analgetiki in/ali adjuvantnimi zdravili ob nevropatski bolečini (5, 18, 19). Glede na lestvico je pred- pisovanje peroralnih zdravil povezano z naraščajočim odmerkom in močjo, dokler se bolečina ne razreši. Z naraščanjem odmer- ka je povezana tudi večja verjetnost pojava neželenih učinkov (19). Pri bolnikih s kro- nično bolečino z bolečinsko lestvico le redko dosežemo dolgotrajno lajšanje. Zavedati se moramo tudi, da je uspešnost obvladovanja kronične bolečine z opioidi zgolj 30 %, ti so bolj učinkoviti pri kratko- ročnem zdravljenju bolečine (5, 18, 20). Adjuvantno zdravljenje vključuje anti- depresive in antiepileptike, če je prisotna nevropatska sestavina bolečine (5, 18, 19, 21). Primeri nevropatske bolečine so dia- betična nevropatija, poškodba hrbtenja- če, nevropatija po poškodbi, postherpe- tična nevralgija in nevropatija pri raku. Antidepresivi se lahko uporabljajo tako za lajšanje bolečine kot za zdravljenje sprem- ljajoče depresije in težav s spanjem, ki so lahko posledice ali vzrok kronične boleči- ne. Uporabljajo se triciklični antidepresivi (TCA) in zaviralci ponovnega privzema serotonina in noradrenalina (angl. serotonin- -norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI), ki so uspešni pri zdravljenju kronične nevro- patske bolečine. Selektivni zaviralci priv- zema serotonina (angl. selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI) pri zdravljenju kronične nevropatske bolečine niso učin- koviti (21). Mehanizem protibolečinskega delovanje antidepresivov se namreč nasla- nja na zaviralno delovanje noradrenalina in uravnavanje njegovega delovanja s pomoč- jo 5-HT (9). Antiepileptika, ki se uporabljata za uravnavanje nevropatske bolečine, sta pre- gabalin in gabapentin. Pregabalin in gaba- pentin delujeta na ionske kanale in zavirata spontano aktivnost in hiperekscitabilnost v poškodovanem živcu. Kadar pa zdravimo bolnike s posebno obliko nevropatske bole- čine, tj. nevralgijo trigeminalnega živca, sta zdravili prvega izbora karbamazepin in okskarbazepin. Ob neprenašanju karbama- zepina oz. okskarbazepina uporabimo anti- epileptika, ki ju sicer uporabljamo za lajšanje drugih oblik nevropatske bolečine (prega- balin, gabapentin) (15, 22, 23). Pri težko obvladljivi bolečini bolnike zdravimo z infuzijo ketamina in/ali lidokaina in peroralnimi ali parenteralnimi kortiko- steroidi (23). Z leti so za zdravljenje nerakave kroni- čne bolečine in akutne pooperativne bole- čine nastale različne oblike tristopenjske bolečinske lestvice (20). Prirejena bolečin- ska lestvica omogoča obojestransko prila- gajanje (torej od šibkejših k močnejšim analgetikom in obratno). Bolečino, katere vzrok ni rakava bole- zen, zdravimo s kombinacijo neopioidov, čim dlje s šibkimi opioidi, z ostalimi anal- getiki, z nemedikamentoznimi pristopi in z izobraževanjem bolnika. Za zdravljenje nociceptivne bolečine se običajno upora- bljajo neopioidi. Zdravljenje bolečine, katere vzrok je rakava bolezen, pa teme- lji na uporabi opioidov, ki jim dodamo še ostala zdravila za zmanjševanje bolečine (20, 24). Pri predpisovanju analgetikov moramo upoštevati pet ključnih priporočil (5, 18): • kadar koli je možno, uporabimo oralno obliko, • analgetike predpisujemo v rednih inter- valih, • analgetike predpisujemo glede na oce- njeno stopnjo bolečine, • odmerke prilagodimo posamezniku in • redno spremljamo bolnika (poraba zdra- vil, funkcionalnost in kakovost življenja). 213Med Razgl. 2024; 63 (3): mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 213 Invazivno zdravljenje Bolečino, ki je težko obvladljiva s peroral- nimi in parenteralnimi analgetiki, zdravi- mo z invazivnimi tehnikami, kot so živčne blokade, nevrolitične blokade (tudi spinal- ne nevrolitične blokade in hordotomija), intratekalna aplikacija zdravil (spinalno ali epiduralno), operacije denervacije in vstavitev živčnega stimulatorja (25). Zdravljenje bolečine brez zdravil Posebno mesto pri tem zdravljenju ima tele- sna aktivnost, s katero želimo povečati moč in gibljivost. Redno izvajanje aerobnih vaj zmerne stopnje poveča proizvodnjo endogenih opioidov, kar z uravnavanjem bolečine zmanjša kronično bolečino (26, 27). Pri bolnikih, pri katerih je zdravljenje z zdravili neuspešno ali kontraindicirano, obstaja možnost zdravljenja z nevromodu- lacijo, ki ojača oz. zavira prevajanje signa- lov med živčnimi celicami, hkrati pa sama po sebi ni neposredni del tega živčnega pre- vajanja (28). Takšni metodi sta TENS in perkutana živčna stimulacija (angl. percutaneous elec- trical nerve stimulation, PENS), ki delujeta na način mehanizma vrat (29). Uporabimo visokofrekvenčno (povzroči občutek mrav- ljinčenja) in nizkofrekvenčno (sproži miši- čne trzaje). Nizkofrekvenčna je po raziska- vah povezana z dlje časa trajajočo analgezijo (30). TENS pomembno ublaži bolečino v križu, predvsem kronično (31). Vendar po nekaterih raziskavah pri uporabi te meto- de nastopi le kratkoročno funkcionalno izboljšanje (30, 32). Metoda neinvazivne nevromodulacije je tudi transkranialna stimulacija, ki zajema transkranialno stimulacijo z enosmernim tokom (angl. transcranial direct current sti- mulation, tDCS) ali magnetno transkranial- no stimulacijo (angl. transcranial magnetic stimulation, TMS) (9, 33–35). Posebni metodi neinvazivne nevro- modulacije sta akupunktura in hipnoza. Akupunktura je učinkovita metoda pri zdrav- ljenju kronične bolečine (36–38). Blagodejni učinek akupunkture je najverjetneje posle- dica zaviranja prevajanja bolečinskega dra- žljaja s periferije v osrednje živčevje s spod- bujanjem različnih aferentnih živčnih vlaken (39). Ob tem se sproščajo endogeni opioidi, 5-HT in noradrenalin, ki lahko vplivajo na proženje nociceptorjev, sproš- čanje vnetnih citokinov in ostale meha- nizme, ki so vpleteni v zaznavanje bole- čine (40). Hipnoza je učinkovito orodje pri lajša- nju kronične bolečine (41–43). Hipnotična analgezija vpliva na nevrofiziološke procese, ti pa na izkustvo bolečine na periferiji in cen- tralno (41, 44, 45). Sidranje s pomočjo hip- noze lahko povzroči spremembe v odzivih na bolečino (44, 45). V procesu zdravljenja kroničnih bolečin se bolnike lahko pouči o tehniki samohipnoze ali pa se jim priskrbi zvočne posnetke, ki jih lahko samostojno uporabijo izven obravnav, da bi vsakodnev- no zmanjšali občutek bolečine (41). Cilji zdravljenja bolečine Pri zdravljenju akutne bolečine pogosto združimo sistemsko zdravljenje z neopioid- nimi in opioidnimi analgetiki z različnimi pristopi področne analgezije. S tehnikami področne analgezije sicer uspešno zdravi- mo somatsko bolečino, manj uspešno pa visceralno. Izjema je epiduralna analgezija, ki zavre endokrini stresni odgovor, zmanj- ša pojavljanje žilnih in dihalnih zapletov, okužb, ishemije srca in motenj ritma, izbolj- ša dihanje, prekrvitev in gibljivost črevesa ter celjenje anastomoz. Cilj zdravljenja akut- ne bolečine je zmanjšati bolečino na VAS <3, zato je treba predpisati dodatne analgetike ob poslabšanjih bolečine, da podaljšamo intervale brez bolečine (15, 46). Pri zdravljenju bolečine je pomembno odstraniti vzrok za bolečino, kar pri kroni- čni bolečini velikokrat ni možno. Vzrok je drugačen kot pri akutni bolečini, tudi zara- di prisotne psihološke in socialne sestavi- ne bolečine. Pri zdravljenju sicer združimo 214 Nika Jeromel, Eva Poteko, Ana Vesel, Alenka Spindler Vesel, Jasmina Markovič-Božič Obravnava … mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 214 farmakološke in nefarmakološke metode, so pa cilji zdravljenja drugačni kot pri zdrav- ljenju akutne bolečine (1, 2, 4, 5). Pri bole- čini, ki je posledica rakave bolezni, je bistveno dobro olajšanje bolečine in zdrav- ljenje prebijajoče bolečine (VAS < 3), zato tu odmerek opioidov ni omejen (47). Drugače je pri zdravljenju kronične bolečine, ki ni posledica rakavih bolezni, kjer smo z uved- bo opioidov zelo previdni. Tu bolečino laj- šamo z nemedikamentoznimi pristopi, z neopioidnimi analgetiki in le v skrajnih primerih s čim manjšimi odmerki opioidov, za čim krajši čas (48). Tveganje za zlorabo opioidov obstaja, predvsem pri zdravljenju kronične nerakave bolečine pri osebni ali družinski anamnezi škodljive rabe alkoho- la, nezakonitih drog ali predpisanih zdravil, starosti do 45 let in pri prisotnih psihiatri- čnih boleznih (depresija, bipolarna motnja, shizofrenija, motnje pozornosti, obsesivno kompulzivna motnja) (48). Cilj zdravljenja kronične bolečine ni, da je VAS < 3, temveč da ostanejo bolniki funkcionalni in da lahko bolečino še prenašajo. Zato je pomembno izobraževanje bolnika glede načina življe- nja z znosno bolečino. Zdravljenje kronične bolečine mora biti vzročno, če je to le možno (z vključit- vijo psihične in socialne sestavine boleči- ne), z zdravljenjem spremljajočih bolezni, z večstopenjskim (večmodalnim) in več- disciplinarnim pristopom (20, 23, 48). Pri zdravljenju nevropatske bolečine so cilji zmanjšanje bolečine za 30–50 %, izboljšanje kakovosti spanja, sodelovanje bolnikov pri zdravljenju in boljša kvalite- ta življenja. Zelo pomembno je, da je dia- gnoza nevropatske bolečine pravilno postavljena, saj so zdravila za zdravljenje nevropatske bolečine učinkovita le v pri- meru okvare živčne celice (23). večstopenjsko zdravljenje bolečine Večstopenjsko zdravljenje bolečine pome- ni istočasno uporabo večjega števila pri- stopov zdravljenja, ki so različni po meha- nizmu delovanja in usmerjeni na različne mehanizme nastanka bolečine (19–21). Vključuje tudi interventne in druge pristope brez uporabe zdravil. Združimo sistemsko zdravljenje z zdravili, področne tehnike in različne pristope integrativne medicine (akupunktura, hipnoza, muzikoterapija, vedenjsko-kognitivna terapija, masaža, fizio- terapija, okupacijska terapija) (20, 21). Takšen način zdravljenja upošteva jakost in pato- fiziologijo bolečine, večplastnost simptomov, spremljajoče bolezni, biopsihosocialno sesta- vino bolečine in čas trajanja bolečine (21). Težko obvladljivo bolečino obravnava- mo večdisciplinarno (psihologi, fiziatri, psihiatri, algologi) ali še bolje interdisci- plinarno, kar pomeni, da večdisciplinarni tim medsebojno vzajemno sodeluje pri obravnavi in zdravljenju bolnika. ZaKLJUČEK Kronična bolečina je stalna fizična bolečina, ki vodi v onesposobljenost, čustvene težave in socialno izoliranost ter lahko postane bole- zen sama po sebi. Vzroka zanjo velikokrat ne moremo odstraniti, tudi zaradi prisotne psihološke in socialne sestavine. Pri zdrav- ljenju kronične bolečine moramo upoštevati biopsihosocialni model bolečine. Zdravljenje ni usmerjeno k popolni odpravi bolečine, temveč jo želimo zmanjšati do te mere, da je prenosljiva in da so bolniki bolj funk- cionalni. Uporabljamo nefarmakološke in farmakološke pristope, kjer uporabljamo predvsem neopioidne analgetike, lahko v kombinaciji z invazivnimi tehnikami, z uvedbo opioidov pa smo zelo previdni. Z večstopenjskim pristopom k zdravljenju se izognemo opioidnim analgetikom in neželenim učinkom analgetikov. 215Med Razgl. 2024; 63 (3): mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 215 LITERaTURa 1. Schug SA, Palmer GM, Scott DA, et al. Acute pain management: Scientific evidence, fourth edition, 2015. Med J Aust. 2016; 204 (8): 315–7. doi: 10.5694/mja16.00133 2. Raja SN, Carr DB, Cohen M, et al. The revised International Association for the Study of Pain: Concepts, challenges, and compromises. Pain. 2020; 161 (9): 1976–82. doi: 10.1097/j.pain.0000000000001939 3. IASP. Terminology [internet]. Washington, D.C.: International Association for the Study of Pain; c2021 [citirano 2024 Feb 10]. Dosegljivo na: https://www.iasp-pain.org/resources/terminology/#pain 4. Landry BW, Fischer PR, Driscoll SW, et al. Managing chronic pain in children and adolescents: A clinical review. PM R. 2015; 7 (11): S295–315. doi: 10.1016/j.pmrj.2015.09.006 5. van Griensven H, Strong J, Unruh AM. Pain: A textbook for health professionals. 2nd ed. Edinburgh: Churchill Livingstone; 2013. 6. van Hecke O, Torrance N, Smith BH. Chronic pain epidemiology and its clinical relevance. Br J Anaesth. 2013; 111 (1): 13–8. doi: 10.1093/bja/aet123 7. Doupona T. Primerjava dveh metod zdravljenja lumboishialgije z blokado prožilnih točk in z rentgensko blokado [Prešernova naloga]. Ljubljana: Univerza v Ljubljani; 2022. 8. Vlaeyen JWS, Crombez G. Behavioral conceptualization and treatment of chronic pain. Annu Rev Clin Psychol. 2020; 16: 187–212. doi: 10.1146/annurev-clinpsy-050718-095744 9. Hao S, Shi W, Liu W, et al. Multiple modulatory roles of serotonin in chronic pain and injury-related anxiety. Front Synaptic Neurosci. 2023; 15: 1122381. doi: 10.3389/fnsyn.2023.1122381 10. Liu S, Sheng J, Li B, et al. Recent advances in non-invasive brain stimulation for major depressive disorder. Front Hum Neurosci. 2017; 11: 526. doi: 10.3389/fnhum.2017.00526 11. Breivik H, Borchgrevink PC, Allen SM, et al. Assessment of pain. Br J Anaesth. 2008; 101 (1): 17–24. doi: 10.1093/ bja/aen103 12. Farrar JT, Young JP, LaMoreaux L, et al. Clinical importance of changes in chronic pain intensity measured on an 11-point numerical pain rating scale. Pain. 2001; 94 (2): 149–58. doi: 10.1016/S0304-3959(01)00349-9 13. Hartrick CT, Kovan JP, Shapiro S. The numeric rating scale for clinical pain measurement: A ratio measure? Pain Pract. 2003; 3 (4): 310–6. doi: 10.1111/j.1530-7085.2003.03034.x 14. Bodian CA, Freedman G, Hossain S, et al. The visual analog scale for pain: Clinical significance in postoperative patients. Anesthesiology. 2001; 95 (6): 1356–61. doi: 10.1097/00000542-200112000-00013 15. Vintar N, Božič JM. Obvladovanje bolečine: 12. modul. Ljubljana: SZZB, 2022. 16. Melzack R. The McGill Pain Questionnaire: Major properties and scoring methods. Pain. 1975; 1 (3): 277–99. doi: 10.1016/0304-3959(75)90044-5 17. Engel GL. The need for a new medical model: A challenge for biomedicine. Science. 1977; 196 (4286): 129–36. doi: 10.1126/science.847460 18. Ventafridda V, Saita L, Ripamonti C, et al. WHO guidelines for the use of analgesics in cancer pain. Int J Tissue React. 1985; 7 (1): 93–6. 19. Vargas-Schaffer G. Is the WHO analgesic ladder still valid? Twenty-four years of experience. Can Fam Physician. 2010; 56 (6): 514–7. 20. Yang J, Bauer BA, Wahner-Roedler DL, et al. The modified WHO analgesic ladder: Is it appropriate for chronic non-cancer pain? J Pain Res. 2020; 13: 411–7. doi: 10.2147/JPR.S244173 21. Smith MT, Muralidharan A. Pain pharmacology and the pharmacological management of pain. In: van Griensven H, Strong J, Unruh AM, eds. Pain. A textbook for health professionals. 2nd ed. New York: Churchill Livingstone; 2013. p. 397–429. 22. Miljuš A, Mlakar S, Štrbac S, et al. Pristopi k zdravljenju nevralgije trovejnega živca. Med Razgl. 2024; 63 (1): 75–83. doi: 10.61300/mr6301005 23. Požlep G, Škvarč NK, Golež AP, et al. Nevropatska bolečina: Priporočila za celostno obravnavo bolnika. Ljubljana: Slovensko združenje za zdravljenje bolečine; 2022. 24. Cuomo A, Bimonte S, Forte CA, et al. Multimodal approaches and tailored therapies for pain management: The trolley analgesic model. J Pain Res. 2019; 12: 711–4. doi: 10.2147/JPR.S178910 25. Božič JM, Vesel AS. Obravnava bolečine pri mladostniku. In: Juričič M, ed. Mladostnik na prepihu časa: Zbornik prispevkov in izvlečkov: VIII. kongres šolske, študentske in adolescente medicine Slovenije. Maribor: Sekcija za šolsko, študentsko in adolescentno medicino pri SZD; 2022: p. 177–95. 216 Nika Jeromel, Eva Poteko, Ana Vesel, Alenka Spindler Vesel, Jasmina Markovič-Božič Obravnava … mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 216 26. Kroll HR. Exercise therapy for chronic pain. Phys Med Rehabil Clin N Am. 2015; 26 (2): 263–81. doi: 10.1016/ j.pmr.2014.12.007 27. Knezevic NN, Candido KD, Vlaeyen JWS, et al. Low back pain. Lancet. 2021; 398 (10294): 78–92. doi: 10.1016/ S0140-6736(21)00733-9 28. Galhardoni R, Correia GS, Araujo H, et al. Repetitive transcranial magnetic stimulation in chronic pain: A review of the literature. Arch Phys Med Rehabil. 2015; 96 (4): S156–72. doi: 10.1016/j.apmr.2014.11.010 29. Binny J, Wong NLJ, Garga S, et al. Transcutaneous electric nerve stimulation (TENS) for acute low back pain: Systematic review. Scand J Pain. 2019; 19 (2): 225–33. doi: 10.1515/sjpain-2018-0124 30. Khadilkar A, Odebiyi DO, Brosseau L, et al. Transcutaneous electrical nerve stimulation (TENS) versus placebo for chronic low-back pain. Cochrane Database Syst Rev. 2008; 2008 (4): CD003008. doi: 10.1002/14651858.CD003008.pub3 31. Jauregui JJ, Cherian JJ, Gwam CU, et al. A meta-analysis of transcutaneous electrical nerve stimulation for chronic low back pain. Surg Technol Int. 2016; 28: 296–302. 32. Wu LC, Weng PW, Chen CH, et al. Literature review and meta-analysis of transcutaneous electrical nerve stimu- lation in treating chronic back pain. Reg Anesth Pain Med. 2018; 43 (4): 425–33. doi: 10.1097/AAP.0000000000000740 33. Elder GJ, Taylor JP. Transcranial magnetic stimulation and transcranial direct current stimulation: Treatments for cognitive and neuropsychiatric symptoms in the neurodegenerative dementias? Alzheimers Res Ther. 2014; 6 (9): 74. doi: 10.1186/s13195-014-0074-1 34. Brunoni AR, Nitsche MA, Bolognini N, et al. Clinical research with transcranial direct current stimulation (tDCS): Challenges and future directions. Brain Stimul. 2012; 5 (3): 175–95. doi: 10.1016/j.brs.2011.03.002 35. Brunoni AR, Amadera J, Berbel B, et al. A systematic review on reporting and assessment of adverse effects associated with transcranial direct current stimulation. Int J Neuropsychopharmacol. 2011; 14 (8): 1133–45. doi: 10.1017/S1461145710001690 36. Alecrim-Andrade J, Maciel-Júnior JA, Carnè X, et al. Acupuncture in migraine prevention: A randomized sham controlled study with 6-months posttreatment follow-up. Clin J Pain. 2008; 24 (2): 98–105. doi: 10.1097/ AJP.0b013e3181590d66 37. Baischer W. Acupuncture in migraine: Long-term outcome and predicting factors. Headache. 1995; 35 (8): 472–4. doi: 10.1111/j.1526-4610.1995.hed3508472.x 38. Linde K, Streng A, Jürgens S, et al. Acupuncture for patients with migraine: A randomized controlled trial. JAMA. 2005; 293 (17): 2118–25. doi: 10.1001/jama.293.17.2118 39. Zhao ZQ. Neural mechanism underlying acupuncture analgesia. Prog Neurobiol. 2008; 85 (4): 355–75. doi: 10.1016/j.pneurobio.2008.05.004 40. Griggs C, Jensen J. Effectiveness of acupuncture for migraine: Critical literature review. J Adv Nurs. 2006; 54 (4): 491–501. doi: 10.1111/j.1365-2648.2006.03837.x 41. Božič JM, Vesel AS. Perioperative use of medical hypnosis. Zdrav Vestn. 2021; 90 (3–4): 202–7. doi: 10.6016/ ZdravVestn.3026 42. King B, Nash M, Spiegel D, et al. Hypnosis as an intervention in pain management: A brief review. Int J Psychiatry Clin Pract. 2001; 5 (2): 97–101. doi: 10.1080/136515001300374821 43. Langlois P, Perrochon A, David R, et al. Hypnosis to manage musculoskeletal and neuropathic chronic pain: A sys- tematic review and meta-analysis. Neurosci Biobehav Rev. 2022; 135: 104591. doi: 10.1016/j.neubiorev.2022.104591 44. Elkins G, Jensen MP, Patterson DR. Hypnotherapy for the management of chronic pain. Int J Clin Exp Hypn. 2007; 55 (3): 275–87. doi: 10.1080/00207140701338621 45. Jensen MP, Day MA, Miró J. Neuromodulatory treatments for chronic pain: Efficacy and mechanisms. Nat Rev Neurol. 2014; 10 (3): 167–78. doi: 10.1038/nrneurol.2014.12 46. Štor Z. Kirurški vidiki lajšanja pooperativne bolečine po abdominalnih operacijah. In: Škvarč NK, Vintar N, eds. Simpozij o lajšanju pooperativne bolečine. Maribor: Slovensko združenje za zdravljenje bolečine; Ljubljana: Slovensko združenje za anesteziologijo in intenzivno medicino; 1999: p. 36–47. 47. Čavlovič SL, Skvarč NK, Stepanovič A, et al. Priporočila za zdravljenje bolečine pri odraslem bolniku z rakom. Maribor: Slovensko združenje za zdravljenje bolečine; 2015. 48. Kalso E, Edwards JE, Moore AR, et al. Opioids in chronic non-cancer pain: Systematic review of efficacy and safety. Pain. 2004; 112 (3): 372–80. doi: 10.1016/j.pain.2004.09.019 Prispelo 18. 11. 2023 217Med Razgl. 2024; 63 (3): mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 217 218 mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 218 Bruno Štern1, Barbara Perić2 varnostni rob reekscizije pri kirurški obravnavi kožnega melanoma Re-Excision Safety Margin in the Surgical Treatment of Cutaneous Melanoma IZvLEČEK KLJUČNE BESEDE: kožni melanom, varnostni rob, kirurgija, zapleti, smernice, kakovost življenja Kožni melanom je ena od najpogostejših rakavih bolezni. Kljub številnim opozorilom in javnim kampanjam, ki so izdatno prispevale k ozaveščenosti splošnega prebivalstva o dejav- nikih tveganja in načinih zaščite, se incidenca v zadnjih desetletjih stalno povečuje. Po trenutno veljavnih smernicah naj bi obravnava po ugotovljenem sumu na melanom pote- kala dvostopenjsko, najprej z diagnostično ekscizijsko biopsijo in diagnozo patologa ter kasnejšo reekscizijo brazgotine. Namen reekscizije je popolna odstranitev primarnega tumorja in hkrati morebitnih mikrosatelitov ter prizadetih limfnih vodov. S tem se želi- mo v čim večji meri izogniti ponovitvam, ki močno negativno vplivajo na preživetje bol- nikov. Ob tem se pojavlja vprašanje, kako velik varnostni rob je potreben, glede na to, da večje kožne poškodbe predstavljajo večje tveganje za zaplete, kot so krvavitve, okužbe in potreba po kožnih presadkih. Glede obsega reekscizije trenutno ni soglasja niti med vodil- nimi organizacijami, ki pripravljajo priporočila, dodatno negotovost pri odločitvi o opti- malnem načinu kirurške obravnave kožnega melanoma pa prinaša napredek sistemskega zdravljenja. V članku predstavljamo aktualna priporočila in smernice različnih organi- zacij ter njihovo primerjavo. aBSTRaCT KEY WORDS: cutaneous melanoma, safety margin, surgery, complications, guidelines, quality of life Cutaneous melanoma is one of the most common types of cancer. Despite warnings and public campaigns, which have substantially improved the general public’s awareness of major risk factors and means of protection, the incidence of cutaneous melanoma has been constantly increasing over the last couple of decades. Current guidelines suggest a two-step approach to cutaneous melanoma management: first, an excision biopsy with a diagnosis confirmation done by a pathologist, followed by a re-excision of the scar. This re-excision includes a sufficient safety margin to ensure complete removal of the primary tumor, potential microsatellite lesions, and affected lymphatic ducts. The question about how large a safety margin is necessary arises, given that larger skin defects present a greater ¹ Bruno Štern, štud. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana; bruno.stern12@gmail.com ² Doc. dr. Barbara Perić, dr. med., Oddelek za kirurško onkologijo, Onkološki inštitut Ljubljana, Zaloška cesta 2, 1000 Ljubljana; Katedra za onkologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Zaloška cesta 2, 1000 Ljubljana 219Med Razgl. 2024; 63 (3): 219–27 • doi: 10.61300/mr6303777 • Pregledni članek mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 219 • Pigmentiranost: ljudje s svetlejšo, manj pigmentirano kožo ter svetlimi ali rdeč- kastimi lasmi (Fitzpatrickova razreda I in II) so slabše zaščiteni pred negativnimi učinki ultravijoličnega sevanja. • Prisotnost melanocitnih nevusov: prisot- nost benignih melanocitnih kožnih spre- memb je povsem normalna, pri posamez- nikih z več kot 100 nevusi pa se verjetnost za pojav maligne spremembe poveča za sedemkrat. Posebno pozornost je treba nameniti spremembam, ki jih označujemo kot atipične melanocitne nevuse. • Predhodni kožni rak: pretekla anamneza melanoma v prvih nekaj letih po odkritju bolezni poveča možnost ponovitve za desetkrat, medtem ko prisotnost plošča- toceličnega karcinoma ali bazalnoceli- čnega karcinoma poveča verjetnost pojava melanoma za štirikrat. • Družinska anamneza: sorodnik v prvem kolenu z diagnozo melanoma poveča ver- jetnost melanoma pri posamezniku za dvakrat. • Izpostavljenost ultravijoličnemu seva- nju: predstavlja glavni dejavnik tveganja. Koža je posebej občutljiva v obdobju otroštva in mladostništva. Najnevarnejša je ponavljajoča se pretirana izpostavlje- nost soncu, ki vodi v nastanek melano- ma in situ, ta pa lahko preide v invazivni melanom. Dolgoletna izpostavljenost soncu je sicer manj pomemben dejavnik tveganja pri razvoju melanoma kot pri ploščatoceličnem kožnem raku, vseeno pa poveča verjetnost za pojav posebne obli- ke melanoma, imenovane lentigo maligna. Veliko škode je v preteklosti povzročila 220 Bruno Štern, Barbara Perić varnostni rob reekscizije pri kirurški obravnavi kožnega melanoma risk of complications, such as bleeding, infections and the need for skin grafts. There is currently no consensus regarding the scope of re-excision, even amongst the leading orga- nizations that prepare recommendations. The advancement of systemic therapy also brings additional uncertainty to the decision-making process about the optimal method for the surgical treatment of cutaneous melanoma. In this article, we present and compare cur- rent recommendations and guidelines of various organizations. UvOD Kožni melanom sodi med najpogostejše vrste raka, saj predstavlja kar 4 % novood- kritih rakov v Sloveniji. To za leto 2019 pomeni 637 novih bolnikov. Zavzema šesto mesto po pogostosti, tik za nemelanomskim kožnim rakom, rakom pljuč, dojke, prosta- te ter debelega črevesa in danke. Incidenca stalno narašča, kar najverjetneje lahko pri- pišemo izboljšanim diagnostičnim možno- stim in vedno večji osveščenosti splošnega prebivalstva. V zadnjih 20 letih je tako incidenca narasla z 12,4 na 100.000 prebi- valcev v letu 2000 na 23,8 na 100.000 pre- bivalcev v letu 2010, po zadnjih podatkih iz leta 2020 pa znaša že 30,5 na 100.000 pre- bivalcev. Kljub povečanemu številu obole- lih umrljivost bolnikov z melanomom ostaja bolj ali manj stalna ter se od leta 2010 do danes giblje med 5,5 in 6,5 na 100.000 pre- bivalcev. Relativno petletno preživetje danes znaša že skoraj 90 % (1–3). Podatki o incidenčnih merah za Slovenijo se v veliki meri ujemajo s podatki večine evropskih držav, v svetovnem merilu pa je opaziti velike razlike. Vzrok temu je razli- čna izpostavljenost dejavnikom tveganja, ki jih v grobem delimo na genetske (tj. dejavnike, na katere ne moremo vplivati) in okoljske (tj. dejavnike, na katere lahko vplivamo): • Spol: čeprav je pri nas pojavljanje ena- komerno razporejeno med spoloma (v letu 2019 je zbolelo 319 moških in 318 žensk), v državah z večjimi incidencami (npr. v Avstraliji) opažajo, da moški zbolevajo 1,5-krat pogosteje kot ženske in imajo tudi slabši klinični izid. mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 220 uporaba solarijev, ki so danes v nekate- rih državah celo prepovedani. • Imunska oslabljenost: bolniki z oslablje- nim imunskim sistemom, predvsem po presaditvah solidnih organov, imajo večjo verjetnost razvoja številnih malignomov. Med drugim to velja tudi za melanom, katerega incidenca se poveča za od dva- do štirikrat. Veliko pogostejši od melanoma so različni benigni melanocitni tumorji, med katerimi so najpogostejši melanocitni nevusi. Gre za lokalne proliferacije melanocitov, ki jih glede na položaj melanocitnih gnezd v koži ločimo na junkcijske, sestavljene in intra- dermalne. Nevusi praviloma ne predstav- ljajo nevarnosti za maligno spremembo, saj se ta pojavi pri 1 na 100.000 prebivalcev, večina melanomov pa nastane de novo. Pri displastičnih nevusih se prehod v melanom pojavlja s pogostnostjo približno 1 na 3.000 prebivalcev (4). STRaNDaRDNa OBRavNava KOŽNEGa MELaNOMa Obravnavo vsakega bolnika začnemo s podro- bno anamnezo, temeljitim kliničnim pre- gledom in pregledom dokumentacije dose- danjega kirurškega zdravljenja ter izvida patologa. Sledi ocena tveganja bolezni. Nadaljnja klinična pot se med posamezni- mi bolniki razlikuje glede na dejavnike, ki vplivajo na napoved izida bolezni (debeli- na po Breslowu, prisotnost razjede, prisot- nost mikrozasevkov). Natančen opis pri- poročil obravnave kožnega melanoma (dostopen na spletni strani Onkološkega inštituta Ljubljana) sicer presega okvire tega članka, vendar si za okvirno predsta- vo velja zapomniti, da pri kožnih melano- mih stadijev I in IIa zadošča lokalen izrez, pri tumorjih stadijev IIb ali več pa se poleg kirurške obravnave poslužujemo še dopol- nilnega sistemskega zdravljenja. Obravnava bolnikov stadija III je odvisna od prisotnosti klinično okultnih ali odkritih zasevkov, bolnike stadija IV pa zdravimo večdisci- plinarno. Večdisciplinarni pristop je sicer vedno del dobre obravnave bolnikov s kož- nim melanomom, saj dokazano izboljša kakovost življenja in preživetje, nujen pa je predvsem pri bolnikih s stadijem, enakim ali višjim od IIa (3). Sodobno kirurško zdravljenje kožnega melanoma je dvostopenjsko. Prične se z dia- gnostično ekscizijo, ki ji po tem, ko prepa- rat pregleda patolog, sledi široka reekscizija z varnostnim robom širine 0,5–2 cm glede na debelino po Breslowu. Pri reeksciziji napravimo vretenasto ekscizijo do globine povrhnje fascije. Pri načrtovanju kirurške- ga reza smo pozorni na pričakovan končni funkcionalni in estetski vidik. Obstaja vrsta različnih shem, npr. Langerjeve linije in lini- je napetosti sproščene kože (angl. relaxed skin tension lines, RSTL), ki naj bi olajšale usmerjenost ekscizije. V praksi velja, da je najboljši pristop prilagojen posameznemu bolniku. Kirurg neposredno pred incizijo z nagubanjem kože preveri optimalen potek reza v smeri kožnih gub (5). Še posebej pre- vidni moramo biti pri posegih na področ- ju obraza in v poteku pomembnih živčnih struktur. Glavni namen takšnega dvosto- penjskega načina zdravljenja je odstrani- tev celotnega primarnega tumorja, hkrati z morebitnimi mikrosateliti in prizadetimi limfnimi vodi. Zelo malo je podatkov iz razi- skav, ki bi opisovali pomen globine eksci- zije, vendar za zdaj velja, da ni potrebe po doseganju varnostnega roba 1 cm v globi- no, temveč je dovolj ekscizija do vključno povrhnje fascije (6). Morebitni neuspeh kirurškega posega se kaže z lokalno pono- vitvijo bolezni ter posledično slabšo napo- vedjo izida bolezni oz. večjo umrljivostjo. Ponovitev bolezni se pojavlja pri približno 10 % bolnikov brez zasevkov v varovalne bezgavke. Približno 40 % teh se pojavi v obliki lokalne ali in-transit ponovitve, 40% v obliki oddaljenih zasevkov in preostalih 20 % v obliki zasevkov v bezgavkah. Zanimivo je, da se po opravljeni biopsiji 221Med Razgl. 