ŠCITNICA IN NJENE BOLEZNI THE THYROID GLAND AND ITS D ISEASES 1993 Vol. 27 Supplement 6 Ljubljana ISSN 1318-2099 NJENE BOLEZNI ŠCITNICA THE THYROID GLAND AND ITS DISEASES 24. PLECNIKOV MEMORIALNI SESTANEK Ljubljana, 10. in 11. december 1993 Velika predavalnica Medicinske fakultete v Ljubljani, Korytkova 2 Pokrovitelji Medicinska fakulteta Univerze v Ljubljani, Klinicni center v Ljubljani, Slovensko zdravniško društvo in Zdravniška zbornica Slovenije Organizatorji Inštituti Medicinske fakultete v Ljubljani za anatomijo, histologijo z embriologijo, patologijo, mikrobiologijo in sodno medicino, Klinike KC v Ljubljani za nuklearno medicino, torakalno kirurgijo in ginekologijo, Onkološki inštitut, Inštitut za varovanje zdravja Republike Slovenije Clani organizacijskega odbora D. Ferluga (predsednik), Z. Dolenc-Stražar (tajnik), S. Hoj/cer (blagajnik), M. Kališnik (organizator strokovnega dela), T. Benulic, A. Dolenc, R. Golouh, M. Janko, P. Kornhau­ser, V. Pompe-Kirn, M. Porenta, D. Ravnik Sourednika suplementa M. Kališnik, M. Janko Recenzenti M. Kalifoik, V. Pompe-Kirn, R. Golouh, M. Porenta Lektorici za slovenšcino B. Husu, C. Tavzes Lektorica za anglešcino O. Shrestha Tiskanje tega suplementa so financno omogocili Ministrstvo za znanost in tehnologijo in Ministrstvo za zdravstvo Republike Slovenije, Tovarne zdravil Henning (Berlin), Krka (Novo mesto) in Lek (Ljubljana) Zahvala Uredniki se zahvaljujemo gospej K. Jovanovic za pomoc pri zbiranju clankov in recenzij CONTENTS UVODNIK -EDITORIAL Šcitnica in njene bolezni The thyroid gland and its diseases Kališnik M ORTOLOGIJA ŠCITNICE -ORTHOLOGY OF THE THYROID GLAND Prenatalni razvo.i šcitnice in njegove nepravilnosti Normal ancl anomalous prenatal clevelopment of the thyroicl glancl Vraspir-Porenta O 15 Anatomija šcitnice Anatomy of the thyroicl glancl Snoj-Cvetko E 20 Histofiziologija šcitnice Histophysiology of the thyroicl glancl Kališnik M 26 Šcitnicni hormoni: biokemija in ucinki Thyroicl hormones: biochemistry ancl effects Kamaric L 32 EPIDEMIOLOGIJA SCITNlCNIH BOLEZNI V SLOVENIJI -EPIDEMIOLOGY OF THYROID DISEASES IN SLOVENIA Ra:q>oložl,iivi epidemiološki 1>odatki o nemalignih boleznih šcitnice v Sloveniji Available epiclemiological data on benign cliseases of the thyroicl gland in Slovenia Moravec-Berger D, Hojker S 39 Golšavost v Sloveniji Enclemic goitre in Slovenia Porenta M, Hojker S, Avcin], Budihna N 46 Golšavost zaradi onesnaženosti Goitre causecl by environmental pollution Porenta M, Krafovec F 51 Epidemiološke znacilnosti raka na šcitnici v Sloveniji Epidemiological features of thyroid cancer in Slovenia Pompe-Kirn V 58 PATOLOGIJA ŠCITNICE -PATHOLOGY OF THE THYROID GLAND Vnetja šcitnice Inflammations of the thyroid gland 66 Dolenc-Stražar Z Evtiroticna in hipertiroticna struma Euthyrotic and hyperthyrotic goiter 70 Dolenc-Stražar Z Citodiagnostika subakutnega de Quervainovega tiroiditisa Cytodiagnosis of subacute thyroiditis de Quervain 74 Bizjak-Schwarzbartl M, Zupanc D Aspiracijska biopsija v diagnostiki bolezni šcitnice Aspiration biopsy in the diagnosis of thyroid Iesions 79 Us-Krašovec M, Auersperg M Klasifikacija tiroidnih tumorjev Classification of thyroid tumours 85 Golouh R Natancnost intraoperativne patološke preiskave pri boleznih šcitnice Accuracy of intra-operative pathological evaluation in diseases of the thyroid gland Golouh R, Auersperg M, Bracko M 88 Tumorji šcitnice, grajeni iz Hiirthlejevih celic Htirthle celi tumours of the thyroid gland Zidar A, Golouh R 94 Citomorfološka slika Hiirthlejevih tumorjev šcitnice Cytomorphology of Htirthle cell thyroid tumours Pogacnik A, Us-Krašovec M, Auersperg M 100 Svetlocelicni tumorji šcitnice Clear celi tumours of the thyroid gland Bracko M, Golouh R 105 Aspiracijska biopsija v diagnostiki anaplasticnega karcinoma šcitnice Aspiration biopsy in the diagnosis of anaplastic thyroid carcinoma Us-Krašovec M, Auersperg M, Golouh R, Oblak-Ruparcic L, Befa: N, Hocevar-Boltežar I 110 Predoperativna citopatološka diagnoza medularnega karcinoma šcitnice Preoperative cytopathological diagnosis of medullary thyroid carcinoma Us-Krašovec M, Auersperg M, Golouh R, Bergant D, Klobovec-Prevodnik V 115 Patologija primarnih limfomov šcitnice Pathology of primary Iymphomas of the thyroid gland Jancar.!, Bizjak-Schwarzbartl M, Petric-Grabnar G 120 Žilne neoplasticne in proliferativne lezije šcitnice Vascular neoplastic and proliferative lesions of the thyroid gland Lamovec.! 131 Merske znacilnosti morfometrijskih in histokemicnih metod za diagnostiko šcitnicnih tumorjev Metric characteristics of stereological and histochemical methods in the diagnosis of thyroid tumours Car A, Pajer Z 137 Pomen odkrivanja mutacij onkogenov ras pri tnmm:jih šcitnice Significance of ras oncogene mutations in human thyroid tumours Poljak M, Petrovec M 143 Imunski odziv proti lastnim antigenom in avtoimnnske bolezni šcitnice Immunity to self-antigens and autoimmune diseases of the thyroid gland .m.V 1. Vloga citokinov pri avtoimunski bolezni šcitnice: ali so vmešani v prekinitev tolerance proti šcitnicnim antigenom'? The role of cytokines in autoimmune thyroid disease. Are they involved in the inhibition of tolerance against thyroid antigens? Wraber B 155 KLINIKA ŠCITNICNIH BOLEZNI -CLINICAL FEATURES OF THYROID DISEASES Sodobna tirološka diagnostika Modem thyroid diagnostics Avcin J 164 Nosecnost iu bolezni šcitnice Pregnancy and thyroid disease Novak-Antolic Ž 173 Sodobna nacela operativnega zdravljenja benigne golše Modem principles of surgical treatment of benign goitre Orel J, Jerman J 178 Indukcijska kemoterapija pri primarno inoperabilnih diferenciranih karcinomih šcitnice Induction chemotherapy in primarly inoperable differentiated thyroid carcinomas Auersperg M, Us-Krafovec M, Pogacnik A, Hocevar M, Novak B, Be.fo; N, Pompe F, Bergant D 187 Uporaba meritev DNA na pretocnem citometru za nacrtovanje kemoterapije pri diferencira­nem karcinomu šcitnice Flow cytophotometric DNA measurements for planning chemotherapy in differentiated thyroid cancer Auersperg M, Us-Krafovec M, Pogacnik A, Stanic K, Hocevar M, Jezeršek B 192 Merjenje serumskega tiroglobulina za ocenjevanje uspešnosti kemoterapije in obsevanja pri bolnikih z rakom šcitnice Measurement of serum thyroglobulin for monitoring the effectiveness of chemotherapy and irradiation in patients with thyroid carcinoma Hocevar M, Auersperg M 198 Anaplasticni karcinom šcitnice -prognosticni dejavniki Anaplastic thyroid carcinoma -prognostic factors Bešic N, Auersperg M, Us-Krašovec M, Golouh R, Petric-Grabnar G, Pogacnik A, Stare J 204 Klinicna slika medularnega raka šcitnice Clinical features of medullary thyroid carcinoma Bergant D, Auersperg M 210 Maligni limfomi šcitnice klinicna slika in zdravljenje Malignant lymphomas of the thyroid gland: Ciinical features and treatment Petric-Grabnar G, Bizjak-Schwarzbartl M, Jancar J, Auersperg M, Vodnik-Cerar A, Vovk M, Fidler-Jenko M 217 Radio! Oncol 1993; 27 Suppl 6: 9S-11S. Uvodnik: Šcitnica in njene bolezni Miroslav Kališnik Za letošnje Plecnikovo spominsko srecanje, ki bo posveceno šcitnici in njenim boleznim, so avto,ji napisali 34 clankov, razvršcenih v 4 poglavja: ortologija šcitnice, epidemilogija šcitnicnih bolezni v Sloveniji, patologija šcitnice in klinika šcitnicni/z bolezni. C/anki predstavljajo celovit in sodoben pregled našega vedenja o šcitnici in njenih bolezni/z. V uvodniku je nakazana vsebina vseh clankov. Letošnje Plecnikovo spominsko srecanje bo posveceno šcitnici in njenim boleznim. Organizirajo ga Inštitut MF za anatomijo, histologijo z embriologijo, patologijo, mikrobiologijo in sodno medicino v sodelovanju s Klinikami KC za nuklearno medicino, torakalno kirurgijo in ginekološko kliniko, Onkološkim inštitutom ter Inštitutom za varovanje zdravja Republike Slovenije. Izvirni namen teh srecanj je ponuditi slovenskim zdravnikom vseh specialnosti sodoben in zaokrožen pregled vedenj in znanj o doloceni tem, pomembni za nacionalno patologijo in razvoj medicinske znanosti, v govorjeni in tiskani besedi. Ta pregled naj bo obogaten s strokovnimi in znanstvenimi izkušnjami domacih avtorjev. Avtorji letošnjega Plecnikovega spominskega srecanja so pripravili 34 clankov. Razvrstili smo jih v štiri poglavja: ortologija šcitnice, epidemiologija šcitnicnih bolezni v Sloveniji, patologija šcitnice in klinika šcitnicnih bolezni. V ortološkem poglavju so štirje pregledni clanki. Olga Vraspir-Porenta opisuje normalni prenatalni razvoj šcitnice ter njegove nepravilnosti v obliki in aberantne lokalizacije. Erika Snoj-Cvetko v clanku o anatomiji šcitnice podaja za kliniko pomembna osnovna dejstva o makroskopski anatomiji in topografiji žleze. Miroslav Kališnik opiše mikroskopsko zgradbo folikularnih in parafolikularnih celic in strome ter funkcionalni pomen teh struktur. Povzame nekatere publikacije svoje raziskovalne skupine, da bi osvetlil soodvisnost obeh vrst parenhimskih celic ter vlogo intratiroidnih tkivnih bazofilcev. Ljubica Kamaric opisuje biosintezo tiroksina in trijodtironina, njuno vskladišcenje v žlezi, sekrecijo v kri, transport s plazemskimi beljakovinami, presnovo teh hormonov v celicah ciljnih tkiv in ucinke hormonov na celicni ravni s poudarkom na jedrih receptorjih. Tudi poglavje o epidemiologiji šcitnicnih bolezni obsega štiri clanke. Daša Moravec-Berger in Sergej Hojker prikažeta razpoložljive epidemiološke podatke o nemalignih boleznih šcitnice v Sloveniji. Navajata podatke pilotske študije za Ljubljano o visoki prevalenci golše, enako incidenco avtoimunske hipertiroze in hipertiroze zaradi avtonomnega tkiva, majhno izlocanje joda v urinu in majhno kolicino joda v kolostrumu. Miran Porenta s sod. v prvem clanku podaja nekatere epidemiološke in geografske znacilnosti endemske golše v Sloveniji. Prevalenca golšavosti je glede na 40-letno jodno profilakso prevelika. Incidenca avtoimunskih bolezni šcitnice se veca tudi med otroki. Podaja fiziološke potrebe po vnosu joda s hrano glede na starost in nacela preventive. Miran Porenta in Franc Krašovec v drugem clanku navajata nekatere pomembne strumogene snovi, ki so znacilne za slovenske ekološke razmere. Poudarjata potrebo po prospektivni epidemiološki študiji golšavosti v Sloveniji. Vera Pompe-Kirn podaja podroben epidemiološki opis gibanja incidence in preživetja bolnikov z rakom šcitnice v Sloveniji ter pregled izsledkov analiticnih epidemioloških raziskav v svetu. Po podatkih Registra raka za Slovenijo sodi naša država med tiste z relativno majhnim tveganjem zbolevanja za rakom šcitnice. Poglavje o patologiji šcitnice obsega 17 clankov, od teh 6 preglednih in 11 strokovnih. Zvezdana Dolenc-Stražar v prvem preglednem clanku predstavlja vnetja šcitnice od akutnih do kronicnih, s poudarkom na makroskopski in histopatološki sliki, ki lahko izkljuci sum na karcinom pri kronicnih tiroiditisih. V drugem preglednem clanku predstavlja difuzne in nodularne hiperplazije šcitnice ter njihovo razlocevanje od pravih tumorjev šcitnice. Marija Bizjak-Schwarzbartl na osnovi izkušenj pri 41 bolnikih s subakutnim tiroiditisom de Quervain poudarja pomen tankoigelne aspiracijske biopsije. Marija Us-Krašovec in Marija Auersperg ugotavljata, da je aspiracijska biopsija varna, hitra in zanesljiva metoda, ki posreduje najbolj specificne podatke o patološkem procesu in je zato priporocljiva kot prva v diagnosticnem postopku patoloških procesov v šcitnici. Rastko Golouh Kališnik M prikazuje zadnjo verzijo klasifikacije šcitnicnih tumorjev Svetovne zdravstvene organizacije in našteje nekaj novih vrst tumorjev, ki jih ni mogoce vkljuciti vanjo. Rastko Golouh s sod. na osnovi analize 213 zaporednih primerov šcitnicnih vzorcev ugotavlja, da je intraoperativna preiskava pri bolezni šcitnice specificna, ne pa posebno obcutljiva metoda. Andreja Zidar na temelju analize materiala 865 bolnikov s tumorji Htirtlejevih celic sklepa, da je na osnovi izkljucno histoloških kriterijev mogoce z veliko zanesljivostjo uvrstiti te tumorje med benigne ali maligne. Ana Pogacnik s sod. pa na podlagi rezultatov študije 19 histološko potrjenih adenomov Htirtlejevih celic in 14 karcinomov Htirtlejevih celic potrjuje mnenje, da na osnovi citološke analize vzorca iz aspiracijske biopsije s tanko iglo ni mogoce zanesljivo diferencirati adenomov in karcinomov. Matej Bracko in Rastko Golouh sta med vec kot 1700 biopsijami šcitnice našla 6 benignih in 2 maligna svetlocelicna tumorja, ki sta jih analizirala histokemicno, imunohistokemicno in elektronsko-mikro­skopsko ter spremljala potek bolezni. Potrjujeta sodobno mnenje, da svetlocelicni tumorji ne predstavljajo enotne entitete, temvec lahko pride do svetlocelicne spremembe v vseh vrstah malignih in benignih šcitnicnih tumorjev. Marija Us-Krašovec s sod. na temelju mikroskopske preiskave materiala 113 bolnikov z anaplasticnim karcinomom šcitnice ugotavlja, da je aspiracijska biopsija zanesljiva, prakticna in varna metoda, ki pri vec kot 90 % bolnikov prihrani kirurško biopsijo in omogoci, da pricnemo bolnika zdraviti. Ista avtorica s sod. je pregledala vzorce aspiracijske biopsije 41 bolnikov z medularnim karcinomom šcitnice; ugotavlja, da je citopatološka diagnoza medularnega karcinoma šcitnice ob uporabi barvanja po Giemsu in imunocitokemicne reakcije na kalcitonin in karcinoembrionalni antigen hitra, enostavna in tocna. Janez Jancar s sod. prikazuje 16 primerov malignih limfomov šcitnice, ki so jih analizirali citološko, histološko in imunohistološko. Janez Lamovec je našel v arhivu Oddelka za patologijo Onkološkega inštituta v Ljubljani v zadnjem 20-letnem obdobju le dva primera papilarne endotelijske proliferacije, ki sta bila povsem benigna, in 2 primera zelo agresivnega tumorja angiosarkoma, ki sta hitro privedla do smrti bolnika. Andrej Cor in Zdenka Pajer sta v raziskavi na 10 primerih histološko normalnih mišjih šcitnic, 10 primerih hipertrofije žleze, 8 primerih folikularnih adenomov in 10 primerih folikularnih karcinomov šcitnice primerjala merske znacilnosti povprecnega volumna jeder foliku­ larnih celic z metodo nukleatorja in povprecnega števila zrnc Ag-NOR v jedru. Obe metodi sta uporabni za diagnostiko folikularnih tumorjev šcitnice, vendar je metoda štetja zrnc Ag-NOR veljavnejša, natancnejša in gospodarnejša. Mario Poljak in Miroslav Petrovec v preglednem clanku pokažeta, da predstavljajo mutacije v onkogenih ras zgodnjo stopnjo v razvoju tumorjev šcitnice. Doslej zbrani podatki pa kažejo, da prisotnost ali odsotnost teh onkogenov nima prognosticne veljave. Vladimir Kotnik v naslednjem preglednem clanku predstavlja mehanizme nastanka imunske tolerance in avtoimunosti, posebno avtoimunosti pri boleznih šcitnice, ki je posledica spodbude imunsko zmožnih celic z lastnimi šcitnicnimi antigeni. Branka Wraber je proucevala sintezo interlevkina 2 in topnega receptorja zanj v celicnih kulturah mononuklearnih celic iz venske krvi bolnikov z avtoimunsko hipertirozo in zdravih darovalcev. Ugotovila je, da je sinteza obeh snovi pri bolnikih z avtoimunsko hipertirozo pomembno vecja od normalne. Poglavje klinika šcitnicnih bolezni vsebuje 3 pregledne in 6 strokovnih, skupaj torej 9 clankov. Jurij Avcin prikazuje sodobne tirološke diagnosticne metode. Dobri anamnezi naj sledijo morfološke preiskave, med katere šteje inspekcijo, fizikalno preiskavo ter ultrazvocno, scintigrafsko in rentgensko slikanje. Pomembna je tudi ultrazvocno vodena tankoigelna biopsija žleze. Funkcijske preiskave pa obsegajo dolocanje koncentracije serumskega tirotropina, prostega ali vezanega tiroksina in trijodtironina, tiroglobulina, titrov protiteles proti šcitnicni peroksidazi in tiroglobulinu ter šcitnico stimulirajocih imunoglobulinov. Ziva Novak-Antolic prikazuje, kakšne nezaželene ucinke ima nepravilno delovanje šcitnice na noseco mater in na plod ter predlaga timski pristop k reševanju teh problemov. Janez Orel in Jože Jerman izcrpno obravnavata sodobna nacela operativnega zdravljenja benigne golše. Marija Auersperg s sod. v prvem clanku pokaže, kako z nacrtovano kemoterapijo samo ali v kombinaciji z obsevanjem dosežejo hitro zmanjšanje velikih, inoperabilnih, diferenciranih rakov šcitnice, s cimer omogocijo kirurško odstranitev tumorja in dosežejo izboljšano kvaliteto življenja. V drugem clanku ista avtorica s sod. poroca o uporabnosti meritev DNA na pretocnem citofotometru za nacrtovanje kemoterapije pri diferenciranem karci­nomu šcitnice. Marko Hocevar in Marija Auersperg sta spremljala ucinkovitost zdravljenja 26 bolnikov z diferenciranim, primarno inoperabilnim, recidivnim ali metastaticnim rakom šcitnice razen s standardnimi metodami še z meritvami serumskega tiroglobulina; po njunem mnenju bi ta preiskava v prihodnosti lahko nadomestila nekatere dražje in za bolnika bolj obremenjujoce preiskave. Nikola Bešic