Radiol Oncol 1999; 33(5uppl 1): 550-554. Adjuvantno zdravljenje malignega melanoma Adjuvant treatment of malignant melanoma Zvonimir Rudolf Onkološki inštitut Ljubljana, Slovenija Izvleček: Zaradi naraščajoče incidence malignega melanoma potekajo številne raziskave o pomenu dodatnega zdravljenja po odstranitvi primarnega tumorja, ker je zdravljenje napredovale bolezni žal še vedno neučinkovito. Največ raziskav v zadnjih letih je na področju uporabe interferona-alfa. Rezultati nekaterih raziskav skupin bolnikov z visokim tveganjem so ohrabrujoči. Čeprav poteka veliko randomiziranih multicentričnih raziskav standardni odmerek in optimalna shema zdravljenja še nista ugotovljeni. Predstavljeni so tudi nekateri novi pristopi, predvsem na področju tumorskih vakcin. Ključne besede: melanom - zdravljenje z zdravili; interferon - alfa; adjuvanti imunološki Abstract: Considering rapidly increasing incidence and the high mortality rates observed in advanced melanoma numerous studies ofadjuvant treatment are investigating the possible benefit ofvarious approaches. During the past years some progress has been made in treatment of cutaneous melanoma. Recent studies mostly involve the use of interferon-alfa. Promising results have been reported in high risk patients with high dose IFN-alfa, though a standard regimen has not been established yet. The results of ongoing studies are presented and discussed and some new possible approaches with vaccines are mentioned. Key words: melanom - drug therapy; interferon - alpha; adjuvants, immunologic Uvod Maligni melanom v Sloveniji je sicer še vedno relativno redka maligna bolezen, vendar njegova incidenca narašča kot v mnogih drugih deželah v smislu podvojitve na 15 let. Zdravljenje primarnega tumorja je kirurško, pro-gnoza pa je odvisna od globine invazije primarnega tumorja. Za merilo invazije se uporabljajo Clarkovi nivoji invazije in debelina tumorja po Breslowu.1 Žal je zdravljenje metastaz oz. diseminiranega melanoma več ali Naslov avtorja: Prof. dr. Zvonimir Rudolf, Onkološki inštitut. Zaloška 2, 1000 Ljubljana, Slovenija. Tel.: 061 1314225; Fax.: 061 1314180; E-mail: zrudolf©onko-i.si manj neučinkovito. Odgovor na sistemsko zdravljenje (kemoterapijo) je v območju 10 -20 %, trajanje odgovora pa je običajno kratko. Maligni melanom spada tudi med tako imenovane imunogene tumorje. Občasno pride do pojava »spontanih« umikov tumorja, v histološki sliki opažamo regresivne spremembe. Odkrili so tufi tumorsko pridružene antigene. Vse to govori, da so obrambne celice organizma reagirale na tumorske antigene oz. jih prepoznale kot tuje. Kirurgija je edina uveljavljena metoda zdravljenja primarnega tumorja. Pri plitkih melanomih je kirurgija zadostno zdravljenje in je prognoza ugodna. Nasprotno je pri globokih melanomih kirurško zdravljenje neza- Rudolf Z/ Adjuvantno zdravljenje malignega melanoma S51 dostno. Žal je tudi sistemsko zdravljenje malignega melanoma običajno neučinkovito. Stadiji in prognoza Najbolj razširjen sistem klasifikacije je leta 1992 sprejel American Joint Committee on Cancer in vključuje kot bistveni element globino invazije primarnega tumorja (Tabela 1).2 mi drugimi vrstami malignih bolezni preverjali vlogo izbirne odstranitve bezgavk (ELND). Izkazalo se je, da ELND ni prinesla izboljšanja preživetja.3 Ena od razlag je tudi v tem, da so mikrometastaze v regionalnih bezgavkah samo indikacija sistemskih mikrometa-staz, ki jih lahko zdravimo samo s sistemsko terapijo. Tudi tehnika biopsije