2024; 63 (3): mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 221 varovalne bezgavke (angl. sentinel node biopsy, SNB) pri bolnikih z mikrozasevki ponovitve pojavljajo precej pogosteje, pri kar 33 % bolnikov. To nakazuje, da je izid SNB eden najpomembnejših napovednih dejavnikov tako za ponovitev bolezni kot za preživetje. Največje tveganje za lokalno ponovitev bolezni naj bi predstavljale višja starost (predvsem nad 80 let), lokacija pri- marnega melanoma na glavi ali vratu, debe- lina po Breslowu več kot 3mm in prisotnost razjede. Glede na raziskavo Thomasa in sodelavcev obstajajo razlike glede tveganja za ponovitev bolezni tudi med spoloma, pri čemer imajo moški večjo verjetnost pono- vitve.Kakršna koli oblika ponovitve bolezni ima negativen vpliv na preživetje. V primeru lokalne oz. in-transit ponovitve se petletno preživetje zmanjša s 87,7 na 74,5 %, pri bol- nikih s ponovitvijo bolezni v bezgavkah s 87,7 na 64,2%, v primeru ponovitve v odda- ljenih organih pa petletno preživetje upade na samo 49,4 % (7). PRIMERJava PRIPOROČIL vaRNOSTNEGa ROBa REEKSCIZIJE KOŽNEGa MELaNOMa Priporočila in mnenja glede širine var- nostnega roba se med posameznimi orga- nizacijami in državami razlikujejo. V osno- vi pri izbiri varnostnega roba poskušamo loviti ravnotežje med željo po čim bolj zanesljivi odstranitvi mikrosatelitnih, sub- kliničnih sprememb na eni strani in pov- zročitvijo čim manjše kožne poškodbe na drugi. Večji obseg odstranjenega tkiva je povezan s slabšim estetskim izidom in negativnim psihološkim vplivom na bol- nike. Poleg tega se lahko zaradi lokacije tumorja, še posebej v področju glave in vratu, pojavijo funkcionalne pomanjklji- vosti, ki prav tako zmanjšujejo kakovost življenja. Kot glavna dejavnika za lokalno ponovitev kožnega melanoma se omenjata debelina primarnega tumorja po Breslowu in širina varnostnega roba. Slednji se kot pomemben napovedni dejavnik omenja že v obravnavi melanoma in situ, kjer je histo- patološki varnostni rob manj kot 4 mm (kar ustreza kliničnemu robu manj kot 5 mm) povezan z večjo verjetnostjo ponovitve bole- zni. Zaradi pogoste napačne razlage je treba opozoriti na razliko med širino kliničnega in patološkega varnostnega roba, ki nastane zaradi fiksacije preparata v formalinu, ki pov- zroči njegovo skrčenje. Ugotovili so, da širi- na kliničnega roba 6,5 mm ustreza širini patološkega roba 3 mm (6). Za uspešno preprečevanje lokalnih ponovitev kožnega melanoma je Inštitut za melanom Avstralije (Melanoma Institute Australia, MIA) predlagal kirurški rob vsaj 1 cm za melanome z debelino po Breslowu do 1 mm, še posebej pri bolnikih z dezmo- plastično, akralno in lentigo maligna obli- ko melanoma. S tem priporočilom se stri- njajo praktično vse organizacije, razlike se pričnejo pojavljati v priporočilih za mela- nome večje debeline (tabela 1). Pri spre- membah debeline med 1 in 2 mm v razi- skavi, ki jo je izvedel MIA, ni bilo opaziti razlike v ponovitvah bolezni in preživetju med 1- in 2-cm varnostnim robom, izidi pa so bili očitno slabši pri ekscizijah z robom, manjšim od 1cm. Za tumorje stadija T3 (kar ustreza debelini po Breslowu 2–4 mm) so rezultati pokazali zmanjšanje pojavljanja lokalnih in in-transit zasevkov ter poveča- nje preživetja brez bolezni (angl. disease-free survival, DFS) pri varnostnem robu, večjem od 1 cm. Pri debelini tumorja več kot 4 mm se je kot učinkovita izkazala ekscizija z var- nostnim robom vsaj 2 cm. Avstralski stro- kovnjaki zaključujejo, da je varnostni rob, manjši od 1 cm, neprimeren za tumorje stadijev T1 in T2 ter varnostni rob, manj- ši od 2 cm, neprimeren za tumorje stadijev T3 in T4. S tem bi se namreč povečala ver- jetnost lokalnih ponovitev, čeprav dokazov o zmanjšanem za melanom specifičnem preživetju niso našli (6). Tudi Svetovna zdravstvena organizacija (World Health Organization, WHO) ugotavlja, da za tumor- je debeline manj kot 2 mm varnostni rob, 222 Bruno Štern, Barbara Perić varnostni rob reekscizije pri kirurški obravnavi kožnega melanoma mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 222 večji od 3 cm, nima pomembnih predno- sti pred varnostnim robom širine 1 cm. Raziskava Raziskovalne skupine za melanom Združenega kraljestva (United Kingdom Melanoma Study Group, UK MSG) je za melanome debeline več kot 2 mm poroča- la o statistično pomembnem slabšem izidu zdravljenja pri varnostnem robu 1 cm v pri- merjavi z varnostnim robom, večjim od 3 cm (8). Trenutno poteka raziskava Preizkus varnostnih robov pri melanomu II (angl. Melanoma Margins Trial-II, MelMarT-II). Je prva mednarodna, randomizirana, nadzo- rovana raziskava, ki preučuje širino roba ponovne ekscizije. V njej sodelujejo tudi Onkološki inštitut Ljubljana in slovenski bolniki s kožnim melanomom. Predstavlja nadgradnjo in dopolnitev raziskave Preizkus varnostnih robov pri melanomu I (angl. Melanoma Margins Trial-I, MelMarT-I), ki je primerjala kakovost življenja ter pojav nevropatske bolečine pri obravnavi mela- nomov debeline več kot 1mm glede na var- nostni rob 1 cm oz. 2 cm. Raziskava je bila zasnovana kot odgovor na vedno glasnej- še pomisleke kirurgov onkologov o upra- vičenosti večje širine varnostnega roba 223Med Razgl. 2024; 63 (3): glede na povečano verjetnost zapletov, povezanih s takšno obravnavo, hkrati pa se je s tem lotila tudi težav, nastalih zaradi ne- usklajenosti priporočil različnih krovnih organizacij. Ker se incidenca melanoma iz leta v leto povečuje, prizadeti pa so vedno mlaj- ši bolniki (več kot 45 % bolnikov je mlajših od 65 let), je potreba po kvalitetnih podat- kih v strokovni javnosti zelo velika. Zavedati se je treba, da ob ustrezni obravnavi več kot 80% bolnikov z diagnozo primarnega mela- noma preživi 10 let, pri čemer velika veči- na poleg kirurškega posega ne potrebuje dodatnega zdravljenja. Kakovost življenja je zato eden najpomembnejših kazalcev dobre obravnave. Podatki iz Velike Britanije kaže- jo, da se kar 8 % operiranih bolnikov spo- pada s kronično zmerno do hudo nevro- patsko bolečino. Še posebej opazen je upad kakovosti življenja pri bolnikih, ki so imeli odstranjen melanom na okončini, in tistih, ki so potrebovali rekonstrukcijske posege (11). Ugotovitve raziskave MelMarT-I so pokazale statistično pomembno večjo potrebo po rekonstrukciji pri varnostnem robu 2cm v primerjavi z varnostnim robom 1 cm (34,9 % proti 13,6 %) (12). Posledična Tabela 1. Priporočeni varnostni robovi pri reeksciziji melanoma, predstavljeni leta 2022 na 18. kongresu Evropskega združenja za dermatoonkologijo (9, 10). NCCN – Nacionalna celovita mreža za boj proti raku (National Comprehensive Cancer Network), EADO – Evropsko združenje za dermatoonkologijo (European Association of Dermato-Oncology), EDF – Evropski dermatološki forum (European Dermatology Forum), EORCT – Evropska organizacija za raziskave in zdravljenje raka (European Organization for Research and Treatment of Cancer), AUS – Avstralija (Australia), NZ – Nova Zelandija, WHO – Svetovna zdravstvena orga- nizacija (World Health Organization), UK MSG – Raziskovalna skupina za melanom Združenega kraljestva (United Kingdom Melanoma Study Group), Dutch MSG – Nizozemska raziskovalna skupina za melanom (Dutch Melanoma Study Group). Debelina varnostni rob (cm) melanoma NCCN EaDO/EDF/EORCT aUS/NZ WHO UK MSG Dutch MSG(mm) In situ 0,5–1 0,5 0,5 0,5 0,2–0,5 0,5 < 1 1 1 1 1 1 1 1–2 1–2 1–2 1 1 1–2 1 2–4 2 2 1 2 2–3 2 > 4 2 2 2 2 2–3 2 mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 223 nama, sekundarni cilji pa obsegajo ugoto- vitve o kakovosti življenja, prisotnosti nevropatske bolečine, s kirurškim posegom povezanih neželenih učinkih, pojavljanju lokalnih in oddaljenih ponovitev bolezni, preživetju, specifičnem za melanom, ter konec koncev tudi ekonomski učinkovito- sti posameznega posega (13). Poleg dejstva, da so v raziskavo vključeni slovenski bol- niki, je posebnost MelMarT-II tudi ta, da gre 224 Bruno Štern, Barbara Perić varnostni rob reekscizije pri kirurški obravnavi kožnega melanoma ekonomska dobrobit manjšega posega naj bi zaradi manjše potrebe po rekonstrukcij- skih posegih, manjšega števila dni oskrbe v bolnišnici ter manjšega števila zapletov pri posegih po ocenah za Veliko Britanijo znašala kar 1,35 milijonov funtov letno. Vzorec raziskave MelMarT-II sestavlja skoraj 3.000 bolnikov iz osmih različnih držav: Avstralije, Nove Zelandije, Šved- ske, Nizozemske, Slovenije, Kanade, Velike Britanije in ZDA. Vključeni so odrasli bol- niki z diagnozo primarnega kožnega mela- noma debeline več kot 2 mm oz. debeline 1–2 mm z razjedo (stadiji pT2b–pT4b), pri katerih od diagnostične ekscizijske biopsi- je še ni preteklo več kot 120 dni. Patolog za vsakega bolnika poleg potrditve diagnoze ob pregledu vzorca zabeleži debelino po Breslowu, podtip kožnega melanoma, širi- no razjede v milimetrih, število mitoz, pri- sotnost invazije v krvne in limfne žile, nevrotropizma in mikrosatelitov ter odda- ljenost tumorja od roba vzorca. Po bolni- kovem podpisu privolitve za sodelovanje in oceni kakovosti življenja z vprašalniki sledi randomizacija. Bolniki so v razmerju 1 proti 1 naključno razdeljeni v skupino za ekscizijo z varnostnim robom 1 cm ali v skupino za ekscizijo z varnostnim robom 2 cm. Reekscizija poteka po posebnem, natančno določenem protokolu, ki poleg običajne vretenaste ekscizije do globine fascije zahteva še slikovni dokazni material ter podrobno poročilo o načinu oskrbe poškodbe, nastale s posegom (slika 1, slika 2, slika 3). Posegu je v obeh primerih pridru- žena SNB, po potrebi pa še rekonstrukcija. Po 3, 6, 12 in 24 mesecih ter ob morebitni ponovitvi melanoma se pri bolnikih s pomoč- jo vprašalnikov spremlja prisotnost nevro- patske bolečine, vpliv na kakovost življenja in splošno zdravstveno stanje (slednje se preveri tudi po 18 mesecih ter nato letno do 10 let po posegu). Zabeleži se tudi vse ponovitve melanoma in smrtne primere. Primarni cilj raziskave je ugotoviti, ali obstaja razlika v DFS med obema skupi- 1. Linearna brazgotina 2. Označimo srednjo polovico brazgotine 3. Izmerimo varnostni rob ‘x’ 4. Zožimo konce elipse 5. Posnamemo digitalno fotografijo označenega predela (obvezno mora biti na sliki vidno ravnilo) Slika 1. Navodila za izvedbo reekscizije po protokolu raziskave Preizkus varnostnih robov pri melanomu II (angl. Melanoma Margins Trial-II, MelMarT-II), v kateri sodeluje tudi Onkološki inštitut Ljubljana. mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 224 225Med Razgl. 2024; 63 (3): Slika 2. Označen obseg reekscizije pred začetkom posega (15). Slika 3. Vzorec izrezanega tkiva po reeksciziji, ki je po dogovoru orientiran s šivi (15). mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 225 za prvo prospektivno raziskavo, ki obrav- nava vprašanje vpliva širine roba reeksci- zije na uspešnost zdravljenja kožnega mela- noma (13, 14). V literaturi se pojavljajo posamezne raziskave, ki nakazujejo na morebiten ne- ugoden učinek ekscizij z manjšim varnostnim robom. Wheatley in sodelavci so opazili poslabšanje preživetja, specifičnega za mela- nom, pri varnostnem robu 1–2 cm v pri- merjavi s 3–5 cm, vendar so za zdaj mnenja glede dotične raziskave deljena, saj je bilo poročanje o stanju varovalnih bezgavk ter prisotnosti razjed primarnega tumorja pomanjkljivo. To bi lahko imelo vpliv na pravilnost njihovih zaključkov (16). Kot ena od alternativ široki eksciziji se omenja stopenjska ekscizija. Ta bi bila smiselna, glede na ugotovitve, da naj bi kar 10 % bol- nikov potrebovalo obsežnejšo ekscizijo, kot jo navajajo trenutno veljavna priporočila (17). Pojavljanje tumorskih celic v vzorcih široke ekscizije naj bi se gibalo med 0 in 4,2 %, kar pomeni, da večini bolnikov rutin- sko izvajanje takšnih posegov ne koristi. Prav tako naj ne bi bilo trdnih dokazov, da ima dvostopenjska obravnava s široko ekscizijo kakršne koli prednosti pred eksci- zijo v zdravo tkivo v sklopu diagnostične ekscizijske biopsije (18). Glede na to, da se zapleti kot posledica kirurškega posega pojavljajo pri 5–10 % bolnikov, bi bilo morda treba razmisliti o upravičenosti sedanjega načina zdravljenja s široko eksci- zijo. Vsekakor niso zanemarljive ugotovitve, predstavljene v članku Laua in sodelavcev z naslovom Primum non nocere, da zapleti v sklopu široke ekscizije vplivajo na pove- čanje obolevnosti bolnikov z melanomom. Pri 6,6 % bolnikov se pojavijo težave z rano po kirurškem posegu, pri 10,9 % težave z brazgotinjenjem tkiva, kar 10 % bolnikov se spopada s psihološkim stresom, 0,4 % bolnikov pa je obremenjenih s kozmetičnim izidom posega (19). Kronična bolečina se pojavlja pri 8,6 % bolnikov. Čeprav večina bolnikov poroča o minimalnem vplivu na vsakodnevno življenje (zmerna do močna bolečina le pri 1,7 % bolnikov in pri 3,4 % bolnikov vsaj zmeren vpliv na vsakodnevno življenje), pa so prav mlajši bolniki bolj nagnjeni k njenemu pojavljanju (20). Pomemben vpliv na nadaljnjo usmeritev kirurških tehnik obvladovanja kožnega melanoma ima napredek sistemskega zdrav- ljenja, ki se je v zadnjem desetletju korenito izboljšalo. Uporaba sistemskega zdravljenja v okviru dopolnilnega zdravljenja po kirur- škem posegu tako ni več omejena zgolj na kožne melanome višjih stadijev, saj se pojav- ljajo poročila tudi o pozitivnem vplivu pri zdravljenju stadija II (18). ZaKLJUČKI Trenutno ni dokazov, da bi varnostni rob, večji od 2 cm, na kakršen koli način pozi- tivno vplival na izid bolezni. Poveča se le možnost zapletov, kot so povečana velikost kožne poškodbe, razprtje kirurške rane, krvavitev, okužba, potreba po rekonstruk- ciji in kožnih presadkih ter podaljšana bol- nišnična oskrba. Na končno prognozo vplivajo tudi dejavniki, ki niso neposredno vezani na primarni tumor, npr. starost in pridružene bolezni, zato mora biti obrav- nava bolnika že od samega začetka zastav- ljena kar se da celostno (21). Spremembe smernic se v prihodnosti obetajo pred- vsem na račun uvajanja sistemskega zdrav- ljenja v obravnavo kožnega melanoma nižjih stadijev, s čimer bi se lahko zmanj- šal obseg reekscizije primarne brazgotine. V želji po poenotenju priporočil bi bile dobrodošle nadaljnje raziskave, tako glede obsega varnostnega roba kot primerjave celotne diagnostične ekscizije z dvosto- penjsko široko ekscizijo. 226 Bruno Štern, Barbara Perić varnostni rob reekscizije pri kirurški obravnavi kožnega melanoma mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 226 LITERaTURa 1. Zadnik V, Primic Zakelj M, Lokar K, et al. Cancer burden in Slovenia with the time trends analysis. Radiol Oncol 2017; 51 (1): 47–55. doi:10.1515/raon-2017-0008 2. Rak v Sloveniji 2020 [internet]. Ljubljana: Onkološki inštitut Ljubljana, Epidemiologija in register raka, Register raka Republike Slovenije; 2022 [citirano 2023 May 23]. Dosegljivo na: https://www.onko-i.si/fileadmin/onko/ datoteke/rrs/lp/letno_porocilo_2020.pdf 3. Perić B, Martina Reberšek M, Mesti T, et al. Kožni melanom, klinična pot. Onkološki inštitut Ljubljana [inter- net]. Ljubljana: Onkološki inštitut Ljubljana; 2020 [citirano 2023 May 23]. Dosegljivo na: https://www.onko- i.si/fileadmin/onko/datoteke/Strokovna_knjiznica/klinicne_poti/Kozni_melanom_klinicna_pot_2020.pdf 4. MIA: Melanoma Essentials – A Concise Guide, Edition 2.0 [internet]. Australia: Melanoma Institute Australia; 2015 [citirano 2023 May 27] ISBN: 978-0-9924548-0-7. Dosegljivo na: https://books.apple.com/si/book/ melanoma-essentials/id997229488 5. Hayes M. The basics. In: Hayes M. Practical skin cancer surgery. 1st ed. Chatswood: Elsevier Australia; 2014. p. 60–75. 6. Ross MI, Balch CM. Excision margins of melanoma make a difference: New data support an old paradigm. Ann Surg Oncol. 2016; 23 (4): 1053–6. doi: 10.1245/s10434-015-4950-0 7. Thomas DC, Han G, Leong SP, et al. Recurrence of melanoma after a negative sentinel node biopsy: Predictors and impact of recurrence site on survival. Ann Surg Oncol. 2019; 26 (7): 2254–62. doi: 10.1245/s10434-019-07369-w 8. NICE: Evidence reviews for surgical and histological excision margins for people with stage 0 to II melanoma: Melanoma: assessment and management: Evidence review C [internet]. London: National Institute for Health and Care Excellence (NICE); 2022 [citirano 2023 May 29]. Dosegljivo na: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/ NBK588626/ 9. Ethun CG, Delman KA. The importance of surgical margins in melanoma. J Surg Oncol. 2016; 113 (3): 339–45. doi: 10.1002/jso.24111 10. Garbe C, Amaral T, Peris K, et al. European consensus-based interdisciplinary guideline for melanoma. Part 2: Treatment - Update 2022. Eur J Cancer. 2022; 170: 256–84. doi: 10.1016/j.ejca.2022.04.018 11. Thomson C, Cassell O, Peach H, et al. Neuropathic pain following wide local excision and sentinel lymph node biopsy for cutaneous melanoma: A multicentre study. Melanoma Res. 2017; 27 (2): 121–5. doi: 10.1097/ CMR.0000000000000321 12. Moncrieff MD, Gyorki D, Saw R, et al. Correction to: 1 versus 2-cm excision margins for pT2-pT4 primary cuta- neous melanoma (MelMarT): A feasibility study. Ann Surg Oncol. 2018; 25 (Suppl 3): 991. doi: 10.1245/s10434- 018-6612-5. Erratum for: Moncrieff MD, Gyorki D, Saw R, et al. 1 versus 2-cm excision margins for pT2-pT4 primary cutaneous melanoma (MelMarT): A feasibility study. Ann Surg Oncol. 2018; 25 (9): 2541–9. doi: 10.1245/s10434-018-6470-1 13. Rossi AJ, Verbus EA, Faries MB, et al. A phase III, multicenter, randomized controlled trial investigating 1-cm versus 2-cm surgical excision margins for stage ii primary cutaneous melanoma (MelMarT-II). Ann Surg Oncol. 2022; 29: 4050–1. doi: 10.1245/s10434-022-11766-z 14. Melanoma and Skin Cancer Trials Limited: Melanoma Margins Trial-II: 1cm v 2cm wide surgical excision mar- gins for AJCC stage II primary cutaneous melanoma (MelMarT-II) [internet]. Melbourne: Melanoma and Skin Cancer Trials Limited; c2023 [citirano 2023 May 20]. Dosegljivo na: https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03860883 15. Perić B. Arhiv slikovnega gradiva za potrebe raziskave MelMarT-II 16. Madu M, van Akkooi AC. Response to Wheatley et al., "Surgical excision margins in primary cutaneous melanoma: A meta-analysis and Bayesian probability evaluation", Cancer Treatment Reviews. Cancer Treat Rev. 2016; 45: 76. doi: 10.1016/j.ctrv.2016.03.008 17. Himeles JR, Criscito MC, Lee N, et al. Staged melanoma excision requires larger margins for tumor clearance and results in low rates of recurrence. Arch Dermatol Res. 2023; 315 (4): 933–42. doi: 10.1007/s00403-022-02426-z 18. Zijlker LP, Eggermont AMM, van Akkooi ACJ. The end of wide local excision (WLE) margins for melanoma? Eur J Cancer. 2023; 178: 82–7. doi: 10.1016/j.ejca.2022.10.028 19. Lau KL, Bradish T, Rannan-Eliya S. 'Primum non nocere': How harmless is routine wide local excision for AJCC stage IA melanoma? Ann R Coll Surg Engl. 2020; 102 (7): 483–7. doi: 10.1308/rcsann.2020.0050 20. Høimyr H, von Sperling ML, Rokkones KA, et al. Persistent pain after surgery for cutaneous melanoma. Clin J Pain. 2012; 28 (2): 149–56. doi: 10.1097/AJP.0b013e31822a6887 21. Gaetano L, Domenico B, Lo SN, et al. Association between excision margins and local recurrence in 1407 patients with primary in situ melanomas. JAAD Int. 2022; 8: 102–8. doi: 10.1016/j.jdin.2022.06.001 Prispelo 20. 11. 2023 227Med Razgl. 2024; 63 (3): mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 227 228 mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 228 Benjamin Zupančič1 Pemphigus foliaceus s sekundarno okužbo: klinični primer iz humanitarno-medicinske odprave v Keniji Pemphigus Foliaceus with a Secondary Infection: A Case Report from a Humanitarian Medical Expedition in Kenya IZvLEČEK KLJUČNE BESEDE: pemphigus foliaceus, znak Nikolskega, bulozna dermatoza, bulozni impetigo, superokužba Predstavljamo klinični primer 18-letnega fanta, ki je bil obravnavan v sklopu humani- tarno-medicinske odprave v zahodni Keniji. Na kliniko je prišel z generaliziranimi bole- čimi spremembami kože in s sistemsko prizadetostjo, kar je v kombinaciji s pomanjkanjem dostopnih diagnostičnih orodij predstavljalo težko diagnostično dilemo. Na podlagi podrob- ne anamneze, v kateri je med drugim opisoval podobno epizodo kožnih sprememb v pre- teklosti, in kliničnega pregleda, v sklopu katerega smo ugotovili bulozne spremembe s pozitivnim znakom Nikolskega, smo postavili delovno diagnozo pemphigus foliaceus, ene od avtoimunih buloznih dermatoz. Zaradi nenadnega poslabšanja kožne simptomatike in pojava sistemskih znakov okužbe smo postavili sum na sekundarno okužbo neznane- ga izvora in obe stanji zdravili po uveljavljenih mednarodnih smernicah. Dosegli smo normalizacijo splošnega stanja in izrazito izboljšanje kožne simptomatike s popolno pre- kinitvijo nastajanja novih sprememb. V članku želimo poudariti klinične dileme, pove- zane z omejenim dostopom do diagnostičnih orodij in zdravljenja z zdravili, s katerimi se soočajo mnogi zdravstveni delavci v podsaharski Afriki, in poudariti pomembnost podrob- ne anamneze ter poglobljenega znanja kliničnega pregleda v takih kliničnih primerih. aBSTRaCT KEY WORDS: pemphigus foliaceus, Nikolsky sign, bullous dermatosis, bullous impetigo, superinfection We present a clinical case of an 18-year-old patient treated during a humanitarian medi- cal expedition in western Kenya. He presented to the clinic with generalized painful skin lesions and systemic symptoms, which presented a tough clinical dilemma due to the lack of available diagnostic tools and equipment. Based on the clinical history of a simi- lar episode of skin changes in the past, and physical examination significant for bullae with a positive Nikolsky sign, we diagnosed him with pemphigus foliaceus, a rare autoim- mune bullous disease. Due to the recent abrupt deterioration of his dermatological and 1 Benjamin Zupančič, dr. med., dipl. pol., Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana; Sekcija za tropsko in potovalno medicino Slovenskega zdravniškega društva, Japljeva ulica 2, 1000 Ljubljana; benjamin.zupancic21@gmail.com 229Med Razgl. 2024; 63 (3): 229–41 • 10.61300/mr6303888 • Prikaz primera mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 229 general condition prior to the initial presentation at the clinic, we also diagnosed him with superinfection of skin lesions with an unknown causative agent. We treated both conditions in accordance with internationally accepted guidelines and achieved a nor- malization of his general condition and a significant improvement of the skin lesions with a complete absence of any new bullous changes. We aim to emphasize the diagnostic uncer- tainty and dilemmas caused by the lack of access to diagnostic tools, with which health practitioners in the rural areas of Sub-Saharan Africa are faced daily. We furthermore want to highlight the crucial role of a detailed clinical history and the extensive understanding of the physical examination techniques in such working conditions. v področju pazduh, na hrbtu in glavi ter bile vedno večje. Nazadnje so se pojavile tudi na okončinah in so ob prvem pregledu na kliniki pokrivale celotno telo. Po spontanem razpoku mehurjev so se po njegovih bese- dah boleče spremembe počasi spontano zacelile, vendar so se na prizadetih mestih po zacelitvi pojavljale privzdignjene in hrapave tvorbe. Kožne spremembe niso povzročale srbeža. Od začetka pojava spre- memb je opažal nenamerno izgubo telesne mase. V zadnjem mesecu se je stanje kože izrazito poslabšalo, navedel je hudo bolečino, občutek splošne šibkosti, pomanjkanje teka in vročino. Bolečino je omilila krema s kom- binacijo antibiotika (gentamicin), anti- mikotika (klotrimazol) in kortikosteroida (betametazon), ki jo je njegova mama kupo- vala v lokalni lekarni. Povedal je, da zara- di iznakaženega videza že šest mesecev ni bil v javnosti, prekinil je tudi obiskovanje srednje šole, bolečina pa je oteževala vsak- danja opravila, kot so umivanje, gibanje in pomoč v gospodinjstvu. Navedel je podoben izbruh kožnih spre- memb pred tremi leti. Nekaj mesecev po pojavu prvih kožnih simptomov je bil hospitaliziran na dermatološkem oddelku terciarne bolnišnice v večjem mestu, kjer so glede na k nam prineseno zdravstveno dokumentacijo klinično postavili sum na Stevens-Johnsonov sindrom (SJS). Ker se kožne spremembe po podpornem zdravlje- nju niso začele izboljševati, so brez jasne dia- gnoze uvedli zdravljenje s prednizolonom 230 Benjamin Zupančič Pemphigus foliaceus s sekundarno okužbo: klinični primer iz … UvOD Predstavljamo klinični primer iz humani- tarno-medicinske odprave, kjer smo s kole- gi z Medicinske fakultete v Ljubljani pod okriljem Sekcije za tropsko in potovalno medicino Slovenskega zdravniškega društva v vasi Majiwa na zahodu Kenije tri mese- ce delali na lokalni kliniki, ki nudi brez- plačno zdravstveno oskrbo in zdravila za prebivalstvo. Klinika nima redno zaposle- nih zdravnikov in ima omejen nabor dostop- nih diagnostičnih preiskav. Poleg tega večina lokalnih prebivalcev nima zdrav- stvenega zavarovanja in zaradi finančnih razlogov nima dostopa do večine zdrav- stvenih storitev, ki jih nudijo bolnišnice v regiji. Bolniki so ob prvem obisku klini- ke zato pogosto v slabšem splošnem stanju, njihove bolezni pa bolj napredovale, kot bi pričakovali na primarni zdravstveni ravni v Sloveniji. Klinika je od svoje ustanovitve pred 20 leti postala pomemben del lokal- ne skupnosti in stkale so se številne prija- teljske vezi med prostovoljci iz Slovenije in lokalnimi prebivalci, ki odpravam pomagajo pri delu na kliniki. KLINIČNI PRIMER Na kliniki je zdravstveno pomoč poiskal 18- letni fant, ki je kot glavno težavo navajal pri- bližno osem mesecev trajajočo kožno simptomatiko. Začetne težave je opisal kot spontan pojav majhnih bolečih mehurjev na prsih in vratu, napolnjenih s prozorno teko- čino. Spremembe so se nato začele pojavljati mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 230 iv., po katerem se je stanje izrazito izbolj- šalo. Po izboljšanju so uvedli prednizolon per os s postopnim zmanjševanjem odmer- ka in ga odpustili v domačo oskrbo. Ob zmanjšanju odmerka na 5 mg prednizolo- na dnevno je bilo stanje kože normalno, brez ponovitev bolezni. Zaradi finančnih težav družine je po nekaj mesecih na vzdrževal- nem odmerku prenehal z jemanjem pred- nizolona (dve leti pred prvo obravnavo na naši kliniki), na redne dermatološke pre- glede pa ni hodil zaradi omejenega dosto- pa do zdravstvene oskrbe med epidemijo koronavirusne bolezni 2019 in pomanjka- nja finančnih sredstev. Ni navedel drugih kroničnih bolezni ali kroničnega zdravlje- nja z zdravili, družinska anamneza je bila brez posebnosti. Klinični telesni pregled Ob pregledu je bil bolnik zmerno bolečin- sko prizadet. Vitalni znaki so bili v mejah normale, z izjemo telesne temperature, ki je znašala 38,2 °C. Bil je normalno pokreten, vendar podhranjen z indeksom telesne mase (ITM) 15,4 kg/m2 (1,79 m; 50 kg). Na koži smo našli številne spremembe, na okončinah predvsem mehurje premera 1–3cm in plitke erozije ter hiperpigmentirane lise na mestih počenih mehurjev (slika 1). Največ mehurjev je bilo v predelih kožnega drgnjenja, predvsem v področju pazduh in na lateralnih površinah prstov rok. Na trupu so prevladovali keratinizirani plaki premera 0,5–3cm, podobni seboroični keratozi (slika2, slika 3), na glavi in vratu pa luske, ki so povzročale delno alopecijo (slika 4). Na ustni, očesni in genitalni sluznici nismo našli sprememb. Posreden znak Nikolskega je bil ob prvem pregledu na kliniki pozitiven. Koža je imela izrazito neprijeten vonj. Ob pregledu drugih organskih sistemov nismo ugotovili odstopanj. Meritev hemo- globina v venski krvi je znašala 10,2 g/dl, kar pomeni blago anemijo. Bolnik je bil potrjeno HIV-negativen. Postavitev diagnoze Diagnostični izziv dermatoloških bolezni v podsaharski Afriki med drugim predstavlja pomanjkanje slikovnega gradiva dermato- patologij na temni koži. Slikovno gradivo 231Med Razgl. 