s sod. je spremljal 126 bolnikov z anaplasticnim karcinomom šcitnice. Prognoza pri teh bolnikih je slaba. Najslabšo prognozo imajo bolniki, ki opažajo rast tumorja manj kot tri mesece, ki imajo že ob prvem pregledu dokazane oddaljene zasevke, tumor premera 16 cm Uvodnik ali vec ter masivno anaplasticno infiltracijo žleze. Damijan Bergant in Marija Auersperg prikazujeta klinicno sliko 42 bolnikov z medularnim rakom šcitnice. Gabrijela Petric-Grabnar s sod. je retrogradno analizirala 16 bolnikov s primarnim ne-Hodgkinovim malignim limfomom šcitnice. Prevladovali so Iimfomi z visoko stopnjo malignosti. S kemoterapijo in obsevanjem se je vecina bolnikov pozdravila; bolezen se je ponovila le pri eni bolnici, ki je bila zdravljena z operacijo in obsevanjem. Radio! Oncol 1993; 27 Suppl 6: 12S-4S. Edito rial Tile thyroid gland and its diseases Mirnslav Kališnik 11zis year's Plecnik Memorial Seminar, which will be devoted to the thyroid gland and its diseases, comprises 34 articles classified under the following four headings: ortlzology of the thyroid, epidemiology of tlzyroid diseases in Slovenia, patlzology of the thyroid, and clinical features of thyroid diseases. The articles represent a comprehensive current review of our knowledge of the thyroid and its diseases. The presen/ introduction briejly summarises the contents of each individual article. This year's Plecnik Memorial will be dedieated to the thyroid gland and its diseases. The organizers are the Institutes of Anatomy, Histology and Embryology, Pathology, Mierobiology, and Forensie Medicine of the Medica! Faculty, in collaboration with the University Departments of Nuclear Medicine, Thoracal Surgery and Gynecology of the Clinical Center together with the Institute of Oncology and the Institute of Health Protection of the Republic Slovenia. The basic aim of these meetings is to provide Slovenian physicians of different specialities with an up-to-date and complete review of knowledge on a particular topics relevant for the national pathology and progress of medica! science. This review, in both spoken and written form, should be implemented by professional and scientific experience of national authors. The authors of this year's Plecnik Memorial have prepared 34 articles, which are classified under the following four headings: orthology of the thyroid, epidemiology of thyroid diseases in Slovenia, pathology of the thyroid, and clinical features of thyroid diseases. The chapter on orthology comprises four review articles. Olga Vraspir-Porenta describes a normal prenatal development of the thyroid as well as irregularities in its form and aberrant localizations. In her article on the anatomy of the thyroid, Erika Snoj-Cvetko points out some clinically relevant basic facts on macroscopic anatomy and topography of this gland. Miroslav Kališnik describes the microscopic structure of follicular and parafollicular cells and stroma, pointing out the functional importance of these structures. He further summarises some reports by his research group in order to explain the correlation between both types of parenchymal cells, as well as the role of intrathyroid mast cells. The article by Ljubica Kamaric is concerned with the biosynthesis of thyroxin and triidothyronine, their accumulation in the gland, secretion into the blood, transport by means of plasma albumins, the metabolism of these hormones in target tissue cells, as well as with the effects of the hormones at celi leve! with the emphasis on nuclear receptors. The chapter on the epidemiology of thyroid diseases also consists of four articles. In their contribution Daša Moravec-Berger and Sergej Hojker present the available epidemiological data on nonmalignant diseases of the thyroid in Slovenia. The reported results of a pilot study for Ljubljana show evidence of a high prevalence of goiter together with an equally high incidence of autoimmune hyperthyrosis and autonomous tissue associated hyperthyrosis, low iodine excretion in the urine, and low iodine content in the colostrum. In their first article Miran Porenta and coworkers present some epidemiological and geographical characteristics of endemic goiter in Slovenia. In view of the 40-year lasting iodine prophylaxis, the prevalence of goiter appears too high. The incidence of autoimmune diseases of the thyroid is also on increase among children. Physiological needs for iodine intake by food according to age and preventive measures are stated as well. In the second article by Miran Porenta and Franc Krašovec, some relevant strumogenic substances typical for the ecological conditions in Slovenia are stated. The need for a prospective epidemiological study of goiter in Slovenia is pointed out. Vera Pompe-Kirn provides a detailed epidemiologic description of the trends of incidence and the survival of patients with thyroid cancer in Slovenia together with a review of the results of relevant analytical epidemiological studies in the world. According to the data of the Cancer Registry of Slovenia, this country is among those with a relatively low risk of thyroid cancer. Edito rial The chapter dedicated to pathology of the thyroid comprises 17 articles ( 6 review and 11 professional). In her first review article, Zvezdana Dolenc-Stražar presents inflammatory diseases of the thyroid, covering both acute and chronic conditions, with the emphasis on their macroscopic and histopathological features which may serve as a criterium to exclude suspected carcinoma in chronic thyroiditis. The author's second review article deals with diffuse and nodular hyperplasias of the thyroid and their differentiation from true tumours of the thyroid. Based on her study of 41 patients with subacute thyroiditis de Quervain, Marija Bizjak-Schwarzbartl points out the importance of fine needle aspiration biopsy. Marija Us-Krašovec and Marija Auersperg report aspiration biopsy to be a safe, quick and reliable method able to provide the most specific r and Zdenka Pajer report the results of their stucly carried out on 10 histologically normal murine thyroids, 10 hypertrophic lesions, 8 follicular adenomas and 10 follicular carcinomas of the thyroid; the measured characteristics of an average volume of follicular celi nuclei obtained by the nucleator method were compared by the average number of Ag-NOR grains in the nucleus. Both methods are found to be useful for the diagnosis of follicular thyroid tumours, however, the method by means of Ag-NOR grain count has proved more reliable, accurate and economic. In their review article Mario Poljak and Miroslav Petrovec confirm that oncogene ras mutations represent an early stage in the development of thyroid tumours. The data oncogene ras mutations represent an early stage in the development of thyroid tumors. The data collected so far, however, indicate that the presence or absence of these oncogenes has no prognostic value. The review article by Vladimir Kotnik presents the mechanisms of the onset of immune tolerance and autoimmunity, and particularly of the autoimmunity in thyroid diseases, which appears as a result of the stimulation of immunocompetent cells with own thyroid antigens. Branka Wraber studied the synthesis of interleukin 2 and its soluble receptor on the celi cultures of mononuclear cells from the venous blood of patients with autoimmune hyperthyrosis and from healthy donors. The synthesis of both substances in patients with autoimmune hyperthyrosis significantly exceeded normal values. The chapter clinical featurcs of thyroid diseases consists of altogether 9 articles (3 review and 6 professional ones). Jurij Avcin presents up-to-date approaches to the thyroid diagnostics. A cletailed anamnesis should be followed by morphologic investigations comprising inspection, physical examination as well as ultrasonography, scintiscan and radiography. US-guided fine needle aspiration biopsy of the node is also relevant. Functional examinations include the determination of serum thyrotropin concentration, free or bound thyroxine and triidothyronine, thyroglobulin, as well as of the titers of antjbodies against thyroid peroxydase and thyroglobulin and thyroid stimulating immunoglobulins. Ziva Novak-Antolic calls attention to the adverse effects of thyroid dysfunction on the pregnant woman and fetus, and suggests that these problems should be solved by team approach. Janez Orel and Jože Jerman give a detailed overview of modem principles in the surgical treatment of benign goiter. In their first article Marija Auersperg and coworkers report on the effectiveness of individually planned chemotherapy alone or in combination with irradiation for rapid reduction of Iarge, inoperable, differentiated thyroid cancer, which renders surgical removal of the tumour feasible and improves the quality of patient's life. In their second article the same author and her coworkers report on the use of flow-cytophotometric DNA measurements for planning chemotherapy in differentiated thyroid carcinoma. Marko Hocevar and Marija Auersperg followed the effectiveness of therapy in 26 patients with differentiated primarly inoperable recurrent or metastatic cancer of the thyroid by means of standard methods as well as by measuring the Ievels of serum thyroglobulin; the authors believe that in the future this investigation could rep!ace some more expensive and more aggressive methods. Nikola Bešic and coworkers followed up 126 patients with anaplastic thyroid carcinoma. The prognosis in these patients is generally poor. The worst prognosis is associated with those who have less than 3 month history of tumour growth, presence of distant metastases confirmed already on the first examination, tumour diameter of 16 cm or more, and massive anaplastic infiltration of the gland. Damijan Bergant and Marija Auersperg present clinical features of 42 patients with medullary thyroid cancer. Gabrijela Petric-Grabnar and her coworkers have carried out a retrograde analysis of 16 patients with primary non-Hodgkin malignant lymphoma of the thyroid. Lymphomas of high grade malignancy were prevailing. Most of the patients were cured by means of chemotherapy and irradiation; only one patient, treated by surgery and irradiation, presented with a recurrence. The articles submitted for presentation at this year's Plecnik Memorial meeting represent a comprehensive and current review of our knowledge of the thyroid and its diseases. Published in form of a monograph, these works will be accessible to all Slovenian physicians intercsted in upgrading their knowledge of the appointed medica! problems. Radiol Oncol 1993; 27 Suppl 6: 15S-9S. Prenatalni razvoj šcitnice in njegove nepravilnosti Normal and anomalous prenatal development of the thyroid gland Olga Vraspir-Porenta Inštitut za histologijo in embriologijo, Medicinska fakulteta v Ljubljani Združitev dvojnih zasnov, mmfološka diferenciacija šcitnice, skladišcenje jodida, sinteza tiroglobulina in jodiranje trajajo brez vpliva hipofize in hipotalamusa do dvanajstega tedna razvoja. Pri naclaljnii rasti, razvoju in funkciji žleze sta potrebna hormona tirali/Jerin in tirotropin , ki se zacneta izlocati s histofiziološko diferenciacijo hipotalamo-hipofiznega sistema. Nakazane so možne razvojne nepravilnosti v obliki in položaju žleze in naštete aberantne lokalizacije parenhima v sosednjih tkivih. Kljucne besede: medialna in lateralna zasnova, histofiziologija, cktopicna žleza The fusion of clual primordia, 11101phological differentiation of the thyroid glancl, cleposition of the /odide, thyroglobuline synthesis and iodination takes place without the influence of hypothalamo-hypophyseal system until the twelfth week of human development. With histophysiologic differentiation of hypothalamo-hypophyseal system thyroliberin mul thyrotrophin are produced. They !zave significant effect on further development, growth ancl function of the glancl. Possible abnormalities in the shape and position, as well as abberrant localizations of the gland parenchyma are presenred. Key words: mcdial and lateral primordia, histophysiology, ectopic gland Uvod Šcitnica je organ, ki se zasnuje v zgodnjem obdobju embrionalnega razvoja. V zgodnjem fetalnem obdobju pa že izdeluje in skladišci hormone. Z mesta nastanka se seli in pri tem pride v stik s številnimi tkivi, ki lahko ovirajo njeno potovanje in povzrocijo nepravilnosti v njenem razvoju in funkciji. Za razumevanje anomalij v anatomiji, topo­grafiji in fiziologiji šcitnice je nujno poznati pravilen kronološki, morfološki in fiziološki po­tek razvojnih dogodkov. Slikovit prikaz prena­talnega razvoja je podal Kollmann v svojem atlasu1 leta 1907. Od takrat naprej so napredo­vali bolj fiziološki kot deskriptivni podatki o razvoju te žleze. V prvih dvanajstih tednih poteka morfološka diferenciacija šcitnicnega tkiva neodvisno od hipotalamusa in hipofize. Šele v štirinajstem tednu zacne vplivati tirotro­pin (TSH) hipofize in tiroliberin (TRH) hipota­lamusa na normalno fiziološko aktivnost žleze.2 Dvojna zasnova žleze Šcitnica nastaja iz dveh locenih zasnov: enojne medialne in parnih lateralnih (slika 1). ,FORAMEN CAECUM •• •DUCTUS THVROGLOSS.LIS ® "•LATERAUM , ZASNOVA ® •DU....OGLOSSALIS l @ 'MEDIALNA © ZASNOVA 7 (_, ŽEPKA Naslov avtorice: Prof. dr. Olga Vraspir 0 Porenta, dr. Slika 1. Razvoj šcitnice iz medialne (A, B, C) in med., Inštitut za histologijo in embriologijo Medicin­lateralne (D) zasnove. 13 ske fakultete v Ljubljani, Korytkova 2, 61105 Ljublja­Figure 1. Dcveloprnent of thyroid gland from medial na, Slovenija. (A, B, C) and laterni (D) primordium. 13 Vraspir-Porenta O Medialna zasnova Med medialnim delom prvega in drugega škržnega loka je ob koncu tretjega tedna prena­talnega razvoja viden del zasnove za jezik kot epitelijska izboklina-tuberculum impar. Za njo se entoderm faringealnega crevesa ugrezne pod površino v obliki žepka -ductus thyroglossa­lis. 3 Mesto ugrezanja -foramen caecum (slika 1) je v bližini endotelija trunkusa aorte. To mesto pozneje najdemo na vrhu terminalnega sulkusa jezika. Duktus se v kavdalnem delu razcepi v dva mešicka, ki zacneta descendirati skupaj z velikimi krvnimi žilami in srcem, ven­tralno od zasnove za larinks in trahejo. Ductus thyroglossalis med šestim in osmim tednom4 postopoma atrofira, se zdrobi na manjše košcke in izgine. Po njegovi involuciji se preostala žepka razrašcata bilateralno. V centralnem delu ostaneta povezana z istmusom. V sedmem tednu dosežeta svoje dokoncno me­ 5 sto v višini prvih trahealnih hrustancev. Pri cloveku se v 50% primerov najbolj kavdalni del duktusa ne razgradi in ostane povezan z istmu­som kot piramidni reženj (slika 2). Do devetega tedna (predkoloidni stadij raz­voja) šcitnico sestavljajo celicni trakovi in ploš­ce. Od desetega do trinajstega tedna je v špra­njah med celicami koloid (koloidni stadij razvo­ja). V štirinajstem tednu so v žlezi že številni folikli izpolnjeni s koloidom. Foliklove celice so pridobile obilico zrnatega endoplazemskega retikuluma (ZER), Golgijev aparat (GA) in lizosome (LIZ). Okolni mezenhim s krvnimi žilami se je vgradil med žlezne celice kot inter­sticij. Lateralna zasnova Po mnenju vecjega števila avtorjev nastaja late­ralni del šcitnice iz entoderma cetrtega ali pe­tega škržnega žepa, ki se imenuje ultimobran­hialno telo.5· 6 Celice v njem proliferirajo, sve­tlina izgine. V sedmem tednu izgubi povezavo s škržnim crevesom. Solidna masa celic najprej obda zgornji lateralni del medialnega zastavka, potem pa se z njim združi; nato postane izvor celic C ali parafolikularnih celic. Te celice pri­potujejo v ultimobranhialno telo iz nevralne letvice.7• 8 V žlezi so vidne že v enajstem tednu. ijl '-,,. HIOIDNA KOST ------.LEVATOA šCITNICE t _ PIRA.c'fattls ..,:.,.; 1·\ t'• -v•,•·., .. J' . . . -...--i. -.y..· .t-. ., lilf i.i!,.t . __=:.