stražarske bezgavke (Sentinel node biopsy) najbrž glede na iz- Tabela l. Stadiji malignega melanoma po AJCC 1992 Table 1. Melanoma staging system according to AJCC 1992 1A Lokaliziranimelanom, debelina do 0.75 mm T1N0M0 Minimalno tveganje > 95% IB Lokalizirani melanom, debelina 0.76 - 1.5 mm T2N0M0 Nizko tveganje > 85 % IIA Lokalizirani melanom, debelina 1.5 - 4.0 mm T3N0M0 Srednje tveganje > 70 % IIB Lokalizirani melanom, debelina > 4.0 mm T4N0M0 Visoko tveganje 50 % 1I1A Omejena bolezen, bezgavke < 3 cm, ena drenažna regija N1M0 < 40 % IIlB Napredovala bolezen, bezgavke >3 cm in /ali intransit zasevki N2M0 < 30 % 1V S/C zasevki ali bezgavke izven drenažne regije N2M1A Visceralni zasevki < 5-10 % MlB : 5% Preživetje bolnikov pade od 90% pri bolnikih z debelino manj kot 1.5 mm (stadij I) na 70% pri bolnikih z debelino več kot 1.5 mm (stadij IIA). Preživetje pade pri bolnikih v stadiju IIB ( debelina več kot 4 mm) že pod 50%, čeprav še ni klinične prizadetosti bezgavk. V III. in IV. stadiju pa gre seveda že za disemini-rano bolezen z odgovarjajočo slabo prognozo. Raziskave adjuvantnega zdravljenja so se osredotočile predvsem na skupine bolnikov z visokim in srednjim tveganjem. Ker ima raz-soj v bezgavke pomembno vlogo na preživetje, so že pred časom po analogiji z nekateri- kušnje z ELND ne bo sama zase prinesla izboljšanja preživetja, pač pa bomo z njo lahko identificirali bolnike za agresivnejšo sistemsko adjuvantno zdravljenje. Tako bo mogoče tudi planirati klinične študije z bolj definiranimi skupinami bolnikov, kot so zdaj v stadiju II, kjer je lahko velikanska razlika v preživetju med »zgodnjim« II.stadijem (>70 % preživetje) in poznim Il.(mikroskopsko III.) stadijem (< 40%). RadioI Oncol 1999; 33(5uppl 1): 550-554. S52 Rudolf Z/ Adjuvantno zdravljenje malignega melanoma Adjuvantno zdravljenje melanoma z interferonom Pri bolnikih s prognostično neugodnimi primarnimi tumorji že desetletja potekajo raziskave najrazličnejših adjuvantnih načinov zdravljenja, saj je zdravljenje diseminiranega melanoma še vedno v največji meri neuspešno. Ker še ne poznamo učinkovitejših ke-moterapevtikov in ker spada melanom med tako imenovane imunogene tumorje, so se raziskave usmerile najprej na področje nespecifične imunoterapije, kasneje na področje cito-kinov in interferonov, v sedanjem času pa z razvojem genskih tehnologij na tumorske vakcine. Najbolj obetavni rezultati so v zadnjem desetletju na področju adjuvantnega zdravljenja z interferonom-alfa2a. Interferoni so glikopro-teini z različnimi imunomodulatornimi učinki na tumorske celice. Mehanizmi vključujejo tako direktno antiproliferativno delovanje in imunsko mediirano delovanje s pomočjo zvišane aktivnosti naravnih ubijalk ali regulacijo tumorskih antigenov oziroma levkocitnih HLA antigenov vrste I ali II.4 Za interferon velja, da je njegovo delovanje kombinacija imunomodulacije in antiprolife-rativnega ter antiangiogenega učinka, čeprav še vedno ne poznamo vseh procesov. Stadij II Raziskav na področju adjuvantnega zdravljenja je v zadnjem desetletju veliko, čeprav je mnoge med njimi težko primerjati zaradi različne kombinacije bolnikov ( IIa in Ilb stadij, celo mešanice II in III stadija), prav tako pa se razlikujejo režimi dajanja interferona. V zadnjih letih so objavljeni preliminarni rezultati dveh večjih raziskav, ki kažejo na izboljšanje preživetja, kot je prikazano v Tabeli 3.5'6 Kot je razvidno iz Tabele 3, je v francoski študiji število ponovitev bolezni pri bolnikih, ki so