2024; 63 (3): Slika 1. Počeni mehurji na dlaneh ob prvem pregledu. Na prstih je nekaj še nepočenih mehurjev. Slika 2. Stanje kože trupa ob prvem pregledu. mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 231 večine referenčnih besedil in strokovne literature prikazuje bolnike s svetlo kožo, kožne spremembe pri mnogih boleznih pa se na temni koži kažejo drugače kot na svetli. Med odpravo smo se npr. pogosto srečevali z garjami, ki jih na beli koži pre- poznamo po srbečem, papularnem izpuš- čaju, značilnih linearnih vzorcih rovov in obkrožujočem eritemu (1). Ugotovili smo, da pri garjah na temni koži niti eritem niti rovi večinoma niso vidni. Močno omejeni smo bili tudi v naboru diagnostičnih oro- dij, zato je bila večina dermatoloških dia- gnoz postavljenih klinično. Znak Nikolskega Pri obravnavanem bolniku so v telesnem pregledu izstopali mehurji, kar je v kom- binaciji s pozitivnim posrednim (margi- nalnim) znakom Nikolskega nakazovalo na eno od avtoimunih buloznih dermatoz ali okužbo, ki povzroča bulozne spremem- be. Znak Nikolskega in njegove številne različice so klinični znak, ki nakazuje na proces akantolize – izgube strukturne inte- gritete medceličnih mostičkov med kera- tinociti povrhnjice (lat. epidermis), kar pov- zroči dermoepidermalno ločitev plasti kože in posledično nastanek mehurjev (2). Ta je lahko posledica delovanja avtoprotiteles, usmerjenih proti molekularnim elementom dezmosomov, kot npr. pri pemfigusih, lahko pa je posledica delovanja bakterijskih tok- sinov, ki encimsko cepijo elemente dezmo- somov, pri boleznih, kot so stafilokokni eks- foliativni dermatitis (angl. staphylococcal scalded skin syndrome, SSSS) ali bulozni impetigo (3–5). Klinično izzovemo znak Nikolskega z drgnjenjem kože bolnika. Pri posrednem (marginalnem) znaku Nikolskega drgne- mo kožo, ki obkroža obstoječe bulozne spre- membe, znak pa je pozitiven, če se bula raztrga in/ali razširi v smeri klinično nepri- zadete kože, nad katero smo izvajali drgnje- nje. Pri neposrednem znaku Nikolskega 232 Benjamin Zupančič Pemphigus foliaceus s sekundarno okužbo: klinični primer iz … Slika 3. Keratinizirani plaki na koži hrbta, podobni seboroični keratozi. Slika 4. Luske na obrazu. Vidna delna alopecija. mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 232 drgnemo klinično neprizadeto kožo in je pozitiven, če pride do akantolize in nastanka bulozne spremembe na mestu drgnjenja (2). Znak Nikolskega je značilen, vendar ni patognomoničen za bulozne dermatoze, pri katerih je zaradi avtoimunega procesa oslabljena arhitektura dezmosomov. Pozitiven je tudi pri buloznem impetigu, SSSS, SJS, toksični epidermalni nekrolizi in v sklopu nekaterih drugih redkih avtoimunih in genetskih bolezni. SSSS, SJS in toksična epi- dermalna nekroliza običajno nastanejo akutno, s hitrim slabšanjem kožne simp- tomatike in sistemsko prizadetostjo (6). Zaradi klinične slike in kronično napre- dujoče narave bolezni smo v diferencialno diagnozo obravnavanega bolnika uvrstili predvsem pemfiguse in bulozni impetigo. PEMFIGUSI V literaturi prevladuje razdelitev pemfi- gusov v pet oblik: vulgarni pemfigus (lat. pemphigus vulgaris, PV), pemphigus foliaceus (PF), paraneoplastični pemfigus (PP), pem- figus, povzročen z imunoglobulini A (IgAP), in herpetiformni pemfigus (lat. pemphigus herpetiformis, PH) (7, 8). PV je najpogostej- ša oblika in predstavlja 65–90 % primerov pemfigusa v Evropi in Severni Ameriki, z globalno letno incidenco 2,83 na milijon prebivalcev, ki pa se izrazito razlikuje med državami in etničnimi skupinami (9, 10). Tako je npr. incidenca PV na Finskem 0,72 na milijon prebivalcev, incidenca med judovsko populacijo v ZDA pa 32 na mili- jon prebivalcev (10). To podpira teorijo, da je razvoj bolezni povezan s specifičnimi lokusi humanih levkocitnih antigenov (HLA), ki se v nekaterih populacijah pojav- ljajo pogosteje (7, 11). Značilno se pred pojavom kožnih sprememb PV začne z raz- jedami sluznic, največkrat oralno. Pato- fiziološko gre za tvorbo avtoprotiteles imuno- globulinov G (IgG) proti dezmogleinu 3 (angl. desmoglein 3, Dsg3) in dezmogleinu 1 (angl. desmoglein 1, Dsg1) – adhezijskima molekulama iz družine kadherinov, ki sta del dezmosomov. Protitelesa se zbirajo v trnasti plasti (lat. stratum spinosum) povrhnjice (12–14). PF v Evropi in ZDA predstavlja 10–20% primerov pemfigusa in se pojavlja brez prizadetosti sluznic (7, 11, 15). Poleg tega običajno najdemo le protitelesa, usmerje- na proti Dsg1, ki se zbirajo subkornealno, v zrnati plasti (lat. stratum granulosum) povrhnjice, zaradi česar so erozije plitkej- še, mehurji pa veliko manj stabilni (12). Ob prvem pregledu tako pogosto ne najdemo buloznih sprememb, temveč le plitke ero- zije, ki jih za sabo puščajo odluščeni pokro- vi mehurjev (8). PP je zelo redek in ga obi- čajno zaznamuje obsežen stomatitis, predvsem jezika in ustnic, bulozne spre- membe kože pa so podobne PV. Najdemo IgG proti Dsg3 in plakinom. Običajno se pojavlja v sklopu paraneoplastičnega sin- droma pri limfoproliferativnih boleznih in ga spremlja visoka smrtnost (7). IgAP zaznamujejo pustule, erozije in plaki, nako- pičeni na trupu. Značilni so depoziti proti- teles imunoglobulinov A (IgA), usmerjenih proti dezmosomom in drugim antigenom v povrhnjici. Je izredno redek, z manj kot 70 primeri v strokovni literaturi (11). PH je zelo redka oblika pemfigusa, pri kateri so kožne spremembe podobne spremembam pri herpetiformnem dermatitisu, povzročajo pa ga IgG, usmerjeni proti Dsg (16). Pemphigus foliaceus Glede na klinični videz kožnih sprememb našega bolnika in odsotnost mukoznih lezij smo ocenili, da je najverjetnejša diagnoza PF. Epidemiološko je sporadična oblika PF zelo redka, z globalno incidenco pod 1 na milijon prebivalcev, hkrati pa se najpogo- steje pojavlja med 40. in 60. letom starosti, med mladostniki in mladimi odraslimi pa je izredno redka (9, 11). Obstajajo endemi- čne oblike PF, npr. oblika Fogo Selvagem v Braziliji, kjer je prevalenca PF na nekaterih podeželskih območjih čez 3 % (17). Poleg 233Med Razgl. 2024; 63 (3): mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 233 tega je bila ugotovljena visoka incidenca PF med mlajšimi osebami v južni Tuniziji, zaradi česar avtorji ocenjujejo, da gre za še eno obliko endemičnega PF (18). Endemične oblike PF običajno prizadenejo otroke in mlajše odrasle na omejenih geografskih območjih (19, 20). V primeru Fogo Selvagem v Braziliji je bila ugotovljena povezava med incidenco PF in prisotnostjo določenih vrst hematofagnih žuželk (črne muhe, peš- čene muhe in triatomine) ter specifičnih HLA-genotipov (17, 19). Poleg tega je inci- denca PF v primerjavi s PV v nekaterih drža- vah podsaharske Afrike, za katere obstaja statistika, veliko višja kot v večini drugih svetovnih držav. Tak vzorec se pojavlja med drugim v Maliju, Tanzaniji in Južnoafriški republiki (7, 21–23). Zaradi slabe zdrav- stvene infrastrukture in pomanjkanja sta- tistike bolnikov v večini držav podsaharske Afrike je možno, da je prevalenca avtoimu- nih pemfigusov v resnici višja od ocenjene. Poleg tega so avtorji v raziskavi pri- merov PF v Maliju ugotovili prisotnost sprememb, podobnih seboroični keratozi, po zdravljenju pri več kot polovici obravnava- nih bolnikov s PF, ki jih avtorji na drugih geografskih področjih redko opisujejo (21). Veliko takih kožnih sprememb smo našli tudi sami pri našem 18-letnem bolniku. Za dokončno diagnozo avtoimunih buloznih dermatoz potrebujemo histološki dokaz značilnih strukturnih sprememb v biopsijskem preparatu kože in dokaz depo- zitov IgG z neposredno imunofluorescenco (angl. direct immunofluorescence, DIF) (24). Kot dopolnilna diagnostična metoda se uporablja neposreden dokaz protiteles proti Dsg1 in Dsg3 z encimskim imunskim testom (angl. enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA), kar poleg imunohistokemi- čne opredelitve lokacije depozitov v povrh- njici pomaga pri razločevanju med PV in PF (25). Te preiskave v regiji, kjer smo delali, niso bile dostopne, zato smo se pri diagno- stiki zanašali izključ-no na podatke, prid- obljene s kliničnim pregledom in anamnezo. BULOZNI IMPETIGO Ob delu na kliniki smo se pogosto srečevali z impetigom, še posebej v pediatrični popu- laciji in pri mladostnikih. Večinoma je šlo za spontano nastali impetigo, impetigiza- cijo mehaničnih poškodb kože ali kožnih sprememb ob okužbi z garjami. Nekateri bolniki so imeli obsežen impetigo na več telesnih regijah, s sistemskimi znaki okuž- be. Kljub temu da so spremembe pri obrav- navanem bolniku vizualno bolj spominjale na eno od avtoimunih buloznih dermatoz, je bila statistična verjetnost okužbe večja. Poleg tega je imel bolnik ob prvem pregledu povišano telesno temperaturo, kar dodatno opravičuje vključitev razširjene bakterijske okužbe kože v diferencialno diagnozo. Bolniki v podeželskih območjih podsahar- ske Afrike so pogosto podhranjeni, na kar je nakazoval tudi ITM obravnavanega bol- nika, to pa običajno pomeni sočasno pomanj- kanje različnih mikrohranil in posledično imunokompromitiranost, ki lahko povzro- či hujši klinični potek okužb (26). Impetigo je najpogostejša bakterijska okužba kože. Povzročitelji so običajno sta- filokoki ali streptokoki, delimo pa ga na nebulozni (lat. impetigo contagiosa) in bulo- zni impetigo (lat. impetigo bullosa) (27). Zaradi prisotnosti bul pri obravnavanem bolniku smo pomislili na razširjen bulozni impetigo, ki ga povzročajo izključno sevi Staphylococcus aureus (S. aureus) z izloča- njem eksfoliativnih toksinov A in/ali B – serinski proteazi, ki cepita Dsg 1 v zgornjih plasteh povrhnjice (3). Histološko so mehur- ji pri buloznem impetigu in SSSS ne- razločljivi od mehurjev pri PF (28). Pri SSSS lokalizirana okužba z opisanimi sevi S. aureus izloča toksin v krvni obtok in povzroča generalizirano toksično akantolizo (4, 5). Za obe stanji sta značilna pojav s prozorno tekočino napolnjenih mehurjev, ki sponta- no počijo, in tvorba lusk in krust na mestih počenih mehurjev (27). Naravni potek obeh bolezni je navadno hiter, kar ni bilo popol- noma skladno s kliničnim potekom bolezni 234 Benjamin Zupančič Pemphigus foliaceus s sekundarno okužbo: klinični primer iz … mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 234 pri našem bolniku, hkrati pa ne bi pojasnilo prejšnje epizode kožnih sprememb, ki so izginile po zdravljenju s prednizolonom. Sekundarna okužba Mnogi avtorji omenjajo visoko tveganje za sekundarne okužbe (superokužbe) kože pri bolnikih z avtoimunimi buloznimi derma- tozami (29). V anamnezi nas je skrbelo predvsem nedavno poslabšanje splošnega stanja obravnavanega bolnika, sploh gene- ralizirana šibkost, povišana telesna tempe- ratura in poslabšanje bolečinske simpto- matike. Žal je bilo nemogoče oceniti, ali je poslabšanje posledica avtoimunega doga- janja ali okužbe. Poleg tega nismo imeli na voljo diagnostičnih preiskav, s katerimi bi potrdili ali ovrgli okužbo. Ocenili smo, da gre najverjetneje za bakterijsko ali glivno superokužbo, kar je v napredovalih oblikah buloznih dermatoz zaradi izgube mehani- čne zaščitne vloge kože pred vdorom mikro- organizmov relativno pogosto in lahko ogroža življenje (30). Sepsa zaradi sekun- darne bakterijske okužbe kože je eden od najpogostejših vzrokov smrti pri bolnikih s pemfigusom; pred odkritjem zdravljenja s kortikosteroidi je bila smrtnost zaradi PF okoli 60 % (30, 31). Zaradi obsežnosti kožne prizadetosti sicer klinično nismo uspeli najti jasnega kožnega fokusa okužbe, ven- dar smo se glede na nevarnost, ki bi jo taka okužba predstavljala ob zdravljenju z viso- kimi odmerki kortikosteroidov, odločili za uvedbo protimikrobnega zdravljenja. Zdravljenje Bulozne dermatoze so avtoimunega izvora in se v akutni fazi bolezni zdravijo imuno- supresivno z visokimi odmerki kortikoste- roidov, kar bi pojasnilo normalizacijo sta- nja po bolnišnični obravnavi pred tremi leti. Ob sumu na sekundarno okužbo kože smo se odločili počakati z uvedbo zdravljenja s kortikosteroidi zaradi posledične imuno- supresije in najprej zdraviti okužbo. Poleg tega je bil v diferencialno diagnozo vključen razširjen bulozni impetigo, ki se zdravi s protimikrobnimi zdravili. Začeli smo zdravljenje s protistafilokoknim antibioti- kom (flukloksacilin, 500 mg/6 h) per os z načrtovanim trajanjem zdravljenja 14 dni. Poleg tega smo uvedli protibolečinsko zdravljenje s tramadolom in paracetamolom ter rehidracijske praške zaradi povečane izgube tekočine skozi kompromitirano kožno bariero (29). Pet dni po prvem obisku je bolnik opi- sal rahlo zmanjšanje bolečine, izboljšanje splošnega počutja, izboljšan tek in odsotnost občutka vročine. Njegova telesna tempera- tura je bila 37,3 °C. Do izboljšanja kožne simptomatike ni prišlo; pojavili so se novi mehurji na podlakti. Ob istem pregledu smo dodali antimikotik (flukonazol, 100mg/dan) per os zaradi možnosti sekundarne okužbe z glivami ali možnega glivnega izvora primarne bolezni. Načrtovano trajanje zdravljenja z antimikotiki je bilo 28 dni. Nadaljevali smo z enakim protibolečin- skim zdravljenjem. Na pregledu po desetih dneh od prve- ga obiska je bilo stanje kože podobno, opa- zili smo nekaj novih mehurjev na lateral- nih površinah prstov in volarni strani zapestja, telesna temperatura je bila 37,1 °C. Zaradi nespremenjenega stanja kožnih lezij in izboljšanja splošnega stanja po zdravlje- nju z antibiotiki smo se odločili za uvedbo zdravljenja s kortikosteroidom (metilpred- nizolon) in nadaljevali z antibiotikom in antimikotikom po prvotnem načrtu. V lite- raturi so predvideni začetni odmerki pred- nizolona per os 0,5–1,5 mg/kg/dan ali dru- gega kortikosteroida per os v ekvivalentnem odmerku (30). Fantova telesna masa je bila 50 kg, zato smo uvedli 32 mg metilpred- nizolona na dan, kar znaša v ekvivalentu prednizolona 0,8 mg/kg/dan. Poleg metil- prednizolona smo mu profilaktično pred- pisali preparat s kalcijem in vitaminom D ter zaviralec protonske črpalke (omeprazol) za zaščito pred osteoporozo in gastritisom/ga- stričnimi razjedami – pogostimi neželenimi 235Med Razgl. 2024; 63 (3): mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 235 učinki ob dolgotrajnem zdravljenju s korti- kosteroidi (32). V 14 dneh od uvedbe metilprednizolo- na so se kožne spremembe znatno izbolj- šale, novih mehurjev ni bilo, obstoječi so bili v fazi celjenja. Tudi luske in plaki na trupu so bili manj številčni, na obrazu je prišlo do popolne klinične normalizacije kože, področ- ja alopecije so izginila (slika 5). Bolnik je oce- nil, da protibolečinsko zdravljenje ni več potrebno. Posreden znak Nikolskega je bil tokrat negativen. Ob istem pregledu je vrednost hemoglobina narasla na 11,2 g/dl z začetnih 10,2 g/dl. Poleg tega je pridobil 1,5 kg telesne mase. Z začetnim odmerkom smo nadaljevali še 14 dni, nato smo začeli s postopnim zniževanjem. Nižanje odmerka naj bi se začelo, ko vsaj dva tedna ni nastan- ka novih mehurjev, vse obstoječe bulozne spremembe pa so v fazi celjenja (33). Odmerek smo nižali za 4 mg metilpred- nizolona na 10 dni, do odmerka 24 mg/dan, ko smo končali z delom na kliniki v Majiwi, zamenjala pa nas je nova ekipa iz Slovenije. Stanje kože bolnika je bilo ob vsakem pre- gledu boljše; en mesec po začetku imuno- supresivnega zdravljenja so ostali še posa- mični keratinizirani plaki na področju trebuha in hiper- ter hipopigmentirane lise na mestih izginulih mehurjev in plakov, ki so tudi same počasi izginjale (slika 6, slika 7, slika 8). Ob odhodu smo z jasnimi navodi- li o načrtu zdravljenja in podrobnim opisom anamneze, kliničnega telesnega pregleda in napredka bolnika prepustili novi ekipi. Naš načrt zdravljenja je predvideval zniževanje odmerka metilprednizolona za 4 mg na 10 dni do odmerka 16 mg/dan. Po tem smo predvidevali počasnejše zniževanje za 4 mg na tri tedne, nato naj bi prejemal 8 mg/dan en do dva meseca, nato izmenično 4 mg in 8 mg dnevno, čez mesec dni pa naj bi, ob odsotnosti ponovnega pojava kožnih spre- memb, odmerek znižali na 4 mg/dan, kar bi bilo ob odsotnosti neželenih učinkov kroni- čno vzdrževalno zdravljenje. Načelo zniže- 236 Benjamin Zupančič Pemphigus foliaceus s sekundarno okužbo: klinični primer iz … Slika 5. Stanje kože trupa 14 dni po začetku zdrav- ljenja z metilprednizolonom. Slika 6. Stanje kože trupa en mesec po začetku zdrav- ljenja z metilprednizolonom. mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 236 vanja odmerkov kortikosteroidov pri zdrav- ljenju avtoimunih buloznih dermatoz teme- lji na relativno hitrem nižanju odmerka pri visokih odmerkih in vedno počasnejšem zmanjševanju pri nižjih odmerkih (33). V zahodnem svetu se danes PV in PF pogosto zdravi z nesteroidnimi imuno- supresivnimi zdravili ali s kombiniranim zdravljenjem z nesteroidnim zdravilom in nižjim odmerkom kortikosteroida, z name- nom preprečevanja neželenih učinkov ob dolgotrajnem zdravljenju s kortikosteroidi. Uporabljajo se predvsem nesteroidna imu- nosupresivna zdravila, kot so azatioprin, mofetilmikofenolat, ciklofosfamid, in imu- nomodulatorna monoklonska protitelesa, kot je rituksimab (33, 34). Večine teh zdra- vil na širšem geografskem področju naše- ga dela ni bilo mogoče dobiti. Težave smo imeli že z dosegljivostjo kortikosteroidov. Na zahodnem delu Kenije so običajno komercialno dobavljive le tablete s 5 mg prednizolona, a smo iz Slovenije prinesli 237Med Razgl. 2024; 63 (3): dovolj metilprednizolona, da pomanjkanje ni oviralo zdravljenja. V primeru potrebe po zamenjavi imunosupresivnega zdravljenja je v mestu, oddaljenem dve uri vožnje od kli- nike, lekarna, ki ponuja azatioprin, kar smo ugotovili ob iskanju tega zdravila za eno izmed naših pediatričnih bolnic s sistem- skim eritematoznim lupusom. RaZPRava Zaradi pomanjkanja diagnostičnih modal- nosti ne moremo s popolno gotovostjo trditi, da je bil PF pravilna diagnoza, sploh glede na redkost bolezni. Kljub temu pa sta bila klinični pregled kože (predvsem pozi- tiven posreden znak Nikolskega) in anam- neza najbolj skladna s to diagnozo. Prav tako je bilo zdravljenje s sistemskimi kortiko- steroidi kot zdravljenje izbora pri PF uspe- šno. V takem kliničnem okolju diagnostika pogosto, sploh v primeru zapletenih in red- kih sistemskih bolezni, temelji na določe- ni stopnji negotovosti in tehtanju statističnih Slika 7. Stanje kože hrbta en mesec po začetku zdrav- ljenja z metilprednizolonom. Slika 8. Stanje kože dlani in podlakti en mesec po začetku zdravljenja z metilprednizolonom. mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 237 verjetnosti. Prav zaradi statistično večje ver- jetnosti okužbe (bulozni impetigo) in suma na superokužbo smo se najprej odločili za antibiotično zdravljenje. V našem primeru je bila negotovost glede izvora primarne bolezni razlog za previdnost pri uvedbi zdravljenja z imunosupresivi, ki bi okužbo lahko znatno poslabšala. PF se običajno začne z lezijami na zgor- njem delu trupa in hrbtu, kar je bilo sklad- no z bolnikovo anamnezo (25). Poleg tega je povedal, da so mehurji po nastanku kmalu spontano počili, kar sovpada z nestabil- nostjo buloznih sprememb pri PF (7). Mnogo avtorjev navaja suhe, luskaste spremembe, podobne seboroičnemu dermatitisu, na vratu in skalpu, kar smo ugotovili tudi pri našem bolniku (25). Izboljšanje splošnega stanja z vztrajanjem kožne simptomatike po uvedbi protistafilokoknega antibiotika in izrazito izboljšanje po uvedbi metilpred- nizolona utrjujeta diagnozo avtoimune bulozne dermatoze s sekundarno okužbo. Diagnoza SJS, ki jo je prejel v bolnišnici pred tremi leti, je bila najverjetneje napačna in je takrat šlo za prvo epizodo PF. SJS je namreč akutno stanje z izrazito hitro raz- vijajočo se kožno simptomatiko, medtem ko je naš bolnik pred hospitalizacijo navajal več mesecev trajajoče napredujoče slabšanje stanja kože (35). Poleg tega pri SJS običaj- no pride do razjed in prizadetosti mukoznih membran, največkrat v ustih, kar je bolnik zanikal (36). SJS v veliki večini primerov nastane kot avtoimuna reakcija na določe- na zdravila, medtem ko bolnik pred pojavom sprememb ni prejemal nobenih zdravil (37). Tudi PF se lahko razvije kot avtoimuna reak- cija na določena zdravila, npr. zaviralce angiotenzin-konvertaze, penicilamin, sar- tane in rifampicin (38). Anemija, izmerjena ob prvem pregledu, je bila najverjetneje anemija kroničnega vnetja zaradi dolgotrajnega avtoimunega procesa, ki jo v literaturi sicer pogosteje naj- demo v povezavi s PV, vendar je glede na obsežnost in dolgotrajnost vnetnega pro- cesa primerna razlaga tudi za anemijo pri našem bolniku (8, 29). Zvišanje vrednosti hemoglobina po začetku imunosupresiv- nega zdravljenja je nakazovalo na umirja- nje sistemskega vnetnega odziva. Poleg tega je bil bolnik glede na ITM podhranjen, vendar zaradi pomanjkanja zdravstvene dokumentacije o telesni masi v preteklosti ni bilo mogoče objektivno oceniti, ali gre za kaheksijo ob primarni bolezni ali za pod- hranjenost, nepovezano s kožno boleznijo. Bolnik je sicer navajal, da opaža izgubo tele- sne mase in teka v zadnjih šestih mesecih, vendar se ni tehtal. Poleg tega je po začetku zdravljenja s kortikosteroidi pridobil 1,5 kg telesne mase v desetih dneh in navajal izboljšanje teka po uvedbi metilprednizolo- na, kar je nakazovalo, da so v podhranjenost vodile presnovne spremembe, povezane s kožno boleznijo. HIV-status je eden od najpomembnej- ših podatkov pri diagnostiki sistemskih bolezni neznanega izvora v regiji, kjer smo delovali. Prevalenca okužbe s HIV na tem območju (regija Nyanza) presega 15 % in je najvišja med vsemi regijami Kenije ter med višjimi na svetu (39). Večina znanih bolnikov sicer prejema zdravljenje s proti- retrovirusnimi zdravili, ki ga zadnja leta v celoti financira država, hkrati pa je pre- bivalcem na voljo tudi brezplačno testi- ranje in svetovanje o okužbi s HIV (40). Kljub temu se po naših izkušnjah veliko prebivalcev ne testira redno in se zato ne zaveda okužbe, dokler se ne pojavijo znaki okvare imunskega odziva, kot so oportu- nistične okužbe. Okužba s HIV lahko pov- zroča atipično in hujšo klinično sliko mno- gih bolezni, hkrati pa znatno poveča verjetnost zapletov in smrti ob okužbah (41). Negativen HIV-status je bil pri obravna- vanem bolniku pomemben, saj smo tako lahko izključili s HIV povezane oportuni- stične okužbe kože. 238 Benjamin Zupančič Pemphigus foliaceus s sekundarno okužbo: klinični primer iz … mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 238 ZaKLJUČEK V humanitarno-medicinskih odpravah v tropskih predelih je nabor diagnostičnih orodij običajno zelo omejen, kar pogosto otežuje diagnostični proces. Bolnik, opisan v tem članku, je prišel na kliniko z razno- likimi spremembami kože, s splošno pri- zadetostjo in z zgodovino podobne epizode kožnih sprememb. V članku smo želeli predstaviti pomembnost poglobljene anam- neze in kliničnega pregleda, upoštevanja verjetnosti (incidence) bolezni, lokalne epi- demiologije in pregleda literature pri obrav- navi bolnikov z zapleteno klinično sliko in nejasno diagnozo. Upoštevajoč vse nave- dene dejavnike smo pri bolniku postavili kli- nični sum na PF s sekundarno okužbo in ga, glede na klinično izboljšanje stanja, ustre- zno zdravili. SOGLaSJa Bolnik v tem kliničnem primeru je ustno privolil v anonimizirano uporabo zdrav- stvene dokumentacije, kliničnih podatkov in slikovnega gradiva njegovega primera za strokovne in/ali izobraževalne namene. ZaHvaLa Za nepozabne tri mesece, odlično družbo, kvalitetne šale in sodelovanje pri pomemb- nih kliničnih odločitvah (tudi pri zgornjem bolniku) se zahvaljujem Taji, Jani, Klari in Valentinu. Za topel sprejem, prijateljstvo, mentorstvo, zaupanje in lekcijo, da se je stvari najbolje lotiti brez stresa in hitenja, se zahvaljujem Marvinu. Zahvaljujem se tudi Petru in Anji Radšel, ki sta kliniko usta- novila, se podala v neznano in ustvarila pro- jekt, ki še danes pomaga številnim ljudem, mladim zdravnikom pa nudi priložnost za človekoljubno delo in pridobivanje nepre- cenljivih izkušenj. Zahvala gre tudi Tadeji Kotar in Sekciji za tropsko in potovalno medicino, ki skrbi, da se tradicija in vred- note dobrodelne dejavnosti v medicini pre- našajo na mlajše generacije zdravnic in zdravnikov. Nazadnje bi se rad zahvalil prof. dr. Mateji Dolenc-Voljč za strokovno svetovanje pri opisanem primeru, ki nam je olajšalo odločanje o poteku zdravljenja, ter seveda našemu bolniku za njegovo potrpežljivost, zaupanje in pripravljenost deliti svojo zgodbo s strokovno javnostjo. 239Med Razgl. 2024; 63 (3): mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 239 LITERaTURa 1. Sunderkötter C, Wohlrab J, Hamm H. Scabies: Epidemiology, diagnosis, and treatment. Dtsch Arztebl Int. 2021; 118 (41): 695–704. doi: 10.3238/arztebl.m2021.0296 2. Maity S, Banerjee I, Sinha R, et al. Nikolsky's sign: A pathognomic boon. J Family Med Prim Care. 2020; 9 (2): 526–30. doi: 10.4103/jfmpc.jfmpc_889_19 3. Brazel M, Desai A, Are A, et al. Staphylococcal scalded skin syndrome and bullous impetigo. Medicina (Kaunas). 2021; 57 (11): 1157. doi: 10.3390/medicina57111157 4. Stanley JR, Amagai M. Pemphigus, bullous impetigo, and the staphylococcal scalded-skin syndrome. N Engl J Med. 2006; 355 (17): 1800–10. doi: 10.1056/NEJMra061111 5. Amagai M, Matsuyoshi N, Wang ZH, et al. Toxin in bullous impetigo and staphylococcal scalded-skin syndrome targets desmoglein 1. Nat Med. 2000; 6 (11): 1275–7. doi: 10.1038/81385 6. Dutt J, Sapra A, Sheth-Dutt P, et al. Stevens-Johnson syndrome: A perplexing diagnosis. Cureus. 2020; 12 (3): e7374. doi: 10.7759/cureus.7374 7. Kridin K. Pemphigus group: Overview, epidemiology, mortality, and comorbidities. Immunol Res. 2018; 66 (2): 255–70. doi: 10.1007/s12026-018-8986-7 8. Kilic A. Pemphigus: Subtypes, clinical features, diagnosis, and treatment. In: Çakmak S, Gönül M, eds. Autoimmune Bullous Diseases. London: IntechOpen Limited; 2018. p. 23–42. 9. Schmidt E, Kasperkiewicz M, Joly P. Pemphigus. The Lancet. 2019; 394 (10201): 882–94. doi: 10.1016/s0140- 6736(19)31778-7 10. Zhao L, Chen Y, Wang M. The global incidence rate of pemphigus vulgaris: A systematic review and meta- analysis. Dermatology. 2023; 239 (4): 514–22. doi: 10.1159/000530121 11. Kridin K, Schmidt E. Epidemiology of pemphigus. JID Innov. 2021; 1 (1): 100004. doi: 10.1016/j.xjidi.2021.100004 12. Stumpf N, Huang S, Hall LD, et al. Differentiating pemphigus foliaceus from pemphigus vulgaris in clinical practice. Cureus. 2021; 13 (9): e17889. doi: 10.7759/cureus.17889 13. Amagai M, Stanley JR. Desmoglein as a target in skin disease and beyond. J Invest Dermatol. 2012; 132 (3 Pt 2): 776–84. doi: 10.1038/jid.2011.390 14. Egami S, Yamagami J, Amagai M. Autoimmune bullous skin diseases, pemphigus and pemphigoid. J Allergy Clin Immunol. 2020; 145 (4): 1031–47. doi: 10.1016/j.jaci.2020.02.013 15. Kridin K, Zelber-Sagi S, Bergman R. Pemphigus vulgaris and pemphigus foliaceus: Differences in epidemiology and mortality. Acta Derm Venereol. 2017; 97 (9): 1095–9. doi: 10.2340/00015555-2706 16. Karray M, Badri T. Pemphigus herpetiformis [internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; c2023 [citirano 2023 Nov 22]. Dosegljivo na: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK482415/ 17. Hans-Filho G, Aoki V, Bittner NRH, Bittner GC. Fogo selvagem: Endemic pemphigus foliaceus. An Bras Dermatol. 2018; 93 (5): 638–50. doi: 10.1590/abd1806-4841.20188235 18. Morini JP, Jomaa B, Gorgi Y, et al. Pemphigus foliaceus in young women. An endemic focus in the Sousse area of Tunisia. Arch Dermatol. 1993; 129 (1): 69–73. doi: 10.1001/archderm.129.1.69 19. Aoki V, Rivitti EA, Diaz LA. Update on fogo selvagem, an endemic form of pemphigus foliaceus. J Dermatol. 2015; 42 (1): 18–26. doi: 10.1111/1346-8138.12675 20. Aoki V, Sousa JX, Diaz LA. Pathogenesis of endemic pemphigus foliaceus. Dermatol Clin. 2011; 29 (3): 413–8. doi: 10.1016/j.det.2011.03.014 21. Mahé A, Flageul B, Cissé I, et al. Pemphigus in Mali: A study of 30 cases. Br J Dermatol. 1996; 134 (1): 114–9. 22. Beltraminelli H, Kiprono S, Zuriel D, et al. Dermatopathology in sub-Saharan Africa: A systematic 5-year analysis of all histopathological diagnoses from the Regional Dermatology Training Centre (RDTC) in Moshi, Tanzania. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2015; 29 (7): 1370–5. doi: 10.1111/jdv.12877 23. Aboobaker J, Morar N, Ramdial PK, et al. Pemphigus in South Africa. Int J Dermatol. 2001; 40 (2): 115–9. doi: 10.1046/j.1365-4362.2001.01124.x 24. van Beek N, Zillikens D, Schmidt E. Diagnosis of autoimmune bullous diseases. J Dtsch Dermatol Ges. 2018; 16 (9): 1077–91. doi: 10.1111/ddg.13637 25. Melchionda V, Harman KE. Pemphigus vulgaris and pemphigus foliaceus: An overview of the clinical presentation, investigations and management. Clin Exp Dermatol. 