-/:f tt..Jttf (f }: / ' -} 11 t.flf.l © @ Slika 2. Variacije v razvoju piramidnega lobusa.15 A Izstop iz istmusa, B izstop iz levega režnja, C lokali­zacija do hioidne kosti, D ostanki v obliki otockov šcitnicnega tkiva. Figure 2. Developmental variations of pyramid lobe. 15 A Isthmus origin, B Left lobe , !J,j.in, C Localization rcaching hyoid bone, D Insular n:sts of thyroid tissuc. V 14. tednu postanejo imunoreaktivne na kalci­tonin9 (slika 3). Zdi se, da specificna interakcija celic med medialnim in lateralnim zastavkom vpliva na nastanek ultimobranhialnega deleža foliklov v šcitnici. Sugiyama7 je našel, da se ultimobranhialni zastavek po združitvi z me­dialno zasnovo razdeli v dva dela: centralno epitelijsko cisto in periferno komponento, se­stavljeno iz celicnih skupin, ki se razporejajo okrog foliklov kot parafolikularne celice. Post­natalno centralne celice vecinoma izginejo, ce ostanejo, ustrezajo t.i. solidnim celicnim gne­zdom. 10 Faktmji, ki pri cloveku vplivajo na združitev, niso docela pojasnjeni. Po dosedanjih študijah ekspanzija medialnega zastavka v kav­dalni in lateralni smeri inhibira nadaljnjo rast PJ'<'natalni razvoj šcitnice in njegove nepravilnosti t7 ultimobranhialnega telesa. Podobno pa migra­cija ultimobranhialnega telesa kontrolira razvoj medialnega zastavka. Slika 3. Parafolikularne celice v 13.tednu razvoja. Barvanje: Grimelius, obj. 25 x. 13th Figure 3. Parafollicular cells in the week of dcvclopment. Staining: Grimelius, obj. x 25. Histofiziologija Histofiziologijo šcitnice je potrebno obravnavati skupaj s hipotalamo-hipofiznim sistemom, ker so te strukture že prenatalno od 14. tedna naprej tesno povezane in funkcionirajo samo­ stojno, neodvisno od materinih hormonov. Znano je namrec, da je placenta sesalcev11 neprepustna ali zelo malo prepustna za trijodti­ronin (T3), tiroksin (T4), reverzni trijodtironin (rT3) ter za hipofizni tirotropin (TSH). Tiroli­berin (TRH) in jod pa prehajata skozi placento in ju je zaradi zašcite ploda treba upoštevati pri strategiji zdravljenja šcitnicnih bolezni mater v nosecnosti. 12 Kakšen je ucinek placentinega 5 TSH na razvoj, danes še ni docela jasno. Ontogenetska histofiziologija hipotalamo-hi­pofizno-šcitnicnega sistema je kronološko strnjeno prikazana v tabeli l. Nepravilnosti v razvoju medialne zasnove Nepravilnosti v obliki žleze.3 Piramidni lobus se tako pogosto razvija, da ga imamo za normalen pojav v šcitnici. Izvira iz istmusa (slika 2) ali iz enega od obeh lobusov. Lahko izgubi zvezo s šcitnico in se razbije v vec fragmentov. Je zelo kratek ali pa sega vse do hioidne kosti. En reženj šcitnice lahko manjka ali pa je mocno zakrnel (slika 4). Nepravilnosti v položaju žleze3 Jezicna šcitnica (slika 5) nastane, ker žleza ne descendira z mesta zasnove. Lahko je loka­lizirana v sluznici dorzuma jezika ali v notranjo­sti jezicne muskulature. Suprahioidna in infrahioidna šcitnica sta loci­rani nad ali pod jezicno kostjo. lntratorakalna šcitnica leži v prsnem košu, ob njej je lahko razvita normalna žleza. Ektopicno tkivo §citnice se lahko pojavi v larinksu in traheji, 13 substernalno v preaortalni regiji, perikardiju in v srcu. 14 Poseben problem predstavlja ektopicno tkivo v cervikalnih bez­ 16 gavkah. Nekateri patologi15• dopušcajo mož­ oa,., - 11i:rn. 1 ·::.1® © Slika 4. Nepravilnosti v razvoju šcitnicnih režnjev .15 A Manjka istmus, B majhen reženj, C nerazvit reženj. Figure 4. Abnormalities in development of thyroid lobes. 15 A Isthmus is absent, B Small lobe, C Unde­veloped lobe. JEZIK , LINGVALNA ŠCITNICA i 1 ,' i ,· • INTRALINGVALNA i1V: /; 1 ti \-..) , .1 ,,,-,,,, .. !;'. . @··--· '.t-J-•~,,om HIOIDN.OST ..(( '\::-:. •. -· .. .,, . TIR-KRIKOIDNI .k°u'.TANEC HRUSTANEC ........ pgiKTUSA NORMALNA ŠCITNICA Slika S. Normalna mcdialna zasnova za šcitnico in možni ostanki tiroglosalncga duktusa.15 Figure S. Normal medial origin of thyroid gland and possiblc rcsts of ductus thyroglosalis.15 Vraspir-Porenta O Tabela l. Kronologija razvoja hipotalamo-hipofizno-šcitnicnega sistema. Table l. The developmental chronology of hypothalamo-hypophysial-thyroid gland system. Teden Šcitnica Hipotalamus Hipofiza Week Thyroid Hypothalamus Hypophysis 3. zasnova zasnova 3. primordium primordium 5. prcdkoloidni stadij Rathkejev žep descenzus žepek diencefalona 5. precoloidal stage Rathkey's pouch 7. descensus dokoncno topografsko mesto pouch in dicncephalon morfološka diferenciacija ZER, GA, LIZ v celicah sinteza tiroglobulina 7. terminal topographic place of GER, GA, L Y in the cclls morphological differentiation thyroglobulin synthcsis l0.-12. koloidni stadij skladišcenje jodida sinteza TRH in TSH, oksidacija jodida gonadoliberina sinteza T4, rT3,T3 in somatostatina parafolikularnc celice 10.-12. coloidal stage dcposit of iodidc synthesis of TRH. TSH. oxidation of iodidc gonadoliberin synthesis of T4, rT3, T3 and somatostatin parafollicular cells 13.-18. zorenje parcnhima zorenje hipofiznega vecanje foliklov portalnega sistema senzibilnost za TSH kontrola povratne sinteza kalcitonina negativne zveze 13.-18. maturing of thyroid parenchima maturing of portal follicular growth pituitary system scnsibility for TSH feed back control synthcsis of calcitonin 18.-22. porast sekrecije T4 porast sekrecije TSH 18.-22. increase of T4 secretion increase of TSH secretion 26.-28. morfologija in funkcija morfologija in funkcija dokoncno razviti dokoncno razviti odziv ciljnih organov odziv ciljnih organov 26.-28. morphology and funetion morphology and function dcfinitively developed definitively developed response of target organs responsc of target organs nost aberantnega tkiva šcitnice v bezgavki, ce je bilo le-to lokalizirano v kapsuli in ne v notranjosti bezgavk. Vecina avtorjev5 meni, da je katerokoli šcitnicno tkivo v bezgavki -ne glede na lokacijo -metastaza šcitnicnega raka v to bezgavko. Zaradi nepravilne involucije tiroglosalnega duktusa lahko nastanejo ciste, fistule z zunanjim ali notranjim odpiranjem ali malignomi. Nepravilnosti v razvoju lateralne zasnove Ce se ultimobranhialno telo nepravilno združi z medialno zasnovo, ga lahko najdemo v obliki gnezd in otockov solidnih ali cisticnih vecsklad­nih plošcatih celic v vratu. 17 -Najbolj znana anomalija v lateralni zasnovi je De Georgijev sindrom, 17 ki nastane zaradi nepravilnosti v razvoju tretjega in cetrtega škržnega žepa in loka. Pri tem se ne razvijejo obšcitnice, timus in parafolikularne celice. Po­goste so tudi srcne anomalije. 18• 19 -V naši študiji perinatalnega razvoja parafo­likularnih celic smo našli hipertrofijo in hiper­plazijo le-teh pri dveh novorojenckih z razvoj­nimi anomalijami crevesja.20 -V šcitnici je zaradi neposredne bližine raz­ Prenatalni razvoj šcitnice in njegove nepravilnosti vijajocih se škržnih žepov in škržnih lokov možno najti tkivo slinavk, timusa,2 1 mašcevje, hrustancevino22 in mišicnino. Literatura l. Kollmann J. Hanc/atlas der Entwicklungsgeschichte des Menschen. Jena: Gustav Fischer, 1907: 1-30. 2. Franchimont P, Legros JJ, Decorninch B et al. Anterior pituitary function in human fctal lifc. In: Kracht J cd. Endocrinologie der Entwicklung und Reifimg. Berlin, Heidelberg: Spriger 1970; 47-57. 3. Singh l. Human emb1yology for medica[ students. London: The Macmillan 1978; 109-12. 4. Hamilton WJ, Mossman HW. Human embryolo­gy. London: The Macmillan, 1978: 323-26. 5. Li Volsi V. Morphology of the thyroid gland In: Becker K ed. Principles and practice of endocrino­logy and metabolism. Philadelphia: Lippincot, 1990: 267-71. 6. Li Volsi V. Thyroid In: Sternberg SS ed. Histology for pathologist. New York: Raven Press, 1992: 301-03. 7. Sugiyama S. The embryology of the human thy­roid gland including ultimobranehial body. Ergeb Anat Entwicklungsgesch 1971; 44: HZ, 6-110. 8. Pearse AGE, Polak JM. The neural crest origin of the cndocrine polypeptide cells of the APUD serics. Gut 1971; 12: 783-91. 9. Leroyer-Alizon E, David L, Dubois P. Evidence for calcitonin in the thyroid gland of normal and anencephalic fctuses: lmmunocytological localiza­tion, radioimmunoassay and gel filtration of thy­ roid extracts. J Clin Endocrin Metab 1980; 50: 316-21. 10. Harach R. Solid celi ncsts of the thyroid. J Pathol 1988; 155: 191-200. 11. Fisher DA, Klein AH. Thyroid development and disorders of thyroid function in the newborn. New Engl J Med 1981; 304: 702-12. 12. Hehrmann R. Schilddriisenerkrankungen in der Schwangerschaft. Therapiewoc/1e 1987; 37: 1854­62. 13. Bone RC, Biller HF, lrwin TM. Intralaryngotra­cheal thyroid. Ann Oto[ Rhinol Laryngol 1972; 81: 424-28. 14. Pollice L, Caneso G. Struma cordis. Arch Pathol Lab Med 1986; 110: 452-53. 15. Roth L. lnclusions of nonneoplastic thyroid tissue within cervical lymph nodes. Cancer 1965; 18: 105-11. 16. Ibrahim NBN, Milewski PJ, Gillett R, Temple JG. Benign thyroid inclusions within cervical lymph nodes. Aust N Z J Surg 1981; 51: 188-9. 17. Burke B, Wick M, Gilbert E, Drut R, Ludwig J. Thyroid C cells in Di Georgi syndrome. Lab lnvest 1986; 54: 2-5. 18. Kirby ML, Bockman DE. Neural crest and normal devclopment: a new perspective. Ana/ Rec 1984; 209: 1-6. 19. Moore KL. The developing human. Philadelphia: Saunders 1988; 184-86. 20. Vraspir-Porenta O, Kališnik M. Parafolikularne stanice u postnatalnom razdoblju. V: Jugosloven­ski simpozij o štitastoj ž[ezdi. Zlatibor 1985; l05­ LO. 21. Carpenter GR, Emery JL. Inclusions in the human thyroid. J Anat 1976; 122: 77-9. 22. Finkle HI, Goldman RL. Heterotopic cartilage in the thyroid. Arch Pathol 1973; 95: 48-9. Radio! Oncol 1993; 27 Suppl 6: 20S-5S. Anatomija šcitnice Anatomy of the thyroid gland Erika Snoj-Cvetko Inštitut za anatomijo, Medicinska fakulteta v Ljubljani Podana so za kliniko pomembna osnovna dejstva o makroskopski anatomiji in topografiji šcitnice. Žleza leži v sprednjem delu vratu ob grlu in zgornjem delu sapnika ter ob ži:elu, na katerem je pritrjena, in požiralniku. Sestavljata jo dva !obusa, spredaj povezana z ožino, istmusom. Zlezni paren/zim obdajata vezivna kapsula in tiroidna ovojnica (fascija), ki izhaja iz pretrahealne lamine vratne fascije. Opisane so variacije oblike, velikosti in lege žleze. Arterijsko kri dovajata parni a. thyroidea superior in a. thyroidea inferior. Vensko kri pa odvajajo parne v. thyroidea superior, media in inferior. Mezgovnice se vlivgjo zlasti v globoke vratne bezgavke ob veni jugularis interni in lateralno od nje, pa tudi v zgornji mediastinum. Zlezo oživcuje avtonomno živcevje, ki regulira pretok krvi skozi žlezo in ve1jetno tudi žlezno sekrecijo. Kljucne besede: makroskopska anatomija, šcitnica, topografija General facts of c!inical importance for gross anatomy mul topography of tile thyroid gland are described. The g!and !ies in the visceral part of the neck. It is attached to the underlying lower part of the !arynx and upper of the trachea, and is tiglztly app!ied to the pharynx mul esophagus. The g!and consists of two !obes connected anteriorly by the narrow part, istlzmus. The gland tissue is enveloped by the thyroid capsule and thyroid fascia, wfzich originates from the pretracheal lamina of t!ze neck fascia. Variations in shape, size and position of tlze gland are described. Two paired arteries, tlze superior and tlze inferior tlzyroid artery, supply the tlzyroid g!and. Venous drainage is by 3 paired veins: superior, midd!e and inferior tlzyroid veins. Lymph vessels drain into the deep cervica! !ymph nodes which !ie along and laterally to the interna! jugular vein and into the upper mediastina! lymph nodes. Innervation of the gland is by the autonomic nervous system wlzich regu!ates blood flow and, probably, the secretion of the thyroid g!and. Key words: gross anatomy, thyroid gland, topography Morfologija šcitnice Šcitnica je endokrina žleza, ki leži spredaj v spodnjem delu vratu, v višini 5. do 7. vratnega vretenca, ob šcitastem in obrocastem hrustancu grla in ob zgornjem delu sapnika. Sestavljata jo levi in desni lobus (lobus lateralis), ki sta spredaj povezana z ožino, istmusom (slika lA, B). Od istmusa ali od enega izmed lobusov pogosto sega navzgor podaljšek žleznega tkiva, imenovan lobus pyramidalis. Lahko je kratek, neredko pa sega do hioidne kosti in se nanjo Naslov avtorice: Asist. mag. Erika Snoj-Cvetko, dr. stom., Medicinska fakulteta, Inštitut za anatomijo, Korytkova 2, 61105 Ljubljana, Slovenija. pripenja. Oznacuje migratorno pot šcitnice med embrionalnim razvojem, od foramna cekuma jezika navzpred in navzdol preko hioidne kosti in hrustancev grla. t-4 Teža žleze je odvisna od kolicine joda v okolju in variira od 17-30 g in vec. Fiziološko se poveca pri ženskah med nosecnostjo in men­struacijo. Normalna žleza je enakomerno meh­ka, pri nastanku golše pa je konsistenca odvisna od vsebnosti koloida in regresijskih sprememb, cist, kalcinacij, brazgotinjenj in limfocitne infil­tracije. Šcitnico je najlaže opazovati pri požiranju, ko se pomakne navzgor med mišicama sterno­kleidomastoideus obeh strani in sledi premikom grla in sapnik.. Žleza je skupaj z grlom pomicna Anatomija šcitnice kapsula žleze sapnik Slika 2. Lega šcitnice glede na organe v vratu. Precni prerez. lamina prevertebralis l lamina pretrachealis (]fasciae cervicalis ___ m. stemocleidomastoideus Figure 2. The thyroid gland position in relation to organs in neck. Horizontal section. in gibljiva tudi v lateralni smeri. Normalno veliko šcitnico, ki ni histološko spremenjena, obicajno ne otipljemo, razen pri izjemno suhih in slokih vratovih. Otipljivo in vidno šcitnico imamo za golšo. ij . . d Slika l. Šcitnica A od spredaj, B od zadaj; (1 Iobus dcxtcr, 2 lobus sinister, 3 isthmus, 4 lobus pyramidalis) in nekaj nenavadnih oblik žleze, (a, b, c, d). I--CH,-lH-COOH Tirozin I \ 1 H, . N HO.C.-tH-COOH . 1. . HO . - 1 Trijodotironin (T3) v zanemarljivih množinah limfe); njegovo izlocanje N. v kri (verjetno prek v kri se zveca pri H, Nr 1-1,-6i-cooH Monoj;dotirozin (.IT) 1 DijoQotjrozin (DIT) N. CH,-tH-COOH N. .A.r HO. H,-lH-COOH - 1 1 Slika 2. Shema organifikacije joda v šcitnici in združevanja jodiranih tirozinov v tetrajodotironin in trijodo-tironin (T4 in T3). Figure 2. Scheme of iodine organification and coupling of iodinated tyrosines into tetraiodothyronine and triiodothyronine (T4 and T3). Šcitnicni hormoni: biokemija in u6nki nekaterih vnetnih procesih ter pri neoplasticnih in hiperaktivnih stanjih šcitnice. Namesto sekre­cije vstopa jodiran tiroglobulin s pinocitozo v folikularne celice, kjer ga po zlitju pinociticnih mehurckov z lizosomi v fagolizosome hidrolizi­rajo proteaze. Sprošcena T4 in T3 se izlocata v plazmo v razmerju 10:1, kar je nekaj manj kot razmerje v tiroglobulinu in je verjetno po­sledica pretvorbe T4 v T3 znotraj žleze.18 Hor­mona se po difuziji skozi bazalno membrano folikularnih celic v bližnje kapilare vežeta v plazmi na transportne beljakovine. Okrog tri cetrtine jodiranih tirozinskih ostankov se nikoli ne združi v šcitnicne hormone in se pri proteo­lizi tiroglobulina v fagolizosomih tudi sprošcajo, vendar ne prestopajo v kri, temvec se dejodirajo z encimom dejodazo (angl. deiodinase). Vecina tako sprošcenega joda se v žlezi reciklira za nadaljnjo hormonsko sintezo. Ta jodid je tudi pomeben vir joda v šcitnici. 19 Pri prirojenem ali podedovanem pomanjkanju dejodaze se lahko razvije hipotiroidizem. TSH je glavni regulacij­ski faktor sprošcanja šcitnicnih hormonov v kri.9 Transport šcitnicnih hormonov v plazmi Po izlocanju v kri se veže na plazemske beljako­vine 99,97 % T4 in 99,7 % T3. Tako visoka stopnja vezanja ima svoj "raison d'etre": po­meni uskladišcenje hormona tudi v plazmi in blaži nihanja v plazemski koncentraciji hormo­nov; tudi onemogoca vecje izgube prostih hor­monov pri glomerularni filtraciji v ledvicah. Okrog 80 % šcitnicnih hormonov je vezanih na globulin, ki veže tiroksin (TBG), 10 do 15 % na prealbumin, ki veže tiroksin (TBPA), in ostanek na albumin. Množina TBG v plazmi je le okrog 10 do 15 mg na liter, vendar sta hormona zaradi velike afinitete TBG v glavnem vezana nanj.20 Afiniteta TBG za T4 je nad šestkrat vecja kot za T3. Razlika v trdnosti vezave in znatno višja koncentracija T4 kot T3 v krvi pojasnjujeta, zakaj je celotna koncentra­cija T4, vezanega na beljakovine v plazmi, okrog 60-krat vecja kot pri T3. Iz kompleksa s TBG se hormona pocasi sprošcata v tkiva (kljub nekovalentni vezavi na plazemske beljakovine). Polovica T4 se sprosti v približno enem tednu, polovica T3 pa v enem dnevu. Po vstopu v tkivne celice se oba hormona ponovno vežeta na beljakovine, tokrat intracelularne, in se spet T4 veže mocneje kot T3. Delovanje T3 je okrog štirikrat mocnejše kot T4. Casovni presledek med vstopom v celice in ucinki je pri T3 6 do 12 ur, pri T4 dva do tri dni. Višek dosežejo ucinki T3 v dveh do treh dneh, ucinki T4 pa po preteku 10 do 12 dni.1 Presnova šcitnicnih hormonov na periferiji in ucinki Po vstopu v tkivne ceice se vecina T4 dejodira, in to 30 % na zunanjem obrocu in okrog polovica na notranjem. Dejodiranje zunanjega obroca daje T3 (5'-dejodaza), dejodiranje notra­njega obroca (5-dejodaza) pa rT3, ki ni hormon­sko aktiven (slika 3). Nadaljnje dejodiranje T3 in rT3 poteka prek dijodo-in monojodotironi­nov do tironina (slika 3). Ceprav dejodiranje do tironina poteka lahko v vseh tkivih, je najbolj živahno v jetrih in ledvicah.2 1 Poleg dejodiranja se šcitnicni hormoni presnavljajo s konjugiranjem. Konjugata, T4 z glukuronsko kislino in T3 z žveplovo, se izlocata z žolcem. Oksidacija stranske alaninske verige daje deri­vata ocetne kisline, tetrajodotiroocetno in trijo­dotiroocetno kislino, katerih majhna aktivnost je brez pomena pri celotni aktivnosti šcitnicnih hormonov. S konjugacijo in oksidacijo stranske verige se presnovi okrog 15 % šcitnicnih hormo­ 22 nov. Od