prejemali adjuvantni interferon, nižje. Tudi 5-letno preživetje je pri bolnikih z inter-feronom boljše kot pri kontrolni skupini. Pri avstrijski študiji je v tretirani skupini število bolnikov s ponovitvijo bolezni nižje, kot tudi število smrti, vendar sta število bolnikov v študiji in čas opazovanja prekratka za defini-tivno oceno učinka. III stadij Bolniki v III. stadiju so seveda še bolj ogroženi, zato potekajo številne raziskave o vlogi adjuvantnega zdravljenja z interfero-nom. V zadnjih letih je bilo objavljenih nekaj večjih raziskav, kot je prikazano v Tabeli 4.7-" Kot je razvidno iz Tabele 4, so rezultati raziskav različni, statistične razlike tudi pri uporabi visokih doz interferona niso ugotovili, ra- Tabela 2. Možni mehanizmi delovanja interferona-alfa pri malignem melanomu Table 2. Possible »iec/mms»/s ofaction ofinterferon-alfa in maligiiaiit melanoma Imunomodulatorno delovanje Povečana aktivnost makrofagov, citotoksičnih limfocitov in naravnih ubijalk Povečano izražanje antigenov Antiproliferativni učinek: - zavora izražanja onkogenov - zavora sinteze DNA Direktni protitumorski učinek Antiangiogeni učinek Radiol Oncol 1999; 33(Suppl 1): S50-S54. Rudolf "Z/ Adjuvantno zdravljenje malignega melanoma S53 Tabela 3. Preliminarni rezultati adjuvantnega zdravljenja z interferonom raziskave French Cooperative Group on Melanoma (Grob et al. 1998) in raziskave Austrian Melanoma Cooperative Group (Pehamberger et al. 1998) Table 3. 5ummary of preliminary dala of the French Cooperative Group on Melanoma study (Grob et al. 1998) and the Austrian Melanoma Cooperative Group study (Pehamberger et al. 1998) French Cooperative Group on Melanoma Austrian Melanoma Cooperative Group Bolniki II stadij II stadij Število 489 (244 vs 245) 311 (154 vs 157) Terapija 3x 106 enot, 3 x tedensko, 18 mesecev 3x106 enot, 3 tedne dnevno, nakar 49 tednov 3 x tedensko Število relapsov 100 vs 119 37 vs 57 S-letni DFI 51% vs 43% NA Število smrti 59 vs 76 17 vs 21 S-letno preživetje 32% vs 24% NA Toksičnost 10% (Gradus 3-4) Tabela 4. Raziskave adjuvantne terapije z interferonom-alfa pri bolnikih z malignim melanomom v Ill. Stadiju Table 4. 5tudies of IFN-alfa adjuvanl therapy in patients with stage III malignant melanoma Raziskava Terapija Rezultati ECOG EST 1684 št. bolnikov = 280 20 x 106 enot i/v 5dni v tednu, 4 tedne nato 10x 106 enot sc, 3 x tedensko, 48 tednov Signifikantna razlika v prostem intervalu (37% proti 26%) in preživetju (46% proti 37%) NCCTG 83-7052 20 x 106 enot sc, 3x tedensko, 3 mesece NS WH0-16 št. bolnikov = 444 3x106 enot sc 3x tedensko, 3 leta NS EORTC 18871 št. bolnikov 850 106 enot sc, vsak drugi dan NS ECOG EST 1690 št. bolnikov = 642 20x106 enot iv 5 dni na teden 4 tedne, nato 10x106 enot sc 3x tedensko 48 tednov ali 3x106 enot sc 3x tedensko 104 tedne Razlika v prostem intervalu pri visokih dozah IFN, sicer NS zen pri ECOG 1684, vendar je število bolnikov v tej raziskavi relativno majhno. Tumorske vakcine Čeprav lahko uvrstimo melanom med tumorje, ki so rezistentni na konvencionalne načine zdravljenja (kemoterapija, radioterapija), obstaja kar nekaj podatkov o imunskem odgovoru organizma na celice melanoma. V začetku tega desetletja so uspeli izolirati citotoksične T limfocite iz periferne krvi bolnikov z melanomom kot tudi tumor-infil-trirajoče limfocite (TIL). Pri njih so ugotovili številne gene, ki kodirajo melanomske antigene kot so gplOO, MART-1, tirozinaza, Ma-ge-1 in Mage-3 antigeni.12 Odkrili so tudi njihove imunodominantne