2019; 44 (7): 740–6. doi: 10.1111/ced.14041 26. França T, Ishikawa L, Zorzella-Pezavento S, et al. Impact of malnutrition on immunity and infection. J Venom Anim Toxins Incl Trop Dis. 2009; 15 (3): 374–90. doi: 10.1590/s1678-91992009000300003 240 Benjamin Zupančič Pemphigus foliaceus s sekundarno okužbo: klinični primer iz … mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 240 27. Hartman-Adams H, Banvard C, Juckett G. Impetigo: Diagnosis and treatment. Am Fam Physician. 2014; 90 (4): 229–35. 28. Amagai M, Matsuyoshi N, Wang ZH, et al. Toxin in bullous impetigo and staphylococcal scalded-skin syndrome targets desmoglein 1. Nat Med. 2000; 6 (11): 1275–7. doi: 10.1038/81385 29. Porro AM, Hans Filho G, Santi CG. Consensus on the treatment of autoimmune bullous dermatoses: pemphigus vulgaris and pemphigus foliaceus - Brazilian Society of Dermatology. An Bras Dermatol. 2019; 94 (2 Suppl 1): 20–32. doi: 10.1590/abd1806-4841.2019940206 30. Lepe K, Yarrarapu SNS, Zito PM. Pemphigus foliaceus [internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; c2023 [citirano 2023 Nov 22]. Dosegljivo na: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK499829/ 31. Kiran KC, Madhukara J, Abraham A, et al. Cutaneous bacteriological profile in patients with pemphigus. Indian J Dermatol. 2018; 63 (4): 301–4. doi: 10.4103/ijd.IJD_152_17 32. Moghadam‐Kia S, Werth VP. Prevention and treatment of systemic glucocorticoid side effects. Int J Dermatol. 2010; 49 (3): 239–48. doi: 10.1111/j.1365-4632.2009.04322.x 33. Zhao W, Wang J, Zhu H, et al. Comparison of guidelines for management of pemphigus: A review of systemic corticosteroids, rituximab, and other immunosuppressive therapies. Clin Rev Allergy Immunol. 2021; 61 (3): 351–62. doi: 10.1007/s12016-021-08882-1 34. Hertl M, Jedlickova H, Karpati S, et al. Pemphigus. S2 Guideline for diagnosis and treatment--guided by the European Dermatology Forum (EDF) in cooperation with the European Academy of Dermatology and Venereology (EADV). J Eur Acad Dermatol Venereol. 2015; 29 (3): 405–14. doi: 10.1111/jdv.12772 35. Bastuji-Garin S , Rzany B, Stern RS, et al. Clinical classification of cases of toxic epidermal necrolysis, Stevens- Johnson syndrome, and erythema multiforme. Arch Dermatol. 1993; 129 (1): 92–6. 36. Lerch M, Mainetti C, Terziroli Beretta-Piccoli B, et al. Current perspectives on Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis. Clin Rev Allergy Immunol. 2018; 54 (1): 147–76. doi: 10.1007/s12016-017-8654-z 37. Harr T, French LE. Toxic epidermal necrolysis and Stevens-Johnson syndrome. Orphanet J Rare Dis. 2010; 5: 39. doi: 10.1186/1750-1172-5-39 38. James KA, Culton DA, Diaz LA. Diagnosis and clinical features of pemphigus foliaceus. Dermatol Clin. 2011; 29 (3): 405–12. doi: 10.1016/j.det.2011.03.012 39. Kimanga DO, Ogola S, Umuro M, et al. Prevalence and incidence of HIV infection, trends, and risk factors among persons aged 15–64 years in Kenya: Results from a nationally representative study. J Acquir Immune Defic Syndr. 2014; 66 (Suppl 1): S13–26. doi: 10.1097/QAI.0000000000000124 40. Moyer E. Peer mentors, mobile phone and pills: collective monitoring and adherence in Kenyatta National Hospital’s HIV treatment programme. Anthropol Med. 2014; 21 (2): 149–61. doi: 10.1080/13648470.2014.925083 41. Garman ME, Tyring SK. The cutaneous manifestations of HIV infection. Dermatol Clin. 2002; 20 (2): 193–208. doi: 10.1016/s0733-8635(01)00011-0 Prispelo 6. 12. 2023 241Med Razgl. 2024; 63 (3): mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 241 242 mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 242 Timur Mušić1, Nejka Potočnik2 vadba z omejenim pretokom krvi in njeni učinki Blood Flow Restriction Training and Its Effects IZvLEČEK KLJUČNE BESEDE: vadba z omejenim pretokom krvi, hipoksična vadba, fiziološki učinki hipoksične vadbe, koristni učinki vadbe z omejenim pretokom krvi, neželeni učinki vadbe z omejenim pretokom krvi Vadba z omejenim pretokom krvi temelji na zmanjšanju pretoka krvi v aktivne skeletne mišice s pomočjo manšete, kar posledično ustvarja lokalne hipoksične pogoje. Vadba z ome- jenim pretokom se lahko izvaja kot vadba za moč ali kot aerobna vadba. Dosedanje razi- skave so pokazale, da ima vadba z omejenim pretokom krvi številne koristne učinke tako pri mladih, zdravih in treniranih posameznikih, kakor tudi pri starostnikih in pri bolni- kih, ki se zdravijo zaradi poškodb gibal, srčno-žilnih in rakavih bolezni. Vadba z omeje- nim pretokom krvi zaradi lokalne hipoksije spremeni presnovo v mišicah distalno od zapore, kar sproži fiziološki odziv mišičnega, srčno-žilnega, dihalnega, endokrinega in osrednjega živčnega sistema. Vadba z omejenim pretokom krvi je praviloma varna, vendar se lahko ob njeni izvedbi pojavijo morebitni neželeni učinki (npr. bolečina, poškodbe mišic in živ- cev, krvavitve), zato se izvaja izključno pod nadzorom zdravstvenega osebja, z upoštevanjem zdravstvenega stanja posameznika in obstoječih razlogov za odložitev. Vadba z omeje- nim pretokom krvi se uporablja v športu predvsem kot metoda spodbujanja mišične rasti. Smernice, kako jo vključevati v proces zdravljenja različnih obolenj, še ne obstajajo. Ni jasno, kakšne razlike prinese aerobna vadba glede na vadbo proti uporu ob omejenem pretoku krvi, kakšna naj bo intenziteta in kako pogosta naj bo vadba. Trenutno se s tem ukvarjajo številne raziskave. Te kažejo, da je vadba z omejitvijo pretoka krvi lahko tudi orodje za zgodnje odkrivanje nekaterih bolezni, za izboljšanje splošnega zdravja in za izbolj- šanje počutja. aBSTRaCT KEY WORDS: blood flow restriction training, hypoxic training, physiological effects of hypoxic training, positive effects of blood flow restriction training, side effects of blood flow restriction Blood flow restriction training is based on reducing blood flow to active skeletal mus- cles by using a tourniquet, which consequentially creates local hypoxic conditions. Blood flow restriction training can be performed as resistance training or aerobic exercise. Previous research showed that blood flow restriction exercise has many positive effects on young, healthy, and trained individuals, as well as the elderly and patients who are being treated for musculoskeletal system injuries, cardiovascular diseases, and cancer. 1 Timur Mušić, štud. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana; tm8164@student.uni-lj.si 2 Doc. dr. Nejka Potočnik, dipl. ing. fizike, Inštitut za fiziologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Zaloška cesta 4, 1000 Ljubljana 243Med Razgl. 2024; 63 (3): 243–64 • doi: 10.61300/mr6303999 • Pregledni članek mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 243 Blood flow restriction training may alter muscle metabolism distal to an occlusion because of local hypoxia, triggering a physiological response of the muscular, cardiovascular, res- piratory, endocrine and central nervous systems. Blood flow restriction training is quite a safe method, however, when it is performed, side effects may occur (e.g. pain, muscle and nerve damage, hemorrhage), so it is only performed under the supervision of medi- cal personnel, by considering the individual’s health condition and existing contraindi- cations. Blood flow restriction training is mostly used in sports as a method for stimulating muscle growth. There are still no guidelines on how to include blood flow restriction train- ing in the process of treating various diseases. It is not certain what difference aerobic exercise makes compared to resistance training with blood flow restriction, what the exer- cise intensity should be and how frequently exercise should be performed. Currently, there is a lot of research dealing with this topic. Findings show that blood flow restriction exer- cise can also be a tool for the early detection of certain diseases, and a means to improve overall health and well-being. skamo arterije, ki prehranjujejo območje distalno od zapore, in s tem zmanjšamo dotok arterijske krvi v tkiva distalno od zapore. Prav tako prekinemo odtok venske krvi s tega področja. Tako se v skeletnih mišicah distalno od zapore ustvarijo hipok- sični pogoji, še zlasti, če so te mišice aktiv- ne in je zato poraba kisika v njih povečana (2). Vadba z BFR trenutno služi predvsem kot nadomestilo tradicionalne vadbe in je namenjena ljudem, ki imajo izrazite telesne omejitve, npr. športnikom s poškodbami mišic, ligamentov in tetiv, za hitrejšo reha- bilitacijo. Uporaba vadbe po protokolu BFR je v kliničnem okolju še vedno omejena, šte- vilo raziskav je majhno, podatki, ki naj bi bili pomembni za oceno učinkovitosti meto- de pri bolnikih, pa so nezanesljivi. Kljub temu obstaja veliko zanimanje fiziologov, zdravnikov in drugih strokovnjakov za upo- rabo vadbe z BFR, saj odzivi na tako vadbo omogočajo globlji vpogled v delovanje in nadzor skeletnih mišic. Vadbo z BFR bi lahko izvajali tudi bolniki, ki niso zmožni izvajanja telesno napornejših vadb – starejši bolniki, bolniki s pljučnimi obolenji in bol- niki, ki se zdravijo zaradi srčno-žilnih bole- zni – in je dokazano, da telesna obremenitev izboljša njihovo osnovno bolezen (2, 3). 244 Timur Mušić, Nejka Potočnik vadba z omejenim pretokom krvi in njeni učinki UvOD Vadba z omejenim pretokom krvi (angl. blood flow restriction, BFR) v aktivne skeletne mišice ima velik pomen v športu, saj omo- goča izboljšanje mišične moči in vzdržlji- vosti tudi pri vadbi z nižjimi obremenitvami in pri krajšem času vadbe (1). V zadnjem času vse več raziskav ugotavlja, da ima lahko vadba z BFR pozitivne učinke na ravni skeletnih mišic, pa tudi na ravni srca in dihalnega sistema, kar širi njeno upo- rabnost na področje medicine. Pri rehabi- litaciji po poškodbah ali operativnih posegih vadba z BFR omogoča zgodnjo uvedbo tre- ninga mišične moči z vsemi koristnimi učinki vadbe pri zmanjšani obremenitvi sklepov. Pri stanjih, kjer prihaja do izgube mišične mase (staranje, maligne bolezni), lahko vadba z BFR pomaga zaustaviti ta pro- ces s spodbujanjem izgradnje beljakovin v skeletnih mišičnih celicah. Nekaj raziskav nakazuje, da lahko vadba z BFR koristno vpliva na srčno-žilno zdravje, ker izboljšu- je delovanje žilnega endotelija in niža krvni tlak ter je tako primerna tudi za bolnike s srčno-žilnimi obolenji. Pri tej metodi se pretok krvi v aktivne mišice zmanjša z upo- rabo manšete, nameščene okoli aktivne okončine. S tlakom v manšeti posredno sti- mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 244 OSNOvNa NaČELa IZvEDBE vaDBE Z OMEJENIM PRETOKOM KRvI Vadba z BFR se je začela uporabljati okoli leta 1960 na Japonskem, ko jo je razvil dr. Yoshiati Sako. Metoda je bila takrat po japonsko poimenovana Kaatsu, kar bi v slo- venščino prevedli kot vadba z dodanim tlakom. Danes se ta vadba izvaja po vsem svetu in je znana kot vadba z BFR. Lahko se izvaja pri vadbi za moč ali pri aerobni vadbi (hoja, kolesarjenje na sobnem kole- su) (4). Prvotno se je vadba z BFR uporab- ljala kot metoda za rehabilitacijo športni- kov po poškodbi (zlomi), v sedanjem času pa se pri športnikih izvaja ob upoštevanju njihovih psihofizičnih sposobnosti, more- bitnih razlogov za odložitev, vrednosti sisto- ličnega krvnega tlaka (SKT) in obsega udov preiskovanca (slika 1, tabela 1) (5, 6). Pri bol- nikih se vadba z BFR izvaja izključno pod nadzorom medicinskega osebja. Izvaja se tako, da se okoli zgornjega ali spodnjega uda namesti napihljiva manšeta proksimalno od 245Med Razgl. 2024; 63 (3): Tabela 1. Razlogi za odložitev izvedbe vadbe z BFR. Podatki so navedeni v smernicah Avstralskega inštituta za šport (Australian Institute of Sport, AIS) (6). BFR – omejen pretok krvi (angl. blood flow restriction). Absolutni razlogi za • periferne žilne bolezni, odložitev vadbe z BFR • slaba prekrvitev zgornjih ali spodnjih okončin, • arteriovenske fistule v zgornjih ali spodnjih okončinah in • operativni posegi na žilah zgornjih ali spodnjih okončin Relativni razlogi za • arterijska hipertenzija, odložitev vadbe z BFR • bolezni strjevanja krvi (hemofilija, trombofilije, sistemski eritematozni lupus), • zgodovina globoke venske tromboze ali pljučne tromboembolije, • ortopedski ali žilni operativni poseg v zadnjih 12 tednih, • imobilizacija enega ali več udov najmanj zadnje štiri tedne, • zgodovina možganske kapi, • zgodovina rakavih bolezni, • razkroj skeletne mišičnine in/ali zmečkaninski sindrom, • bolezni srca (srčno popuščanje ali kardiomiopatije), • sladkorna bolezen tipa 1 ali 2, • anemija srpastih celic, • zapleti pri izvedbi vadbe z BFR v preteklosti in • nosečnost ali hormonska kontracepcijaa a Razlogi za odložitev vadbe, navedeni v smernicah Avstralskega inštituta za šport, veljajo za osebe obeh spolov. 1 2 3 4 5 Slika 1. Postopek izvedbe vadbe z omejitvijo pretoka krvi: 1 – ocena zdravstvenega stanja preiskovanca; 2 – merjenje krvnega tlaka; 3 – merjenje obsega udov preiskovanca; 4 – izbira ustrezne manšete za vadbo in določanje okluzijskega tlaka preiskovancu na podlagi meritev iz točke 2 in 3; 5 – izvedba vadbe. mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 245 mišice, ki bo izvajala delo med izbrano tele- sno vadbo. Manšeto pred začetkom vadbe napihnemo do določenega tlaka, ki deloma stisne žile pod manšeto in s tem zmanjša dotok arterijske krvi v aktivne mišice ter sočasno delno ali popolnoma omeji odtok venske krvi iz aktivnih mišic distalno od manšete (3, 5). V začetnih raziskavah, ki so preučevale učinke vadbe z BFR, je bila vrednost okluzijskega tlaka določena samo glede na vrednost izmerjenega SKT po Riva-Roccijevi metodi (5). V današnjih razi- skavah je izbira okluzijskega tlaka v man- šeti lahko različna, če upoštevamo značil- nosti posameznika (izmerjen obseg udov ali izmerjena vrednost SKT) in vrsto manšete (4, 7). Na podlagi izmerjenega okluzijske- ga tlaka v udih se med vadbo z BFR upo- rablja 30–80-% vrednosti okluzijskega tlaka. Pri izvedbi vadbe z BFR se lahko uporablja tudi dogovorjeno vrednost okluzijskega tlaka 100 mmHg, ne glede na značilnosti posa- meznika (8). vaDBa Za MOČ Z OMEJENIM PRETOKOM KRvI Vadba za moč predstavlja katero koli obli- ko aktivnih vaj, kjer se s statičnim ali dina- mičnim krčenjem mišic upiramo zunanjim silam, in se lahko izvaja z majhnimi, sred- nje velikimi in velikimi bremeni. Uporaba vadbe za moč v kliničnem okolju in fizio- terapiji je zelo raznolika – lahko spodbudi ustrezno pridobivanje mišične mase in povečanje bazalne presnove, izboljša nad- zor gibov in telesno držo, koristno učinku- je na srčno-žilni sistem ter lajša bolečine, ki so povezane s fibromialgijo in vnetjem sklepov (9). Vadba za moč z BFR predstavlja kombinacijo vadbe za moč in BFR s pomoč- jo manšete. Vadba z velikimi bremeni z omejenim pretokom krvi (angl. high- intensity training with blood flow restriction, HI-BFR) ni primerna za začetnike, nezado- stno trenirane posameznike, posameznike z zgodovino poškodb ter bolnike, ki zaradi narave bolezni niso zmožni izvajanja obre- menitve. V teh primerih je namesto HI-BFR priporočena vadba z majhnimi bremeni z omejenim pretokom krvi (angl. low-inten- sity training with blood flow restriction, LI-BFR). HI-BFR zahteva odlično stopnjo vzdr- žljivosti in nadzora gibov celotnega telesa. Pomembna značilnost HI-BFR je večja hitrost izvedbe, kar je lahko škodljivo za netreniranega ali poškodovanega posa- meznika, medtem ko je LI-BFR primerna za postopno izboljšanje mišične moči (10). LI-BFR se izvaja krajši čas, povzroča manj utrujenosti ter sočasno zmanjša tveganje za poškodbe, ki se lahko pojavijo pri HI-BFR zaradi prekomernega utrujanja in prena- šanja teže na sklepe. Grønfeldt in sodelavci so ugotovili, da je LI-BFR praviloma varna in primerna za vse zdrave in trenirane posameznike, stare 20–80 let (11). LI-BFR se lahko torej uporablja za izboljšanje mišične moči pri manj treniranih posa- meznikih za čimprejšnjo krepitev mišične funkcije v postopku okrevanja po poškod- bi, kar je posebej pomembno za poklicne športnike. LI-BFR se predlaga tudi šport- nikom, ki imajo izkušnje z vadbo za moč; večkratna izvedba LI-BFR naj bi namreč po naknadni izvedbi HI-BFR pripomogla k doseganju boljših rezultatov in močnej- šega hipertrofičnega učinka (12). aEROBNa vaDBa Z OMEJENIM PRETOKOM KRvI Aerobna vadba je ključna za zdravje naše- ga dihalnega in srčno-žilnega sistema ter nam omogoča izboljšanje ene od funkcio- nalnih sposobnosti, in sicer vzdržljivosti. Aerobna vadba se lahko izvaja na različne načine in vključuje hojo, tek, kolesarjenje, smučanje, plavanje, košarko, odbojko, tenis in podobne športne aktivnosti. Poleg tega številne raziskave ugotavljajo, da aerobna vadba krepi naš srčno-žilni sistem, pre- prečuje nastanek srčno-žilnih bolezni in izboljša okrevanje po srčno-žilnem dogod- ku. Neželeni učinki in zapleti, ki se lahko pojavijo pri aerobni vadbi, so zanemarljivi, 246 Timur Mušić, Nejka Potočnik vadba z omejenim pretokom krvi in njeni učinki mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 246 če jih primerjamo z njenimi koristnimi učinki (13). Aerobna vadba je koristna za izboljšanje in vzdrževanje telesne priprav- ljenosti pri optimalnem mišičnem delu, ob zadostni oksigenaciji srca in preprečevanju prevelike obremenitve na srce. Skladno s tem je aerobna vadba z BFR priporočena za vse zdrave posameznike in športnike, pri katerih je cilj izboljšanje telesne priprav- ljenosti in postopna prilagoditev na večje napore ali napore, ki trajajo daljši čas (14). Aerobna vadba je koristna metoda za pove- čanje maksimalne aerobne kapacitete, ki je pomembno merilo za oceno vzdržljivosti športnikov. Aerobna kapaciteta s starostjo dokaza- no upada; ravno zato bi aerobno vadbo priporočili tudi starostnikom (15). Aerobna vadba z BFR se lahko izvaja samostojno ali skupaj z vadbo proti uporu – kombinirana vadba z BFR (16). Po navadi se pri kombi- nirani aerobni vadbi z BFR (tudi pri aerobni vadbi) pojavi pretiran občutek napora, ki ga pri posameznikih lažje zaznavamo s pomoč- jo 20-stopenjske Borgove lestvice ali pre- oblikovane desetstopenjske Borgove lestvi- ce. Borgova lestvica se uporablja za splošno in subjektivno občutenje napora pri telo- vadbi, lahko pa je koristna tudi za ovred- notenje občutka napora v udih pri izvedbi vadbe z BFR (17). Za zdaj ne obstaja jasen protokol izvajanja aerobne ali kombinira- ne aerobne vadbe z BFR, pri obeh vrstah vadbe pa so bili potrjeni koristni učinki in določeni neželeni učinki (18). UČINKI vaDBE Z OMEJENIM PRETOKOM KRvI Učinki vadbe z BFR so lahko takojšnji (se pojavijo med izvajanjem vadbe ali takoj po izvedeni vadbi) ali pa se pojavijo po daljšem času (ob večkratni izvedbi vadbe). Učinki vadbe z BFR se razlikujejo predvsem glede na starost (mlajši posamezniki, starostni- ki) in zdravstveno stanje posameznika (zdravi, srčno-žilni bolniki, ortopedski bol- niki, onkološki bolniki) (1, 3, 4, 18). Učinek vadbe z omejenim pretokom krvi pri zdravih in treniranih posameznikih Vadba z BFR se je pokazala kot učinkovita pri povečanju mišične mase, saj pride do povečanja hipertrofije, zmanjšanja atrofije skeletnih mišic in povečanja mišične moči pri izvajanju gibov – posebej v zgodnji fazi rehabilitacije poškodb. Mehanizmi nastan- ka hipertrofije mišic po izvedbi vadbe z BFR še vedno niso v celoti pojasnjeni. Primarna mehanizma, ki sodelujeta v pojavu mišične hipertrofije, sta mehanska obremenitev in presnovni stres. Pri mehanski obremenitvi naj bi zaradi delovanja mehanske sile na mišična vlakna prišlo do spodbujanja rasti mišic. K nastanku mišične hipertrofije s pri- marnim mehanizmom dodatno prispevajo še sekundarni mehanizmi: lokalno delova- nje hormonov, nabrekanje celic zaradi pove- čanja znotrajcelične prostornine, rekrutacija mišičnih vlaken (pri izvedbi vadbe z BFR se zaradi nabiranja presnovkov anaerobne presnove vzdražijo aferentna vlakna tipa III in IV, kar privede do vklapljanja novih miši- čnih celic v potek krčenja (slika 2)). Domneva se, da sama mehanska obremenitev ne more povzročiti hipertrofičnega učinka pri vadbi z majhnimi bremeni. Obstaja določena verjetnost, da bi bili učinkom mehanske obremenitve pridruženi še učinki pres- novnega stresa (19). Presnovni stres nasta- ne zaradi nabiranja laktata pri vadbi in je pomemben za nastanek mišične hiper- trofije. Koncentracija laktata je znatno višja po vadbi z BFR v primerjavi z vadbo brez BFR. Na podlagi dosedanjih raziskav je možno sklepati, da ima presnovni stres pomem- bnejši učinek na pospešeno hipertrofijo mišic, kot ga ima mehanska obremenitev (19, 20). Raziskave kažejo tudi, da je hiper- trofija mišic pri zdravih osebah in šport- nikih močneje in hitreje izražena pri vadbi za moč z BFR v primerjavi z aerobno vadbo z BFR. Takarada in sodelavci so namreč ugo- tovili, da je v tem primeru hitreje prišlo do 247Med Razgl. 2024; 63 (3): mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 247 hipertrofičnega učinka. Vadba za moč z BFR povzroči povečanje mišične mase, mišične moči in izboljša vzdržljivost pri tre- niranih posameznikih (slika 3). Po drugi strani pa vadba za moč z BFR povzroči povečanje mišične moči tudi v skupini netreniranih posameznikov (21). Ni še raz- jasnjeno, ali je boljša treniranost ključna za boljši učinek hipertrofije mišic po vadbi z BFR pri športnikih. V osnovi prehod z HI-BFR na LI-BFR privede do večjega povečanja mišične mase pri dobro treni- 248 Timur Mušić, Nejka Potočnik vadba z omejenim pretokom krvi in njeni učinki ranih dvigovalcih uteži, medtem ko enaki učinki niso zabeleženi pri rekreativnih športnikih. Domneva se, da so lokalne prilagoditve na vadbo z BFR povezane s sistemskimi prilagoditvami, ki so manj raziskane. Povečane potrebe srca po krvi pri vadbi z BFR (pri zmanjšanem utripnem volumnu in večji vrednosti dvojnega pro- dukta, tj. produkta SKT in srčne frekvence) naj bi čez nekaj mesecev ali let privedle do strukturnih sprememb srca (npr. hiper- trofije levega prekata) (22). Poleg mišične Vadba z BFR METABOLIČNI STRES DELOVANJE HORMONOV REKRUTACIJA MIŠIČNIH VLAKEN RAZRAST NOVIH KRVNIH ŽIL – KAPILAR Zaradi lokalne hipoksije se sprošča VEGF, ki bistveno prispeva k razrastu novih kapilar Izboljšana mišicprekrvitev Povečana moč kontrakcije mišic Aktivacija mTOR in MAP–kinazne poti, kar vodi v mišično rast in povečanje mišične mase Permisivni učinek testosterona Rekrutacija hitrih mišičnih vlaken (vlakna tipa II) Zmanjšanje razgradnje beljakovin Nabrekanje celic zaradi vdora vode Nabiranje metabolitov anaerobne presnove Sproščanje in delovanje GHRH, GH Sproščanje in delovanje IGF–1 Vzburjanje mišičnih vlaken ob sočasni rekrutaciji motoričnih enot Slika 2. Primarni mehanizem (presnovni stres) in sekundarni mehanizmi (delovanje hormonov, rekrutacija mišičnih vlaken, razrast kapilar), ki domnevno privedejo do končnih učinkov vadbe z omejenim pretokom krvi (mišična hipertrofija, močnejše krčenje mišic, izboljšana prekrvitev mišic). BFR – omejen pretok krvi (angl. blood floow restriction), GHRH – rastni hormon sproščujoči hormon (angl. growth hormone releasing hormone), GH – rastni hormon (angl. growth hormone), IGF-1 – inzulinu podoben rastni dejavnik 1 (angl. insulin-like growth factor 1), mTOR – tarča rapamicina pri sesalcih (angl. mammalian target of rapamycin), MAP-kinaza – z mitogenom aktivirana protein kinaza (angl. mitogen-activated protein kinase), VEGF – žilni endotelijski rastni dejavnik (angl. vascular endothelial growth factor). mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 248 hipertrofije je dodaten učinek vadbe z BFR izboljšanje pretoka krvi v mišice, pri čemer naj bi sodelovali rastni dejavniki v proce- su razvoja žil, kar je podrobneje opisano v poglavju Odziv mišičnega sistema na vadbo z omejenim pretokom krvi (slika 2). Evans in sodelavci so opazovali skupino devetih preiskovancev (zdravi moški), ki so izvajali vadbo za moč z majhnimi bremeni. Po šti- rih tednih so ugotovili povečano mišično moč v mišicah meč, povečano vzdržlji- vost in dodatno povečano mikrovaskular- no funkcijo filtracije, ki naj bi bila posle- dica povečanega nastajanja kapilar (23). Nekaj raziskav je raziskovalo učinke kom- binirane aerobne vadbe z BFR na aerob- no kapaciteto, ki je pomemben pokazatelj vzdržljivosti oz. telesne pripravljenosti. Ugotovljeno je bilo, da se pri zdravih posa- meznikih aerobna kapaciteta statistič-no značilno poveča po večkratnem izvajanju aerobne vadbe z BFR v primerjavi z aer- obno vadbo brez BFR. Aerobna vadba z BFR tako izzove močnejše učinke kot vadba enake intenzivnosti brez BFR (24). Učinek vadbe z omejenim pretokom krvi pri ortopedskih bolnikih Poškodbe sklepov, daljše imobilizacije in/ali operativni posegi lahko predstavljajo traj- ne ovire za športnike v postopku rehabili- tacije. Sama imobilizacija lahko privede do atrofije mišic zaradi njihove nedejavnosti, medtem ko je pri operativnih posegih atro- fija lahko bolj izrazita zaradi daljšega okre- vanja. Randomizirane kontrolirane razi- skave kažejo na to, da se z uvedbo LI-BFR v prvih nekaj tednih po operativnem pose- gu mišična moč izboljša bolj kot pri uved- bi standardnega postopka rehabilitacije. Zagotovo bi uvedba vadbe z BFR bila kori- stna za čimprejšnjo vrnitev športnika v nje- gov šport oz. športno panogo, saj so preli- minarne raziskave pokazale, da je vadba z BFR koristna za spodbujanje hipertrofije mišic po poškodbi z dodatnimi koristnimi učinki na srčno-žilni sistem in lajšanje bolečin v sklepih (25). Zanimivo je to, da je dodatna indikaci- ja za uporabo vadbe z BFR kronična bole- čina po poškodbi skeletno-mišičnega sistema (mišice, kosti, sklepi), čeprav sama vadba z BFR lahko povzroči neprijeten občutek bolečine v okončinah med izvaja- njem vadbe. Obstajajo določene omejitve pri raziskavah, ki so preučevale učinke vadbe z BFR na zmanjšanje bolečine, saj je bilo doživljanje bolečine popolnoma subjekti- vno, kar ni zadostno merilo za objektivno vrednotenje učinka vadbe z BFR na zazna- vanje bolečine (26). Pri redni izvedbi vadbe z BFR zaradi učinka lajšanja bolečin pride tudi do izbolj- šanja gibljivosti poškodovanih sklepov in krepitve njihove stabilnosti (slika 3). Ome- jena gibljivost sklepa je pogost pojav pri bol- nikih, ki imajo bolečino v sprednjem delu kolena (angl. anterior knee pain, AKP). Kli- nična raziskava, ki je vključevala 30 moških bolnikov z znano AKP, je pokazala učinke takojšnjega lajšanja bolečin v predelu kolen- skega sklepa po izvedeni vadbi za moč z majhnimi bremeni. Učinek zmanjšane bolečine je trajal vsaj 45 minut in je bol- nikom omogočal nemoteno izvedbo doda- tnih vaj za koleno ter s tem izboljšal učin- ke fizioterapije (27). Učinki lajšanja bolečine naj bi nastali zaradi zmanjšanja jakosti bolečine ob sočasnem zvišanju bolečin- skega praga (slika 3). Fiziološki mehaniz- mi, ki privedejo so slednjih učinkov, so podrobneje opisani v poglavju Vpliv vadbe z omejenim pretokom krvi na zaznavanje in modulacijo bolečine. Učinek vadbe z omejenim pretokom krvi pri starostnikih Starostniki predstavljajo vse večji delež prebivalstva v zahodnem svetu. Pri njih je večja pojavnost določenih bolezni (srčno- -žilne bolezni, skeletno-mišične težave, rakava obolenja). S starostjo so pogosto povezane degenerativne spremembe gibal 249Med Razgl. 