celotnega T3, ki se v normalnih razmerah proizvede na dan, odpade kakšnih 85 % na T3, ki nastane pri dejodiranju T4.23 V celicah se T3 lahko veže na beljakovino, ki ima majhno afiniteto pa veliko zmogljivost za vezavo T3, ali vstopi v jedro. T3, vezan na intracelularno beljakovino, ver­jetno pomeni zalogo T3 v celici. V jedru je vsaj 90 % šcitnicnih hormonov v obliki T3. Receptor za T3 je soroden s steroidnimi receptorji tako po strukturi24 kot po nastanku.25 Receptor je nehistonska beljakovina z maso 55.000 Da, ki je cvrsto vezan na kromatin v jedru. Vendar niso vsi receptorji za šcitnicne hormone enaki; tako npr. dva homologna onkogena erb A kodirata za beljakovine z razlicnimi zmogljivos­ Izni trijodotironin (rT3) Sllk11 4. Strnktuma formula 1·cvcrz11cga trijodotironina. l<"lgure 4. Rcvci-sc tl'iiodothyrnninc structurnl formula. ..1:l11th'11i hon,w11/: hlokemlju /11 m'i11ki povecanega sprošcanja toplote gre na rnvuš povecane mase Na/K·ATPaze.3L 32 Tudi v si­naptosomih se pod vplivom trijodotirnnina zveca aktivnost Na/K· ATPaze.33 Poleg tegaoucinkuje T3 na snmo celicno membruM tako, du jo naredi bolj pteptrntM za natrijeve ione, kar še bolj poveca aktivnost encimu. Šcitnicni hormoni pospešujejo skoraj vse reakcije in procese pri presnovi ogljikovih hidrn• tov: od vstopanja glukoze v eelicc in pospešene absorpcije iz prebavil do glikolize in glukoneo• geneze. Spndbujajo še sekredjo insulina, ki tudi' posega v presnovo. Ravno tako vplivajo m1 vse pinti presnove mašcob .. Mobilizirajo li• pide iz mašcobnega tkiva; zato se zveca koncen• trndj prostih mašcobnih kislin v plazmi. Pospe• šujejo oksidacijo prostih mašcobnih kislin v celicah, in se zaloge lipidov hitro izcrpavajo. Pospešujejo tudi lipoge11ezoo1 vendar bolj prevla• dujejo lipoliticni ucinki. V plazmi se rnzen konce11tmdje prostih mašcobnih kislin, ki se zviša, z11ižn koncentracija vseh dmgih lipidov (holesterol, fosfolipidi, trigliceridi). Znižanje koncentradje holesterola v plazmi je posledica njegovega pospešenega izlocanju z žolcem, za• radi zvecanega števila receptorjev za lipopro• teine nizke gostote v heputoeitih. Zato se lipo­proteini nizke gostote, s katerimi se trnnsportirn najvec holesterolu v plazmi, hitro odstrnnjujejo iz plazme pod vplivom šcitnicnih honnonov.34·o J. Vsi ti tako številni in pestri ucinki šcitnicnih hormonov temeljijo na spodbujanju tmnskt'ip• cije velikega števila genov v jeddh tkivnih celic. Zato nastanejo številne razlicne informacijske RNA (mRNA) in se v nekaj minutah ali urah sintetizirajo najrazlicnejše l'tmkcionulne in strukturne beljakovine, med njimi tudi encimi, Id katulizimjo katabolne procese. Vendar se vsi ti ptodukti genskega izražanja ne sintetizirajo v enaki kolicini, pri nekaterih se beljakovinska masa poveca neznatno, pri drugih pa lahko nekajkratno. Nekateri ucinki šcitnicnih hormonov ne teme• ljijo na aktivirnnju genske tnrnskripcije. Poleg ucinkov na mitohondrije je tak ucinek tudi povecanje aktivnsoti Ca-ATPaze v membrani eritrocitov.36 Temu ucinku šcitnicnih hormonovo11aj bi botrovala internkdja kateholumi11ov z alfa 1-adrenergicnimi receptorji.;17 Uveljav• !Ju• nje tako rnzlicnih ucinkov terja tudi regulacijo aktivnosti šcitnice, ki je ubrnna z aktivnostjo hmmonov na periferiji. Regulacija šcitnice po• teka trn vec ravneh: nad šcitnico (TRH, TSH), m1 rnvni šcitnice (kamor spada tudi avto11om1m regulacija šcitnice) in pod šcitnico (TBG in koncentracija prostih hmmonov v plazmi, pre­snova hormonov na periferiji in internkcija z recepwrji). (Kot je v uvodu povedano, je regu• ladja šcitnice podrobneje obravn11va1rn v pri• spevku Histofiziologija šcitnice.) Posebnost šcitnice je njena izredna adaptubil­nost m1 razlicne razmere, tako notnmje, npr. spol, .1 :1rost, nosecnost, celo menstrualni ciklus, s1:111jL.m·hrnnjenosti mgunizma, telesna tempe• raturn. tl'l,•,;irn aktivnost, kot zunanje, npr. pod• nebne r:11111ern. Takšno sposobMst prilagajanja aktivnosti šcitnice na rnzlicne razmere zagotovo tudi 01110• gocu zek) rnzvitu vecstranska regulacija aktivno• sti šcitnice. Literatum 1.oBucrgi H. Thc thyrnid gland. In: Lubhmt E cd. Cli11/cu/ e11docri11ology. Themy nmJ prncticeo1 se·o coml editiotL Bcl'lln: Sptfoge1· Vcdag, 1986: 181­ :;48.o 2.oSamucls HH, Tsai .IS. Thyroid hormone nelion in celi culturc: dcmonstrntion of nuclem· 1·ccepto1· in intact cells and isoltlled nudcl. Pmc Nat/ Acmi Sci USA 1973; 70: 3488-91.o 3.oBaxtcr .JD, Ebet·mmtt JW, Apt'ilctti LK ct al.o Thywid hol'mone receptom antl rcsponscs. Rec•e111 Prog Horm Res 1979: 35: 97• 153.o 4.oSap J, Munoz A, Dumm K cl aL Thc c-crb•A prntcin is a high afffoily receptor for thyrnido hom1011e. Nature 1986; 324: 635•40o 5.oWcinbergct· C, Thompson CC, Ong ES, Lebo R, Evans RM, Thc c-erb-A encotlcs thyrnid honnonc reccptot·. Nutttre 324: Ml-6. 6.oTho111pson CC, Wcinbet·get· C, Lebo R1 Evt111so RM. ltlcntificulion of novel thymid hom10nc rc• ceptoi· exprcssetl In the nrnmmuliut1 cc11tl't1l nct'­ vous syste1n. Scle11ce 1987; 237: 16!0•3o 7.oOjammau K, Klein J. In vivo tegulnlion of rccom• binunl eardiac myosln heavy chttin cxpt'ession by thyrnid hm·111011C. E1tdocrbwlogy 1993; 132: l002· 6.o Kamaric Lj 8. Chernoff SB, Rawiteh AB. Thyroglobulin and characterization of thyroxinc containing polypcp­tide from bovinc thyroglobulin. I Biol Chem 1981; 256: 9425-30. 9. DeGroot LJ, Niepomniszcze H. Biosynthcsis of thyroid hormone: basic and clinical aspects. Meta­bolism 1977; 26: 665-718. JO. Taurog A. Thyroid peroxidasc and thyroxine bio­synthcsis. Recent Prog Horm Res 1970; 26: 189­247. 11. Davidson B, Neary JT, Strout HV, Maloof F, Soodak M. Evidence for a thyroid peroxidase associated "active iodine" spccies. Biochem Biop­hys Acta 1978; 522: 218-26. 12. Magnusson RP, Taurog A, Dorris ML. Mccha­nism of iodine-dcpcndent catalytic activity of thy­roid peroxidase and lactoperoxidase. I Biol Chem 1984; 259: 197-205. 13. Rawitch AB, Chernoff SB, Litwer MR, Rouse JB, Hamilton JW. Thyroglobulin structure-fun­ction. The amino acid sequcnces surrounding thy­roxine. I Biol Chem 1983; 258: 2079-82. 14. Ekholm R. Iodination of thyroglobulin. An intra­cellular or extracellular procese? Mol Cel! Endo­crinol 1981; 24: 141-63. 15. Oefverholm T, Ericson LE. Intraluminal iodina­tion of thyroglobulin. Endocrinology 1984; 114: 827-35. 16. Gruffat D, Vcnat N, Marriq C, Chaband O. Thyroid hormone synthesis in thyroglobulin secre­ted by porcine thyroid cclls cultured on porous bottom chambers. Effect of iodide. Enclocrinology 1992; 131: 2921-7. 17. Gavaret J-M, Cahnmann HM, Nunez J. Thyroid hormone synthesis in thyroglobulin. The mecha­nism of the coupling reaction. I Biol Chem 1981; 256: 9167-73. 18. Larsen PR, Silva JE, Kaplan MM. Relationship between circulating and intracellular thyroid hor­mones. Physiological and clinical implications. En­clocr Rev 1981; 2: 87-102. 19. Hildebrandt JT, Halmi NS. Intrathyroidally gene­rated iodide: The role of transport in its utiliza­tion. Enclocrinology 1981; 108: 842-9. 20 Robbins J, Cheng S-Y, Gershengorn MC, Glinoer D, Cahnmann HJ, Edelnock H. Thyroxine trans­port proteins of plasma: molecular properties and biosynthesis. Recent Prog Hrom Res 1978; 34: 477-519. 21. Engler D, Burger AG. The deiodination of the iodothyronines and of their derivatives in man. Endocr Rev 1984; 5: 151-84. 22. Chopra LJ, Solomon DH, Chopra U, Wu SY, Fisher DA, Nakamura Y. Pathways of metabolism of thyroid hormones. Recent Prog Horm Res 1978; 34: 521-67. 23. Schimmel M, Utiger RD. Thyroidal and periphe­ral production of thyroid hormone. Ann lntern Med 1977; 87: 760-8. 24. Evans RM. The steroid and thyroid hormone receptor superfamily. Science 1988; 240: 889-95. 25. Lazar MA, Eodin RA, Darling DS, Chin WW. A novel member of the thyroid/steroid hormone receptor family is encoded by the opposite strand of the rat c-erb-A transcriptional unit. Mol Cell Biol 1989; 9: 1128-36. 26. Miyaima N, Hosiuchi R, Shikiya Y et al. Two erb A homologes encoding proteins with different T3 binding capacities are transcribed from opposite DNA strands of the same genetic locus. Cell 1989; 57: 31-9. 27. Burman KD, Lukes Y, Wright FD, Wartofski L. Reduction in hepatic triiodothyronine binding ca­pacity induced by fasting. Enclocrinology 1977; 101: 1331-3. 28. Sestoft LI. Metabolic aspects of the calorigenic effect of thyroid hormones in mammals. Ciin Enclocrinol (Oxf) 1986; 489-506. 29. Oppenheimer JH, Schwartz HI, Mariash CN, Kin­law WB, Wong NCW, Freake HC. Advances in our understanding of the thyroid hormone action at the cellular leve!. Enclocr Rev 1987; 8: 288-302. 30. Orcilly I. Murphy MF. Studies on the rapid stimu­lation of mitochondri:il respiration by thyroid hor­mone. Acta Endocm111I 1992; 127: 542-6. 31. Ismail-Beigi F, Edelman IS. The mechanism of thyroid calorigenesis: role of active sodium trans­port. Proc Natl Acacl Sci USA 1970; 67: 1071-77. 32. Smith TJ, Edelman IS. The role of sodium trans­port in thyroid thermogenesis. Fed Proc 1979; 38: 2050-2. 33. Sarker PK, Ray AK. Synaptosomal action of thyroid hormone -changes in Na/K-ATPase in adult rat cerebral cortex. Hormone Metah Res 1993; 25: 1-2 3--1. Scarabottolo L, Trezzi E, Roma P, Catapano AL. Experimental hypothyroidism modulates the ex­pression of low density lipoprotein receptor by the !iver. Atherosclerosis 1986; 59: 329-33. 35. Gross G, Sykes M, Arellano R, Foung B, Abgel A. HDL clearance and receptor-mediated catabo­lism of LDL are reduced in hypothyroid rats. Atherosclerosis 1987; 66: 269-75. 36. Botta JA, de Mendoza D, Morrero RD, Farias RN. High affinity L-triiodothyronine binding sites on washed rat erythrocyts membranes. I Biol Chem 1983; 258: 6690-2. 37. Sundquist JA, Blas SD, Hogan JE, Dario FB, Davis PJ. The alfa 1 adrenergic receptor in human erythrocyte membranes mediates interaction in vitro of epinephrine and thyroid hormone at the membrane Ca-ATPase. Celi Signal 1992; 4: 795-9. Radio/ Oncol 1993; 27 Suppl 6: 39S-45S. Razpoložljivi epidemiološki podatki o nemalignih boleznih šcitnice v Sloveniji A vailable epidemiological data on benign diseases of the thyroid gland m Slovenia Daša Mornvec-Berger1 in Sergej Hojker2 1 Inštitut za varovanje zdravja Republike Slovenije, 2 Klinika na nuklearno medicino, Klinicni center, Ljubljana V prfapevku sta avtmja kriticno ocenila razpoložljive epidemiološke podatke o nemalignih boleznih šcitnice, ki so jih zbrali v Sloveniji na razlicnih ravneh. Podatki, ki jih zbirajo v okviru redne zdravstvene statistike, so nedosledni. Približno oceno o epidemiologiji nemalignih bolezni šcitnice si lahko ustvarimo na osnovi izsledkov pilotskih študij, ki so zbrani le za obmocje mesta Ljubljane. Najdena je bila visoka prevalenca golše, enaka incidenrn avtoimunske hipertiroze in hipertiroze zaradi avtonomnega tkiva (14-15/100.000 prebivalcev), nizko izlocanje joda v urinu (60.3 µg joda!g kreatinina) in nizka kolicina joda v lwlostrumu. Rezultati polljujejo domnevo, da je vsaj v Ljubljani prisotna endemska golšavost. V ostalih predelih Slovenije lahko pricakujemo glede na stare rezultate še slabše stanje. V teku je epidemiološka študija, ki bo zagotovila podatke za celotno podroG'je republike. Odkrivanje kongenitalne hipotiroze tece redno že nekaj let, rezultati pa so primerljivi z ugotovitvami drugod po Evropi. Kljucne besede: epidemiologija nemalignih bolezni šcitnice, endemska golša, jodna profilaksa, presajanje nconatalne hipotiroze, avtoimunska bolezen šcitnice The available epidemiological data on benign diseases of the thyroid gland, collected at dijferent leve/s, on the territory oj tlze Republic oj Slovenia were critically evaluated. The data collected as part of regular health statistics are inconsistent. Prelimina,y epidemiologic data are available only far Ljubljana and surroundings, but could be used as an approximation far the whole territory. The high prevalence of endemic goitre, nearly the same incidence of Graves' disease and Plummer's disease (/4-15/JO0.000 inhabitants), low iodine excretion in the urine (60.3 ftg!g of creatinine) and low iodine content in brea.1·t mi/k were found. These results support the lzypothesis that Ljubljana is a mild endemic area. The authors consider that in other par/s oj the Republic of Slovenia the situation could only be worse. The epidemiologic study in which the whole territory is included is in progress and will provide more data about other regions. Tlze screening far neonatal hypothyroidism has been going on far severa! years, and the results are comparable with those of otlzer countries in Europe. Key worcls: epidemiology of benign diseases of the thyroid gland, endemic goitre, iodine prophylaxis, screening for congenital hypothyroidism, autoimmune thyroid diseasc Uvod Pestre kombinacije morfoloških sprememb in funkcijskih motenj šcitnice, ki se med boleznijo Naslov avtorice: Daša Moravec Berger, dr. med., Inštitut za varovanje zdravja Republike Slovenije, Trubarjeva 2, 61000 Ljubljana, Slovenija. lahko spreminjajo, je pogosto težko uvrst1t1 v eno od veljavnih kategorij Mednarodne klasifi­kacije bolezni (MKB 9), ki jo imamo na voljo za rutinsko statisticno in epidemiološko sprem­ljanje obolevnosti v Sloveniji. Zelo grobo infor­JTiacijo o pogostnosti šcitnicne patologije dobi­vamo iz podatkov redne zdravstvene statistike. Mort111ec•B<.'r[!er D in flojker S Nacrtovane epidemiološke raziskave bolezni šcitnice pa so v Sloveniji potekale le v omeje­nem obsegu. Medtem ko na pojavnost avtoimunske bole• zni šcitnice ne moremo vplivati, pn endemsko golšavost prakticno lnhko povsem preprecimo z jodno profilakso, ki pa jo lahko uspešno izvajamo le, ce smo seznanjeni s številnimi lokalnimi dejavniki. V prispevku bomo prikaznli in kriticno ocenili razpoložl,iive podatke, ki smo jih zbrnli v Slove­niji na razlicnih ravneh, in povzeli najpomem­bnejše epidemiološke znacilnosti endemske gol­šavosti in avtoimunske hipertirnze v svetu. Gradivo in metode O prevalenci in incidcnci bolezni šcitnice ozi· roma o ogroženosti populncije bomo sklepali iz podatkov redne zdrnvstvene statistike, iz rezul­tatov usmerjenega ibiranja ugotovljenih diag­noz v specialisticnih mnbulantah Klinike za nuklearno medicino (KNM) in iz rezultatov posameznih pilotskih študij. Evidenca bolewi šcitnice poteka v osnovni zdrnvstveni dejavnosti in v specialisticnih ambu­lantah prek zbirnih porocil, ki jih dobiva Inštitut zn varovanje zdravja Republike Slovenije. Regi• strirujo stanju, zarndi katerih je oseba pregle• dnna prvic v tekocem letu. V porocilih sta samo dve možnosti zu uvrstitev bolezni: -hipertiroze in druge bolezni šcitnice. Na sistematskih pregledih šolskih otrok vna• šujo podatek o palpntorno ugotovljeni velikosti šcitnice na poseben obrawc, ki je del porocila. Podatke o glnvnem vzroku hospituliiucij zbi­ramo prek bolniško statisticnih listov. Ta prijava je individualna, glavni vzrok hospitalizacije opredelijo v bolnišnicah s štirimestno kodo po MKB 9. Vir podatkov o viroku smrti je zdravniško potrdilo o smrti in o vzroku smrti, ki vsebuje vec diagnoz, po MKB 9 pa šifriramo samo osnovni vzrok. Za bolnike, ki so umrli v letu 1991 in so imeli kot osnovni vzrok smrti ozna• ceno nemaligno bolezen šcitnice, smo preverili originalna zdravniška porocila. Povzeli smo statisticne podatke za leto 1982 ambulante za bolezni šcitnice Klinike za nu• klearno medicino (KNM), v katero gravitira približno polovica prebivalcev Slovenije (1.000.000 prebivalcev). V okviru pilotske študije o endemski golšavo­ sti na Slovenskem smo v letih 1990 in 1991 pregledali vzorec 568 otrok 7. razredov osnov­ nih šol in 3, rnzredov srednjih šol na obmocju obcine Ljubljam1 • Center. Vsem otrokom smo palpirnli šcitnico in klinicno ocenili njeno veli• kost v skladu s kriteriji WI-101 : stopnjn O: normalna žleza; stopnja la: žlezo tipamo, pri normalnem po• ložuju glave ni vidna; stopnja Jb: žlezo tipamo, vidnn samo pri maksimalni retrofleksiji glave; stopnja 2: žlezo vidimo pri normalnem polo­žaju glave; stopnja 3: velika golša, ki jo opazimo že z vecje ruzdalje, V študijo so bili zajeti nnkl,jucno izbrnni ce• lotni razredi, prvih nekaj celotnih razredov smo vkljucili v manjši vzorec 174 otrok. Vsem v tu vzorec vkljucenim preiskovancem smo izmerili volumen žlew z ultrazvokom (Diasonic DRF 300, 10 MHz sonda), kolicino jodn2 in kreati• ninu v urinu, koncentrncijo TSH v serumu ter prisotnost protišcitnicnih protiteles (mikroso­malna in tiroglobulinska protitelesa ter anti• TPO (Thyroid Peroxidase) protitelesa • dolo• cena z RIA metodami firme Henning) v seru­mu. V Sloveniji smo priceli sistematicno odkrivati prirojene hipotiroze leta 1981 in od leta 1985 program pokriva celotno republiško obmocje. V kapljici krvi, odvzeti tretji dan po rojstvu, na KNM izmerimo koncentrucijo TSH. Ce je kon• centracija višja od 20 mU/l, ,ie otrok napoten za sprejem na Pediatricno kliniko, pri vredno• stih od 15 • 20 mU/1 pa ponovimo preiskavo. Rezultati V letu 1991 je bilo v dejavnostih šolske medici• ne, medicine dela, borcev in splošne medicine registriranih: 20765 let/yem·s 226 (26,6%) 16 2IO Vse sturnsti/ AllGroups 850 (l00%) 130(15,3%) 720(84.7%) 12 Moravec-Berger D in Hojker S Tabela 2. Število hospitalizacij zaradi motenj šcitnice (šifre diagnoze 2400 do 2469) po bolnišnicah in regijah bivališca v letu 1991. Table 2. Hospital admissions because of thyroid gland disorders (codcs ICD-9 from 2400 to 2469) by hospitals and regions of rcsidence in 1991. Regije bivališca / Regions of residence Bolnišnice /Hospitals Slove­nija Celje Nova Gorica Koper Kranj Ljub­ljana Mari-bor Mur-ska Sobota Novo Ravne Druge mesto biv. Ju­goslavijc Brežice Celje Golnik Jesenice Izola 11 66 8 6 2 7 56 -- - --2 7 6 -- -- - 4 2 1 8 Ljubljana UKC 458 11 3 36 Prediatricna ki. 84 5 2 9 279 2 l1 25 4 13 41 5 3 3 4 3 Onkološki Inst. 18 4 1 5 5 -3 91 Maribor 85 -- Murska Sobota 14 --­1 13 Topolšcica 2 ---2 Novo mesto 9 --9 l Ptuj 6 -6 --1 Sežana 3 1 2 §lovenj Gradec 3 1 31 1 - Sempeter 21 17 4 - Trbovlje 2 1 1 Skupaj!fotal 830 87 24 ­­i 53 l17 326 90 36 47 50 20 Stopnja hospitalizacije /100 000 prebivalcev Hospital admission rate/100 000 inhabitants 41.5 35.9 23.7 38.7 60.1 54.8 27.4 27.5 35.4 37.2 obolenja žleze, pri drugih pa smo našli ostale frek.