peptidne epitope, ki se vežejo na določeno vrsto HLA struktur in inducirajo odgovor citotoksičnih T limfoci-tov(CTL). S temi peptidi poskušajo izdelati tumorske vakcine, potekajo pa že tudi klinične študije s peptidnimi vakcinami13 kot tudi s kombinacijo avtolognih dendritskih celic in peptidov.14 Seveda potekajo klinične raziskave trenutno pri bolnikih z metastatsko boleznijo, pričele pa so tudi že klinične raziskave zdravljenja bolnikov v stadiju IIA z gangliozid GM2 vakcino.15 RadioI Oncol L9.9.9; 33(5uppl 1): 550-554. S54 Rudolf Z/ Adjuvantno zdravljenje malignega melanoma Zaključek Čeprav smo v zadnjem obdobju priča številnim kliničnim raziskavam adjuvantnega zdravljenja malignega melanoma, še vedno ni splošnega dogovora, kakšen odmerek in shema zdravljenja je priporočljiva za bolnike z visokim rizikom za ponovitev oziroma razsoj bolezni. Literatura 1. Rudolf Z. Maligni melanom kože. Onkologija 1997; 1: 19-23. 2. American Joint Committee on Cancer. Manual for Staging of Cancer. Philadelphia: JB Lippincott Co; 1992. 3. Cascinelli N, Morabito A, Santinami M, MacKie RM, Belli F. Immediate or delayed dissection of regional nodes in patients with melanoma of the trunk: a randomized trial. Lancet 1998; 351: 793-6. 4. Frank SJ, Meyers M. Interferon as adjuvant therapy for high risk melanoma. Melanoma Let 1995; 13: 1-4. 5. Grob JJ et al. Randomised trial of interferon alfa-2a as adjuvant therapy in resected primary melanoma thicker than 1.5 mm without clinically detectable node metastases. Lancet 1998; 351: 1905-10. 6. Pehamberger H, Soyer HP, Steiner A, Kofler R, Binder M, Mischer P, Pachinger W, Aubock J, Fritsch P, Kerl H, Wolff K. Adjuvant interferon alfa-2a treatment in resected primary stage II cutaneous melanoma. j Ciin Oncol 1998; 16: 1425-9. 7. Kirkwood JM, Strawderman MH, Ernstoff MS, Smith TJ, Borden EC, Blum RH. Interferon alfa-2b adjuvant therapy of high-risk resected cutaneous melanoma: the Eastern Cooperative Oncology Group Trial EST 1684. J Clin Oncol 1996; 14: 7-17. 8. Creagan ET, Dalton RJ, Ahman DL etal. Randomized surgical adjuvant clinical trial of recombinant interferon alfa-2a in selected patients with malignant melanoma. J Clin Oncol 1995; 13: 2776-83. 9. Cascinelli N. Evaluation of efficacy of adjuvant r!FN-alfa2a in melanoma patients with regional node metastases. Proc A5CO 1995; 14: 410. 10. Eggermont AM. The current EORTC Melanoma Cooperative Group adjuvant trial programme on malignant melanoma. Melanoma Res 1998; 7: 127-31. 11. Kirkwood JM. Systemic adjuvant treatment of high-risk melanoma: the role of interferon alfa-2b and other immunotherapies. Eur J Cancer 1998; 34(Suppl3): S12-7. 12. Rosenberg SA. Cancer vaccines based on the identification of genes encoding cancer regression antigens. Immunol Today 1997; 18: 175-82. 13. Rosenberg SA, Yang JC, Schwartzentruber DJ, Hwu P, MarincolaFM,Toplian SL, et al. Immunologic and therapeutic evaluation of a synthetic pepti-de vaccine for the treatment of patients with meta-static melanoma. Nature Medicine 1998; 4: 321-7. 14. Nestle FO, Alijagic S, Gilliet M, Sun Y, Grabbe S, Dummer R, Burg G, Schadendorf D. Vaccination of melanoma patients with peptide- or tumor lysa-te-pulsed dendritic cells. Nature Medicine 1998; 4: 328-33. 15. Eggermont AM. The current EORTC Melanoma Cooperative Group adjuvant trial programme on malignant melanoma: prognosis versus efficacy, toxicity and costs. Melanoma Res 1997; 7(Suppl2): S127-3. Radio/ Oiicol 1999; 33(5uppl /): 550-554.