2024; 63 (3): mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 249 (napredujoča izguba mišične mase, osteo- poroza, obraba sklepov); dodatno so tem spremembam lahko pridružena druga bole- zenska stanja (npr. arterijska hipertenzija, sladkorna bolezen). Prav zaradi večje pojav- nosti teh bolezni je vadba z BFR pri sta- rostnikih namenjena preprečevanju nastan- ka atrofije mišic in izgube mišične funkcije ob sočasnem izboljšanju zdravstvenega stanja in počutja (28). V primeru vadbe za moč z BFR je bilo ugotovljeno, da vadba pri- vede do povečanja mišičnega preseka in mišične moči brez krvno-žilnih zapletov (npr. spremembe v srčni frekvenci, urav- navanju krvnega tlaka, strjevanju krvi) in brez slabšanja žilne funkcije. Kombinirana aerobna vadba z BFR pri starostnikih prav tako povzroči povečanje mišične mase, med drugim dodatno izboljša držo telesa, poveča stabilnost kolenskega sklepa (pri hoji) in poveča aerobno kapaciteto (28, 29). S starostjo ni povezana samo napredu- joča izguba mišične mase, ampak tudi izgu- ba kostne gostote, kar posledično lahko vodi do pogostejših zlomov. Primerjalna razi- skava, ki je preučevala spremembe v tvor- bi kostnine (merili so plazemsko koncen- tracijo alkalne fosfataze (angl. alkaline phosphatase, ALP)) in resorpciji kostnine (merili so koncentracijo prečno povezane- ga karboksi-terminalnega telopeptida kola- gena tipa 1 (angl. cross-linked C-terminal telo- peptide of type I collagen, CTX)), je pokazala, da je pri izvedbi vadbe za moč z majhnimi in velikimi bremeni prišlo do znatnega zvišanja serumske koncentracije ALP in povečanja razmerja ALP/CTX. Iz rezultatov raziskave je razvidno, da je kostna presno- va pri vadbi z BFR različne intenzivnosti bolj usmerjena v tvorbo kostnine, kar je morebiti lahko učinkovito pri ohranjanju kostne gostote pri starostnikih (30). Kombinirana aerobna vadba z BFR pri starostnikih statistično značilno poveča vensko podajnost v spodnjih okončinah, medtem ko je podajnost karotidnih arterij povečana pri izvedbi aerobne vadbe z BFR ali brez (31). Na splošno imajo starostniki, ki redno izvajajo aerobno vadbo, izboljša- no žilno funkcijo. Po drugi strani je izvajanje vadbe za moč z BFR pri starostnikih ome- jeno zaradi učinka zmanjšane podajnosti arterij, ki je pogost napovedni dejavnik srčno-žilnih bolezni (32). Sardeli in sode- lavci so ugotovili, da ima aerobna vadba z BFR močnejše takojšnje učinke na srčno- -žilni sistem kot vadba za moč z BFR, ob tem ni bilo pojava neželenih učinkov. Njihova raziskava povzema takojšnje učinke aerobne vadbe z BFR pri starejših, in sicer zmanj- šanje vrednosti SKT in diastoličnega krvne- ga tlaka (DKT), hitrejšo povrnitev srčne frekvence k mirovni vrednosti brez pre- hodnega povečanja perifernega upora žil ter povečanje vrednosti minutnega volumna srca (33). Učinek vadbe z omejenim pretokom krvi pri sarkopeniji Vadba z BFR (aerobna vadba, vadba za moč) se je pokazala kot zelo učinkovita metoda pri povečanju mišične mase in mišične moči tudi pri stanjih, kot je sarko- penija. Sarkopenija je eno od najpogostej- ših in najbolj izrazitih stanj pri starejših ose- bah in sodi v skupino t. i. geriatričnih sindromov, saj je starost glavni dejavnik tve- ganja za nastanek sarkopenije (ne pa edini). Ključni znaki in simptomi pri diagnostiki sarkopenije so statistično značilno zmanj- šanje mišične moči, mišične mase in tele- sne zmogljivosti (34). Zdravljenje sarkope- nije je usmerjeno v povečanje mišične mase in mišične moči bolnika, da bi se s tem preprečilo poškodbe, zlome in koristno vplivalo na spremljajoče bolezni, kot so debelost, sladkorna bolezen, srčno-žilne bolezni, bolezni dihal, imunska pomanj- kljivost in kognitivne motnje. Trenutni rezultati zdravljenja sarkopenije s pomoč- jo vadbe za moč z BFR potrjujejo koristne učinke vadbe na obvladovanje sarkopenije in izboljšanje kakovosti življenja bolnikov s sarkopenijo. Pri odzivu na vadbo z BFR 250 Timur Mušić, Nejka Potočnik vadba z omejenim pretokom krvi in njeni učinki mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 250 med zdravljenjem sarkopenije verjetno sodelujejo različni citokini in hormoni. Do sedaj so bili potrjeni odzivi mikrocirkula- cije, močnejši odzivi tkiv na hipoksijo in rekrutacija mišičnih vlaken. Glede na to, da je vadba z BFR učinkovita metoda za pre- prečevanje mišične atrofije, povečanje miši- čne mase in povečevanje moči, bi bila ob varni izvedbi, tj. pod nadzorom zdravstve- nega osebja in v skladu s smernicami, lahko priporočljiva za zdravljenje bolnikov s sarkopenijo v kliničnem okolju (35). Poleg sarkopenije pri starejših odraslih velja omeniti tudi presnovni sindrom, ki je skup- no ime za vrsto povezanih bolezni (najbolj znane so sladkorna bolezen, arterijska hipertenzija in debelost). Obstajajo določeni domnevni mehanizmi, s katerimi vadba z BFR izboljša presnovo mišic z uravnava- njem koncentracije glukoze pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2. Vadba z BFR naj bi imela posredni učinek na zmanjša- nje ravni glukoze in inzulina z za zdaj neznanimi mehanizmi znotrajcelične kaska- de ob statistično neznačilnem izboljšanju inzulinske občutljivosti. Nekatere raziska- ve pravijo, da vadba z BFR lahko zmanjša ravni glukoze in glikiranega hemoglobina, tj. hemoglobina A1c (HbA1c), kar lahko izboljša nadzor nad zdravljenjem bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2. Vendar zara- di omejene količine podatkov ne vemo, ali bi se vadba z BFR lahko morebiti uporabi- la kot oblika zdravljenja za obvladovanje sladkorne bolezni v sklopu presnovnega sin- droma ali sarkopenije (36). Učinek vadbe z omejenim pretokom krvi pri srčno-žilnih bolnikih Srčno-žilne bolezni so najpogostejši pov- zročitelj smrti v razvitem svetu. Pri večini srčno-žilnih bolnikov je potrebno vseživ- ljenjsko zdravljenje. Učinkovitost zdrav- ljenja je v teh primerih dokazano večja, če mu je pridružena vadba z BFR. S številni- mi raziskavami je bila potrjena koristnost in varnost vadbe z BFR za srčno-žilne bol- nike. Rehabilitacija srčno-žilnih bolnikov zahteva izvajanje aerobne vadbe z BFR ter LI-BFR, saj vadba z majhnimi bremeni ne povzroči preobremenitve srčno-žilnega sistema (37). Pri preučevanju takojšnih učinkov vadbe za moč z BFR pri bolnikih z boleznijo koronarnih žil je bilo ugotov- ljeno, da je vadba varna in povzroči zaže- lene hemodinamske in hemostatične odzi- ve (izboljšanje pretoka krvi) (38). Kambič in sodelavci so preučevali učinke vadbe za moč z BFR pri bolnikih z dokazano koronarno arterijsko boleznijo. Po osmih tednih izva- janja vadbe za moč z BFR je bilo zabeleže- no izboljšanje mišične moči, statistično značilno zmanjšanje SKT v mirovanju, med- tem ko ni bilo nobenega učinka na žilno funkcijo (39). Ugotovitve raziskave govori- jo v prid koristnim hemodinamskim učin- kom vadbe za moč z BFR, ne pa izboljšanju žilne funkcije, kar lahko postavlja vpraša- nje o morebitnem obstoju nepovratne, z endotelijem posredovane žilne disfunkcije pri bolnikih s koronarno arterijsko bolez- nijo. Koronarna arterijska bolezen je eden izmed najpogostejših povzročiteljev srčne- ga popuščanja, tj. stanja, pri katerem srce ni zmožno črpati zadostne količine krvi, da bi omogočilo zadosten pretok v periferna tkiva in skeletne mišice. Bolniki s srčnim popuščanjem navajajo občutek težkega dihanja in utrujenost že ob manjšem napo- ru zaradi zmanjšanja srčne rezerve (tj. razli- ke med minutnim volumnom srca v miro- vanju in največjim minutnim volumnom). Vadba z BFR dokazano izboljša mišično moč, kar je lahko koristno tudi pri bolni- kih s srčnim popuščanjem. Izboljšana mišič- na moč lahko povzroči periferno vazodila- tacijo in posledično tudi večji pretok krvi v mišice, obenem zmanjša venski priliv in posledično tudi prostorninsko obremenitev oslabljenega srca (40). Aerobna vadba z BFR lahko izboljša zmogljivost bolnikov s srčnim popuščanjem, brez nevarnih zapletov ob njeni izvedbi. V prid tej trditvi so rezultati 251Med Razgl. 2024; 63 (3): mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 251 raziskave Tanaka in sodelavcev, v katero je bilo vključenih trideset moških bolnikov s predhodno ugotovljenim kroničnim srčnim popuščanjem. Izvedba aerobne vadbe z BFR je potekala trikrat tedensko šest mesecev. Pred začetkom izvajanja vadbe in po šestmesečnem programu aerobne vadbe z BFR so bile narejene laboratorijske pre- iskave krvi bolnikov; pri tem je bila med dru- gim določena vrednost označevalca srčne- ga popuščanja, natriuretičnega peptida tipa B (angl. B-type natriuretic peptide, BNP). Vrednost BNP po šestmesečnem programu aerobne vadbe z BFR je bila statistično zna- čilno manjša, kar je zagotovo dober napo- vedni dejavnik pri oceni tveganja pri bol- niku s srčnim popuščanjem (41). Iz vsega 252 Timur Mušić, Nejka Potočnik vadba z omejenim pretokom krvi in njeni učinki navedenega izhaja, da je aerobna vadba z BFR varna metoda, ki se lahko uporablja v rehabilitaciji bolnikov s srčnim popuš- čanjem, in je lahko koristna za izboljšanje kakovosti življenja bolnikov s posrednim povečanjem možnosti preživetja in zmanj- šanjem tveganja za smrt srčno-žilnih bol- nikov. Učinek vadbe z omejenim pretokom krvi pri onkoloških bolnikih Rakave bolezni predstavljajo skupino bole- zni, ki imajo vse večjo pojavnost v splošni populaciji po vsem svetu. Nekaj raziskav opi- suje koristne učinke vadbe z BFR na teles- no zdravje, povrnitev mišične funkcije, pre- ↑ funkcionalnost sklepov stabilnost sklepov↑ ↑ telesna pripravljenost in športna vzdržljivost ↑ hipertrofija mišic atrofija mišič mišična moč ↓ ↑ intenzivnost bolečine bolečinska toleranca ↓ ↑ Slika 3. Terapevtski učinki vadbe z omejenim pretokom krvi, ki ima neposreden vpliv na funkcijo mišic in sklepov, lažje obvladovanje bolečine ter izboljšanje telesne pripravljenosti. mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 252 prečevanje zapletov po operativnih posegih in krajšanje ležalne dobe bolnikov. Dejstvo je, da je število raziskav, ki preučujejo korist vadbe z BFR pri onkoloških bolnikih, zelo majhno in raziskave niso dovolj ute- meljene. Iz zbranih podatkov je težko ugo- toviti, ali obstaja korist vadbe z BFR pri onkoloških bolnikih v postopku zdravljenja rakave bolezni ali zgolj pri bolnikih, ki so rakavo bolezen preboleli (42). FIZIOLOšKI ODZIv TELESa Na vaDBO Z OMEJENIM PRETOKOM KRvI Vadba z BFR neposredno sproži lokalni odziv v skeletni mišici, ki deluje v hipok- sičnih pogojih ter pri povečani prostorni- ni zunajcelične tekočine. Kot vsak lokalni odziv tudi vadba z BFR sproži sistemski odziv; med njima namreč obstajajo vzročno- -posledične povezave (slika 4). Učinki vadbe z omejenim pretokom krvi na presnovo Kombinirana vadba z BFR povzroči lokal- no hipoksijo in nastanek produktov anaero- bne presnove v tkivih. Eden glavnih kazalcev anaerobne mišične presnove je laktat. Med izvajanjem vadbe z BFR se zviša koncen- tracija laktata tako v samih mišičnih celi- cah kot tudi v krvi, hkrati pa pada tudi vrednost pH tako v znotrajceličnem pro- storu kot v krvi (43). Na celični ravni ob kopičenju presnovkov v mišični celici pride do osmoznega toka vode v mišično celico skozi vodne kanalčke tipa 4, ki jih je zlasti veliko v membrani skeletnih mišic tipa II, in posledično do hitrega povečanja pro- stornine teh celic. Povečana prostornina v mišični celici domnevno vzdraži zno- trajcelične receptorje za prostornino, ki aktivirajo signalno kaskado preko G-pro- teina (44). G-proteini preko za zdaj nezna- ne tirozinske kinaze aktivirajo sistem tarče rapamicina pri sesalcih (angl. mammalian target of rapamycin, mTOR) in sistem z mito- genom aktivirane protein kinaze (angl. myto- gen-activated protein kinase, MAP-kinaza), ki sta glavni poti anabolizma in rasti mišične celice, pri katerih sodelujejo različni rastni dejavniki (45). Zaradi aktivacije slednje celične signalne kaskade v hipoksiji se presnova usmeri v povečanje izgradnje in zmanjšanje razgradnje beljakovin (46). To lahko pojasni pojav hipertrofije mišic ob redni vadbi z BFR po ustaljenem protoko- lu. Produkti anaerobne presnove pa ne delu- jejo le kot posredovalci hipertrofije mišic, temveč z metaborefleksom okrepijo nado- mestni odziv dihalnega in srčno-žilnega sistema, da se hitreje prilagodita novim raz- meram, kar je podrobneje opisano v poglav- ju Hemodinamski odziv na vadbo z omejenim pretokom krvi (47). Pri vadbi z BFR je zaradi zmanjšanja pre- toka krvi v aktivne mišice spremenjena tudi kinetika privzema in porabe kisika. Pri telesnem naporu se poveča potreba po kisi- ku, ki v procesu aerobne presnove zagoto- vi zadostno izgradnjo molekul ATP za izvajanje mišičnega dela. Pri vadbi brez BFR pride do presnovnega samouravnavanja pretoka krvi skozi aktivne mišice – arteriole v aktivnih mišicah se razširijo, s povečanim pretokom krvi pa se poveča tudi dotok kisika. Pri vadbi z BFR je presnovna vazo- dilatacija v skeletnih mišicah neučinkovita, saj je skupen pretok krvi v aktivne mišice zmanjšan zaradi zapore. Nezadosten dotok kisika do aktivnih mišic med vadbo z BFR sproži lokalne nadomestne mehanizme, kot je povečano sproščanje kisika s hemo- globina zaradi premika disociacijske kri- vulje v desno, ter tudi sistemske, kot sta povečanje minutnega volumna srca in povečanje ventilacije. Sistemski mehaniz- mi se sprožijo z aktivacijo perifernih kemo- receptorjev, občutljivih na spremembe delnih tlakov kisika (angl. O2 partial pressure, pO2) in ogljikovega dioksida (angl. CO2 partial pressure, pCO2). Zaradi zmanjšanega venskega priliva, ki je posledica venske zapore ob uporabi manšete, se minutni volumen srca med vadbo z BFR ne poveča 253Med Razgl. 2024; 63 (3): mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 253 v taki meri kot brez BFR, kar dodatno zmanj- šuje prenos kisika v aktivne skeletne miši- ce (47, 48). Po končani vadbi z BFR tlak v manšeti popustimo. Takrat kri vdre v prej slabo prekrvljeno področje in zaradi od endo- telija odvisne vazodilatacije pride do re- aktivne hiperemije, ko se prehodno pove- ča dotok krvi nad normalno vrednostjo. Reaktivna hiperemija povzroči večje izlo- čanje tekočine iz kapilar, kar še dodatno veča prostornino mišičnih celic ter pov- zroča mišično rast. Sama reaktivna hiper- emija lahko negativno vpliva na tkiva, pri čemer je treba upoštevati čas zapore. Namreč, daljši čas zapore povzroči večjo ishemijo, zato pri ponovnem pretoku krvi v tkivu zaradi delovanja prostih radikalov nastanejo ishemično-reperfuzijske poškod- be (gre torej za poškodbe, ki se pojavijo po ponovno vzpostavljenem pretoku krvi v ishemično tkivo) (35). Odziv mišičnega sistema na vadbo z omejenim pretokom krvi Lokalna hipoksija pri vadbi z BFR in nabi- ranje presnovkov anaerobne presnove skupaj vodita v mišično hipertrofijo in povečanje mišične mase predvsem zaradi aktivacije različnih rastnih dejavnikov in dodatnega vpliva hormonov (45). Izkaže se, da so poleg hipertrofije prisotni tudi doda- tni posredni učinki vadbe z BFR na mišični sistem. Odziv mišičnega sistema se kaže tudi v povečani moči krčenja in povečanem tonusu skeletnih mišic po vadbi z BFR, ki sicer nista posledici same hipertrofije, ampak zgolj posledici spremembe v homeo- stazi kalcijevih ionov (Ca2+). Na homeosta- zo Ca2+ v mišični celici ključno vplivajo mehanizmi za prenos Ca2+ v sarkoplazem- ski retikulum in mitohondrije. Uravnavanje koncentracije Ca2+ v cisto- solu je odvisno od delovanja dihidropiri- dinskih receptorjev (DHPR) in aktivnosti Ca2+-črpalke sarkoplazemskega retikulu- ma (angl. sarcoendoplasmic reticulum calcium ATPase, SERCA) ter od številnih mehaniz- mov za prenos na mitohondrijski membrani (49). Povišana koncentracija številnih pres- novkov v mišični celici, povezana z vadbo z BFR, spodbuja nastajanje mitohondrijev, ki pomagajo uravnavati sarkoplazemsko koncentracijo Ca2+. Povišana koncentraci- ja Ca2+ v sarkoplazmi vodi do propada miši- čnih celic ter v sarkopenijo, tako da vadba z BFR tudi z nastajanjem mitohondrijev zavira razvoj sarkopenije. Pri vadbi z BFR bi najverjetnejši vpliv na povečano moč imelo uravnavanje izra- žanja genov, ki so ključni za spremenjeno delovanje DHPR, povečanje zaloge Ca2+ v sarkoplazemskem retikulumu in hitrejše odstranjevanje Ca2+ z aktivacijo SERCA (49, 50). Dodatna odziva mišic na vadbo z BFR sta razrast kapilar (angiogeneza) in rekru- tacija mišičnih vlaken. Pri vadbi z BFR se v krvi zviša koncentracija žilnega endote- lijskega rastnega dejavnika (angl. vascular endothelial growth factor, VEGF), ki spodbuja razvoj žil. Novonastale kapilare izboljšajo prekrvljenost mišičnih celic, imajo pa pose- bno meandrsko (močno vijugasto) obliko (51). Pri LI-BFR pride do rekrutacije mišič- nih vlaken tipa II, ki so hitra, delujejo ana- erobno in imajo močnejše krčenje v pri- merjavi z mišičnimi vlakni tipa I. Do rekrutacije naj bi prišlo po aktivaciji poti mTOR, medtem ko pri rekrutaciji miši- čnih vlaken poleg presnovkov sodelujejo rastni hormon (angl. growth hormone, GH), inzulinu podoben rastni dejavnik 1 (angl. insulin-like growth factor 1, IGF-1), rastni hor- mon sproščujoči hormon (angl. growth hor- mone releasing hormone, GHRH) in testo- steron, ki ima permisivni učinek. Sočasno z rekrutacijo motoričnih vlaken poteka tudi rekrutacija motoričnih enot. Z rekru- tacijo mišičnih vlaken tipa II pride do povečanja moči krčenja pri vadbi z BFR. Presnovki anaerobne presnove, ki nastaja- jo med izvajanjem vadbe z BFR, lahko sami po sebi povečajo delovanje že obstoječih mitohondrijev, medtem ko njihov prehod 254 Timur Mušić, Nejka Potočnik vadba z omejenim pretokom krvi in njeni učinki mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 254 skozi membrano mišične celice dodatno spodbuja aktivacijo signalnih poti prepi- sovanja in izgradnje beljakovin dihalne verige, kar omogoča nastanek novih mito- hondrijev (35). vadba z omejenim pretokom krvi in propriocepcija Propriocepcija je sposobnost zaznavanja in občutenja položaja sklepov in mišic, ponuja podatke o položaju naših sklepov in na podlagi tega omogoča ustrezen mišični odgovor. Dodatno zagotavlja ustrezno tele- sno držo, kar je posebej pomembno pri hoji ali telesni aktivnosti. Zmanjšana miši- čna moč in mišična utrujenost vplivata na poslabšanje propriocepcije, kar lahko pov- zroči nestabilen sklep, ki je bolj dovzeten za poškodbe (52). Ni povsem jasno, kakšne učinke ima vadba z BFR na propriocepijo, saj je zelo malo raziskav, ki bi preučevale učinke vadbe z BFR na občutek za položaj sklepov (angl. joint position sense, JPS). Yamada in sodelavci so ugotovili, da hoja z BFR ni poslabšala občutka za položaj kolenskega sklepa v primerjavi s hojo brez BFR. Taka ugotovitev lahko govori v prid varnosti vadbe z BFR in odsotnosti more- bitnih neželenih učinkov na propriocepci- jo, hkrati pa ne potrdi koristnih učinkov na propriocepcijo (53). Po drugi strani je bilo v raziskavi Kusienicke in sodelavcev, ki so preučevali učinek vadbe z BFR na proprio- cepijo zapestnega sklepa, ugotovljeno, da je v primeru obojestranske BFR v zgornjih okončinah občutek za položaj zapestja zmanjšan v primerjavi z vadbo brez BFR. Iz rezultatov omenjene raziskave bi se dalo zaključiti, da ima vadba z BFR zgornjih okončin negativne učinke na občutek za položaj zapestnih sklepov (54). Hormonski odziv na vadbo z omejenim pretokom krvi Hipertrofija mišic po vadbi z BFR je vsaj deloma povezana s hormonskim odzivom. Med možne hormone štejemo GH, testo- steron in druge miogene dejavnike, kot je npr. miostatin, ki je negativni uravnalec mišične hipertrofije. Kljub povišani kon- centraciji GH še vedno ni jasno, ali povzroča hipertrofijo mišic po vadbi z BFR sam GH ali pa je njegovo delovanje povezano z dru- gimi anabolnimi dejavniki. Koncentracija GH je povezana s koncentracijo IGF-1, ki ima dokazan učinek na rast in razvoj skeletnih mišic z aktivacijo signalne poti mTOR, ki spodbuja izgradnjo in preprečuje razgrad- njo mišičnih beljakovin (35). Pri mladih vadba z BFR sproži močnej- ši hormonski odziv glede na enako vadbo brez BFR, saj je z vadbo z BFR povezana povišana koncentracija GH, IGF-1 in nor- adrenalina tako med vadbo kot tudi po njej ne glede na to, ali gre za aerobno vadbo ali za vadbo proti uporu (55, 56). Če primer- jamo hormonski odziv na vadbo za moč z majhnimi bremeni z odzivom na vadbo za moč z veliki bremeni brez razlik v jako- sti BFR, razlik v hormonskem odgovoru ni (56). Kljub povišani koncentraciji stresne- ga hormona kortizola, ki spodbuja izgrad- njo miostatina v mišičnih celicah med vadbo z BFR in po njej, njegova koncen- tracija po 14 dneh vadbe z BFR v krvi pade. Pomemben učinek na hipertrofijo mišic pri vadbi z BFR ima tudi testosteron, moški spolni hormon, s svojim koristnim učinkom na izgradnjo IGF-1 (35, 56). Kot pri vsaki vadbi se tudi med vadbo z BFR zviša kon- centracija noradrenalina, kazalca aktivacije simpatičnega živčnega sistema, v krvi. Noradrenalin nima neposrednega vpliva na hipertrofijo mišic, se pa njegova koncen- tracija v vseh poskusnih modelih z upora- bo BFR zviša v primerjavi z vadbo brez BFR. Pri vadbi z BFR se zviša tudi koncentraci- ja VEGF, ki ima ključno vlogo pri razvoju žil. Koncentracija grelina, bolj znanega kot hormon lakote, se pri vadbi z BFR ne spremeni bistveno. Pri starejših je hor- monski odgovor na vadbo z BFR precej oslabljen (35, 57, 58). 255Med Razgl. 2024; 63 (3): mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 255 Hemodinamski odziv na vadbo z omejenim pretokom krvi Vadba z BFR okrepi presnovo skeletnih mišic in posledično poveča aktivacijo sim- patičnega živčnega sistema med vadbo, kar se na srčno-žilnem sistemu odraža s povi- šano srčno frekvenco in povišanim arterij- skim krvnim tlakom v primerjavi z vadbo brez BFR (58). Zaradi popolne zapore ven distalno od manšete se pri vadbi z BFR zmanjša venski priliv; posledično je v pri- merjavi z vadbo brez BFR zmanjšan tudi utripni volumen srca (58, 59). Zmanjšanje venskega priliva je odvisno od tega, ali gre za enostransko ali obojestransko BFR v zgor- njem ali spodnjem udu. Ob zmanjšanju utripnega volumna srce zadostni minutni volumen med vadbo z BFR vzdržuje s povi- šano srčno frekvenco glede na vadbo brez BFR. Naraščanje srednjega arterijskega tlaka med vadbo z BFR je odvisno od oklu- zijskega tlaka. Pri velikih okluzijskih tlakih lahko arterijski tlak med naporom celo pade glede na vadbo brez BFR (60). Večja vrednost dvojnega produkta pri vadbi z BFR nakazuje, da sta poraba kisika v miokardu in z njim povezano delo srčne mišice med vadbo z BFR večja kot pri enaki 256 Timur Mušić, Nejka Potočnik vadba z omejenim pretokom krvi in njeni učinki D C B AG F E Slika 4. Fiziološki odziv telesa na vadbo z omejitvijo pretoka krvi. Vadba naj bi imela učinke na avtonomni živčni sistem (A), mehaniko delovanja srca (B), prekrvitev aktivnih mišic med naporom (C), ustvarjanje lokalne hipoksije (D), močnejšo aktivacijo dihalnega sistema (E), spremembo kinetike aerobne presnove in nastanek več anaerobnih produktov (F), propriocepcijo in dojemanje bolečine (G). Puščice nakazujejo medsebojne učinke različnih organskih sistemov. mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 256 vadbi brez BFR (lahko tudi do trikrat) (59, 60). To sicer pomeni, da je srce bolnika, ki ga obremenjujemo z vadbo z BFR, bolj obremenjeno kot pri vadbi brez BFR, ven- dar je relativno povečanje srčnega dela glede na koristne učinke vadbe z BFR na srčno-žilni sistem bistveno zmanjšano (60). Med izvajanjem vadbe z BFR najprej pride do zvišanja srčne frekvence, ki pade na začetno vrednost po koncu vadbe z BFR, medtem ko SKT in DKT postopno narašča- ta, a neznatno v primerjavi z vadbo brez BFR. Po koncu vadbe z BFR krvni tlak lahko pade tudi pod svojo začetno vrednost v mirova- nju. Padec tlaka je lahko bolj izrazit kot pri vadbi brez BFR – verjetno zaradi izboljšanega delovanja baroreceptorjev in izboljšanega nadzora nad aktivnostjo simpatičnega živ- čnega sistema (61). Zaradi zmanjšanega pretoka krvi do aktivnih mišic je zmanjšana tudi dostava kisika do tkiv, kar vodi v lokalno hipoksijo, ki jo ocenjujemo s tkivnim saturacijskim indeksom (angl. tissue saturation index, TSI). TSI določimo z merjenjem sprememb v kon- centraciji oksigeniranega in deoksigenira- nega hemoglobina z neinvazivno metodo bližnje infrardeče spektroskopije (angl. near- -infrared spectroscopy, NIRS). Salzmann in sodelavci so ugotovili, da je pri vadbi z BFR TSI zmanjšan v primerjavi z vadbo brez BFR, posebej če gre za stopnjevanje vadbe z BFR oz. večje intenzivnosti vadbe (47). Eno od meril, s katerim ocenjujemo kakovost žilne stene, je žilna podajnost. Kalcificirane, trde žile imajo zmanjšano podajnost, ki jo lahko ocenjujemo s hitrost- jo potovanja pulznega vala (angl. pulse wave velocity, PWV) ali z gleženjskim indek- som (angl. ankle-brachial index, ABI). Pri oce- njevanju sistemske podajnosti arterij, ki predstavlja razmerje med utripnim volum- nom srca in pulznim tlakom, je bilo ugo- tovljeno, da se pri vadbi z BFR ta podajnost zmanjša, medtem ko se pri vadbi brez BFR ta podajnost poveča – vendar je to naj- verjetneje posledica manjše prostornine krvi v krvnem obtoku zaradi omejenega pre- toka (59). Pri preučevanju učinkov vadbe z BFR na hemostazo zdravih posameznikov je bila ugotovljena povečana razgradnja fibrina takoj po končani vadbi z BFR, izmerjena koncentracija tkivnega aktivatorja plazmi- nogena (angl. tissue-type plasminogen acti- vator, tPA) je bila po vadbi namreč znatno višja, kot je bila pred izvedbo vadbe. Sočasno vadba z BFR ni privedla do nastajanja fibri- na, kar je lahko bistvenega pomena za pre- prečevanje nekaterih srčno-žilnih bolezni, ki jih povzroči prekomerno nastajanje krvnih strdkov. Kljub prehodno povišani koncentraciji tPA pri zdravih posameznikih rezultati niso dovolj zanesljivi, da bi potr- dili dolgoročne učinke vadbe z BFR na hemostazo zdravih, starejših ali srčno-žil- nih bolnikov. Po nekajtedenskem sledenju kazalcev koagulacije in razgradnji fibrina (koncentracije tPA, fibrinogena in D-dime- ra v krvi, protrombinski čas) ob izvajanju vadbe z BFR pri zdravih posameznikih ni bilo ugotovljenih bistvenih sprememb v funkciji strjevanja krvi, kar samo po sebi govori v prid varnosti vadbe z BFR (62, 63). Odziv avtonomnega živčevja na vadbo z omejenim pretokom krvi Srčno-žilni sistem se zelo hitro odzove na telesno vadbo in prilagodi povečanim potre- bam telesa. Pri tem igra pomembno vlogo avtonomni živčni sistem, ki z aktivacijo sim- patičnega živčnega sistema in deaktiva- cijo parasimpatičnega živčnega sistema natančno uravna delovanje srca in vpliva na žile. Tai in sodelavci so ugotovili, da je re- aktivacija parasimpatične veje avtonom- nega živčnega sistema na srce po končani vadbi z BFR počasnejša kot po vadbi brez BFR in da v razmerju med aktivnostjo sim- patičnega in parasimpatičnega živčnega sistema med vadbo z BFR in po njej pre- vladuje simpatični živčni sistem (64). Prevlada simpatičnega živčnega sistema pri vadbi z BFR kaže na možne negativne 257Med Razgl. 2024; 63 (3): mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 257 učinke vadbe z BFR v kliničnem okolju. Bolniki s srčno-žilnimi boleznimi in onko- loški bolniki, ki imajo pogosto sarkopenijo, imajo že zaradi same bolezni povišan tonus simpatičnega živčnega sistema in pri njih bi še dodatno povečanje lahko privedlo do ne- želenih srčno-žilnih dogodkov (65). Enako velja tudi za zdrave ljudi. Po drugi strani pa večtedenska vadba z BFR ni povzročila spre- memb v delovanju vegetativnega živčnega sistema na srce v mirovanju, kljub temu da se je statistično pomembno znižal arterijski krvni tlak (66). Ti rezultati govorijo v prid vadbi z BFR tako pri bolnikih kot pri zdra- vih. Na tem področju so potrebne dodatne raziskave, ki bodo razjasnile vpliv vegeta- tivnega živčnega sistema na srce v poveza- vi s kratkoročno in dolgoročno vadbo z BFR. vpliv vadbe z omejenim pretokom krvi na zaznavanje in modulacijo bolečine Zmanjšanje bolečine s pomočjo vadbe z BFR postaja pomemben način zmanjšanja kro- nične bolečine v primerjavi z drugimi pri- merljivimi pristopi zdravljenja v fiziotera- piji. Z vadbo pogojena hipoalgezija (angl. exercise-induced hypoalgesia, EIH) omogoča takojšno zmanjšanje bolečine po končani vadbi. Vadba z BFR lahko predstavlja izvor lokalne bolečine in neugodja, obenem pa lahko pripomore k dolgoročnemu zmanj- šanju bolečin. LI-BFR dokazano bolj zviša bolečinski prag v primerjavi z vadbo brez BFR (67). Ni povsem pojasnjeno, kako vadba z BFR povzroči zmanjšanje bolečine. Pri preuče- vanju nevronske mreže so se razvile dolo- čene nevrofiziološke teorije, ki pojasnjuje- jo mehanizme analgezije. Pri zmanjšanju bolečine naj bi bilo vključenih več meha- nizmov: pogojena modulacija bolečine (angl. conditioned pain modulation, CPM), rekru- tacija visokopražnih motoričnih enot, pove- zava med baroreceptorskim odzivom in bolečinsko progo ter z ishemijo pogojena bolečina. Vsi našteti mehanizmi naj bi bili 258 Timur Mušić, Nejka Potočnik vadba z omejenim pretokom krvi in njeni učinki skupni sprožilci descendentnih zaviralnih poti, ki sodelujejo pri modulaciji bolečine (67–69). EIH je lahko tudi rezultat sprošča- nja endogenih opioidov, ki nastanejo v osred- njem živčnem sistemu in imajo protibole- činski učinek. Eden takih je npr. β-endorfin, opiodni nevropeptid, katerega koncentracija je po vadbi dokazano zvišana. Sproščanje endogenih opioidov iz hipofize in perifer- nih nevronov naj bi sprožilo draženje afe- rentnih vlaken tipa III in IV v aktivnih miši- cah, pri čemer se aktivira opioidni sistem, ki sodeluje pri modulaciji bolečine v osred- njem in perifernem živčnem sistemu (70). KORISTNI UČINKI vaDBE Z OMEJENIM PRETOKOM KRvI Vadba z BFR se danes uporablja v klinične namene za doseganje hipertrofije skeletnih mišic ter krepitev mišične moči ob sočasni manjši intenzivnosti vadbe in s čim manj- šo obremenitvijo sklepov. Prav tako vadba z BFR omogoča krepitev srčno-žilnega sistema pri manjši intenziteti vadbe. Večina raziskav potrjuje koristne učinke vadbe in soglaša z uporabo vadbe z BFR v klinične namene pri ležečih bolnikih. Poleg hiper- trofičnega učinka na mišice so zaznali tudi boljšo prekrvitev mišic in žilno funkcijo, izboljšano dostavo kisika do aktivnih mišic in izboljšano delovanje srčno-žilnega siste- ma, vendar mora biti vadba varna (tabela 2) (71, 72). vaRNOST vaDBE Z OMEJENIM PRETOKOM KRvI IN NEŽELENI UČINKI Obstaja zelo malo raziskav, ki se posvečajo varnosti vadbe, neželenim učinkom in zaple- tom, ki nastajajo pri izvedbi vadbe z BFR tako pri zdravih kot tudi pri bolnikih. Neželeni učinki, na katere moramo biti posebej pozorni, so: poškodbe mišic in peri- fernih živcev, venske tromboze zaradi pre- prečevanja odtoka venske krvi in močnejši vpliv simpatičnega živčnega sistema na srce, kar bi lahko izzvalo neželene srčno-žilne mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 258 udov), pravilno določanje intenzitete in trajanja vadbe ter število ponovitev. Nujni sta prava izbira okluzijskega tlaka in pri- sotnost usposobljenega osebja za ukrepa- nje ob pojavu neželenih učinkov ali more- bitnih zapletov. Neželenim učinkom in zapletom se lahko delno izogne s predhodno oceno posameznikovih fizičnih sposobno- sti, bodisi z vprašalnikom o telesni aktiv- nosti in zdravstvenem stanju ali s posred- no oceno telesne zmogljivosti ter stanj, pri katerih vadba z BFR ni priporočena (tabe- la 1). Od začetka izvajanja vadbe z BFR (od 259Med Razgl. 