-freq. bolezni šcitnice. 250 . -- -­ V študijo je bilo vkljucenih 568 preiskovan­ 196 200 cev, 292 deckov in 276 deklic ( trinajstletniki: 273 deckov in 199 deklic, sedemnajstletniki: 19 150 deckov in 77 deklic). Na sliki 1 je prikazana 100 90 klinicna ocena velikosti šcitnice v skladu z WHO klasifikacijo velikosti šcitnice. Ce upošte­ 50 vamo samo stopnjo lb in 2, je prevalenca golše v celotnem vzorcu pregledanih otrok 12 % , Oa la ocena v lb elikosti II -goitre stages med deklicami 18 % in med decki 5 % , ce pa RIA a c Rio upoštevamo tudi stopnjo la, je prevalenca v Slika l. Fr ekvencn a pora zdelitev klinicn e ocene veli ­ celotnem vzorcu 49 % , med deklicami 70 % in kosti šcitnic e glede na krit erije S ZO (A -decki 1 3 let. med decki 30 % . B -deklice 13 lct, C -deck i 17 let, D -dek lice 17 let). Prvih 174 otrok smo vkljucili v skupino za Figure 1. Fr equencng to y distri bution o f estim ation of goitr e podrobnejši pregled. Razen povecane žleze ob size accord-girls 13 ye i WHO cr iteria ( A -boy s 13 years, B 17 years). pregledu nismo našli drugih klinicnih znakov ars, C- boys 17 years, D -girls obolenja šcitnice. Izme1jene koncentracije TSH v serumu so bile pri vseh v mejah normalnega g kreatini na, ra zen en ega pr imera so vse vred obmocja (povprecna vrednost TSH = 2.29 nosti pod 140 µg /g kre atinina . Poda tke o izloce ±0.87 mU/1). Na sliki 2 je prikazana frekvencna nem jodu v urin u dopo lnjujej o meritve koncen­ porazdelitev v urinu izlocenega joda. Porazdeli­ tracije jod a v m aterine m mle ku (4. 32 µg/dl), k tev ni normalna. Mediana je 60.3 µg/g joda na so jih opr avili n a Insti tutu J ožef Stefan. 3 Razpoložljivi epidemiološki podatki o nemalignih boleznih šcitnice v Sloveniji :n u C II :J [T II L .... 1 " L jod/kreatinin-iodine/creatinina (µg/mg) Slika 2. Frekvencna porazdelitev izlocenega joda v urinu. Figure 2. Frequeney distribution of iodine excretion in urine. Na sliki 3 je prikazan odnos med klinicno oceno velikosti žleze in izmerjenim volumnom s pomocjo ultrazvoka, posebej za decke in za deklice. Ni korelacije med izmerjenim volum­nom in klinicno oceno. (ml) u m 10,' e n si u m e A O B A la B A lb B 2s ocena velikosti-goitre stages Slika 3. Primerjava ultrazvocno izmerjenih volumnov šcitnice s klinicno oceno (A -decki, B -deklice). Figure 3. Sonographycally detcrmined thyroid volume as compared with respcctive palpatory goitre stagcs (A -boys, B -girls). Pri 8 % preiskovancev je bila najdena patolo­ška kolicina vsaj enega tipa protišcitnicnih pro­titeles (slika 4). V obdobju od l. 8. 1981 do l. l. 1993 je bil testiran 241.201 novorojencek, patološko povi­šan TSH je bil odkrit povprecno na 3259 poro­dov. Preiskavo smo ponavljali pri 0.05 % . Razpravljanje Evidentiranje in razvršcanje bolezni šcitnice je v ambulantah primarne zdravstvene dejavnosti zelo pomanjkljivo. Porocila o zdravstvenem sta­nju, ugotovljenem pri sistematskih pregledih šolskih otrok, ne vsebujejo podatkov o boleznih šcitnice, ceprav šolski zdravniki na posebnih obrazcih vpisujejo svoje ugotovitve o velikosti žleze. Pri sistematskih in kurativnih pregledih je ugotovljeno število bolezni šcitnice zelo nizko 10000 ;;­ KU/1 r= 1000 . 1oot-----------.-.----] . L E o :-;:r •:J·. i l ·i:. • i" 10 ['.: 10 100 1000 10000 KU/l Anti Tg Slika 4. Izmerjene koncentracije protišcitnicnih proti­teles z oznacenim obmocjem normalnih vrednosti in sivo cono. l1,d/atr 1990; U7: 211-9, Golšavost v Sloveniji Endemic goitre in Slovenia Miran Porenta, Sergej Hojker, Jurij Avcin, Nataša Budihna Klinika za nuklearno medicino, Klinicni center, Ljubljana Podane so nekatere epidemiološke in geografske znacilnosti endemske golše v Sloveniji. Prevalenca golšavosti je glede na 40-letno jodno profilakso prevelika. lncidenca avtoimunskih bolezeni šcitnice se veca tudi med otroki. Ucinki jodne projUakse na incidenco golše odraslih prebivalcev iz t. i. žarišcnih predelov golšavosti in otrok v šolski dobi so premajhni. Razloženo je, kako nezadostna oskrba tirocitov z jodom vpliva na rast šcitnice in kako delujejo intratiroidni stimulatorji in inhibit01ji rasti. Poudmjena je avtokrina in parakrina regulacija rasti šcitnice. Podane so fiziološke potrebe po vnosu joda s hrano glede na starost in nacela preventivnega zdravljenja. Kljucne besede: epidemiologija, jodna profilaksa, rastni dejavniki, zdravljenje. Some epidemiological and geographical characteristics of endemic goitre in Slovenia are given. Tlze prevalence of goitre is, in view of the past 40 years of iodine prophylaxis, far too high. The incidence of autoimmune thyroid disease is, also increasing among children. The ejfect of iodine proplzylaxis in the so called ''focal areas of increased goitre incidence" is insufficient considering the results in tlze adult population and in children of school age. An explanation is given of how intrathyroidal iodine deficiency stimulates the thyroid growth and what the paracrine and autocrine mechanisms of growth regulation do. The daily need far iodine food intake with respect to the age of individuals and the principles of therapy, is described. Key words: cpidcmiology, iodinc prophilaxis, growth factors, thcrapy Uvod Cela Slovenija spada v alpsko podrocje endem­ske golšavosti, za katerega je znacilno pomanj­kanje joda v vodi in hrani in vec kot deset odstotna prevalenca golšavosti. Število naroce­nih bolnikov na ambulantne in bolnišnicne pre­glede narašca. Avtoimunsko bolezen šcitnice, ki je bila vcasih redkost, sedaj najdemo že v adolescentnem obdobju. Vec kot deset odstotna prevalenca golšavosti vztraja kljub jodni profi­laksi, ki se izvaja že od leta 1953. 1 Kronicno pomanjkanje joda v hrani je za golšavost najpo­membnejše. S precejšno verjetnostjo je dokaza­no,2·3 da imamo tudi zadnja leta v hrani pre­malo joda. Vendar samo s pomanjkanjem joda težko razložimo tak obseg golšavosti in relativen Naslov avtorja: Prof. dr. Miran Porenta, dr. med., Klinicni center Ljubljana, Klinika za nuklearno medi­cino, Zaloška c. 7, 61000 Ljubljana, Slovenija. neuspeh jodne profilakse. Genetski razlogi, ki bi lahko poleg pomanjkanja joda dodatno vecali število obolelih šcitnic so manj verjetni, saj je pojavnost kongenitalnih hipotiroz (1 : 3827) skoraj enaka kot v sosednjih deželah.4 Prikaz nekaterih manj znanih podatkov o oskrbi z jodom in o regulaciji rasti šcitnice ima namen vzpodbuditi epidemiološke raziskave in opozo­riti na nujnost preventivnih ukrepov: revizijo jodne profilakse in skrb za kvalitetno vodo ter preprecevanje obremenjevanja ekosistema z onesnaževalci, ki povzrocajo golšavost. Proucevanje golšavosti na Slovenskem Velika, od dalec vidna šcitnica -golša, krof -je bila še v tem stoletju v nekaterih podrocjih in zaselkih tako pogosta, da so jo imeli za krajevno posebnost. Še danes je na Kozjanskem Go/§avost v Sloveniji z1v izraz "krofaci", s katerim oznacu.1e.10 (in jezijo) prebivalce neke manjše vasi. Dve strokovni publikaciji5 • 6 sta že leta 1934 oziroma 1936 obravnavali to problematiko. Šol­ski zdravniki v Ljubljani so v obdobju med obema vojnama ugotovili golšo pri 58 % otrok. Da je bil problem golšavost že takrat aktualen potrjuje dejstvo, da so ga obravnaval/' na prvem sestanku Slovenskega zdravniškega društva leta 1933 in da je bil v obdobju med obema vojnama (tocna letnica ni znana) ustanovljen Odbor za preprecevanje golšavosti. 7 Endemsko golšo so na Slovenskem zaceli proucevati šolski zdravniki že pred uvedbo jodne profilakse,7 ko je postalo obvezno doda­janje 10 mg kalijevega jodida na 1 kg kuhinjske soli. Ugotovili so, da je celo podrocje Slovenije -tudi Primorska -endemsko. Posebno velika prevalenca je bila na Koroškem in Štajerskem. Našli so tudi vec žarišc golšavosti in drugih posledic pomanjkanja joda v vodi (kretinizem, gluhonemost, motnje v psihicnem in telesnem razvoju) v hribovitih predelih (Pohorje, Haloze, Nanos, Gorjanci) in tudi v nižinah (Bela Kraji­na, okolica Ptuja, Maribora, Kamnika, Sodraži­ce, Ribnice in Ljubljane).7-10 Golšavost šolar­jev, ki je bila v Ljubljani pred vojno 58 odstot­na,8 se je zaradi omenjenega preventivnega ukrepa (jodne profilakse) zmanjšala v letih 1952 oziroma 1957 oziroma 1960 oziroma 1961 od 22,5 % na 13,7 % oziroma 10,1 % oziroma 9 ,1 % . Leta 1988 izvedena podobna raziskava2 na manjši skupini ljubljanskih šolarjev je poka­zala, da je golšavosti med srednješolci še vedno med 15 in 18 % ter da je vnos joda s hrano in vodo bistveno premajhen. Po priporocilih SZO11 mora biti vnos joda dovolj velik, da se ga z urinom izloca 150 -300 mikrogramov na dan. Pregled manjše skupine ljubljanskih šolar­jev3 je ugotovila povprecno izlocanje 62 mikro­gramov, kar potrdi sum, da je oskrba z jodom bistveno premajhna. Patogeneza nastanka golše zaradi endogenih dejavnikov Šcitnica se poveca zaradi endogenih substanc, ki stimulirajo rast šcitnice, iz genetskih razlogov in zaradi strumogenih ucinkovin iz okolja. Za novejša dognanja o ucinkovanju TSH so pomembna predvsem naslednja dejstva: -tirotropinemija v endemskih podrocjih je normalna, -hipertirotropinemija povzroci povecanje funkcije in velikosti tirocitov, -hipertirotropinemija ne povzroca poveca­nja števila tirocitov pri cloveku. Vse to je omajalo12 dolgo casa veljavno do­krino o osrednji vlogi TSH. Ta doktrina je ucila, da nastane golša zaradi povecane tirotro­pinemije oziroma da le-ta stimulira rast foliku­larnih celic. Nadomestile so jo verjetnejše in bolj argumentirane razlage: 1. A vtoimunska razlaga nastanka golše Imunoglobulini TGI (Thyroid Growth stimu­lating Immunoglobulins) so prisotni pri dveh tretjinah bolnikov z netoksicno strumo in so v pozitivni korelaciji z velikostjo šcitnice in z recidivno rastjo šcitnice po strumektomiji. Zato menijo, 13 · t4 da je evtiroticna golša le ena od oblik avtoimunske bolezni šcitnice. 2. Specificnost folikularnih celic je razlicna hitrost replikacije in sposobnost, da se ob dolo­cenih pogojih klonirajo.15 Zaradi te naravne lastnosti se lahko zacnejo razmnoževati foliku­larne celice s povecano hitrostjo rasti. Zaradi hiperplazije celic in vecanja števila foliklov se šcitnica poveca. 3. Regulacija rasti šcitnice je avtokrina in parakrina. Iz folikularnih ali parafolikularnih celic izvirajo rast spodbujevalne snovi ( = avto­krini vpliv). V intersticijskem vezivu šcitnice se tvori rast zavirajoca substanca ( = parakrini vpliv).16· 17 Na kulturi tirocitov je dokazano, da je rast šcitnice pod kontrolo zaviralnih in spod­bujevalnih snovi, ki so navedene v tabeli l. Rast spodbujevalne snovi delujejo v funkcij­ski zvezi z rast zavirajoco. Ravnotežje med pospeševalci in zaviralcem rasti je v direktni odvisnosti od kolicine joda v tirocitih. Pri po­manjkanju joda se ravnotežje prevesi na stran rast spodbujevalnih dejavnikov. V stanju neza­dostne oskrbe tirocitov z jodom se tvori pre­malo zaviralca rasti, zato pridejo do izraza pospeševalci rasti in folikularne celice hiperpla­zirajo. Za spodbujevalec rasti IGF-1 je dokaza­ Pore11w M in sod. 1"11bel11 1. Snovi, ki vplivajo na rast šcilnicc. 16• 17iTuble 1. Subs1tu1ccs uffocting grnwth of thc thyrnid glund. Stimulutmji rnsti delovanje Grnwth stimulutors uction EGF (cpklcrnrnl grnwth fuctor) purnkl'ino IGF-1 (i11suli11 like grnwth factor •l) parncrinc uvtokt'inoi1 uutucdnc IGF-2 (insutin tike grnwth factor uvtoluino autocrinc Od tu se je izplavil z vodo in sublimiral v zrak. Naravni izvid z jodom bogate pitne zdravilne vode so vedno v bližini nahajališc bitumnov, zemeljskega plina in nafte. Vsebnost joda v rastlinah je v direktni odvisnosti od kolicine joda v zemlji oziroma od kolicine humusa, Verjetno zato podatki o kolicini joda v hranilih zelo variirajo. Zagotovo ga je najvec v "morskih živilih", pa1·akri1102 Tubeln 2. Kolicit1U joda v svežih živilih.18• 19i Tublo 2. lodinc contcnt of fresh food. FGF (fibroblust grnwth fnctor) 11-1 (intcrlcukin• I)i Ime živila Vsebnost joda Foodstuffs Iotline contcnt µg/kg, µgll.) morske ribe, rnki in školjke*' 170 • 3305 saltwutcr fish, nrnsscls. crnb Clrowth inhibitor delovanje TGF-bcta (tm11sforn1ing grnwth avtokdno" sladkovodne ribe 31 • 167 fnctor.bcta) uutocl'inc frcshwntct' fish meso** 30.45 1 mitogcncticno ucinkuje le v prisotnosti TSHi 1 hm, mitogenic uction only in the prcscnce of TSH meat*"' jajca prndudrnjo ga cndotelijskc celice, stimulira rnst vezivu in žilju2 prnduccd eggs by cndothcliul cclls, stimulates thc žitaric:e (kruh. otrobi) 20 430 gt'owth of conncctivc nnd vuscula1· tissucs, cercals (brcati, brnn) 3 prntlueirnjo ga momlt1llklcurne celice, stitmtlira mleko (sil\ maslo) 30 • l lO rast tirocitov milk (chcese, butter) :i prntluccd by 111011ucleill' eclls, sti111ulatcs the zelenjava 9 • 143 growth of thyroid cclls,4 v stanju intrntlmeitne jodopenije se gn prnducirn vcgel!lblc sadje 6-280i premalo 4 insufficic:ut production in intt·nthymidal iodit1c de• ficicncy states, pivo 13 bcc1' vino 10-80i no, da deluje preko specificnih 1·ccepto1·jev, ki wimJ pn se rnzvijejo le v prisotnosti TSH. Zadnja navedena rnzlagarn , 17 je najpopolnej• šu. Vkljucuje tudi vlogo TSH in postavlja v ospredje vlogo joda. Po tej patogenezi imata osrednjo vlogo intrntiroidni jod in avtokrina regulacija rasti ( = hiperplazije) .citnice. .Jod v m1mvi In hrani ter zdravOenje Namvni jod je v obliki soli ozirnmn Na ali K jodida in jodata. V crevesu se resorbini jodid. lz naravnih soli se jod izplavlja v reke in morje. Mmje je naravni rezervoar in vsebuje 50 mikro• gramov jodu mi liter. Sublinmcijn je premosora• zmema s toploto, zato je poleti v morskem zmku vec joda kot pozimi. V zemlji je najvec pitna vodu (L2 -21 drinking water mincrnlna voda 0.2 • 100 minel'!ll watcr Pd kuhanju morskih rib se izgubi ca. 60 % jodu, pl'i pecenju cu, 20 % , *iAbout 60 % of iodine is !ost 011 boiling and about 20 % on frying of saltwuter flsh. Posebno mesto med hranili ima zaradi veliko vsebnosti joda tkivo šcitnice oziroma tiroglobulin, Zmurn epidemija hipcrtiroze v ZDA zaradi joda v stmdvicih, napolnjenih z "vmtovino" imenovana "Humbmgcr diseasc", je nedvomno dokazala, tla je .kodljivo tudi preveliko obremenjevanje organizma z Jodom. *'1' Thymid tissue, or thyroglobulin, has a spccial plucc among foodstuffs bccausc of its high iodinc contenL Thc wcll-known cpidemic of hyperthyroidism in the U ,S,A„ culled the "hambmger tliseasc", has furnishcd conclusivc prnof that excessivc iodinc intake jodu v humusu in najmanj v ledeniških predelih, Gol!iavost v Sloveniji Tabela 3. Potrebe po jodu (mikrogt'amov na dan) glede na stamst. * Tuble 3. lodine requiremettis according to age.* Stamstno obdobje Jod v hrani (µ,g/dan) Agc Dictary iodinc intakc µ,g/day 0-2 mesecao50 0-2 monthso 6-11 mesecevo80 6·11 monthso1-3 letao100 1-3 ycarso4-6 lcto120 4-6 ycarso7•9 lcto140 7-9 ycarso13-35 leto200 13-35 ycarso35 in vec leto180 35 ycars and ovci'onosecnosto230 prcgna11cyodojenjeo260 lactationo priporocilo (15) nemškega združenja za pt·ehrnno. rccommended valucs in Germany. Z dnevnimi obroki obicajne hrane (brez mor­skih rib) dobimo po preracunavanju18•19 nasled­nje mikrogramske kolicine joda: mlecni pro­izvodi 15, jodirana sol 15, druga živila 30 ozi­roma skupaj 60 mikrogramov. Pri odraslih je primanjkljaj 140 mikrogramov na dan oziroma 1000 mikrogramov na teden. Jodni primanjkljaj delno blažijo drugi vid joda (zobne paste, ko­zmeticna sredstva, zdravila). Zgornji racun nas preprica, da tako velikih primanjkljajev v pre­hrani ne moremo preprecevati le s tem, da prepricujemo ljudi, naj se hranijo z morskimi ribami. Vse potencialno ogrožene moramo zdraviti. Preprecevanje golšavosti je, glede na podatek, 12 da stane enoletna diagnostika in zdravljenje golšavih v Nemciji vec kot l mili­jardo DEM (ustreznega podatka za Slovenijo nimamo), tudi zaradi gospodarnosti nadvse po­membno. Otrokom in nosecnicam, posebno ti­stim, ki imajo v družini golšavost in zacetno difuzno golšo, dodajamo 100 -200 mikrogramov jodida na dan, da preprecimo nastanek golše oziroma da jo zmanjšamo. Ce po nekaj tednih 11i ocitnega ucinka, moramo revidirati diagnozo. Nato pride v poštev ponovno zdravljenje z dozo 300-500 mikrogramov jodida na dan. Enak pri­cakovani ucinek ima tudi depojni preparat jodi­da. Tega dajemo po enkrat na teden v dozi 1.5omg. Ko smo z jodidom zmanjšali golšo, nadalju­jemo s preventivnim zdravljenjem z 200 miluo­ grami jodida na dan. Seveda pa je to le izhodo 3-5 mesecevo v sili. Bistveno bolje bi bilo, ce bi z višjimio 3-5 monthsokolicinami dodanega joda v prehrani zagotovilioptimerno kolicino joda za vse prebivalstvo.o Litm·atam, 1.o Anon. Uredba o joclni profilaksi. Uradni list FLRJ 1953; No.: 43.o 2.o Hojker S, Avcin .J, Pisanski M ct al. Tiropatijeopri ženah in otmcilt 1991. Raziskovalno porocilo:oURP Reprodukcija -endokrinologija, Ministrstvoza znanost in tehnologijo, Ljubljana, 199l.o 3.o Hojker S, Kladnik S, Pavlin K ct al. Tiroidea •orelacijski hormoni 1983; Raziskovalno porocilo,Raziskovalna Skupnost Slovenije, Ministrstvo zaoznanost in tehnologijo, Ljubljana, 1983.o 4.o Kržišnik C, Varl 81 Brntanic B ct al. Rezultatioscrccninga konatalnog hipolireoidizma u Sloveniji.In: Zbornik refermov, lil. Jugoslovenski kongresoperinatalne 111eclicilte, Ljubljana 1990. Ljubljana:oUdružcnje za perinataltllt medicinu Jugoslavije,ol 990: 331 -4.o 5.o Guzelj V. Nacini operacije golše in njihov stati•sticni pregled. Zdrav Vestll 1934; 7: 281 -3.o 6.o c:crnic M. 15 let golše v Mariboru. Zdrav Vesino1936; 8: 185 -7.o 7. Bonac l. Endcmska struma u NR Sloveniji. Prvi Jugoslave1tski simpozij o endemskoj gušavosti,Beograd 1959. Beograd: Komnis, 1959: 81 -91.o 8.o Bebler D, Bonac 1, Rugazzi V. Razširjenost ende­micne strumc na obmocju SRS in uspeh jodncpmfilakse, Zdrav Var 1962; 2: 6 14.o 9.o Kališnik M. Prispevek k poznavanju ctiologijcoendemicne golšavosti v postojnskem okraju. Zdrav Vesm 1957; 26: 414 6.o 10.o Bebler D, Bonac 11 Rngazzi V. Rasprostranjcnoslocndemskc strnme na podrucju NR Slovenije ioefekt jodnc profilaksc. In: Fcrber E, KovacevicoM cds. Drugi jugoslavenski simpozij o e,ulemskojguifavosti, Zagtcb 25. do 27. IV. 1960 godinc;oKt>mnis l96l, Zagreb: Vjes11iko1 1961: 35 -55.o 11.o Horstcr PA. Jodmangclslrnma -Erkcnnung undThempie in dcr Praxis. lnj 100 o'-80 .... (IJ ti) .... .::::::..g 60 .... ­ '-" 40 1/J e ti) .E;;f 20 VI o 2 [} _c,-... ·-(IJ .. ,.--:;. 1 5 oO E E 1 ...__,.__., - o )( ti) t7rVI :: Benigni Neopredellenl Maligni Benlgn Undetermlne Mallgnant Slika l. Povprecna velikost tumorjev, starost bolnikov ter odstotek moških bolnikov med benignimi, neopre­deljenimi in malignimi tumorji 1-Ilirthlcjevih celic. Figure l. The average tumor size, mean patients' age and the percentagc of male patients in benign, unde­termined and malignant HUrthle celi neoplasms. adenoma zasevek duktalnega karcinoma dojke. Tumorji so bili zdravljeni z delno ali popolno odstranitvijo žleze (v primerih bilateralnosti, pri bolniku s papilarnim karcinomom in Hashi­motovim tiroiditisom in pri nekaterih strumah). Podatke o poteku bolezni smo dobili pri 38 bolnikih. Dve bolnici sta bili predhodno že enkrat oz. dvakrat operirani zaradi golše. Za adenom, ki je bil odkrit pri drugi oz. tretji operaciji, ne moremo zanesljivo ugotoviti, ali gre za ponovitev tumorja ali ne. Vsi ostali bolniki so brez znakov ponovitve bolezni. Pov­precno trajanje bolezni od operacije do zadnje kontrole je bilo 5,9 let (od 9-189 mesecev). Neopredeljeni tumo1ji V skupini devetih bolnikov je bil en bolnik in Golouh R moškega spola (11 % ). Povprecna starost je bila 42 ± 17 let. Tumorji se na rezni ploskvi po videzu niso v nicemer razlikovali od benignih. Podatek o velikosti tumorjev smo dobili pri sedmih bolni­kih. Tumorji so merili v najvecjem premeru od 30-40 mm, povprecno 35 ± 6 mm. V okolnem parenhimu smo pri petih našli še vec obicajnih folikularnih nodusov, pri enem fokalni limfo­citni tiroiditis in še pri enem Hashimotov tiroi­ditis. Vsi bolniki so bili zdravljeni kirurško. Pet bolnikov je bilo dodatno zdravljenih z radiojo­dom in eden tudi s kemoterapijo. Pri eni bolnici je bila dvakrat odstranjena golša, 24 in 19 let pred zadnjo operacijo. Ker nimamo podatkov, da bi šlo v golšah tudi za Htirthlejeve tumorje, ne moremo ugotoviti, ali gre za recidivni THC ali le za recidivne golše. Pri eni bolnici je prišlo do recidiva tumorja v brazgotini deset let po operaciji. Primarna diag­noza je bila postavljena po pregledu devetih poslanih blokov tkiva, v katerih je bila kapsula tumorja piclo zajeta,in menimo, da pregledan vzorec ni bil znacilen. Pri drugih bolnikih ni bilo znakov za ponovitev bolezni. Pri nobenem ni prišlo do generalizacije tumorja. Pri vseh bolnikih imamo podatke o poteku bolezni. Pov­precno trajanje od operacije do zadnje kontrole je bilo 8,7 let. Karcinomi Šestindvajset primerov karcinoma Hi.irthlejevih celic predstavlja 5 % od skupno 523 primerov, pregledanih v 16 letih. Od 20 folikularno graje­nih karcinomov Hi.irthlejevih celic smo 19 pri­merov uvrstili med maligne glede na jasno invazijo prek kapsule tumorja in/ali jasno an­gioinvazijo. En primer je bil uvršcen med kar­cinome na podlagi že ob diagnozi prisotnih zasevkov. Od primarnega tumorja so bili na voljo le trije vzorci, v katerih ni bilo histološko jasnih znakov malignosti. Vzorec smo ocenili kot netipicen in glede na mikroskopski pregled primera nismo uvrstili med lažno negativne. Med 20 bolniki so bili 4 moškega spola. Povprecna starost bolnikov je bila 61 ± 12 let in se statisticno pomembno razlikuje od pov­ Tumo,ji šcitnice, grajeni iz Hurthlejevih celic precne starosti bolnikov z benignimi in histolo­ško neopredeljenimi tumorji (P < 0,05). Po videzu se maligni tumorji locijo od benig­nih po tem, da so vecinoma grajeni multinodu­larno in da so mnogi nodusi nepopolno inkap­sulirani. Pri sedmih tumorjih nismo mogli dolo­citi velikosti (poslani bloki). Povprecna velikost ostalih 13 tumorjev je bila 67 ± 28 mm in se statisticno pomembno razlikuje od velikosti be­nignih tumorjev (P< 0,05). V okolnem parenhimu smo našli enega ali vec obicajnih folikularnih nodusov pri 11 bolni­kih in fokalni limfocitni tiroiditis pri dveh. Vsi bolniki so bili zdravljeni kirurško, pri 9 je bila prikljucena še radiojodna terapija, pri 5 kemoterapija in pri 8 tudi obsevanje.Od 20 bolnikov s karcinomom pri šestih bolezen še ni pokazala klinicno malignega poteka. Bolniki so brez znakov bolezni povprecno 3 leta (19-82 mesecev) po primarnem zdravljenju. Pri petih bolnikih nimamo ustreznih podatkov o poteku bolezni (3 niso vec prišli na kontrolo, 2 bolnici imata še nerazjasnjen tumor v trebuhu, ena 10 let in druga 3 mesece po primarnem zdravlje­nju). Od 9 bolnikov z malignim potekom bole­zni smo zabeležili enega ali vec recidivov pri 3, zasevke v pljucih pri 6, v bezgavkah na vratu pri 3, v kosteh pri enem in v mediastinumu pri enem. Zaradi razširjene bolezni sta umrla 2 bolnika po šestih letih oz. po šestih letih in 4 mesecih. Štirje bolniki so še živi, z boleznijo 41, 55, 74 in 32 mesecev po primarnem zdrav­ljenju. Trije pa živijo brez znakov bolezni 7, 60 in 56 mesecev po zdravljenju. Štirje bolniki so imeli zasevke že ob odkritju tumorja. Recidivi so se pojavljali v razdobju od 21 do 24 mesecev po primarnem zdravljenju. Najdaljši interval do pojava zasevkov je bil 5 let. Razpravljanje Že od prvih opisov tumorjev Hlirthlejevih celic obstaja problem glede razlikovanja med benig­nimi in malignimi tumorji ter dvomi o benigni naravi teh tumorjev. Skupina vplivnih strokov­njakov iz Michigana se je zaradi 12 % bolnikov (3/26), umrlih za karcinomi šcitnice, ki so bili histološko oznaceni kot adenomi, postavila na 6 ekstremno stališce. V dveh porocilih5 • so zavr­gli koncept benignih THC, priporocili, naj se vsi tumorji Hlirhtlejevih celic obravnavajo kot potencialno maligni in naj se zdravijo z odstra­nitvijo celotne šcitnice vsi tumorji, vecji od 2 cm. Ta in še nekatera druga porocila7 o zelo slabi povezavi med mikroskopskim videzom tu­morja in malignim potencialom so izzvala šte­ 2• 14-20 vilne raziskave. Vecina porocil1 • pa v nasprotju z zgornjim konceptom govori o veli­kem prevladovanju benignih tumorjev med THC in o dobri povezavi med histološko diag­nozo in potekom bolezni. Obsežno delo je opravil Grant s sod. 14 Pri veliki skupini 272 bolnikov z adenomi so ob povprecnem trajanju bolezni 8,9 let (podatke so dobili pri 86 % bolnikov) odkrili enega bolnika z napacno nega­tivno diagnozo, kar predstavlja 0,4 % . Temu je pridružil še podatke 12 drugih avtorjev za 344 bolnikov z adenomi. Pri dveh je bolezen pote­kala maligno, kar pomeni 0,6 % napacno nega­tivnih diagnoz. Vsi ti zbrani podatki podpirajo tezo, da lahko tumorje s histološko preiskavo dovolj natancno opredelimo kot benigne ali maligne. S temi ugotovitvami se skladajo tudi naši rezultati. Pri skupini 51 bolnikov z adenomi ni bilo nobenega z malignim potekom bolezni. Pri dveh bolnicah, pri katerih je prišlo do recidivov, je šlo, sodec po podatkih, za reci­divno golšo. Ne vemo, ali je bil ob prejšnjih operacijah že prisoten adenom Htirthlejevih ce­lic ali ne in bo potrebno daljše obdobje opazo­vanja. Tudi tumorji, uvršceni po histološki preiskavi med neopredeljene, se vecinoma obnašajo kot benigni. V skupini 35 bolnikov (s povprecnim trajanjem bolezni 8 let po operaciji), o kateri poroca Carcangiu s sod.,1 3 in 8 bolnikov, o katerih poroca Bruni s sod., 19 so vsi tumorji potekali benigno. V naši skupini 9 bolnikov s histološko neopredeljenimi tumorji je pri dveh bolnicah prišlo do recidiva, pri nobenem pa ni prišlo do generalizacije bolezni. Povprecno tra­janje bolezni po primarnem zdravljenju je bilo 8,7 let. Pomen recidiva pri eni bolnici je vpra­šljiv. V dolgoletnih razmakih je bila dvakrat operirana zaradi golše. Za THC, ki je bil odkrit Zidar A in Golouh R pri tretji operaciji, ne moremo zanesljivo ugoto­viti, ali je primarni ali recidivni. Pri eni bolnici pa je prišlo do recidiva THC v brazgotini po · desestih letih. Od primarne biopsije smo dobili v preiskavo le 9 blokov z zelo piclo zajeto kapsulo tumorja. Ta primer in primer karcino­ma, ki bi ga po treh pregledanih preparatih lahko oznacili kot benignega, ce ne bi bili že prisotni zasevki, kažeta na to, da je za zanesljivo histološko diagnozo kljucnega pomena natan­cno vzorcenje in pregled cim vecjega dela kap­sule tumorja. Povprecna starost naših bolnikov z adenomi je bila 42 let. To ustreza podatkom iz literature. Povprecna starost 642 bolnikov, ki jih je zbral v svojem porocilu Grant, 19 je 47 let. V tej skupini je razmerje med ženskami in moškimi 3,7 : 1, medtem ko je v naši skupini benignih tumorjev razmerje 9 : l. V naši skupini adeno­mov izstopa tudi visok odstotek velikih tumor­jev. Povprecna velikost adenomov je 41 mm, vendar je kar 56 % tumorjev velikih 4 cm ali vec. V skupini 272 bolnikov, o katerih poroca Grant19 je bilo tako velikih tumorjev le 14 % . Kljub temu da smo dobili statisticno pomembno razliko med povprecno velikostjo malignih in benignih tumorjev pa zaradi visokega odstotka velikih tumorjev med benignimi ne moremo velikosti same upoštevati kot faktor, ki bi bi­stveno vplival na biološki potencial tumorja. To se sklada z mnenjem številnih drugih avtorjev, 1• 2, 13, 15 , 17 je pa v nasprotju z ekstremnim mne­njem Thompsona in Gundryja, 1• 2 da so vsi tumorji vecji od 2 cm potencialno maligni, saj je v naši skupini adenomov tumorjev vecjih od 2 cm kar 80%. Odstotek malignih tumorjev med vsemi THC se v literaturi mocno razlikuje. Avtorji porocajo 5%,16 17 o 13%,15• 18,3%,13 19%,2 26%,20 39 % 18 in 62,3 % 5. V naši skupini 86 THC je bilo 30 % malignih. Vendar se vsi tumorji, ki so histološko oznaceni kot karcinomi, ne obna­šajo tudi klinicno maligno. Carcangui s sod. 13 navaja med 28 bolniki s karcinomi najvišji od­stotek tistih s klinicno malignim potekom, t.j. 71,4 % . To po drugi strani pomeni, da je diag­noza "karcinom", ki temelji na kriterijih, objav­ljenih v njihovem clanku, 13 dovolj zanesljiva. V drugih porocilih ta odstotek znaša od 1415 pa do 501 • Pri naših bolnikih je imelo jasno maligni potek 45 % bolnikov, za 25 % bolnikov ni ustre­znih podatkov, 30 % bolnikov pa je še brez znakov bolezni povprecno 3 leta po primarnem zdravljenju. Iz zelo razlicnega odstotka malignih THC, ki se tudi klinicno obnašajo maligno, sklepamo, da obstaja ne le problem napacno negativnih, ampak tudi napacno pozitivnih diag­noz. Glede agresivnosti THC ni enotnega mnenja. Carcangiu in sod. 15 menijo, da gre za dosti agresivnejši tumor od obicajnega folikularnega karcinoma, ki poteka podobno kot inzularni karcinom. Gady Har-el4 meni, da gre za po­sebno skupino tumorjev zmerne stopnje malig­nosti. Flint in Loyd21 pa povzemata, da je potek bolezni primerljiv s tistim pri folikularnem kar­cinomu. Osamljeno je ostalo Gardnerjevo22 mnenje, da oksifilna sprememba celic zmanjša njihovo zmožnost za rast in je torej prognoza teh tumorjev ugodnejša. Zakljucki Velika vecina vseh THC je benignih. Na podlagi izkljucno histoloških kriterijev lahko z veliko zanesljivostjo razlikujemo med benignimi in ma­lignimi tumorji. Pogoja za to sta natancno vzor­cenje, ki naj zajame cim vecji del kapsule tumorja, in izkušen patolog. Ce so ti pogoji izpolnjeni, je tveganje, da oznacimo karcinom kot adenom, manjše od 1 % . Med benignimi tumorji in tistimi, ki so uvr­šceni med histološko neopredeljene, ni razlik v videzu in velikosti tumorja niti v starosti in spolu pacientov. Pri obeh skupinah smo opazo­vali klinicno benigni potek, vendar bo za do­koncno oceno potrebno daljše zasledovanje bo­lezni. Med benignimi in malignimi THC je stati­sticno pomembna razlika glede povprecne sta­rosti bolnikov in povprecne velikosti tumorjev. Kljub temu sama velikost tumorjev ni odlocilen faktor pri opredeljevanju malignosti in ostaja histološki prikaz invazije v žile in prek kapsule tumorja najpomembnejši kriterij, ki omogoca razlikovanje med benignimi in malignimi tumor­ji. Tumo,ji šcitnice, grajeni iz J-Iiirthlejevih celic Literatura l. Gonzalcs-Campora R, Herrero-Zapatero A, Lerma E, Sanchez F, Galera H. Hurthle celi and mitochondrion-rich celi tumors: a clinicopatholo­gic study. Cancer 1986; 57: 1154-63. 2. Bondcnson L, Bondenson A-G, Ljungbcrg O, Tibblin S. Oxyphil tumors of thc thyroid: follow­up of 42 surgical cases. Ann Surg 1981; 194: 677-9. 3. Rosai J, Carcangiu ML. Pathology of thyroid tumors: some reccnt and old qucstions. Hum Pathol 1984; 15: l008-12. 4. Har-el G, Hadar T, Segal K, Levy R, Sidi J. Hurthle celi carcinoma of the thyroid gland: a tumor of moderate malignancy. Cancer 1986; 57: 1613-7. 5. Thompson NW, Dunn EL, Batsakis JG, Ni­ shiyama RH. Hurthle celi lesions of the thyroid gland. Surg Gynec Obstet 1974; 139: 555-60. 6. Gundry SR, Burncy RE, Thompson NW, Lloyd R. Tota! thyroidectomy for Hurthle celi neoplasm of the thyroid. Arch Surg 1983; 118: 529-32. 7. Miller RH, Estrada R, Sneed WF, Mace ML. Hurthle celi tumors of the thyroid gland. Laryn­goscope 1983; 93: 884-8. 8. Johnson TL, Lloyd RV, Burney RE, Thompson NW. Hurthle celi thyroid tumors: an immunohi­stochemical study. Cancer 1987; 59: 107-12. 9. Chetty R. Hurthle celi neoplasms of the thyroid gland: an immunohistochemical study. Histopatho­logy 1990; 17: 368-70. lO. Flint A, Davenport RD, Lloyd RV, Beckwith AL, Thompson NW. Cytophotometric measure­ments of Hurthlc celi tumors of the thyroid gland. Cancer 1988; 61: 110-3. 11. EI-Naggar AK, Batsakis JG, Luna MA, Hickey RC. Hurthle celi tumors of the thyroid: a flow cytometric DNA analysis. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1988; 114: 520-1. 12. Hruban RH, Huvos AG, Traganos F, Reuter V, Lieberman PH, Melamed MR. Follicular neo­plasms of the thyroid in men older than 50 years of age: a DNA flow cytometric study. Am J Clin Pathol 1990; 94: 527-32. 13. Carcangiu ML, Bianchi S, Savino D, Voynick IM, Rosai J. Follicular Hurthle celi tumors of the thyroid gland. Cancer 1991; 68: 1944-53. 14. Grant CS, Barr D, Goellner JR, Hay ID. Benign Hurthle celi tumors of the thyroid: a diagnosis to be trusted? World J Surg 1988; 12: 488-95. 15. Arganini M, Behar R, Wu T-C et al. Hurthle celi tumors: a twenty-five-year experience. Surgery 1986; 100: 1108-15. 16. Gosain AK, Clark OH. Hurthle celi neoplasms: malignant potential. Arch Surg 1984; 119: 515-9. 