2024; 63 (3): Tabela 2. Povzetek glavnih koristnih učinkov vadbe z omejenim pretokom krvi (12, 21, 30, 35, 45, 46, 49–51, 59, 61, 67). mTOR – tarča rapamicina pri sesalcih (angl. mammalian target of rapamycin), MAP-kinaza – z mitogenom aktivirana protein kinaza (angl. mytogen-activated protein kinase), GH – rastni hormon (angl. growth hormone), IGF-1 – inzulinu podoben rastni dejavnik 1 (angl. insulin-like growth factor 1), Ca2+ – kal- cijev ion, DHPR – dihidropiridinski receptor, SERCA – kalcijeva črpalka sarkoplazemskega retikuluma (angl. sarcoendoplasmic reticulum calcium ATPase), BFR – omejen pretok krvi (angl. blood flow restriction), VEGF – žilni endotelijski rastni dejavnik (angl. vascular endothelial growth factor), ALP – alkalna fosfataza (angl. alkaline phosphatase). Organski Učinek na organski Mehanizmi, ki (ne)posredno privedejo sistem sistem do omenjenega učinka mišično-skeletni mišična hipertrofija in Povečanje izgradnje in zmanjšanje razgradnje sistem povečana mišična masa beljakovin, uravnavano z aktivacijo sistema mTOR in MAP-kinazne poti; hipertrofija je dodatno povezana z višjimi koncentracijami GH, IGF-1 in testosterona. povečana moč krčenja Uravnavanje koncentracije Ca2+ v citosolu z uravnavanjem izražanja genov in s spremenjeno aktivnostjo DHPR in SERCA. srčno-žilni sistem zmanjšana podajnost Zmanjšanje dotoka krvi v žile pri vadbi z BFR. žilne stene zmanjšanje arterijskega Izboljšanje delovanja baroreceptorjev, morebitne tlaka po vadbi strukturne prilagoditve ali spremembe v delovanju žil, manj verjetno zaradi sprememb pri aktivnosti avtonomnega živčevja. boljša prekrvljenost Sproščanje VEGF v hipoksičnih pogojih omogoča razrast mišic kapilar. dihalni sistem povečanje maksimalne Povečanje primanjkljaja kisika pri vadbi z BFR naj bi aerobne kapacitete postopoma povečalo maksimalno aerobno kapaciteto. živčni sistem modulacija bolečine in Aktivacija descendentnega zaviralnega modulatornega hipoalgezija po vadbi in protibolečinskega sistema ter sproščanje endogenih opioidov. endokrini sistem povečanje kostne Aktivacija osteoblastov in pospešena mineralizacija gostote kostnine zaradi višje koncentracije ALP. presnovni stres Nabiranje presnovkov anaerobne presnove, zmanjšanje znotrajcelične in zunajcelične vrednosti pH, kar spodbuja tudi mišično rast. dogodke (tabela 3). Pri dolgih zaporah pre- toka lahko dodatno poškodbo povzroči reperfuzija tkiv (ishemično-reperfuzijska poškodba) (73). Ti neželeni učinki vadbe z BFR lahko povzročijo nepovratne okvare. Z vadbo z BFR je pogosto povezana tudi ishemična bolečina, njeni učinki na zdravje pri vadbi z BFR pa niso raziskani. Smatra se, da je bolečina samo neprijetna, ne pa nevarna. Za varno vadbo z BFR so pomemb- ni predvsem pravilna izbira vadbe (aero- bna vadba, vadba za moč; enostranska/obo- jestranska BFR, BFR zgornjih/spodnjih mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 259 60-ih let prejšnjega stoletja) do danes so bile objavljene številne epidemiološke raziska- ve, ki so opisale prijavljene neželene učin- ke pri preiskovancih, ki so izvajali vadbo z BFR, vendar se pojavlja vprašanje, ali so neželeni učinki posledica vadbe z BFR ali je vadba izzvala zgodnji pojav simptomov določenih bolezni (74). ZaKLJUČEK Vadba z BFR ima številne koristne učinke za vzdržljivost, zdravje srčno-žilnega siste- ma in izboljšanje splošnega počutja. Poleg splošno razširjenih oblik telovadbe vadba z BFR predstavlja dodatno možnost za izboljšanje telesne pripravljenosti in miši- čne moči pri zdravih, treniranih posamez- nikih. Vadba z BFR je glede na dosedanje raziskave praviloma varna metoda, vendar se pri izvedbi lahko pojavijo neželeni učin- ki, ki se ne razlikujejo bistveno od nežele- nih učinkov pri drugih vrstah vadbe (73, 74). Vadba z BFR se lahko združuje z drugimi pristopi zdravljenja v medicini. Ena takih je elektrostimulacija, ki se v fizikalni medi- cini in rehabilitaciji po navadi uporablja za zdravljenje različnih bolezni mišično-ske- letnega sistema (75). Izkaže se, da je vadba z BFR uporabna predvsem za posamezni- ke, ki niso zmožni izvajanja večjih naporov, npr. za starostnike, ortopedske bolnike med rehabilitacijo, srčno-žilne bolnike in bolnike z drugimi pridruženimi stanji (presnovni sindrom, bolezni dihal, bolezni ledvic, raka- ve bolezni). Številne raziskave so potrdile učinkovitost vadbe z BFR kot pristopa zdrav- ljenja ob njeni varni izvedbi in upoštevanju sprejetih smernic. Vadba z BFR je dokaj neraziskano področje znanosti, prihodnje raziskave pa bi morale biti usmerjene pred- vsem v natančno razlago mehanizmov nastanka znanih učinkov vadbe z BFR in v nova odkritja o koristnih in neželenih učinkih vadbe z BFR. 260 Timur Mušić, Nejka Potočnik vadba z omejenim pretokom krvi in njeni učinki Tabela 3. Najpogostejši neželeni učinki in zapleti ob izvedbi vadbe z omejenim pretokom krvi. Podatki so navedeni v smernicah Avstralskega inštituta za šport (Australian Insitute of Sport, AIS) (6). Neželeni učinki verjetnost pojava Tveganje za Razlogi za odložitev izvajanja in zapleti zapleta zdravje vadbe, ki jih je treba upoštevati pri oceni tveganja tromboembolija: zelo majhna katastrofalno zgodovina tromboembolij, starost, globoka venska nosečnost, nedavni kirurški posegi tromboza ali pljučna embolija možganska kap nejasna katastrofalno zgodovina možganske kapi razkroj skeletne majhna visoko zgodovina razkroja skeletne mišičnine, mišičnine diagnoza anemije srpastih celic (potrebna je prilagoditev ob izvajanju napora) hipertenzivna kriza majhna zmerno diagnoza arterijske hipertenzije, predhodni pojav hipertenzivne krize ob izvajanju napora podkožne krvavitve zmerna nizko diagnoza bolezni strjevanja krvi (potrebna je poučitev o neželenem učinku) poškodbe živcev majhna nizko zgodovina ohromelosti, pojav mravljinčenja sinkopa zelo majhna nizko potrebni sta poučitev o neželenem učinku in takojšnje ukrepanje ob pojavu mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 260 LITERaTURa 1. Wei J, Nassis GP, Gu Z, et al. Acute physiological and perceptual responses to moderate intensity cycling with different levels of blood flow restriction. Biol Sport. 2021; 38 (3): 437–43. doi: 10.5114/biolsport.2021.100146 2. Lorenz DS, Bailey L, Wilk KE, et al. Blood flow restriction training. J Athl Train. 2021; 56 (9): 937–44. doi: 10.4085/418-20 3. Spranger MD. Commentary: Blood flow restriction exercise: Considerations of methodology, application, and safety. Front Physiol. 2020; 11: 599592. doi: 10.3389/fphys.2020.599592 4. Patterson SD, Hughes L, Warmington S, et al. Blood flow restriction exercise: Considerations of methodology, application, and safety. Front Physiol. 2019; 10: 533. doi: 10.3389/fphys.2019.00533 5. Sato Y. The history and future of KAATSU training. Int J KAATSU Train Res. 2005; 1 (1): 1–5. doi: 10.3806/ijktr.1.1 6. AIS: Blood flow restriction training guidelines [internet]. Canberra: Australian Institute of Sport (AIS); c2021 [citirano 2023 Aug 17]. Dosegljivo na: https://www.ais.gov.au/position_statements/best_practice_content/ blood-flow-restriction-training-guidelines 7. Loenneke JP, Fahs CA, Rossow LM, et al. Effects of cuff width on arterial occlusion: Implications for blood flow restricted exercise. Eur J Appl Physiol. 2012; 112 (8): 2903–12. doi: 10.1007/s00421-011-2266-8 8. Wernbom M, Augustsson J, Thomeé R. Effects of vascular occlusion on muscular endurance in dynamic knee extension exercise at different submaximal loads. J Strength Cond Res. 2006; 20 (2): 372–7. doi: 10.1519/R-16884.1 9. Westcott WL. Resistance training is medicine: Effects of strength training on health. Curr Sports Med Rep. 2012; 11 (4): 209–16. doi: 10.1249/JSR.0b013e31825dabb8 10. Rodrigo-Mallorca D, Loaiza-Betancur AF, Monteagudo P, et al. Resistance training with blood flow restriction compared to traditional resistance training on strength and muscle mass in non-active older adults: A systematic review and meta-analysis. Int J Environ Res Public Health. 2021; 18 (21): 11441. doi: 10.3390/ijerph182111441 11. Grønfeldt BM, Nielsen JL, Mieritz RM, et al. Effect of blood-flow restricted vs heavy-load strength training on muscle strength: Systematic review and meta-analysis. Scand J Med Sci Sports. 2020; 30 (5): 837–48. doi: 10.1111/sms.13632 12. Lopez P, Radaelli R, Taaffe DR, et al. Resistance training load effects on muscle hypertrophy and strength gain: Systematic review and network meta-analysis. Med Sci Sports Exerc. 2021; 53 (6): 1206–16. doi: 10.1249/ MSS.0000000000002585 13. Mersy DJ. Health benefits of aerobic exercise. Postgrad Med. 1991; 90 (1): 103–12. doi: 10.1080/ 00325481.1991.11700983 14. Smith NDW, Scott BR, Girard O, et al. Aerobic training with blood flow restriction for endurance athletes: Potential benefits and considerations of implementation. J Strength Cond Res. 2022; 36 (12): 3541–50. doi: 10.1519/ JSC.0000000000004079 15. de Oliveira MFM, Caputo F, Corvino RB, et al. Short-term low-intensity blood flow restricted interval training improves both aerobic fitness and muscle strength. Scand J Med Sci Sports. 2016; 26 (9): 1017–25. doi: 10.1111/ sms.12540 16. Bennett H, Slattery F. Effects of blood flow restriction training on aerobic capacity and performance: A systematic review. J Strength Cond Res. 2019; 33 (2): 572–83. doi: 10.1519/JSC.0000000000002963 17. Borg G. Psychophysical scaling with applications in physical work and the perception of exertion. Scand J Work Environ Health. 1990; 16 (1): 55–8. doi: 10.5271/sjweh.1815 18. Patterson SD, Burr JF, Warmington S. Editorial: Blood flow restriction: Rehabilitation to performance. Front Physiol. 2021; 12: 566421. doi: 10.3389/fphys.2021.566421 19. Pearson SJ, Hussain SR. A review on the mechanisms of blood-flow restriction resistance training-induced muscle hypertrophy. Sports Med. 2015; 45 (2): 187–200. doi: 10.1007/s40279-014-0264-9 20. Suga T, Okita K, Morita N, et al. Intramuscular metabolism during low-intensity resistance exercise with blood flow restriction. J Appl Physiol. 2009; 106 (4): 1119–24. doi: 10.1152/japplphysiol.90368.2008 21. Takarada Y, Sato Y, Ishii N. Effects of resistance exercise combined with vascular occlusion on muscle function in athletes. Eur J Appl Physiol. 2002; 86 (4): 308–14. doi: 10.1007/s00421-001-0561-5 22. Pignanelli C, Christiansen D, Burr JF. Blood flow restriction training and the high-performance athlete: Science to application. J Appl Physiol. 2021; 130 (4): 1163–70. doi: 10.1152/japplphysiol.00982.2020 23. Evans C, Vance S, Brown M. Short-term resistance training with blood flow restriction enhances microvascular filtration capacity of human calf muscles. J Sports Sci. 2010; 28 (9): 999–1007. doi: 10.1080/02640414.2010.485647 261Med Razgl. 2024; 63 (3): mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 261 24. Formiga MF, Fay R, Hutchinson S, et al. Effect of aerobic exercise training with and without blood flow restriction on aerobic capacity in healthy young adults: A systematic review with meta-analysis. Int J Sports Phys Ther. 2020; 15 (2): 175–87. 25. Cognetti DJ, Sheean AJ, Owens JG. Blood flow restriction therapy and its use for rehabilitation and return to sport: Physiology, application, and guidelines for implementation. Arthrosc Sports Med Rehabil. 2022; 4 (1): e71–6. doi: 10.1016/j.asmr.2021.09.025 26. Karanasios S, Lignos I, Kouvaras K, et al. Low-intensity blood flow restriction exercises modulate pain sen- sitivity in healthy adults: A systematic review. Healthcare. 2023; 11 (5): 726. doi: 10.3390/healthcare11050726 27. Korakakis V, Whiteley R, Epameinontidis K. Blood flow restriction induces hypoalgesia in recreationally active adult male anterior knee pain patients allowing therapeutic exercise loading. Phys Ther Sport. 2018; 32: 235–43. doi: 10.1016/j.ptsp.2018.05.021 28. Yuan J, Wu L, Xue Z, et al. Application and progress of blood flow restriction training in improving muscle mass and strength in the elderly. Front Physiol. 2023; 14: 1155314. doi: 10.3389/fphys.2023.1155314 29. Yasuda T, Fukumura K, Uchida Y, et al. Effects of low-load, elastic band resistance training combined with blood flow restriction on muscle size and arterial stiffness in older adults. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2015; 70 (8): 950–8. doi: 10.1093/gerona/glu084 30. Karabulut M, Bemben DA, Sherk VD, et al. Effects of high-intensity resistance training and low-intensity resis- tance training with vascular restriction on bone markers in older men. Eur J Appl Physiol. 2011; 111 (8): 1659–67. doi: 10.1007/s00421-010-1796-9 31. Ozaki H, Miyachi M, Nakajima T, et al. Effects of 10 weeks walk training with leg blood flow reduction on carotid arterial compliance and muscle size in the elderly adults. Angiology. 2011; 62 (1): 81–6. doi: 10.1177/ 0003319710375942 32. Amorim S, Gaspar AP, Degens H, et al. The effects of blood flow restriction exercise on vascular function in the elderly: A systematic review. Int Clin Med. 2019; 3 (1): 1–6. doi: 10.15761/ICM.1000140 33. Sardeli AV, Ferreira MLV, Santos LC, et al. Cardiovascular responses during and after aerobic and strength exercises with blood flow restriction in older adults. Sci Sports. 2022; 37 (1): 76.e1–76.e5. doi: 10.1016/ j.scispo.2021.04.008 34. Cruz-Jentoft AJ, Bahat G, Bauer J, et al. Sarcopenia: Revised European consensus on definition and diagnosis. Age Ageing. 2019; 48 (1): 16–31. doi: 10.1093/ageing/afy169 35. Zhang XZ, Xie WQ, Chen L, et al. Blood flow restriction training for the intervention of sarcopenia: Current stage and future perspective. Front Med. 2022; 9: 894996. doi: 10.3389/fmed.2022.894996 36. Saatmann N, Zaharia OP, Loenneke JP, et al. Effects of blood flow restriction exercise and possible applications in type 2 diabetes. Trends Endocrinol Metab. 2021; 32 (2): 106–17. doi: 10.1016/j.tem.2020.11.010 37. Angelopoulos P, Tsekoura M, Mylonas K, et al. The effectiveness of blood flow restriction training in car- diovascular disease patients: A scoping review. J Frailty Sarcopenia Falls. 2023; 8 (2): 107–17. doi: 10.22540/ JFSF-08-107 38. Kambič T, Novaković M, Tomažin K, et al. Hemodynamic and hemostatic response to blood flow restriction resistance exercise in coronary artery disease: A pilot randomized controlled trial. J Cardiovasc Nurs. 2021; 36 (5): 507–16. doi: 10.1097/JCN.0000000000000699 39. Kambič T, Novaković M, Tomažin K, et al. Blood flow restriction resistance exercise improves muscle strength and hemodynamics, but not vascular function in coronary artery disease patients: A pilot randomized controlled trial. Front Physiol. 2019; 10: 656. doi: 10.3389/fphys.2019.00656 40. Cahalin LP, Formiga MF, Owens J, et al. Beneficial role of blood flow restriction exercise in heart disease and heart failure using the muscle hypothesis of chronic heart failure and a growing literature. Front Physiol. 2022; 13: 924557. doi: 10.3389/fphys.2022.924557 41. Tanaka Y, Takarada Y. The impact of aerobic exercise training with vascular occlusion in patients with chronic heart failure. ESC Heart Fail. 2018; 5 (4): 586–91. doi: 10.1002/ehf2.12285 42. Vinolo-Gil MJ, García-Campanario I, Estebanez-Pérez MJ, et al. Blood flow restriction in oncological patients: Advantages and safety considerations. Healthcare. 2023; 11 (14): 2062. doi: 10.3390/healthcare11142062 43. Teixeira EL, Barroso R, Silva-Batista C, et al. Blood flow restriction increases metabolic stress but decreases muscle activation during high-load resistance exercise. Muscle Nerve. 2018; 57 (1): 107–11. doi: 10.1002/mus.25616 44. Loenneke JP, Fahs CA, Rossow LM, et al. The anabolic benefits of venous blood flow restriction training may be induced by muscle cell swelling. Med Hypotheses. 2012; 78 (1): 151–4. doi: 10.1016/j.mehy.2011.10.014 45. Fry CS, Glynn EL, Drummond MJ, et al. Blood flow restriction exercise stimulates mTORC1 signaling and muscle protein synthesis in older men. J Appl Physiol. 2010; 108 (5): 1199–209. doi: 10.1152/japplphysiol.01266.2009 262 Timur Mušić, Nejka Potočnik vadba z omejenim pretokom krvi in njeni učinki mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 262 46. Pour MAB, Joukar S, Hovanloo F, et al. Long-term low-intensity endurance exercise along with blood-flow restriction improves muscle mass and neuromuscular junction compartments in old rats. Iran J Med Sci. 2017; 42 (6): 569–76. 47. Salzmann K, Sanchez AMJ, Borrani F. Effects of blood flow restriction on O2 muscle extraction and O2 pulmonary uptake kinetics during heavy exercise. Front Physiol. 2021; 12: 722848. doi: 10.3389/fphys.2021.722848 48. Kilgas MA, McDaniel J, Stavres J, et al. Limb blood flow and tissue perfusion during exercise with blood flow restriction. Eur J Appl Physiol. 2019; 119 (2): 377–87. doi: 10.1007/s00421-018-4029-2 49. Matuz-Mares D, González-Andrade M, Araiza-Villanueva MG, et al. Mitochondrial calcium: Effects of its imbalance in disease. Antioxidants. 2022; 11 (5): 801. doi: 10.3390/antiox11050801 50. Delrio-Lorenzo A, Rojo-Ruiz J, Alonso MT, et al. Sarcoplasmic reticulum Ca2+ decreases with age and correlates with the decline in muscle function in Drosophila. J Cell Sci. 2020; 133 (6): jcs240879. doi: 10.1242/jcs.240879 51. Lundby C, Calbet JAL, Robach P. The response of human skeletal muscle tissue to hypoxia. Cell Mol Life Sci. 2009; 66 (22): 3615–23. doi: 10.1007/s00018-009-0146-8 52. Miura K, Ishibashi Y, Tsuda E, et al. The effect of local and general fatigue on knee proprioception. Arthroscopy. 2004; 20 (4): 414–8. doi: 10.1016/j.arthro.2004.01.007 53. Yamada Y, Kasprzak R, Shotten S, et al. Brisk walking with practical blood flow restriction did not induce impairment of knee proprioception and fatigue. J Trainol. 2021; 10 (2): 16–9. doi: 10.17338/trainology.10.2_16 54. Kusienicka K. Effect of blood flow restriction cuffs on joint proprioception with the example of the wrist. Physiother Rev. 2023; 27 (3): 13–9. doi: 10.5114/phr.2023.131244 55. Abe T, Kearns CF, Sato Y. Muscle size and strength are increased following walk training with restricted venous blood flow from the leg muscle, Kaatsu-walk training. J Appl Physiol. 2006; 100 (5): 1460–6. doi: 10.1152/ japplphysiol.01267.2005 56. Hjortshoej MH, Aagaard P, Storgaard CD, et al. Hormonal, immune, and oxidative stress responses to blood flow-restricted exercise. Acta Physiol. 2023; 239 (2): e14030. doi: 10.1111/apha.14030 57. Ozaki H, Loenneke JP, Abe T. Blood flow-restricted walking in older women: Does the acute hormonal response associate with muscle hypertrophy? Clin Physiol Funct Imaging. 2017; 37 (4): 379–83. doi: 10.1111/cpf.12312 58. Takano H, Morita T, Iida H, et al. Hemodynamic and hormonal responses to a short-term low-intensity resis- tance exercise with the reduction of muscle blood flow. Eur J Appl Physiol. 2005; 95 (1): 65–73. doi: 10.1007/ s00421-005-1389-1 59. Renzi CP, Tanaka H, Sugawara J. Effects of leg blood flow restriction during walking on cardiovascular function. Med Sci Sports Exerc. 2010; 42 (4): 726–32. doi: 10.1249/MSS.0b013e3181bdb454 60. Thompson KMA, Gamble ASD, Coates AM, et al. Impact of blood flow restriction exercise on central hemodynamics and fluid regulating hormones. Med Sci Sports Exerc. 2024; 56 (2): 362–9. doi: 10.1249/MSS.0000000000003307 61. Picón MM, Chulvi IM, Cortell JMT, et al. Acute cardiovascular responses after a single bout of blood flow restriction training. Int J Exerc Sci. 2018; 11 (2): 20–31. 62. Nascimento DC, Petriz B, Oliveira SC, et al. Effects of blood flow restriction exercise on hemostasis: A systematic review of randomized and non-randomized trials. Int J Gen Med. 2019; 12: 91–100. doi: 10.2147/IJGM.S194883 63. Nakajima T, Takano H, Kurano M, et al. Effects of KAATSU training on haemostasis in healthy subjects. Int J KAATSU Training Res. 2007; 3 (1): 11–20. doi: 10.3806/ijktr.3.11 64. Tai YL, Marshall EM, Glasgow A, et al. Autonomic modulation following an acute bout of bench press with and without blood flow restriction. Eur J Appl Physiol. 2019; 119 (10): 2177–83. doi: 10.1007/s00421-019-04201-x 65. Spranger MD, Krishnan AC, Levy PD, et al. Blood flow restriction training and the exercise pressor reflex: A call for concern. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2015; 309 (9): H1440–52. doi: 10.1152/ajpheart.00208.2015 66. Lopes KG, Farinatti P, Bottino DA, et al. Does resistance training with blood flow restriction affect blood pressure and cardiac autonomic modulation in older adults? Int J Exerc Sci. 2021; 14 (3): 410–22. 67. Hughes L, Patterson SD. The effect of blood flow restriction exercise on exercise-induced hypoalgesia and endogenous opioid and endocannabinoid mechanisms of pain modulation. J Appl Physiol (1985). 2020; 128 (4): 914–24. doi: 10.1152/japplphysiol.00768.2019 68. Vaegter HB, Handberg G, Graven-Nielsen T. Similarities between exercise-induced hypoalgesia and conditioned pain modulation in humans. Pain. 2014; 155 (1): 158–67. doi: 10.1016/j.pain.2013.09.023 69. Koltyn KF, Umeda M. Exercise, hypoalgesia and blood pressure. Sports Med. 2006; 36 (3): 207–14. doi: 10.2165/00007256-200636030-00003 70. Thorén P, Floras JS, Hoffmann P, et al. Endorphins and exercise: Physiological mechanisms and clinical implications. Med Sci Sports Exerc. 1990; 22 (4): 417–28. 263Med Razgl. 2024; 63 (3): mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 263 71. Miller BC, Tirko AW, Shipe JM, et al. The systemic effects of blood flow restriction training: A systematic review. Int J Sports Phys Ther. 2021; 16 (4): 978–90. doi: 10.26603/001c.25791 72. Slysz J, Stultz J, Burr JF. The efficacy of blood flow restricted exercise: A systematic review & meta-analysis. J Sci Med Sport. 2016; 19 (8): 669–75. doi: 10.1016/j.jsams.2015.09.005 73. Kacin A, Rosenblatt B, Žargi TG, et al. Safety considerations with blood flow restricted resistance training. Ann Kinesiol. 2015; 6 (1): 3–26. 74. Brandner CR, May AK, Clarkson MJ, et al. Reported side-effects and safety considerations for the use of blood flow restricion during exercise in practice and research. Tech Orthop. 2018; 33 (2): 114–21. doi: 10.1097/ BTO.0000000000000259 75. Natsume T, Ozaki H, Saito AI, et al. Effects of electrostimulation with blood flow restriction on muscle size and strength. Med Sci Sports Exerc. 2015; 47 (12): 2621–7. doi: 10.1249/MSS.0000000000000722 Prispelo 7. 2. 2024 264 Timur Mušić, Nejka Potočnik vadba z omejenim pretokom krvi in njeni učinki mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 264 Matija Kiker1 Smrtonosni glavobol 41 let star moški je bil v decembru leta 2023 sprejet v ambulanto nujne medicinske pomoči zaradi tri dni trajajoče vročine, glavobola, bruhanja, otrdelosti v vratu in izčrpanosti. Ob pregledu ga je sprem- ljala žena, ki je povedala, da je bolnik po poklicu turistični vodič, zato v sklopu svoje zaposlitve veli- ko potuje. Pred enim tednom se je vrnil s potovanja v Kongo. Dan pred pregledom je imel vročino, tresla ga je mrzlica. Tožil je za glavobolom, motila ga je svetloba, ponoči je trikrat bruhal. Zjutraj je žena opazila, da je bil zaspan, zmedeno je odgovarjal na vprašanja, opazila je pojav izpuščaja po koži. Bolnik je bil pred dvema letoma udeležen v prometni nesreči, po kateri so mu zaradi topih poškodb trebuha odstranili vranico. Bil je cepljen po programu za vse nalezljive bolezni v otroštvu, v odrasli dobi pa se ni več cepil, ker je nasprotoval cepljenju. Profilaktične antibiotike, ki so mu jih predpisa- li po odstranitvi vranice, je zavrnil, prav tako na potovanju v Kongu ni jemal antimalarične zašči- te. Alergij ni navajal, redno ni jemal nobenih zdravil. Bolnik ni bil kadilec, priložnostno je užival alkohol. Ob sprejemu je bil bolnik somnolenten, na klic se je zbudil in odgovarjal na enostavna vpra- šanja, bil je neorientiran v času in prostoru. Imel je krvni pritisk 90/50 mmHg, telesno tempe- raturo 39,1 °C, srčno frekvenco 107 utripov/min, frekvenco dihanja 18/min, saturacijo hemoglobina brez dodanega kisika 97 %. Na koži trebuha bolnika je bil viden petehialen izpuš- čaj, ki se je širil na prsi in stegna, ob pritisku ni pobledel. Dihanje je bilo čisto, srčna akcija rit- mična in tahikardna. Trebuh je bil palpatorno boleč, nekoliko napet, brez tipnih patoloških rezistenc. Ob pasivni antefleksiji glave bolnika leže je ta navajal hudo bolečino v vratu, hkrati je ob manevru refleksno pokrčil obe nogi. Ob sprejemu v bolnišnico so bolniku izvedli osnovne laboratorijske preiskave krvi. Krvna slika je pokazala povišano število levkocitov (19 × 109 celic/l); koncentracija glukoze v krvi je zna- šala 5,6 mmol/l; prisotno je bilo povišanje ravni C-reaktivne beljakovine (angl. C-reactive pro- tein, CRP; 147 mg/l), prokalcitonina (34 μg/l). Iztirjeni so bili testi koagulacije, prisotna je bila okvara ledvičnega in jetrnega delovanja. V sklopu nadaljnje diagnostične obravnave so pri bolniku izvedli lumbalno punkcijo, likvor je bil moten (levkociti v likvorju 2.250 × 106 celic/l, glukoza 1,2 mmol/l, beljakovine 2,5 g/l). Bolnik je bil sprejet v enoto intenzivne medicine, kjer je prejemal antibiotično in podporno zdravljenje. Zaradi bolečin v trebuhu in vztrajne hipotenzije je bilo opravljeno tudi CT trebuha, na katerem so bile vidne krvavitve v obe nadledvični žlezi. Kljub intenzivnemu zdravljenju je bolnik tretji dan v bolnišnici umrl. vprašanja 1. Kaj je delovna diagnoza? 2. Kaj v anamnezi kaže na to diagnozo? 3. S katerimi preprostimi mikrobiološkimi metodami bi v odsotnosti bolj napredne mikro- biološke diagnostike lahko z visoko zanesljivostjo določili povzročitelja? 4. Kako bi potrdili diagnozo z uporabo sodobnih preiskovalnih metod? 5. Kakšno je zdravljenje za najverjetnejšo diagnozo? 6. Ali obstaja profilaksa za to stanje? 7. Kateri sindrom se je glede na dane podatke pri bolniku najverjetneje razvil? Odgovore na vprašanja najdete na naslednji strani. 1 Matija Kiker, štud. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana; matija.kiker@medrazgl.si 265Med Razgl. 2024; 63 (3): 265–70 • doi: 10.61300/mr63031010 • Diagnostični izziv mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 265 Odgovori 1. Delovna diagnoza je meningokokni meningitis. Pozročitelj tega stanja je Neisseria (N.) meningitidis oz. meningokok. Gre za po Gramu negativno aerobno diplokokno bakte- rijo iz rodu najserij, ki je velikokrat del normalne mikrobiote v nosno-žrelnem pre- delu ter se preneša le med ljudmi (nima živalskega rezervoarja). Ima polisaharidno kapsulo, ki se nahaja v 12 oblikah (12 serotipov bakterije). Običajno prisotnost N. menin- gitidis v nosno-žrelnem predelu ne povzroča težjih zapletov (do 10 % ljudi je nosilcev). Kljub temu pa lahko, predvsem v rizičnih skupinah (novorojenčki do prvega leta sta- rosti, starejši in imunokompromitirani), okužba povzroča meningokokcemijo (prisotnost meningokoka v krvi), pljučnico, septični artritis, perikarditis, uretritis in najpogosteje gnojni meningitis (t. i. meningokokni meningitis) (1). Bakterija se prenaša predvsem kapljično, lahko pa tudi aerosolno. Za prenos so ugodni zaprti prostori in tesni telesni stiki. Razsoj bakterije po telesu je hematogen (2). 