17. Caplan RH, Abellera RM, Kisken WA. Hurthle celi tumors of the thyroid gland: a clinicopatholo­gic review and long-term follow-up. JAMA 1984; 251: 3114-7. 18. Gerken K, Nunez C, Broughan T, Esselstyn C, Sebek B. Clinical outcome of Hurthle celi tumors of the thyroid. Am J Ciin Pathol 1988; 90: 498. 19. Bruni F, Batsakis JG, Luna MA, Remmler D. Hurthle celi tumors of the thyroid gland. Am J Ciin Pathol 1987; 88: 528. 20. Rosen IB, Luk S, Katz I. Hurthlc celi tumor behavior: dilemma and resolution. Surgery 1985; 98: 777-83. 21. Flint A, Lloyd RV. Hurthle-cell neoplasms of the thyroid gland. Pathol Annu 1990; 25 Part 1: 37-52. 22. Gardner LW. Hurthle-cell tumors of the thyroid. Arch Pathol 1955; 59: 372-81. Radio! Oncol 1993; 27 Suppl 6: 100S--4S. Citomorfološka slika Hiirthelejevih tumorjev šcitnice Cytomorphology of Hiirthle cell thyroid tumours Ana Pogacnik, Marija Us-Krašovec, Ma1·ija Auersperg Onkološki inštitut, Ljubljana Izhodišce. Hiirthlejeve celice (HC) najdemo v šcitnici pri razlicni/z tumorskih in netumorskih procesih. Hiirtlzlejeve tum01je (HT) obicajno lahko locimo od netumorskih procesov, Hiirthlejeve adenome (HA) od karcinomov (HK) pa težko, tako iz histološkega vzorca kakor tudi iz vzorca aspiracijske biopsije s tanko iglo (ABT!). Material in metode. Za študijo so izbrali 19 histološko polljenih HA in 14 HK. Z retrogradno analizo vzorcev ABTI, barvanih po Giemsovi metodi, so skušali najti tiste m01fološke kriterije, po katerih bi lahko locili HA od HK. Rezultati. V vzorcih ABTI HA in HK so našli številne skupine in številne disociirane celice. Celice so bile poligonalnih oblik z obilno bazofilno citoplazmo. Jedra HA so bila majhna in okrogla; v 11/19 HA so videli posamezna jedra, ki so po velikosti zelo odstopala od ostalih jeder. Jedra HK so bila povprecno vecja od jeder HA, vcasih so bila nepravilni/z oblile Nukleoli so bili v obeh skupinah, vendar so bili vecji v HK. Fragmente strome, koloid in siderofage so videli v obeh tum01jih. Zakljucek. S študijo so potrdili, da po m01fologiji in urejanju celic iz vzorca ABTI ne moremo zanesljivo locevati HA od HK. Kljucne besede: Hiirthlejev tumor, aspiracijska biopsija, šcitnica Background. Hiirthle celi tumours (HT) are generally easy to differentiate from non-neoplastic lesions, but tlze distinction of benign from malignant tumours is difficult from both tissue and fine-needle aspiration biopsy (FNAB) samples. Material and methods. Thirty-three FNABs of thyroid nodules with a histologic diagnosis of HT (19 Hiirtlz/e celi adenomas -HA and 14 Hiirthle celi carcinomas -HC) were reviewed in order to define cytomoqJhological characteristics of both benign and malignant tumours. Results. The FNAB samples of HA and HC were generaliy very cellular: they contained grouped as weli as dispersed large monomorphic celi populations. Tlze cel/s were polygonal with abundant basoplzilic cytoplasm. The nuclei of HA were generally round mul small: in l l/l9 HA some nuclei displayed moderate to marked size variation. The nuclei of HC were larger Ihan those of HA, and sometimes of irregular shape. Nucleoli were presen/ in bat/z tumours, but were larger in HC. Fragments of s/roma, colioid and siderophages were presen/ in both tumours. Conclusions. Our study shows that cytomorphology alone is not sufficient for differentiation of benign from malignant HT. Key words: HUrthle celi tumour, aspiration biopsy, thyroid gland Uvod Htirthlejevi tumorji šcitnice so redke neopla­zme, ki jih sestavljajo velike celice z acidofilno citoplazmo. Imenujejo se po nemškem fiziologu Htirthleju, ki je leta 1894 opisal velike acido­filne celice v pasji šcitnici. 1 Že pred njim je te celice pri razlicnih laboratorijskih živalih opisal Naslov avtorice: dr. Ana Pogacnik, dr. med., Onkolo­ški inštitut, Zaloška 2, 61105 Ljubljana, Slovenija. Baber, vendar je napacno sklepal, da izvirajo iz interfolikularnih prostorov, da se selijo v folikle in da sodelujejo pri tvorbi koloida. Pri cloveku jih je prvi opisal Askanazy. Vrsto let je bilo sporno vprašanje, od kod te celice izvi­rajo, dokler ni prevladalo mnenje, da so to folikularne celice,2 kar so pozneje potrdili z imunocitokemicnimi reakcijami.3 Maloštevilne Htirthlejeve celice, ki jih nekateri imenujejo tudi Askanazyjeve celice ali onkociti, najdemo Citomo1fološka slika HUrthlejevih tummjev šcitnice lahko v normalni šcitnici. Pogosteje so pri žen­skah kot pri moških, in to po 50. letu starosti. Zato raziskovalci menijo, da je onkocitna tran­sfonnacija celic posledica vpliva endokrinih fak­torjev oziroma degenerativna sprememba tiroci­tov. 4 HC najdemo pri razlicnih boleznih, pri kronicnem tiroiditisu Hashimoto, tirotoksikozi, v strumah in seveda tudi v Hilrthlejevih tumor­jih. 5· 6 Hilrthlejeve neoplazme histološko obi­cajno lahko locimo od ne tumorskih procesov ,7 težko pa je razlikovati med benignimi in malig­nimi tumorji; razlikovanje sloni na indirektnih znakih malignosti, kot je invazija tumorskih celic v žile in tumorsko ovojnico. Prav zato iz vzorca aspiracijske biopsije s tanko iglo loceva­nje HT ni mogoca, saj citodiagnostika temelji samo na morfologiji celic in njihovem medseboj­nem odnosu v razmazu. Novejše metode, kot so dolocevanje kolicine DNA v jedrih, ugotavljanje proliferacijskega indeksa in morfometricne študije, nam do sedaj še niso omogocile zanesljivega razlikovanja med benignimi in malignimi tumorji.9-11 Namen naše študije je bil, da ob ponovnem pregledu citoloških preparatov podrobno anali­ziramo morfologijo celic, odnos med celicami in njihovo urejanje v HT ter skušamo najti diagnosticne kriterije, ki locijo adenome od karcinomov. Material in metode V retrospektivno analizo smo uvrstili 33 bolni­kov, ki so se v letih 1983-1992 zdravili na Onkološkem inštitutu v Ljubljani zaradi HT šcitnice. Pri 19 bolnikih je bila postavljena histološka diagnoza Hilrthlejev adenom in pri 14 Hilrthlejev karcinom. Od teh je 11 bolnikov imelo primarni HK šcitnice, 2 bolnika recidiv HK in ena bolnica metastazo HK v kljucnici, ki je bila odkrita pred primarnim tumorjem v šcitnici. ABTI smo izvajali rutinsko pred opera­cijo z iglami O. 7 mm v premeru in 10 ccm­brizgalkami za enkratno uporabo. Preparate smo suho fiksirali in barvali po Giemsovi meto­di. V citoloških preparatih smo analizirali razpo­reditev celic v razmazu, morfološke znacilnosti jeder in citoplazme, prisotnost ostalih elemen­tov v razmazih, to so koloid, stroma in vnetni elementi. Velikost jeder in drugih struktur smo ugotavljali primerjalno z velikostjo eritrocitov v istih razmazih. Rezultati Hiirthlejev adenom V 17 od 19 primerov HA smo z ABTI dobili obilo celic. Celice so ležale v neorganiziranih solidnih skupkih in disociirano. Velikost skupin je variirala od majhnih skupkov, v katerih celice niso imele trdnega stika med seboj, do velikih enoslojnih skupin celic in trodimenzionalno oblikovanih skupin, v katerih so bile celice naložene druga vrh druge v vec slojih. Le v 4 primerih smo poleg solidnih skupkov videli tudi celice, organizirane v folikle. Številne disocii­rane celice smo videli v 10/19 vzorcih. Citoplazma Hilrthlejevih celic je bila obilna, vecinoma ostro omejena, svetlo bazofilno in redkeje eozinofilno obarvana. Vecinoma je bila homogena. V citoplazmi smo pogosto videli izredno drobna zrnca in le v enem primeru groba bazofilna zrnca (slika 1). V treh od 19 primerov HA smo v citoplazmi celic videli koloidu podobno snov v obliki homogenih eozi­nofilnih struktur razlicnih oblik. Slika 1. Hiirlhlejev adenom, ABTI (Giemsa); celiee z obilno, ostro omejeno, homogeno, bazofilno obarvano citoplazmo; v citoplazmi so groba zrnca, vidna je nakazana anizonukleoza, (obj. 40x). Figure l. Hiirthle adenoma, FNAB (Giemsa); large cells with abundanl grey-blue cytoplasm and well defined borders; fine granularity, round nuclei, slight anisonucleosis ( obj. 40x). Pogacnik A in sod. Jedra celic v HA so bila praviloma enako velika in okrogla, opazna so bila le neznatna odstopanja v njihovi velikosti. Izrazito povecana posamezna jedra (2-3 x) pa smo videli v 11/19 vzorcev; v redkih celicah so bila mikrojedra. Praviloma je bila jedrna membrana gladka, le redko smo videli nepravilnosti jedrne površine; kromatinska struktura je bila v vecini vzorcev drobno zrnata. V 13 primerih smo ugotovili v vecini celicne populacije nukleole, ki so bili majhni, le v enem primeru veliki. Invaginacijo citoplazme v posamezna jedra smo videli v enem samem primeru. Poleg HC smo v razmazih našli tudi frag­mente strome. Vecinoma so bili to manjši frag­menti, le v 4 vzorcih smo z aspiracijo dobili velike celularne fragmente strome s kapilarami. Koloid je bil prisoten zunaj celic v 14/19 vzorcev v obliki bazofilno obarvanih homogenih krpa­stih struktur. Z aspiracijo smo vedno dobili tudi nekaj periferne krvi in vcasih eno-in vecjedrne siderofage. Hurthlejev karcinom Podobno kot pri HA smo z ABTI HK dobili v vecini (11/14) primerov obilo celic. Celice so ležale v razlicno velikih, solidnih neorganizira­nih skupinah, redko so tvorile folikle (2 prime­ra) in v 12/14 primerih smo poleg skupin opazo­vali disociirane celice. Citoplazma HC je bila obilna, vecinoma neo­stro omejena, homogeno bazofilno obarvana in le v posameznih primerih smo videli drobne granule v citoplazmi. Koloid v obliki eozinofilno obarvanih struktur smo opazili v 4/14 vzorcev. Jedra so bila vecja kot pri HA, pretežno okrogla in ovalna, nepravilnost jedrne površine je bila bolj izražena, anizonukleoza pa je bila izrazita le v 5/14 primerov. Vidna je bila groba kromatinska struktura. Nukleoli so bili v vseh vzorcih (slika 2). Fragmenti strome so bili majhni, sestavljeni iz kapilar in vezivnih jeder. Koloid je bil v 7 · vzorcih zunaj celic. Poleg krvi smo pri punkciji HK pogosto dobili tudi eno-in vecjedrne siderofage. Slika 2. Htirthlcjcv karcinom, ABTI (Gicmsa); sku­pina Htirthlcjcvih celic s povecanimi jedri, grobo kro­matinsko strukturo in vidnimi nuklcoli; citoplazma je neostro omejena (obj. 40 x). Figure 2. Htirthlc carcinoma, FNAB (Gicmsa); group of Htirthlc cclls with cnlargcd nuclci, coarsc chromatin and small nuclcoli, cytoplasm is ill dcfincd (obj. 40 x). Razpravljanje ABTI je sprejeta kot varna diagnosticna metoda v diagnostiki šcitnicnih bolezni, predvsem kadar je v rokah izkušenega citopatologa.5• 6• 12-14 Ne­katere procese in tumorje v šcitnici z ABTI lahko zanesljivo diferenciramo. Mednje spada­jo: kronicni tiroiditis Hashimoto, subakutni ti­roiditis De Qervain, papilarni, medularni in anaplasticni karcinom. Nasprotno pa predstav­ljajo folikularne neoplazme in HT trši oreh in je težko razlikovati oba tumorja od strume 17 kakor tudi benigne tumorje od malignih.15­Hiirthlejevi tumorji spadajo med tiste neopla­zme, pri katerih je veliko nasprotujocih si mnenj, tako glede same definicije neoplazme, biološkega poteka in ne nazadnje tudi glede 15• nacina zdravljenja. 2• 1s--2o Razlikovanje med adenomom in karcinomom ne upošteva cito­morfoloških znacilnosti, temvec sloni predvsem na histološki osnovi, tj. žilni in kapsulami inva­ziji celic. Še težja je zato odlocitev citopatologa, ki dobi v preiskavo celicni vzorec, v katerem nima teh osnovnih diferencialno diagnosticnih znacilnosti in je omejen samo na morfologijo celic in njihov medsebojni odnos v razmazu. Naša analiza ABTI 33 HT je pokazala, da med benignimi in malignimi tumorji ni jasnih razlik. Organizacija celic je podobna, celice tvorijo razlicno velike skupine in ležijo disocii­ Citomo,fološka slika Hiirtlzlejevih tum01jev šcitnice rane v razmazu. Kini v svoji študiji o HT ugotavlja, da HC ležijo v vzorcih ABTI pred­vsem disociirano in v manjših razrahljanih skup­kih. Z našo študijo smo potrdili, da to velja predvsem za karcinome, medtem ko smo pri adenomih videli tudi velike skupine celic, ki se nalagajo druga cez drugo. Morfološko so si HC pri adenomu in karcinomu zelo podobne in ni jasnih razlik med njima. Vendar pa smo opazili, da so v povprecju jedra in jedrca HK vecja od jeder in jedrc HA. Razen tega so jedra HA pravilno okroglo oblikovana, medtem ko so jedra HK nepravilnih oblik. Anizonukleoza je bolj izražena v adenomih (11/19) kot v karcino­mih (5/14). V vzorcih HA je bilo vec koloida kot v HC. Fragmenti strome so bili v obeh tipih tumorjev. Eno-in vecjedrni siderofagi se poja­vijo v tumorjih zaradi degenerativnih sprememb in starih krvavitev in zato niso specificni za noben tumorski proces. Vecinoma v HT ne najdemo limfocitov in drugih vnetnih elemen­tov. 7 Kljub neizrazitim razlikam v morfologiji med HA in HK smo v naši študijski skupini med enajstimi bolniki s primarnim tumorjem šcitnice pred operacijo pravilno diagnosticirali 9 karci­nomov. Pri 7/9 bolnikov smo diagnosticirali HK, pri enem folikularni in pri enem papilarni karcinom. Pri dveh bolnikih pa smo posumili na HK. Manj uspešni smo bili pri HA, kjer smo pri 4/19 bolnikov ugotovili, da gre za benigni proces, bodisi oksifilno transformacijo v strumi ali tumor HC, 13 krat smo posumili, da gre bodisi za HK ali folikularni ali papilarni karcinom, enkrat nismo dobili celic za diagnozo in pri eni bolnici smo napravili napacno pozi­tivno diagnozo HK. Pri tej bolnici so bile v razmazih številne celice v velikih skupinah in številne disociirane celice. Vidna je bila izrazita anizonukleoza z gigantskimi jedri, s številnimi mikrojedri (slika 3). V jedrih so bile vidne invaginacije citoplazme, ki so znacilne za papi­larni karcinom. V histološkem preparatu je bila prav tako vidna izrazita anizonukleoza, vendar brez invazije celic v kapsulo tumorja in v žile. Sklepamo lahko, da zanesljiva diferenciacija med benignim in malignim HT samo s citomor­fološke slike ni mogoca. Zato bodo potrebne Slika 3. Htirthlejev adenom, ABTI (Giemsa); celice z obilno eitoplazmo, vidna je izrazita anizonukleoza (1) in mikrojedra (2), (obj. 40 x). Figure 3. Htirthle adenoma, FNAB (Giemsa); large cells with abundant cytoplasm; marked anisonucleosis is seen (1), micronuclei (2), (obj. 40 x). nadaljnje študije, v katerih bomo citomorfolo­giji dodali instrumentalno morfometrijo, meri­tve DNA v jedrih in s kombinacijo vseh skušali najti diagnosticna merila za diferenciacijo HT. Literatura 1. Miller RH, Estrada R, Sneed WF, Mace ML. Htirthle celi tumors of the thyroid gland. Laryn­goscope 1983; 93: 884-8. 2. Rosen IB, Luk S, Katz l. Htirthle celi tumor behavior: dilemma and resolution. Surgery 1985; 98: 777-82. 3. Johnson TL, Lloyd RV, Burney RE, Thompson NW. Htirthle celi thyroid tumors: an immunohi­stochemical study. Cancer 1987; 59: 107-12. 4. Gardner LW. Htirtle-cell tumors of the thyroid. Are/z Pathol 1955; 59: 372-81. 5. Jayaram G, Marwaha RK, Gupta RK, Sharma SK. Cytomorphologic aspects of thyroiditis: a study of 51 eases with functional, immunologic and ultrasonographic data. Acta Cytol 1987; 31: 687-93. 6. Ravinsky E, Safneck JR. Differentiation of Hashi­moto's thyroiditis from thyroid neoplasms in fine needle aspirates. Acta Cytol 1988; 32: 854-61. 7. Kini SR, Miller JM, Hamburger JI. Cytopathology of Htirthle celi lesions of the thyroid gland by fine needle aspiration. Acta Cytol 1981; 25: 647-52. 8. Rosai J. Surgical pathology. 7th ed. St.Louis: C.V.Mosby Co, 1989: 391-447. 9. Bondeson L, Azavedo E, Bondeson A-G, Casper­sson T, Ljungberg O. Nuclear DNA content and behavior of oxyphil thyroid tumors. Cancer 1986; 58: 672-5. Pogacnik A in sod. 10. Ryan JJ, Hay ID, Grant CS, Rainwater LM, Farrow GM, Goellner JR. Flow cytometric DNA measurements in benign and malignant Hlirthlc celi tumors of the thyroid. World J Surg 1988; 12: 482-7. 11. Flint A, Davenport RD, Lloyd RV, Beckwith AL, Thompson NW. Cytophotometric measure­ments of Hlirthle celi tumors of the thyroid gland: correlation with pathologic features and clinical behavior. Cancer 1988; 61: 110-3. 12. Harsoulis P, Leontsini M, Economou A, Gerasi­midis T, Smbarounis C. Fine needle aspiration biopsy cytology in the diagnosis of thyroid cancer: comparative study of 213 operated patients. Br J Surg 1986; 73: 461-4. 13. Hawkins F, Bellido D, Berna! C et al. Fine needle aspiration biopsy in the diagnosis of thyroid cancer and thyroid disease. Cancer 1987; 59: 1206-9. 14. Bisi H, Asato de Camargo RY, Longatto Filho A. Role of fine-needle aspiration cytology in the management of thyroid nodules: review of expe­rience with 1,925 cases. Diagn Cytopatho/ 1992; 8: 504-10. 15. Lowhagen T, Wilems J-S, Lundell G, Sundblad R, Granberg P-0. Aspiration biopsy cytology in diagnosis of thyroid cancer. Wor/d J Surg 1981; 5: 61-73. 16. Thranov I, Francis D, Olsen J. Intranuclear cyto­plasmic invaginations in a Hlirthlc-cell carcinoma of the thyroid. Acta Cytol 1983; 27: 341-4. 17. Chen KTK. Fine-needle aspiration cytology of papillary Hlirthle-cell tumors of thyroid: a rcport of threc cases. Diagn Cytopathol 1991; 7: 53-6. 