2. Iz opisa lahko razberemo, da ima bolnik splošne znake vnetja/okužbe; vročino, glavobol in povišano srčno frekvenco. Na bakterijsko okužbo nakazujejo povišani vnetni para- metri (CRP, prokalcitonin, število levkocitov). V diagnozo meningitisa nas usmeri otrdelost in bolečina v vratu, glavobol, motnja zave- sti, preobčutljivost na svetlobo in refleksno pokrčenje nog ob pasivni fleksiji vratu (t. i. Brudzinskijev znak oz. Brudzinskijev refleks, kjer preiskovanec, ki leži na preiskovalni mizi, ob pasivni fleksiji vratu refleksno skrči obe nogi; gre za enega izmed t. i. pozi- tivnih meningealnih znakov, torej znakov, ki nakazujejo na prisotnost meningitisa) (3). Bakterijski meningitis oz. vnetje možganskih ovojnic je stanje, pri katerem bakterije vdrejo v možganske ovojnice, predvsem pajčevnico (lat. arachnoidea) in žilnico (lat. pia mater) in tam povzročajo vnetje. Zaradi otekanja povzročajo povečanje znotrajlobanj- skega tlaka in tlaka v kanalu hrbtenjače, kar povzroča glavobol in bolečino ter otrde- lost v vratu (predvsem ob nagibanju glave naprej – antefleksiji). Vnetje lahko kasneje preide na parenhim možganov in v možganske ventrikle, kar imenujemo encefalitis oz. ventrikulitis. Meningitis je urgentno stanje, ki potrebuje takojšno prepoznavo in zdravljenje. Za potrditev vnetja v osrednjem živčevju je treba opraviti lumbalno punk- cijo. Moten ali gnojen likvor je značilen za gnojni meningitis, ki ga povzročajo pio- gene bakterije. Pri gnojnem meningitisu je število levkocitov v likvorju močno povišano (1.000–5.000×106 celic/l, prevladujejo nevtrofilci), koncentracija likvorske glu- koze je zmanjšana, koncentracija beljakovin povečana (4). Zgolj na podlagi klinične slike še ne moremo sklepati o povzročitelju. Na meningo- kok nas usmeri podatek, da je bolnik pred kratkim potoval v Kongo. Demokratična repu- blika Kongo je namreč država podsaharske Afrike, ki je imenovana tudi »meningitisni pas« zaradi pogostih epidemij okužb z N. meningitidis (5). Potovanje v to območje pred- stavlja tveganje za meningokokne okužbe in nas v diferencialni diagnozi usmeri k menin- gokoku. Za invazivne okužbe z N. meningitidis je prav tako značilen izpuščaj na trebuhu, ki se širi na prsi in stegna. Izpuščaj je petehialen in je prikazan na sliki 1. Gre za drobne krvavitve v ravni kože (se ne bočijo navzven), ki ob pritisku ne pobledijo (znan je pre- prost »test s kozarcem«, kjer preiskovalec pritisne prozoren kozarec ob izpuščaj bol- nika in opazuje, ali ta pobledi ali ne – v primeru petehij izpuščaj ostane enake barve). 266 Matija Kiker Smrtonosni glavobol mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 266 267Med Razgl. 2024; 63 (3): Na mikroskopski ravni so petehije krvavitve v usnjico, ki so posledica trombocitope- nije, disfunkcije trombocitov, motenj koagulacije in/ali izgube žilne integritete – kar pogosto povzroči okužba z N. meningitidis. Podoben izpuščaj lahko povzročajo tudi druge bolezni in poškodbe, vendar je kljub temu prisotnost petehialnega izpuščaja zelo močan pokazatelj okužbe z N. meningitidis (6). Pri bolnikih z oslabljenim imunskim sistemom (imunokompromitiranih) okužba z N. meningitidis lahko poteka fulminantno (1). V anamnezi zasledimo, da so našemu bolniku pred dvema letoma odstranili vranico, parenhimski organ imunskega siste- ma, odsotnost katerega oslabi imunski sistem, zlasti se poveča tveganje za okužbe z bak- terijami, ki imajo polisaharidno ovojnico (N. meningitidis, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae tipa b). Bolnik je odklonil tudi vso profilakso (cepljenja in kemo- profilakso v obliki antibiotikov), ki se po splenektomiji svetuje za preprečevanje življenj- sko ogrožujočih okužb – to govori v prid diagnozi meningokoknega meningitisa, čeprav je bolnik odrasla oseba. 3. Prisotnost N. meningitidis bi z visoko zanesljivostjo lahko določili s pregledom razmaza likvorja, obarvanega po Gramu. V razmazu bi opazili prisotnost levkocitov in po Gramu negativnih diplokokov v obliki kavnega zrna. Ta diagnostična metoda sicer ni najbolj občutljiva, je pa zelo hitra in nas lahko usmeri k izbiri pravilnega zdravljenja. Zelo pomembno je tudi, da likvor kultiviramo in povzročitelja osamimo v čisti kulturi za natančno prepoznavo, določitev odpornosti proti antibiotikom in dodatne epidemio- loške analize. Med klasičnimi prepoznavnimi testi je za N. meningitidis značilna spo- sobnost razgradnje (fermentacije) glukoze in maltoze (8, 9). Vzorec likvorja bi pridobili z lumbalno punkcijo (kot so ga v našem primeru). Slika 1. Petehialni izpuščaji po celem trupu, značilni za okužbo z Neisseria meningitidis (slika je simbolična) (7). mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 267 4. V sodobni klinični praksi bi za hitro etiološko potrditev diagnoze uporabili enega izmed testov na osnovi verižne reakcije s polimerazo (angl. polymerase chain reaction, PCR), kjer s podvajanjem nukleotidnih zaporedij, specifičnih za N. meningitidis, z visoko občutlji- vostjo in specifičnostjo dokažemo prisotnost mikroorganizma v vzorcu likvorja. Dandanes pogosto uporabljamo sindromsko diagnostiko, pri kateri v enem testu sočasno dokazu- jemo najpogostejše povzročitelje posameznega sindroma (npr. meningitisa) (9). Hitrost teh testov je primerljiva s hitrostjo biokemične analize likvorja ali pregleda razmaza likvorja, obarvanega po Gramu, in je bistveno hitrejša od klasične kulture in prepoznave. 5. Zaradi resnosti stanja se bolnikom s kliničnimi znaki gnojnega meningitisa in/ali menin- gokokcemije takoj uvede izkustveno antibiotično zdravljenje. Uporabijo se cefalosporini tretje generacije (npr. cefotaksim, ceftriakson) v visokih odmerkih in v parenteralni obliki. Bolniki z gnojnim meningitisom tik pred ali hkrati z antibiotikom prejmejo tudi glukokortikoid deksametazon, ki zmanjšuje vnetni odziv v osrednjem živčevju (10). Po mikrobiološki potrditvi diagnoze meningokoknega meningitisa nadaljujemo z anti- biotičnim zdravljenjem glede na občutljivost bakterij. Najpogosteje zdravimo s cef- triaksonom ali penicilinom (zdravljenje pri obeh traja 7 dni), pri obeh se uporabi parenteralna aplikacija (10, 11). Ostale zaplete zdravimo podporno. 6. Za preprečevanje meningokoknega meningitisa obstajata kemoprofilaksa in cepljenje. Kemoprofilaksa se uporablja pri osebah, ki so bile v stiku z okuženo osebo; najpogo- steje se uporablja antibiotik rifampin, včasih pa tudi ciprofloksacin ali ceftriakson. Kemoprofilaksa se redko uporablja za osebe, ki tveganega stika niso imele. Cepljenje se uporablja predvsem za otroke, osebe v rizičnih skupinah (npr. imunokompromiti- rani, vojaki) in osebe, ki potujejo oz. bivajo na endemičnih področjih (11). Poznamo več cepiv za N. meningitidis, najpogosteje se uporabljajo MenACWY (odpornost na seve A, C, W, Y), MenB (odpornost na sev B) in večvalentno cepivo MenABCWY (12). 7. Pri bolniku je prišlo do razvoja Waterhouse-Friderichsenovega sindroma (WFS). Za WFS so značilni vročina, izpuščaj (petehije in purpura), slabost (bruhanje), bolečine v skle- pih in mišicah, koagulapatije in šok (13, 14). WFS se največkrat razvije kot posledica okuž- be (najpogosteje z N. meningitidis, manj pogosto pa tudi z drugimi bakterijami), lahko pa kot posledica antikoagulantnega zdravljenja, poškodbe, pooperacijskih zapletov ali v sklopu antifosfolipidnega sindroma (13, 15). WFS je posledica nadledvične insuficience, ki jo povzročijo poškodbe žilne stene (v primeru okužbe jo povzročijo mikroorganizmi v sklopu sistemskega razsoja), posledica katere je zvečana propustnost žilja in krvavit- ve – krvavitev v nadledvično žlezo, kar povzroča okvaro (in nekrozo) celic nadledvične žleze in zaustavi izločanje hormonov. To vodi v adrenalno krizo, ki brez zdrav-ljenja vodi v smrt zaradi šoka. Stanje zdravimo z nadomeščanjem hormonov, ki jih v fizioloških raz- merah izloča nadledvičnica (mineralokortikoidi, glukokortikoidi), v hujših primerih pa še s transfuzijo krvi in angioembolizacijo. Prav tako zdravimo tudi vzrok za nastanek WFS (v primeru okužbe z N. meningitidis antibiotično zdravljenje) (14). Pri našem bolniku na WFS nakazujejo povišana telesna temperatura, izpuščaj in okuž- ba z N. meningitidis. Nedvomno pa prisotnost WFS potrjuje krvavitev v nadledvični žlezi, vidna na CT (slika 2). CT je namreč glavno diagnostično orodje za ugotavljanje WFS (13). Razvoj tega sindroma pri našem bolniku bi lahko bil eden od poglavitnih vzrokov za njegovo smrt. 268 Matija Kiker Smrtonosni glavobol mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 268 269Med Razgl. 2024; 63 (3): ZaHvaLa Iskreno se zahvaljujem dr. Samu Jeverici in doc. dr. Lei Papst za strokovno pomoč in nasvete ob pripravi tega diagnostičnega izziva. Slika 2. CT trebuha osebe z Waterhouse-Friderichsenovim sindromom. Z puščicami so označene nadled- vične žleze. Na sliki so prikazani različni prerezi: aksialni prerez brez dodanega kontrastnega sredstva (a); aksialni prerez z dodatkom kontrastnega sredstva, arterijska faza (b); aksialni prerez z dodatkom kontrastnega sredstva, venska faza (c); koronarna ravnina brez dodanega kontrastnega sredstva (d) (16). mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 269 vIRI IN LITERaTURa 1. CDC: Meningococcal Disease [internet]. Atlanta: Centers for Disease Control and Prevention (CDC); c2024 [citirano 2024 Jul 12]. Dosegljivo na: https://www.cdc.gov/meningococcal/vaccines/index.html?CDC_AA_refVal= https%3A%2F%2Fwww.cdc.gov%2Fvaccines%2Fvpd%2Fmening%2Fpublic%2Findex.html 2. Nguyen N, Ashong D. Neisseria Meningitidis [internet]. Treasure Island (FL): StatPerals Publishing; c2024 [citirano 2024 Jul 12]. Dosegljivo na: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK549849/ 3. Stribos MP, Jones EB. Brudzinski Sign [internet]. Treasure Island (FL): StatPerals Publishing; c2024 [citirano 2024 Aug 27]. Dosegljivo na: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK539911/ 4. Hoffman O, Weber RJ. Pathophysiology and treatment of bacterial meningitis. Ther Adv Neurol Disord. 2009; 2 (6): 1–7. doi:10.1177/1756285609337975 5. Nguyen N, Ashong D. Meningococcal Disease (Neisseria meningitidis Infection) [internet]. Treasure Island (FL): StatPerals Publishing; c2024 [citirano 2024 Jul 12]. Dosegljivo na: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/ NBK549849/ 6. McGrath A, Barrett MJ. Petechiae [internet]. Treasure Island (FL): StatPerals Publishing; c2024 [citirano 2024 Jul 12]. Dosegljivo na: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK482331/ 7. Riordan FAI, Thomson APJ, Sills JA, et al. Lesson of the week: Who spots the spots? Diagnosis and treatment of early meningococcal disease in children. BMJ. 1996; 313 (7067): 1255–6. doi: 10.1136/bmj.313.7067.1255 8. Rouphael NG, Stephens DS. Neisseria meningitidis: Biology, microbiology, and epidemiology. Methods Mol Biol. 2012; 799: 1–20. doi: 10.1007/978-1-61779-346-2_1 9. Diallo K, Feteh VF, Ibe L, et al. Molecular diagnostic assays for the detection of common bacterial meningitis pathogens: A narrative review. EBioMedicine. 2021; 65: 103274. doi: 10.1016/j.ebiom.2021.103274 10. NIJZ: Meningokokni meningitis [internet]. Ljubljana: Nacionalni inštitut za javno zdravje (NIJZ); c2022 [citirano 2024 Jul 12]. Dosegljivo na: https://nijz.si/nalezljive-bolezni/nalezljive-bolezni-od-a-do- z/meningokokni-meningitis/ 11. Medscape: Meningococcal meningitis treatment & management [internet]. New York: Medscape; c2024 [citirano 2024 Jul 12]. Dosegljivo na: https://emedicine.medscape.com/article/1165557-treatment#:~:text= Currently%2C%20a%20third-generation%20cephalosporin,alternatives%20therapies%20(IDSA%20guidelines). 12. CDC: Meningococcal Vaccination [internet]. Atlanta: Centers for Disease Control and Prevention (CDC); c2024 [citirano 2024 Jul 12]. Dosegljivo na: https://www.cdc.gov/vaccines/vpd/mening/index.html 13. Sonavane A, Baradkar V, Salunkhe P, et al. Waterhouse-Friderichsen syndrome in an adult patient with meningo- coccal meningitis. Indian J Dermatol. 2011; 56 (3): 326–8. doi: 10.4103/0019-5154.82496 14. Cleveland Clinic: Waterhouse-Friderichsen syndrome [internet]. Cleveland: Cleveland Clinic; c2024 [citirano 2024 Jul 12]. Dosegljivo na: https://my.clevelandclinic.org/health/diseases/25021-waterhouse-friderichsen- syndrome. 15. Franco-Paredes, C. Waterhouse-Friderichsen Syndrome. In: Core Concepts in Clinical Infectious Diseases. London: Elsevier; 2016. p. 201–10. 16. Angeli ML, Del Ciello A, Dell’Atti C, et al. Multimodality imaging findings in Waterhouse-Friderichsen syndrome: A case report and a short literature review. Radiation. 2022; 2 (4): 303–10. doi: doi.org/10.3390/ radiation2040023 270 Matija Kiker Smrtonosni glavobol mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 270 271Med Razgl. 2024; 63 (3): Diplomanti medicine Kolman Tjaša 18. 1. 2024 Štern Bruno 22. 1. 2024 Kušar Benjamin 25. 1. 2024 Vengušt Eva 1. 2. 2024 Batič Luka 12. 2. 2024 Palčič Lorenčič Nina 14. 2. 2024 Maraž Sara 26. 2. 2024 Dobrin Ema 6. 3. 2024 Dejak Andraž 7. 3. 2024 Vegan Lucija 7. 3. 2024 Šter Petra 12. 3. 2024 Omejc Andrej 13. 3. 2024 Žabkar Ines 15. 3. 2024 Čižman Bernard 20. 3. 2024 Esih Alja 27. 3. 2024 Lojen Valentak Lara 27. 3. 2024 Lah Kristina 28. 3. 2024 Kobale Kaja 4. 4. 2024 Mervič Ana 4. 4. 2024 Nečemer Jakob 4. 4. 2024 Ošlak Kranjc Max 4. 4. 2024 Trebše Ana 4. 4. 2024 Ulčnik Tajda 4. 4. 2024 Vidmar Petra 4. 4. 2024 Retko Ana 5. 4. 2024 Černe Žan Peter 8. 4. 2024 Vrabec Nina 9. 4. 2024 Berič Špela 11. 4. 2024 Čulk Alenka 11. 4. 2024 Janežič Peter Lin 11. 4. 2024 Šebenik Špela 11. 4. 2024 Cibula Marko 15. 4. 2024 Krajnc Matija 15. 4. 2024 Miklavčič Špela 15. 4. 2024 Škrlep Eva 25. 4. 2024 Arhar Benjamin 6. 5. 2024 Čeplak Mencin Vid 6. 5. 2024 Lah Lana 6. 5. 2024 Močnik Pegan Chiara 6. 5. 2024 Grašič Maša 7. 5. 2024 Kafol Jan 9. 5. 2024 Kos Hana 17. 5. 2024 Didić Niko 19. 6. 2024 Arih Kristina 20. 6. 2024 Homan Pia 20. 6. 2024 Jagodic Zala 20. 6. 2024 Milanez Izabela 20. 6. 2024 Topić Sara 20. 6. 2024 Supovec Eva 21. 6. 2024 Supovec Urška 21. 6. 2024 Burkat Primož 27. 6. 2024 Divjak Neža 27. 6. 2024 Lukan Anja 27. 6. 2024 Marzel Djuranovič Lucija 27. 6. 2024 Šuštar Bert 27. 6. 2024 Zajšek Neža 27. 6. 2024 Trifunoski Dimitar 28. 6. 2024 Mlakar Sara 1. 7. 2024 Kokelj Sara 3. 7. 2024 Korady Denis 3. 7. 2024 Košir Nejc 3. 7. 2024 Pilič Turk Luka 4. 7. 2024 Stopar Aljaž 4. 7. 2024 Buscarino Maša Marija 5. 7. 2024 Handanagić Amar 5. 7. 2024 Počivavšek Tadej 5. 7. 2024 Šešek Ana 5. 7. 2024 Benčin Aljaž 9. 7. 2024 Glinšek Erik 9. 7. 2024 Kristan Neža 9. 7. 2024 Todić Valerija 9. 7. 2024 Zmazek Jan 9. 7. 2024 Krajnc Špela 11. 7. 2024 But Vid 12. 7. 2024 Kociper Blaž 12. 7. 2024 Merslavič Gregor 12. 7. 2024 Pajer Erika 12. 7. 2024 Peternel Vita 12. 7. 2024 Šubic Živa 18. 7. 2024 Simonič Lana 19. 7. 2024 Kamšek Aja 23. 7. 2024 Pogačar Neža 30. 7. 2024 Huremagić Džana 2. 8. 2024 Mastnak Lara 5. 8. 2024 Škrinjar Valentin 12. 8. 2024 Seznam diplomantov, ki so diplomirali na Medicinski fakulteti v Ljubljani od 18. januarja 2024 do 12. avgusta 2024 mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 271 272 Diplomanti na Medicinski fakulteti v Mariboru Ujc Drobnič Tjaša 5. 7. 2024 Konrad Tjaša 8. 7. 2024 Lovrec Matija Rudolf 8. 7. 2024 Molinari Nikolaus 9. 7. 2024 Slabe Kaja 9. 7. 2024 Majcenovič Vanesa 10. 7. 2024 Mrak Žiga 10. 7. 2024 Laufer Kevin 11. 7. 2024 Mioč Nik 12. 7. 2024 Furlan Mia 15. 7. 2024 Ornik Tineja 15. 7. 2024 Filipič Maja 16. 7. 2024 Lo Cascio Lucia 17. 7. 2024 Nabergoj Jan 17. 7. 2024 Navršnik Nuša 17. 7. 2024 Pečan Nika 19. 7. 2024 Jančarič Sara 22. 7. 2024 Klep Špela 22. 7. 2024 Kovač Karin 22. 7. 2024 Kovačič Laura 22. 7. 2024 Curk Zala 23. 7. 2024 Koren Rebeka 23. 7. 2024 Šalamun Lea 24. 7. 2024 Lavre Julija 25. 7. 2024 Ogrizek Urška 25. 7. 2024 Oleksy Anja 30. 7. 2024 Pečovnik Doroteja Teja 1. 8. 2024 Petek Laura 1. 8. 2024 Škrinjar Dominik 1. 8. 2024 Sever Maja 12. 8. 2024 Vigini Lara 12. 8. 2024 Saša Gerlj 10. 7. 2023 Jerele Lina 23. 2. 2024 Smrekar Pija 23. 2. 2024 Dragar Jana 28. 2. 2024 Zorc Iza 5. 3. 2024 Krelj Daša 25. 3. 2024 Medved Karina 2. 4. 2024 Rupčić Nika 9. 4. 2024 Gorinšek Klemen 6. 5. 2024 Lah Domen 10. 5. 2024 Simončič Ana 14. 5. 2024 Gabrovec Tina 15. 5. 2024 Vodopivec Urša 20. 5. 2024 Tiefengraber Eva 12. 6. 2024 Šparovec Manca 18. 6. 2024 Korošec Domen 19. 6. 2024 Mlakar Iza 21. 6. 2024 Jazbec Lucija 26. 6. 2024 Kozmus Jerneja 26. 6. 2024 Pipan Danjel 26. 6. 2024 Radešček Marjeta 26. 6. 2024 Rojs Ana 26. 6. 2024 Ternar Luka 26. 6. 2024 Bračko Sara 1. 7. 2024 Jelenko Tomaž 1. 7. 2024 Lazar Sara 1. 7. 2024 Strajnar Luka 1. 7. 2024 Globevnik Rebeka 5. 7. 2024 Kupljen Leja 5. 7. 2024 Lovrenčič Tamara 5. 7. 2024 Obreza Tjaša 5. 7. 2024 Diplomanti dentalne medicine Ovčar Tjaša 14. 2. 2024 Okleščen Tjaša 16. 2. 2024 Arko Ana Marija 22. 2. 2024 Zamuda Maja 5. 3. 2024 Rebec Karmen 14. 3. 2024 Čepon Nika 20. 3. 2024 Gerbec Rok 6. 5. 2024 Brzin Maja 13. 5. 2024 Veršič Eva 13. 5. 2024 Povše Mojca 28. 5. 2024 Jeršič Maša 18. 6. 2024 Brolih Delbello Jaka 8. 7. 2024 Rudolf Klara 17. 7. 2024 Šarlah Gloria 18. 7. 2024 Golob Tinka 19. 7. 2024 mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 272 273Med Razgl. 2024; 63 (3): Navodila avtorjem Medicinski razgledi so recenzirana strokov- na revija z več kot 50-letno tradicijo, ki izha- ja štirikrat letno. V reviji so objavljeni razi- skovalni in pregledni članki z vseh področij biomedicinskih znanosti ter klinični pri- meri. Namen revije je ciljnemu bralstvu, predvsem študentom splošne in dentalne medicine ter družinskim zdravnikom v splošni praksi, v slovenskem jeziku posre- dovati najnovejša dognanja na področju biomedicine. S tem želimo pripomoči k na- predku in uveljavljenosti slovenske biome- dicinske znanosti. Cilj uredništva je objavl- jati kakovostne znanstvene prispevke, ne glede na vrsto in tematiko, pri čemer daje- mo prednost raziskovalnim člankom in zanimivim kliničnim primerom iz prakse. PRIPRava PRISPEvKa Prispevki morajo biti pripravljeni v skladu s priporočili, ki jih objavlja International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE) – Recommendations for the Conduct, Reporting, Editing and Publication of Scholarly Work in Medical Journals. Pri- poročila so dostopna na http://www.icmje.org/ recommendations/ Uredništvo sprejema samo prispevke, ki še niso bili in ne bodo objavljeni drugje. Izjemoma lahko uredništvo presodi, da v uredniški postopek sprejme že objavljen oz. podoben prispevek, za katerega je korist- no, da doseže najširši krog bralstva (npr. klinične smernice in priporočila), pri čemer morajo avtorji to uredništvu sporočiti ob oddaji prispevka in zagotoviti pristanek odgovornega urednika revije, kjer je pris- pevek že bil objavljen. Vse oddane prispevke uredništvo pregleda s programsko opremo za odkrivanje plagiatov. Dele prispevka, ki so povzeti po drugi literaturi (predvsem slike in tabele), mora spremljati dovoljen- je avtorja in založnika prispevka za repro- dukcijo. Jezik besedila Zaželeno je, da so prispevki v slovenskem jeziku, pri čemer jih mora obvezno spreml- jati prevod izvlečka (angl. abstract) in ključnih besed (angl. key words) v angleščini. avtorstvo Pogoji za avtorstvo so natančno opisani v priporočilih ICMJE, ključni pa so nasled- nji kriteriji: • znatno sodelovanje pri zasnovi in obliko- vanju prispevka oz. pri zbiranju, analizi in interpretaciji podatkov, • zasnovanje osnutka prispevka oz. pregled vsebine le-tega, • pregled in strinjanje s končno verzijo pris- pevka in • strinjanje s prevzemom odgovornosti za prispevek in pripravljenost k razreševan- ju vseh vprašanj, povezanih z natančnostjo in integriteto prispevka. Avtorji prispevka morajo izpolnjevati vse štiri zgoraj navedene kriterije. Samo zbiranje podatkov ne zadostuje za avtorstvo. Kakršne- koli spremembe v avtorstvu prispevka po oddaji prispevka uredništvu morajo s pod- pisom potrditi vsi avtorji prvotno oddane- ga prispevka. Etična načela in navzkrižje interesov Pri prispevkih, ki obravnavajo raziskave na ljudeh ali živalih, mora biti v poglavju me- tode navedeno ustrezno soglasje pristojne komisije oz. ustanove, da je raziskava etično sprejemljiva in v skladu z načeli Helsinške deklaracije oz. ostalimi pomembnimi doku- menti, ki obravnavajo etičnost biomedi- cinskih raziskav. Za klinične študije (angl. clinical trial) je zaželena registracija študi- je pri enem od javnih registrov, odobrenih s strani ICMJE, v skladu s standardi Svetovne zdravstvene organizacije. Več informacij, mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 273 vključno z definicijo klinične študije, je dostopnih na http://www.who.int/ictrp/en/ Obvezno je, da avtorji kliničnih primerov (angl. case report) pridobijo privolitev bol- nikov (oz. če to ni mogoče, bližnjih svojcev) za objavo kliničnega primera. Privolitev ni potrebna le v primeru, če lahko avtorji pris- pevka zanesljivo zagotovijo, da istovetnost bolnika ni ugotovljiva. Avtorji so uredništvu dolžni posre- dovati informacije o vseh (finančnih, oseb- nih, akademskih itd.) navzkrižjih interesov (angl. conflict of interest), ki bi lahko vpli- vala na objektivnost in verodostojnost prispevka. Struktura prispevka Prispevek naj bo pripravljen v programskem paketu Microsoft Word® ali OpenOffice.org (datoteke s končnicama .doc ali .docx), pisa- va naj bo Times New Roman, velikost črk 12pt, razmik med vrsticami 1,5 in širina robov 2,5 cm. Skupaj z naslovno stranjo in literaturo naj prispevek obsega največ 30 strani. Prispevek mora obvezno imeti naslovno stran, izvlečka in ključne besede v slovenskem in angleškem jeziku ter sez- nam literature. Raziskovalni članki naj bodo členjeni na naslednja poglavja: izhodišča, metode, rezultati in razprava. Pregledni članki in klinični primeri so lahko zasnovani drugače, pri čemer naj bo delitev na poglav- ja in podpoglavja jasno razvidna, obvezno pa morajo vsebovati uvod in zaključek. Naslovna stran Obsega naj naslov prispevka v slovenskem in angleškem jeziku, imena avtorjev z na- tančnimi akademskimi in strokovnimi na- slovi, kontaktnim elektronskim naslovom ter popoln naslov ustanove, inštituta ali klinike, kjer je prispevek nastal. Naslov naj bo kra- tek in natančen, opisen in ne trdilen (pove- di v naslovih niso dopustne). Navedeni naj bodo viri finančnih sredstev, opreme, zdrav- il itd., potrebnih za izvedbo raziskave, in izja- va avtorjev o možnih navzkrižjih interesov. Izvleček in ključne besede Druga stran naj obsega izvlečka v sloven- skem in angleškem jeziku. Izvlečka naj obsegata od 150 do 250 besed. Izvleček raziskovalnega članka naj bo strukturiran (izhodišča, metode, rezultati in zaključki), izvlečki ostalih prispevkov so nestruktu- rirani. V izvlečku naj bo predstavljen osnov- ni namen prispevka, vsebinsko naj povzema in ne le našteva bistvene vsebine prispevka. Izvleček ne sme vsebovati kratic in okrajšav. Avtorji naj navedejo do sedem ključnih besed, ki natančneje opredeljujejo vsebino prispevka. Izhodišča, uvod V izhodiščih (pri raziskovalnih člankih) oz. uvodu (pri preglednih člankih in klinič- nih primerih) avtorji predstavijo temo prispevka v logičnem zaporedju, od širše- ga konteksta in trenutno veljavnih dejstev, do ožje opredeljenega specifičnega proble- ma oz. novih spoznanj, ki jih želijo pred- staviti v prispevku (t. i. struktura lijaka). Pri raziskovalnih člankih mora biti v izhodiščih jasno oblikovana hipoteza. Metode V poglavju metode avtorji opišejo protokol, s katerim so želeli razjasniti zastavljeni problem oz. potrditi hipotezo. Opis pro- tokola mora biti dovolj natančen in temeljit, da bi bilo enako raziskavo možno ponovi- ti. Avtorji morajo navesti tip in proizvajal- ca opreme ter imena zdravilnih učinkovin, uporabljenih v raziskavi. Prav tako mora- jo navesti statistične metode in program- sko opremo, ki je bila uporabljena za analizo podatkov. Obvezna je izjava o etični ustrez- nosti raziskave (več podrobnosti najdete v poglavju Etična načela in navzkrižje interesov). Rezultati V besedilu poglavja rezultati avtorji pred- stavijo glavne ugotovitve raziskave oz. odgovor na raziskovalno vprašanje, podrob- 274 Navodila avtorjem prispevkov mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 274 ne podatke pa podajo v tabelah ali slikah. Avtorji se morajo izogibati podvajanju podatkov iz tabel ali slik v besedilu. P-vred- nosti je treba podati najmanj na tri deci- malke natančno. Razprava, zaključek Razprava ni namenjena ponovnemu nava- janju rezultatov, temveč njihovi interpre- taciji in primerjavi s sorodnimi objavami v literaturi. Treba je podati zaključek (pri preglednih člankih in kliničnih primerih naj bo to samostojno poglavje), kjer avtor- ji razpravljajo o uporabnosti in pomemb- nosti svojega prispevka ter možnih usmer- itvah za prihodnje delo. Tabele Tabele naj bodo smiselno vstavljene v bese- dilo prispevka. Ločeno jih oštevilčite po vrst- nem redu, na vsako tabelo se je treba sklice- vati v besedilu. Nad tabelo sodi spremno besedilo, ki naj vsebuje zaporedno številko tabele in kratek naslov, pojasnjene naj bodo tudi vse kratice, okrajšave in nestandardne enote, ki se pojavljajo v tabeli. Slike Slike morajo biti profesionalno izdelane ali fotografirane. Slike sprejemamo samo v dig- italni obliki in samo v kvaliteti, primerni za tisk (300 DPI). Sprejemamo slike v rastr- skih zapisih (datoteke s končnicami .jpeg, .tiff, .png, .gif itd.) ali v vektorskem zapisu (datoteke s končnicami .ai, .eps, .cdr itd.). Preproste sheme lahko narišete tudi s po- močjo programskega paketa Microsoft Word®. Črke, številke ali simboli na sliki morajo biti jasni, enotni in dovolj veliki, da so berljivi tudi na pomanjšani sliki. Foto- grafijam, na katerih se lahko ugotovi isto- vetnost bolnika, obvezno priložite pisno dovoljenje bolnika. Na vsako sliko se je treba sklicevati v besedilu prispevka. Slik ne vstavljajte le v besedilo prispevka, ampak jih posredujte tudi v samostojnih datotekah, poimeno- vanih z zaporedno številko slike in imenom prvega avtorja. Pod vsako sliko morate obvezno dodati spremno besedilo, ki naj vsebuje zaporedno številko slike, naslov slike in potrebno razlago vsebine. Slika sku- paj s spremnim besedilom mora biti razumljiva tudi brez branja ostalega besedi- la. Pojasniti morate vse okrajšave na sliki. Če imate kakršnekoli dvome glede kakovosti slik, se predhodno posvetujte z uredništvom. Merske enote V besedilu uporabljajte enote, ki so v skladu z mednarodnim sistemom enot (SI). Kratice in okrajšave V naslovih (pod)poglavij in izvlečkih naj ne bo kratic. Na mestu, kjer se kratica prvič pojavi v besedilu, naj bo le-ta polno izpi- sana, kratica pa naj bo napisana v oklepa- ju. Izjema so mednarodno veljavne oznake merskih enot in splošno uveljavljene okra- jšave (3D, AIDS, AMP, ATP, cAMP, cGMP, CT, DNA, EKG, EUR, GMP, GTP, HIV, MR, RNA, RTG, UZ, ZDA). Literatura Vsako navajanje trditev ali dognanj drugih morate podpreti z referenco. Reference v be- sedilu, slikah in tabelah navedite ležeče v oklepaju z arabskimi številkami na koncu citirane trditve, pred piko oz. dvopičjem (t. i. Vancouvrski sistem citiranja). Reference naj bodo v besedilu oštevilčene po vrstnem redu, tako kot se pojavljajo. Reference, ki se pojavljajo samo v tabelah ali slikah, naj bodo oštevilčene tako, kot se bodo pojavile v be- sedilu. Seznam citirane literature naj bo na koncu prispevka. Literaturo citirajte po navodilih, ki jih navaja ameriška National Library of Medicine v vodiču Citing Medicine (dosegljivo na http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ books/NBK7256/), za pomoč pri citiranju imen revij priporočamo uporabo spletnega portala PubMed (dosegljivo na http://www.ncbi. nlm.nih.gov/pubmed/). V citatu navedite vse avtorje, le v primeru, da so avtorji več kot 275Med Razgl. 2024; 63 (3): mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 275 trije, navedite le prve tri in pripišite et al. Isto velja za navajanje urednikov knjig. V nadaljevanju navajamo nekaj primerov pravilnega citiranja literature: Članek v reviji Petek Šter M, Švab I. Bolniki s sočasnimi boleznimi v družinski medicini. Med Razgl. 2008; 48 (2): 205–11. Bajuk Studen K, Preželj J, Kocjan T, et al. Mehanizmi srčno-žilne ogroženosti žensk s sindromom policističnih ovarijev. Zdrav Vestn. 2009; 78: 129–35. Petitti DB, Crooks VC, Buckwalter JG, et al. Blood pressure levels before dementia. Arch Neurol. 2005; 62 (1): 112–6. Članek v reviji, kjer je avtor organizacija American Diabetes Association. Diabetes update. Nursing. 2003; Suppl: 19–20, 24. Volumen s suplementom Vesel S. Spremembe na srcu pri Kawasaki- jevi bolezni. Med Razgl. 2002; 41 Suppl 2: 139–43. Shen HM, Zhang QF. Risk assessment of nickel carcinogenicity and occupational lung cancer. Environ Health Perspect. 1994; 102 Suppl 2: 275–82. Številka s suplementom Payne DK, Sullivan MD, Massie MJ. Women's psychological reactions to breast cancer. Semin Oncol. 1996; 23 (1 Suppl 2): 89–97. Posamezni deli članka (izvlečki, pisma uredništvu ipd.) Clement J, De Bock R. Hematological complications of hantavirus nephropathy (HVN) [izvleček]. Kidney Int. 1992; 42: 1285. Jackson B, Fleming T. A drug is effective if better than a harmless control [pismo ured- ništvu]. Nature. 2005; 434 (7037): 1067. Knjiga Ahčan U. Prva pomoč: priročnik s praktič- nimi primeri. Ljubljana: Rdeči križ Slovenije; 2007. Jenkins PF. Making sense of the chest x-ray: a handson guide. New York: Oxford Univer- sity Press; 2005. Eyre HJ, Lange DP, Morris LB. Informed decisions: the complete book of cancer diagnosis, treatment, and recovery. 2nd ed. Atlanta: American Cancer Society; c2002. Advanced Life Support Group. Acute med- ical emergencies: the practical approach. London: BMJ Books; 2001. Poglavje v knjigi Možina M, Jamšek M, Šarc L, et al. Za- strupitve. In: Kocijančič A, Mrevlje F, Štajer D, eds. Interna medicina. Ljubljana: Littera picta; 2005. p. 1143–507. Rojko JL, Hardy WD Jr. Feline leukemia virus and other retroviruses. In: Sherding RG, ed. The cat: diseases and clinical man- agement. New York: Churchill Livingstone; 1989. p. 229–332. Kone BC. Metabolic basis of solute transport. In: Brenner BM, Rector FC, eds. Brenner and Rector's the kidney. 8th ed. Vol. 1. Philadelp- hia: Saunders Elsevier; c2008. p. 130–55. Poročila s kongresov Ferreira de Oliveira MJ, ed. Accessibility and quality of health services. Proceedings of the 28th Meeting of the European Working Group on Operational Research Applied to Health Services (ORAHS); 2002 Jul 28–Aug 2; Rio de Janeiro, Brazil. Frankfurt (Germany): Peter Lang; c2004. 10th International Psoriasis Symposium; 2004 Jun 10–13; Toronto, ON. Chicago: Skin Disease Education Foundation; 2004. 276 Navodila avtorjem prispevkov mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 276 Rice AS, Farquhar-Smith WP, Bridges D, et al. Canabinoids and pain. In: Dostorovsky JO, Carr DB, Koltzenburg M, eds. Proceedings of the 10th World Congress on Pain; 2002 Aug 17–22; San Diego, CA. Seattle (WA): IASP Press; c2003. p. 437–68. Doktorska in magistrska dela, raziskovalne naloge Šabovič M. Mehanizem fiziološkega in farma- kološkega raztapljanja krvnih strdkov [doktor- sko delo]. Ljubljana: Univerza v Ljubljani; 1992. Liu-Ambrose TY. Studies of fall risk and bone morphology in older women with low bone mass [doktorsko delo]. Vancouver (BC): Uni-versity of British Columbia; 2004. Weisbaum LD. Human sexuality of children and adolescents: a comprehensive training guide for social work professionals [mag- istrsko delo]. Long Beach (CA): California State University, Long Beach; 2005. Pravne listine in zakoni Zakon o zdravniški službi 1999. Uradni list RS št. 98/1999. Internetna stran AMA: helping doctors help patients [internet]. Chicago: American Medical Association; c1995–2007 [citirano 2007 Feb 22]. Doseg- ljivo na: http://www.ama-assn.org/ Članek na internetu Polgreen PM, Diekema DJ, Vandeberg J, et al. Risk factors for groin wound infec- tion after femoral artery catheterization: a casecontrol study. Infect Control Hosp Epidemiol [internet]. 2006 [citirano 2007 Jan 5]; 27 (1): 347. Dosegljivo na: http:// www.journals.uchicago.edu/ICHE/journal/ issues/v27n1/2004069/2004069.web.pdf Knjiga na internetu Kasper DL, Braunwald E, Fauci AS, et al., eds. Harrison's online [internet]. 16th ed. Colum- bus (OH): McGraw-Hill Companies; c2006 [citirano 2006 Nov 20]. Dosegljivo na: http:// www.accessmedicine.com/resourceTOC.aspx? resourceID=4 Podatkovna baza na internetu Online Archive of American Folk Medicine [internet]. Los Angeles: Regents of the University of California. 1996 [citirano 2007 Feb 1]. Dosegljivo na: http://www.folkmed. ucla.edu/ Članek na CD-ju, DVD-ju ipd. Kauffman CA, Bonilla HF. Trends in antibi- otic resistance with emphasis on VRE. FPR [CD-ROM]. 1998; 20 (10). Knjiga na CD-ju, DVD-ju ipd. Kacmarek RM. Advanced respiratory care [CD-ROM]. Verzija 3.0. Philadelphia: Lippin- cott Williams & Wilkins; c2000. Računalniški program na CD-ju, DVD-ju ipd. Meader CR, Pribor HC. DiagnosisPro: the ultimate differential diagnosis assistant [CD-ROM]. Verzija 6.0. Los Angeles: MedTech USA; 2002. Neobjavljeni prispevek Laking G, Lord J, Fischer A. The econom- ics of diagnosis. Health Econ. V tisku 2006. ODDaJa PRISPEvKa Prispevke in slike pošljite po elektronski pošti na naslov prispevki@medrazgl.si V elektronskem sporočilu, s katerim odgovornemu uredniku oddajate prispevek, na kratko predstavite vsebino prispevka in pomembne nove ugotovitve v njem ter na- vedite korespondenčnega avtorja (s polnim naslovom, telefonsko številko in elektron- skim naslovom), ki bo skrbel za komu- nikacijo z uredništvom in ostalimi avtorji. Oddani prispevek mora obvezno spreml- jati izjava o avtorstvu in avtorskih pravic- ah, s katero potrjujete, da izpolnjujete kriterije ICMJE za avtorstvo prispevka in da 277Med Razgl. 2024; 63 (3): mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 277 se strinjate s prenosom avtorskih pravic na Društvo Medicinski razgledi. Izjavo mora- jo lastnoročno podpisati vsi avtorji in orig- inalni izvod poslati po navadni pošti na naslov uredništva: Društvo Medicinski raz- gledi, Korytkova ulica 2, 1000 Ljubljana. Dokler izjave ne prejmemo, prispevka ne bomo objavili. Izjavo najdete na naši splet- ni strani: http://www.medrazgl.si/arhiv/mr_ izjava_o_avtorstvu.pdf UREDNIšKO DELO Odgovorni urednik vsak oddani prispevek pregleda in se odloči o uvrstitvi v uredniš- ki postopek. Prispevke, uvrščene v uredniš- ki postopek, posreduje ostalim članom ured- niškega odbora, ki poskrbijo za tehnične in slogovne popravke, ter popravljen prispevek vrnejo avtorjem v pregled. Nato vsebino prispevka oceni strokovni recenzent, ki avtor- jem ni znan, prav tako strokovni recenzent ni seznanjen z identiteto avtorjev. Prispevek pregledata tudi lektorja za slovenski in angleški jezik. Avtor pred objavo prispevka dobi na vpogled krtačne odtise (t. i. prve korekture), vendar na tej stopnji upoštevamo samo popravke tiskarskih napak. Komentarje na krtačne odtise morate vrniti v treh dneh, sicer menimo, da nimate pripomb. Uredništvo pri svojem delu upošteva priporočila Comittee on Publication Ethics (COPE), objavljena na http://publication- ethics.org/ Pri prispevkih, kjer je eden od avtorjev glavni urednik, odgovorni urednik, tehnični urednik ali član uredniškega odbora Medi- cinskih razgledov, se držimo priporočil COPE za zagotavljanje neodvisnega in pre- glednega uredniškega postopka. Navodila avtorjem prispevkov so bila nazadnje posodobljena 23.3.2014. Navodila so dostopna na http://www.medrazgl.si/ 278 Navodila avtorjem prispevkov mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 278 Medicinski razgledi is a quarterly peer- reviewed scientific journal, which has been in continuous publication for over 50 years. It publishes research and review articles from all fields of biomedical sciences as well as clinical case reports. The scope of Medicinski razgledi is to offer its target readership, specifically medical and dental students as well as family doctors, infor- mation about the latest biomedical devel- opments in Slovenian language and thus contribute to the advancement and recog- nition of Slovenian biomedicine. The aim of the editorial board is to publish good sci- entific manuscripts, regardless of topic and form, with a special emphasis on research articles and interesting clinical case reports. MaNUSCRIPT PREPaRaTION Manuscripts must conform to the Recom- mendations for the Conduct, Reporting, Editing and Publication of Scholarly Work in Medical Journals published by the International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE). The recommendations are available at http://www.icmje.org/recom- mendations/ Only manuscripts that have not already been submitted and will not be submitted elsewhere are accepted. It is at the editor- ial board's discretion to decide whether a duplicate or an overlapping publication might be justifiable due to the nature of the manuscript (e.g. clinical guidelines and recommendations, published with the intent of reaching the broadest audience possible). If such an exception is to be made, the authors have to notify the editorial board of a possible duplicate or an over- lapping publication in advance and obtain the permission of the editor of the journal to which the manuscript was originally sub- mitted. All submitted manuscripts will be analyzed with plagiarism detection soft- ware. If a part of a submitted manuscript was taken from another publication (e.g. fig- ures and tables), the authors must obtain copyright permission from the author of the original publication and its publisher. Language The preferred language of Medicinski raz- gledi is Slovenian. The abstract and key words should be submitted in both Slovenian and US English. authorship As per ICMJE recommendations, determi- nation of authorship is based on the fol- lowing four criteria: • substantial contributions to the concep- tion or design of the manuscript; or the acquisition, analysis, or interpretation of data, • drafting of the manuscript or critical revi- sion for important intellectual content, • final approval of the version to be pub- lished, and • agreement to be accountable for all aspects of the manuscript in ensuring that ques- tions related to the accuracy or integrity of any part of the manuscript are appro- priately investigated and resolved. All designated authors of a manuscript should meet all aforementioned criteria for author- ship. Participation in data acquisition alone is insufficient for manuscript authorship. Any changes in the authorship of the man- uscript after submission have to be con- firmed to the editorial board in writing by everyone listed as authors in the originally submitted manuscript. Ethical considerations and conflicts of interest Manuscripts based on research involving humans or animals must list under methods 279Med Razgl. 2024; 63 (3): Guidelines for authors mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 279 the approval of an appropriate ethical review board which states that the research was carried out in accordance with the Declaration of Helsinki and other important documents pertaining to the ethics of bio- medical research. Clinical trials should be registered in one of ICMJE-approved pub- lic trials registries in accordance with the World Health Organization standards; more information regarding clinical trial regis- tration is available at http://www.who.int/ ictrp/en/ It is mandatory for the authors of case reports to obtain permission from the patient (or, if that is not possible, close rel- atives) before submitting the case report. Permission is not required only if the authors can guarantee that the case cannot be identified. Authors should disclose information on any possible conflict of interest (financial, personal, academic etc.) that could influence the objectivity and validity of the manu- script. Organization of the manuscript Manuscripts should be edited using Micro- soft Word® or OpenOffice.org software and submitted as .doc or .docx files. The font should be Times New Roman, size 12 pt, with line spacing of 1.5 and margins of 2.5cm. The length of the manuscript should not exceed 30 pages, including the first (title) page and references. The manuscript must contain a first page, abstracts and key words in Slovenian and English as well as a list of references. Research articles should have the following structure: introduction, methods, results and discussion. Review articles and case reports can be structured differently, but have to include an intro- duction and conclusions. First (title) page The first page should carry the article title in both Slovenian and English, full names of the authors (including their academic and professional titles), contact e-mail and address of the institution, institute or clin- ic to which the work should be attributed. The title should be concise, descriptive and not affirmative (no sentences). Sources of financial support, equipment, drugs etc. should be stated along with the disclosure of conflicts of interest. Abstract and key words The second page should contain the abstracts in Slovenian and English. The abstracts should be between 150 and 250 words in length. Research article abstracts should have the following structure: backgrounds, methods, results and conclusions. Review article abstracts and case report abstracts should be unstructured. The purpose of the abstract is to present the aim of the man- uscript while recapitulating the content. The abstract should not contain abbrevia- tions. Authors must list up to seven key words, which summarize the content of the manuscript. Introduction The authors should present the problem in a brief, yet structured way, proceeding from the general, broad context and already known facts, to the problem itself and its solutions within the manuscript (the so- called funnel structure). In research articles, the introduction should contain a clear hypothesis. Methods The methods chapter should describe the protocol authors used to find an answer to a problem or to test the hypothesis. Protocol description should be precise enough to allow for the repeatability of the research. Authors have to state the type and manu- facturer of the scientific equipment and chemicals used in the research. Methods and software used for statistical analysis have to be clearly described. The approval of relevant ethical committees must also be 280 Guidelines for authors mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 280 stated (for more information see chapter Ethical considerations and conflicts of interest). Results The text of the results chapter should clear- ly state the main findings, with additional details provided in tables and figures. Authors should avoid repeating the data from the tables and figures in the text. They should provide exact P-values (at least three decimal places). Discussion, conclusions The purpose of the discussion is not to reca- pitulate results, but to interpret them and compare them with relevant existing pub- lications. Conclusions (in review articles or in clinical case reports they should form a separate chapter), are intended for the authors to discuss the implications of their findings and possible considerations for future research. Tables Tables should be logically inserted into the text and sequentially numbered. Each table has to be referenced in the text of the man- uscript. Tables should contain a title with the sequential number and an explanation of all the abbreviations and non-standard units used in the table. Figures Figures should be professionally designed or photographed and submitted in digital form and in print quality (300 DPI). Figures can be submitted as raster graphics (.jpeg, .tiff, .png, .gif etc.) or as vector graphics (.ai, .eps, .cdr etc.) Simple schemes can be cre- ated using Microsoft Word® software. Letters, numbers or symbols shown in the figures should be clear, uniform, and large enough to be readable once the figure is minimized. Figures from which the identity of the patient can be determined must be accompanied by written consent of the patient. In the text, every figure has to be ref- erenced. As well as being inserted into the appropriate place in the manuscript, figures should be also submitted as separate files, with file names containing the sequential number of the figure and the name of the first author of the manuscript. Legends under the figures should contain the sequen- tial number, figure title and the informa- tion necessary for the understanding of figure content. Figures together with accom- panying legends should be understandable without reading the body text. All abbre- viations in the figures must be explained. If you have any doubts about the technical adequacy of figures, please consult the edi- torial board before submission. Units of measurement All units of measurement used in the man- uscript should be stated using the Inter- national System of Units (SI). Abbreviations The chapter headings and abstracts should not contain abbreviations. All non-standard abbreviations should be explained in the fol- lowing way: the term should be written in full the first time it appears in the text, fol- lowed by the abbreviation in parentheses. The exception to this rule are standard units of measurement and abbreviations (3D, AIDS, AMP, ATP, cAMP, cGMP, CT, DNA, EKG, EUR, GMP, GTP, HIV, MR, RNA, RTG, US, USA). References Every citation or fact stated in the text, fig- ures or tables must be supported with a ref- erence. References should be listed with sequential Arabic numbers in parentheses before the full stop or colon, written in ital- ic formatting (so-called Vancouver cita- tion style). The reference numbers included only in the figures and tables should fol- low the same sequence as in the text. The section listing all the references appearing 281Med Razgl. 2024; 63 (3): mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 281 in the manuscript should be included at the end of the manuscript. Reference formatting described in the National Library of Medicine's Citing Medicine guide (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/ NBK7256/) should be used. Journal names should be abbreviated as on PubMed (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/). The names of the first three referenced authors of the manuscript should be stated, followed by et al. Examples of correct reference formatting: Journal article Petek Šter M, Švab I. Bolniki s sočasnimi boleznimi v družinski medicini. Med Razgl. 2008; 48 (2): 205–11. Bajuk Studen K, Preželj J, Kocjan T, et al. Mehanizmi srčno-žilne ogroženosti žensk s sindromom policističnih ovarijev. Zdrav Vestn. 2009; 78: 129–35. Petitti DB, Crooks VC, Buckwalter JG, et al. Blood pressure levels before dementia. Arch Neurol. 2005; 62 (1): 112–6. Journal article with organization as author American Diabetes Association. Diabetes update. Nursing. 2003; Suppl: 19–20, 24. Journal article volume with supplement Vesel S. Spremembe na srcu pri Kawasaki- jevi bolezni. Med Razgl. 2002; 41 Suppl 2: 139–43. Shen HM, Zhang QF. Risk assessment of nickel carcinogenicity and occupational lung cancer. Environ Health Perspect. 1994; 102 Suppl 2: 275–82. Journal article issue with supplement Payne DK, Sullivan MD, Massie MJ. Women's psychological reactions to breast cancer. Semin Oncol. 1996; 23 (1 Suppl 2): 89–97. Journal article with type of article indicated Clement J, De Bock R. Hematological com- plications of hantavirus nephropathy (HVN) [izvleček]. Kidney Int. 1992; 42: 1285. Jackson B, Fleming T. A drug is effective if better than a harmless control [pismo ured- ništvu]. Nature. 2005; 434 (7037): 1067. Book Ahčan U. Prva pomoč: priročnik s praktičnimi primeri. Ljubljana: Rdeči križ Slovenije; 2007. Jenkins PF. Making sense of the chest x-ray: a hands-on guide. New York: Oxford Univer- sity Press; 2005. Eyre HJ, Lange DP, Morris LB. Informed decisions: the complete book of cancer diag- nosis, treatment, and recovery. 2nd ed. Atlanta: American Cancer Society; c2002. Advanced Life Support Group. Acute medical emergencies: the practical approach. London: BMJ Books; 2001. Chapter in a book Možina M, Jamšek M, Šarc L, et al. Zastrupi- tve. In: Kocijančič A, Mrevlje F, Štajer D, eds. Interna medicina. Ljubljana: Littera picta; 2005. p. 1143–507. Rojko JL, Hardy WD Jr. Feline leukemia virus and other retroviruses. In: Sherding RG, ed. The cat: diseases and clinical man- agement. New York: Churchill Livingstone; 1989. p. 229–332. Kone BC. Metabolic basis of solute trans- port. In: Brenner BM, Rector FC, eds. Brenner and Rector's the kidney. 8th ed. Vol. 1. Philadelphia: Saunders Elsevier; c2008. p. 130–55. Conference proceedings Ferreira de Oliveira MJ, ed. Accessibility and quality of health services. Proceedings 282 Guidelines for authors mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 282 of the 28th Meeting of the European Working Group on Operational Research Applied to Health Services (ORAHS); 2002 Jul 28–Aug 2; Rio de Janeiro, Brazil. Frankfurt (Germany): Peter Lang; c2004. 10th International Psoriasis Symposium; 2004 Jun 10–13; Toronto, ON. Chicago: Skin Disease Education Foundation; 2004. Rice AS, Farquhar-Smith WP, Bridges D, et al. Canabinoids and pain. In: Dostorovsky JO, Carr DB, Koltzenburg M, eds. Proceedings of the 10th World Congress on Pain; 2002 Aug 17–22; San Diego, CA. Seattle (WA): IASP Press; c2003. p. 437–68. Dissertations and theses, scientific reports Šabovič M. Mehanizem fiziološkega in far- makološkega raztapljanja krvnih strd- kov [doktorsko delo]. Ljubljana: Univerza v Ljubljani; 1992. Liu-Ambrose TY. Studies of fall risk and bone morphology in older women with low bone mass [doktorsko delo]. Vancouver (BC): University of British Columbia; 2004. Weisbaum LD. Human sexuality of children and adolescents: a comprehensive training guide for social work professionals [magi- strsko delo]. Long Beach (CA): California State University, Long Beach; 2005. Legal documents Zakon o zdravniški službi 1999.Uradni list RS št. 98/1999. Web sites AMA: helping doctors help patients [inter- net]. Chicago: American Medical Association; c1995–2007 [citirano 2007 Feb 22]. Dose- gljivo na: http://www.ama-assn.org/ Journal articles on the internet Polgreen PM, Diekema DJ, Vandeberg J, et al. Risk factors for groin wound infection after femoral artery catheterization: a case-con- trol study. Infect Control Hosp Epidemiol [internet]. 2006 [citirano 2007 Jan 5]; 27 (1): 34–7. Dosegljivo na: http://www.journals.uc- hicago.edu/ICHE/journal/issues/v27n1/2004 069/2004069.web.pdf Books on the internet Kasper DL, Braunwald E, Fauci AS, et al., eds. Harrison's online [internet]. 16th ed. Columbus (OH): McGraw-Hill Companies; c2006 [citirano 2006 Nov 20]. Dosegljivo na: http://www.accessmedicine.com/resourceTO C.aspx?resourceID=4 Databases on the internet Online Archive of American Folk Medicine [internet]. Los Angeles: Regents of the University of California. 1996 [citirano 2007 Feb 1]. Dosegljivo na: http://www.folk- med.ucla.edu/ Journal articles on CD-ROM, DVD, or Disk Kauffman CA, Bonilla HF. Trends in antibi- otic resistance with emphasis on VRE. FPR [CD-ROM]. 1998; 20 (10). Books on CD-ROM, DVD, or Disk Kacmarek RM. Advanced respiratory care [CD-ROM]. Verzija 3.0. Philadelphia: Lip- pincott Williams & Wilkins; c2000. Computer programs on CD-ROM, DVD, or Disk Meader CR, Pribor HC. DiagnosisPro: the ultimate differential diagnosis assistant [CD-ROM]. Verzija 6.0. Los Angeles: Med- Tech USA; 2002. Forthcoming journal articles Laking G, Lord J, Fischer A. The economics of diagnosis. Health Econ. V tisku 2006. SUBMISSION OF MaNUSCRIPTS Manuscripts and figures should be sub- mitted via e-mail to prispevki@medrazgl.si The submission should be accompanied by a Letter to the Editor stating the topic 283Med Razgl. 2024; 63 (3): mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 283 and major findings of the manuscript along with corresponding author's information (full name, phone number and e-mail address). All submitted manuscripts must be accompanied by the Authorship and Copy- right Statement Form, with which the authors confirm that they fulfill the ICMJE criteria for manuscript authorship and that the copyright of all material published is vested in Društvo Medicinski razgledi. All authors must sign the statement form and send the original to the following address: Društvo Medicinski razgledi, Korytkova ulica 2, 1000 Ljubljana, Slovenia. Accepted manuscripts will not be pub- lished until signed statements from all authors have been received. The Authorship and Copyright Statement Form is avail- able at http://www.medrazgl.si/arhiv/ mr_statement_of_authorship.pdf EDITORIaL WORK The editor reviews every submitted man- uscript. Accepted manuscripts are forwarded to editorial board members for technical editing. The manuscripts are then returned to the authors and subsequently forward- ed to peerreviewers. The peerreview process is confidential with neither the authors nor the peerreviewers being aware of each other's identity. Manuscripts are also proof- read by readers for Slovenian and English. Before publication, authors receive page proofs. The authors must notify the edito- rial board of any print errors in the page proofs in three working days, as no further corrections are possible afterwards. The editorial board conducts its work in accordance with the Committee on Publi- cation Ethics (COPE) guidelines, which are available at http://publicationethics.org/ Manuscripts which are co-authored by the editor-in-chief, editor, production edi- tors or members of the editorial board are subject to COPE recommendations for an independent and unbiased editing. Guidelines for manuscript authors were last updated on 23.3.2014 and are available at http://www.medrazgl.si 284 Guidelines for authors mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 284 ME DI CIN SKI RAZ GLE DI Biomedicinski raziskovalni, strokovni in pregledni članki uRED NIš TvO Druš tvo Medi cin ski raz gle di Koryt ko va uli ca 2 1000 Ljub lja na Slovenija POR: 02014-0050652588 T (01) 524 23 56 F (01) 543 70 11 E info@me drazgl.si S www.me drazgl.si GLAv NA uREDNICA Manca Bregar ODGOvORNA uREDNICA Hana Rakuša TEHNIČNI uREDNIKI Niko Farič, Julija Kalcher, Gaj Kušar, Živa Šubic uRED NIš KI ODBOR Ela Cerar, Rok Erzar, Ema Grašič, Anja Horvat, Matic Ivančič, Matija Kiker, Tinka Mesarič, Eva Pušnik, Gašper Tonin, Leonie Vrtačnik Horvat, Nina Zimič, Larisa Žerovnik LEKTORJA Mateja Hočevar Gregorič, Gašper Tonin LEKTORICA ZA ANGLEšKI JEZIK Lea Turner PRELOM SYNCOMP d. o. o. TISK Grafika Gracer d. o. o. FOTOGRAFIJA NA NASLOvNICI Vinko Lukač PODPORNIKI Medicinska fakulteta UL Javna agencija za znanstvenoraziskovalno in inovacijsko dejavnost RS (ARIS) Revija izhaja štirikrat letno v 1.350 izvodih. Cena izvoda: študenti 6€, posamezniki 8€, ustanove 12€ Letna naročnina znaša 30€, za študente 15€, za ustanove 65€. COPYRIGHT © MEDICINSKI RAZGLEDI 2024 Vse pravice pridržane. Razmnoževanje ali razširjanje posameznih delov ali celotne publikacije s katerim- koli sredstvom brez pisnega privoljenja založbe je prepovedano. ME DI CIN SKI RAZ GLE DI Biomedical research, professional and review articles EDITORIAL OFFICE Druš tvo Medi cin ski raz gle di Koryt ko va uli ca 2 1000 Ljub lja na Slovenia POR: 02014-0050652588 T +386 1 524 23 56 F +386 1 543 70 11 E info@me drazgl.si W www.me drazgl.si EDITOR-IN-CHIEF Manca Bregar MANAGING EDITOR Hana Rakuša PRODuCTION EDITORS Niko Farič, Julija Kalcher, Gaj Kušar, Živa Šubic EDITORIAL BOARD Ela Cerar, Rok Erzar, Ema Grašič, Anja Horvat, Matic Ivančič, Matija Kiker, Tinka Mesarič, Eva Pušnik, Gašper Tonin, Leonie Vrtačnik Horvat, Nina Zimič, Larisa Žerovnik READERS FOR SLOvENIAN Mateja Hočevar Gregorič, Gašper Tonin READER FOR ENGLISH Lea Turner DTP SYNCOMP d. o. o. PRINTING PRESS Grafika Gracer d. o. o. FRONT COvER Vinko Lukač SuPPORTED BY Faculty of Medicine, University of Ljubljana Slovenian Research and Innovation Agency (ARIS) Medicinski razgledi is published in four issues a year, 1.350 copies per issue. Regular price per copy: for students 6€, for individuals 8€, for institutions 12€. The annual subscription is 30€, for students 15€, for institutions 65€ COPYRIGHT © MEDICINSKI RAZGLEDI 2024 All rights reserved. No part of this publication may be reproduced or transmitted in any form or by any means without written permission from the publisher. mr24_3-naslov_naslov.qxd 30.9.2024 7:43 Page 2 LETNIK 63 šTEvILKA 3 SEPTEMBER 2024 M ED ICIN S K I R A Z G LED I LETN IK 63 š TEv ILK A 3 S EP TEM B ER 20 24 ISSN 0025-8121 • UDK 61:371.18(061.1) = 863 • doi: 10.61300/mr6303 143 Arterial Hypertension Treatement Principles in Children with Chronic Kidney Disease – Matjaž Kopač 153 Lifestyle Modifications to Improve Non-Alcoholic Fatty Liver Disease in Children – Tjaša Kitanovski, Žan Garvas, Jernej Brecelj 169 Challenges in the Diagnostics and Treatment of Psychotic Spectrum Disorders with Pronounced Mood Fluctuations in Adolescence – A Case Study – Tjaša Gorše, Tim Jaklič, Tjaša Konrad, Nina Žunič, Melita Bokalič 181 Neonatal Lung Ultrasound – Jerneja Bizjak Kolšek, Jana Lozar Krivec 201 The Gorlin-Goltz Syndrome - A Case Report and a Review of Literature – Rok Štrubelj, Barbara Perić, Simona Lucija Avčin 207 Treatment of Chronic Pain – Nika Jeromel, Eva Poteko, Ana Vesel, Alenka Spindler Vesel, Jasmina Markovič-Božič 219 Re-Excision Safety Margin in the Surgical Treatment of Cutaneous Melanoma – Bruno Štern, Barbara Perić 229 Pemphigus Foliaceus with a Secondary Infection: A Case Report from a Humanitarian Medical Expedition in Kenya – Benjamin Zupančič 243 Blood Flow Restriction Training and Its Effects – Timur Mušić, Nejka Potočnik 265 Diagnostic challenge 271 List of Graduated Students 279 Guidelines for Authors 143 Načela zdravljenja arterijske hipertenzije pri otrocih s kronično ledvično boleznijo – Matjaž Kopač 153 Spremembe življenjskega sloga za zdravljenje nealkoholne maščobne bolezni jeter pri otrocih – Tjaša Kitanovski, Žan Garvas, Jernej Brecelj 169 Izzivi v diagnostiki in obravnavi motnje psihotičnega spektra z izrazitim nihanjem razpoloženja v mladostništvu – prikaz primera – Tjaša Gorše, Tim Jaklič, Tjaša Konrad, Nina Žunič, Melita Bokalič 181 Ultrazvok pljuč pri novorojenčku – Jerneja Bizjak Kolšek, Jana Lozar Krivec 201 Gorlin-Goltzev sindrom – prikaz primera in pregled literature – Rok Štrubelj, Barbara Perić, Simona Lucija Avčin 207 Obravnava kronične bolečine – Nika Jeromel, Eva Poteko, Ana Vesel, Alenka Spindler Vesel, Jasmina Markovič-Božič 219 Varnostni rob reekscizije pri kirurški obravnavi kožnega melanoma – Bruno Štern, Barbara Perić 229 Pemphigus foliaceus s sekundarno okužbo: klinični primer iz humanitarno-medicinske odprave v Keniji – Benjamin Zupančič 243 Vadba z omejenim pretokom krvi in njeni učinki – Timur Mušić, Nejka Potočnik 265 Diagnostični izziv 271 Seznam diplomantov 273 Navodila avtorjem 279 Guidelines for Authors mr24_3-naslov_naslov.qxd 30.9.2024 7:43 Page 1