18. Orell SR, Stcrret GF, Waltcrs MN, Whitaker D. Manual and atlas of fine needle aspiration cytology. 2nd cd.Edinburgh: Churchill Livingstone, 1992: 96-128. 19. Thompson NW, Dunn EL, Batsakis JG, Nis­hiyama RH. Hlirthle celi lesions of the thyroid gland. Surg Gynec Obstet 1974; 139: 555-60. 20. Caplan RH, Abellera M, Kisken WA. Hlirthle celi tumors of the thyroid gland. JAMA 1984; 251: 3114-7. 21. Arganini M, Behar R, Wu T-C et al. Hlirthle celi tumors: a twenty-fivc-year expcrience. Surgery 1986; 100: 1108-15. Radio! Oncol 1993; 27 Suppl 6: 105S-9S. Svetlocelicni tumorji šcitnice Clear cell tumours of the thyroid gland Matej Bracko in Rastko Golouh Onkološki inštitut, Ljubljana Izhodišca. Svetlocelicni tummji šcitnice so zelo redki, zato je njihov biološki potencial težko opredeliti; težko jih je tudi razlikovati od metastatskih tummjev, zlasti ledvicnega karcinoma. Metode. ,.est benigni/z in dva maligna svetlocelicna tumo,ja, ki so jih avto,ji našli med vec kot 1700 biopsijami šcitnice, so analizirali histokemicno, imunohistokemicno in dva primera elektronsko mikroskopsko ter spremljali njihov potek. Rezultati in zakljucki. V nobenem od tumo1jev niso našli intracelularnega mucina, glikogen pa so dokazali le v celicah obe/z karcinomov. Elektronska mikroskopija je pri dve/z benignih tum01jilz pokazala kopicenje z membrano obdanih citoplazemskih vezikul. Imunohistokemicna reakcija na tiroglobulin je bila v vseh primerih pozitivna. Medtem ko sta obe bolnici s karcinomom umrli zaradi metastaz, je bil potek tummjev brez kapsularne ali vaskularne invazije benigen. Ugotovitve avt01jev so v skladu s sodobnim mnenjem, da svetlocelicni tumorji ne predstavljajo enotne entitete, temvec da lahko pride do svetlocelicne spremembe v vseh vrstah malignih in benignih šcitnicnih twno,jev. Histokemija in elektronska mikroskopija sta sicer koristni metodi za pojasnitev mehanizma nastanka svetlih celic, za razlocevanje od metastatskih tumo1jev pa je najpomembnejša in najbolj uporabna imunohistokemija. Kljucne besede: šcitnica; neoplazme; svetlocelicni tumorji Background. Due to their rarity, the biological potential of clear celi tumours of the thyroid is difficult to assess; their distinction from metastatic tumours, especially re,za/ celi carcinoma, may also be difficult. Methods. Six benign and two malignant clear celi tumours, which were retrieved from more Ihan 1700 surgical tlzyroid specimens, were examined by lzistochemistry, immunohistochemistry and, in two cases, by electron microscopy. Results and conclusions. Whereas intracellular mucin was absent in ali tumours, the two carcinomas showed intracellular glycogen deposition. Electron microscopy, which was pe,:formed in two benign tumours, revealed tlze presence of membrane bound cytoplasmic vesicles. Ali tumours were immunoreactive for thyroglobulin. Whereas both patients with carcinoma died of metastatic disease, the tumours without capsular or vascular invasion f ollowed a benign course. These findings are in keeping with the current view that clear cell tumours do not form a special category but are rather a consequence of clear cell change which may occur in any type of benign or malignant thyroid tumours. Whereas histochemistry and electron microscopy are of help in elucidating the mechanism of clear celi change, immunohistochemistry remains the most poten/ tool for distinguishing tlzese twnours from metastatic lesions. Key words: Thyroid gland; neoplasms; clear celi Uvod Svetlocelicna transformacija, za katero je v ru­tinski svetlobni mikroskopiji znacilno pojavlja­nje celic s svetlo ali opticno prazno citoplazmo, Naslov avtorja: Matej Bracko, dr. med., Onkološki inštitut, Oddelek za patologijo, Zaloška 2, 61105 Ljub­ljana, Slovenija. pri bolezenskih dogajanjih v šcitnici ni pogosta in šcitnicni tumorji, grajeni v glavnem iz svetlih 3 celic, so zelo redki. 1-Zaradi njihove redkosti je biološki potencial teh tumorjev težko oprede­liti, pomembni pa so tudi zato, ker jih je težko razlocevati od drugih svetlocelicnih tumorjev, npr. tumorjev obšcitnic ali metastatskega svetlo­celicnega ledvicnega karcinoma. Bracko M in Golouh R Material in metode Pri pregledu mikroskopskih izvidov oziroma histoloških diagnoz biopsijskih vzorcev šcitnic, ki so bili pregledani na oddelku za patologijo Onkološkega inštituta v Ljubljani v zadnjih dvajsetih letih, smo našli 13 lezij, pri katerih je bila omenjena svetlocelicna sprememba. Pri po­novnem pregledu preparatov smo izlocili 5 pri­merov ( 4 papilarne karcinome in 1 mikstofoli­kularno strumo), pri katerih so svetle celice predstavljale manj kot 50 % lezije. Preostalih 8 folikularnih tumorjev, ki tvorijo osnovo naše študije, smo na osnovi morfoloških kriterijev (prisotnost kapsularne ali vaskularne invazije) klasificirali kot benigne (6 primerov) ali maligne (2 primera). V vseh primerih smo dodatne parafinske rezine za dokaz prisotnosti glikogena barvali po metodi PAS s predhodno inkubacijo z diastazo in brez nje, za dokaz sluzi pa smo uporabili barvanje po Kreybergu. Za imunohi­stokemicni prikaz tiroglobulina smo uporabljali metodo avidin-biotin-peroksidaznega komplek­sa; poliklonski primarni antiserum (Dako, Ko­penhagen) proti tiroglobulinu smo redcili v raz­merju 1:8000. Dva primera, od katerih je bil eden že podrobno opisan,4 sta bila analizirana z elektronskim mikroskopom. Rezultati Klinicne znacilnosti in potek Vsi bolniki s svetlocelicnimi tumorji so bili ženskega spola; starost bolnic z benignimi tu­morji je bila od 25 do 49 let, bolnici s karcino­mom pa sta bili stari 57 oziroma 59 let. Dva benigna tumorja sta bila slucajno odkrita v šcitnicah, ki sta bili odstranjeni zaradi papilar­nega karcinoma oziroma zaradi kronicnega gra­nulomskega vnetja, v drugih štirih primerih pa je šlo za zatrdline v šcitnici, katerih trajanje je po navedbah bolnic znašalo od 4 mesecev do 8 let. Vse bolnice so bile evtiroticne, scintigrafsko pa so bili nodusi hladni. Pet bolnic smo sprem­ljali dlje kot tri leta ( 47 do 127 mesecev) po operaciji; pri nobeni se bolezen ni ponovila. Bolnici s karcinomom sta imeli povecano šcitnico in težave pri požiranju, pri obeh so simptomi trajali vec mesecev. Prva bolnica, pri kateri so bile pljucne metastaze prisotne že ob diagnozi, je umrla po 6 mesecih, druga, pri kateri so se pojavile pljucne metastaze po 16 mesecih, pa 2 leti po operaciji. Patološke znacilnosti Benigni tumorji so merili v najvecjem premeru od 8 do 42 mm, vsi so bili inkapsulirani in na prerezu grajeni iz mesnatega sivorožnatega ali sivorjavkastega tkiva. Mikroskopsko so bili gra­jeni iz razlicno velikih celic s svetlo citoplazmo, ki pa ni bila opticno prazna, temvec obicajno drobno vakuolizirana in nežno eozinofilno gra­nulirana. V 4 tumorjih so bile redke prehodne oblike celic, v katerih je svetlocelicna spre­memba zajemala le del citoplazme, ki je bila sicer oksifilno transformirana. Jedra, ki so le­žala vecinoma centralno, so bila pretežno drob­na, unimorfna in brez atipij, le v dveh tumorjih so bile redke celice z velikimi hiperkromatskimi jedri. Celice so se urejale v razlicno velike, s koloidom izpolnjene folikle, v posameznih po­drocjih, ki so v nekaterih primerih zajemala skoraj celoten tumor, pa tudi v trabekule in skoraj solidne otocke s komaj vidno centralno svetlino (slika 1). Glikogena ali mucina s histo- Slika l. Svctlocelicni adenom, grajen v glavnem iz razlicno velikih foliklov (HE, 200x). Figure l. Clear celi adenoma composcd predominantly of follicles of different size (H&E, x200). kemicnimi metodami nismo odkrili. Tiroglobu­lin smo imunohistokemicno prikazali v vseh primerih, vendar je bila pozitivna reakcija dosti­ Svetlocelicni tumo,ji šcitnice krat izražena predvsem v koloidu in le v zelo redkih tumorskih celicah (slika 2). V obeh primerih, ki sta bila analizirana z elektronskim mikroskopom, so bile spremembe podobne: citoplazma je bila izpolnjena s številnimi veliki­mi, z membrano obdanimi praznimi vezikulami, ki so bile najverjetneje posledica dilatacije in degeneracije endoplazemskega retikuluma. Pri karcinomih je šlo makroskopsko v prvem primeru za solitaren tumor premera 50 mm, v drugem pa za multifokalno rast do 25 mm velikih nodusov in že makroskopsko jasno inva­zijo v velike žile. Mikroskopsko je šlo v obeh primerih za slabo diferenciran folikularni karci­nom s pretežno solidnim vzorcem rasti in le fokalno tvorbo foliklov (slika 3). V prvem, ki je bil grajen iz razmeroma unimorfnih celic z vodeno svetlo, ponekod vakuolizirano citopla­zmo, je bila prisotna tudi anaplasticna vretena­stocelicna komponenta, v drugem, ki je bil odstranjen po predoperativni kemoterapiji, pa je bil prisoten izrazitejši pleom01fizem. V celi- Slika 2. Imunohistokemicni prikaz tiroglobulina v ko­loidu foliklov in v citoplazmi redkih celic (avidin-bio­tin, 400x). Figure 2. lmmunohistochemical stain shows thyroglo­bulin in the colloid and in the cytoplasm of occasional cells (avidin-biotin, x400). cah obeh karcinomov smo histokemicno doka­zali glikogen, ne pa mucina. Imunohistoke­micna reakcija na tiroglobulin je bila pozitivna v obeh tumorjih, vendar predvsem v podrocjih brez svetlocelicne spremembe. Slika 3. Svctlocclicni karcinom, grajen pretežno iz solidnih otockov tumorskih celic (HE; 200x). Figure 3. Clear celi carcinoma composcd predominan­tly of solid nests of tumor cclls (H&E, x200). Razpravljanje Primarni šcitnicni tumorji, grajeni pretežno iz svetlih celic, niso pogosti. Tudi po naših izku­šnjah so zelo redki, saj smo v naši dvajsetletni kazuistiki, ki obsega preko 1700 biopsij šcitnic, identificirali le 8 svetlocelicnih tumorjev. O njihovi redkosti prica tudi dejstvo, da najdemo 2 v medicinski literaturi razen redkih izjem1 • le prikaze posameznih primerov ali manjših serij. Medtem ko v starejši literaturi še lahko zasle­dimo mnenje, da predstavljajo svetlocelicni tu­morji posebno entiteto ali podzvrst folikularnih karcinomov, 5 danes prevladuje prepricanje, da predstavlja svetlocelicna transformacija le se­kundaren pojav, do katerega lahko pride v vseh tipih šcitnicnih tumorjev.6 Tako je bilo v seriji 38 svetlocelicnih tumorjev, ki jih je opisala Carcangiu s sodelavci, 1 zajetih 10 od 200 tumor­jev Hi.irthlejevih celic, 17 od 1000 folikularnih tumorjev, 7 od 400 papilarnih karcinomov in 4 od 70 anapla.ticnih karcinomov šcitnice. Opi­sana je tudi redka svetlocelicna varianta medu­larnega karcinoma.7 Svetlocelicna sprememba naj bi bila po mnenju nekaterih razmeroma pogosta v tumorjih Hi.irthlejevih celic;1 tudi v naši seriji smo našli kar v 4 tumorjih prehodne oblike celic z znacilnostmi svetlih in oksifilno transformiranih celic. Opisi benignih svetlocelicnih tumorjev šcit­ 38 nice so redki, 1• • v medicinski literaturi, zlasti Bracko M in Golouh R starejši, prevladujejo opisi svetlocelicnih karci­nomov, kar ustvarja zmoten vtis, da so skoraj vsi svetlocelicni tumorji šcitnice maligni. Ceprav je število naših spremljanih primerov majhno, se naše ugotovitve skladajo z izsledki drugih avtorjev, ki ugotavljajo, da je biološki potek svetlocelicnih tumorjev šcitnice brez transkap­sularne ali vaskularne invazije benigen in jih lahko zato uvrstimo v kategorijo adenomov.1 Mehanizmi, ki privedejo do svetlocelicne transformacije tumorjev šcitnice in ki jih najbo­lje opredelimo s histokemicnimi preiskavami in elektronsko mikroskopijo, so razlicni: lahko 2• 9• 10 2 gre za kopicenje glikogena, 1• mašcob1 • • LI, 12 ali koloidnih vakuol,13 ali pa za dilatacijo oziroma vezikularno degeneracijo mitohondri­ 1415 4 jev1 · • ali endoplazemskega retikuluma. 3• • 1 6 Medtem ko so svetle celice z znacilno nežno granulirano citoplazmo v folikularnih in Hilrt­hlejevih adenomih in dobro diferenciranih kar­cinomih najpogosteje posledica vezikularne spremembe citoplazemskih organelov, je v slabo diferenciranih, anaplasticnih in papilarnih karcinomih svetlocelicna sprememba pogosteje posledica akumulacije glikogena. l. 6 V redkih primerih je osnova svetlocelicne spremembe kopicenje mašcob v folikularnih celicah. Ta pojav, ki je opisan tako v benignih11 • 12 kot v malignih2 folikularnih tumorjih, je treba lociti od t. i. adenolipoma, v katerem se zrele maš­cobne celice pojavljajo v stromi tumorja. 17 Ceprav ne gre za svetlocelicne tumorje v ožjem pomenu besede, je treba na tem mestu omeniti še t. i. pecatnocelicne tumorje šcitnice. Nastanek pecatnicam oziroma lipoblastom po­dobnih celic z deformiranimi in na periferijo celic potisnjenimi jedri je posledica tvorbe intra­citoplazemskih vakuol. Ceprav se vsebina va­kuol vcasih pozitivno obarva s histokemicnimi metodami za dokaz mucina, 18 v teh primerih verjetno ne gre za resnicno produkcijo mucina, temvec le za reakcijo na razlicne ogljikove hidrate, ki jih vsebujeta tiroglobulin oziroma koloid.19 Z imunohistokemijo so namrec v va­kuolah dokazali tiroglobulin, elektronska mi­kroskopija pa je pokazala, da gre za intracito­plazemske folikularne svetline z mikrovilusi, kar kaže, da je nastanek teh celic verjetno v zvezi z zavrto folikulogenezo.20 V diferencialni diagnozi primarnih svetloce­licnih tumorjev šcitnice je najpomembnejši me­tastatski ledvicni karcinom. Ceprav je med me­tastatskimi lezijami šcitnice, ki se klinicno ma­nifestirajo, ledvicni karcinom najpogostejši, gre za izredno redek pojav, saj znaša po podatkih v literaturi incidenca vseh metastatskih tumor­ 21 jev v kirurških vzorcih šcitnice le 0.07 % . Histokemija in elektronska mikroskopija lahko le redkokdaj pojasnita, ali gre za primarni ali sekundarni svetlocelicni tumor šcitnice, izredno pomemben pa je v diferencialni diagnostiki imunohistokemicni dokaz tiroglobulina.22 Pri interpretaciji imunohistokemicnih rezultatov pa se je treba zavedati dveh omejitev. V primarnih svetlocelicnih tumorjih šcitnice je pozitivna reakcija na tiroglobulin dostikrat vidna le v redkih celicah, kar lahko ob neprimernem vzor­cenju privede do lažno negativnih rezultatov,1· 23 po drugi strani pa je treba upoštevati možnost lažno pozitivnega rezultata, do katerega lahko pride zaradi tega, ker lahko celice metastat­skega tumorja fagocitirajo tiroglobulin, ki se sprošca iz ortotopnih folikularnih celic, ujetih v tumor. 1• 24 Kljub naštetim omejitvam ostaja imunohistokemicna preiskava najpomembnejša metoda pri razlocevanju med primarnimi in sekundarnimi svetlocelicnimi tumorji šcitnice. Literatura l. Carcangiu ML, Sibley RK, Rosai J. Clear cell change in primary thyroid tumors. A study of 38 cases. Am J Surg Pathol 1985; 9: 705-22. 2. Schri:ider S, Bi:icker W. Clcar-cell carcinomas of thyroid gland: A clinicopathological study of 13 cases. Histopathology 1986; 10: 75-89. 3. Stoll W, Lietz H. Zur Kcnntnis und Problematik des hellzclligcn Adcnomes in dcr Schilddriise. Virchows Arch (Pathol Anat) 1973; 361: 163-73. 4. Sobe! HJ, Lamovec J, Us-Krašovec M, Žitnik V. Bcnign clcar celi thyroid tumor with "baloon ccll" change. Evidence suggcsting its pathogenesis. Ul­trastruct Pathol (v tisku). 5. Meissner WA, Warrcn S. Tumors of thc thyroid gland. In: Atlas of tumor pathology, second series, fascicle 4. Washington: Armed Forces Institute of Pathology, 1969: 93-4. 6. Rosai J. Ackerman's surgical pathology, 7th ed. St. Louis: V.C.Mosby, 1989: 422-2. Svetloceli<'11i tumo,ji šcitnice 7. Landon G, Ordoficz NG. Clear celi variant of mcdullary carcinoma of thc thyroid. Hum Pathol 1985; 16: 844-7. 8. Chan KTK. Clcar celi follicular adcnoma of thc thyroid. J Surg Oncol 1987; 34: 170-1. 9. Fisher ER, Kirn WS. Primary clcar celi thyroid carcinoma with squamous fcaturcs. Cancer 1977; 39: 2497-502. 10. Valenta LJ, Michcl-Bcchct M. Elcctron micro­scopy of clcar celi thyroid carcinoma. Arch Pathol Lab Med 1977; 101: 140-4. 11. Schri.idcr S, Hiissclrnann H, Bi.ickcr W. Lipid-rich celi adenoma of thc thyroid gland. Rcport of a pcculiar thyroid tumour. Virchows Arch (Pathol Anat) 1984; 404: 105-8. 12. Toth K, Peter I, Kremrner T, Sugar J. Lipid-rich celi thyroid adcnoma: histopathology with compa­rative lipid analysis. Virchows Arch (A) 1990; 417: 273-6. 13. Variakojis D, Gctz ML, Paloyan E, Straus FH. Papillary clcar celi carcinoma of the thyroid gland. Hum Pathol 1975; 6: 384-9. 14. Dickcrsin GR, Vickcry AL, Smith SB. Papillary carcinoma of thyroicl, oxyphylic celi typc, "clcar celi" variant: a light-ancl clcctron-rnicroscopic stucly. Am J Surg Pathol 1980; 4: 501-9. 15. Ncsland JM, Sobrinho-Simocs M, Holm R, Sam­baclc MC, Johannncscn JV. Hurthle-ccll lcsions of the thyroid: A combined study using transmis­sion clcctron microscopy, scanning clectron mi­croscopy and immunocytochcmistry. Ultrastruct Patho/ 1985; 8: 269-90. 16. Ishimaru Y, Fukuda S, Kurano R, Miura K, Tajiri J, Maecla K. Follicular thyroid carcinoma with clcar celi changc showing unususal ultrastructural featurcs. Am J Surg Patlwl 1988; 12: 240-6. 17. Schri.idcr S, Bi.ickcr W, Hiisschnann H. Adcnoli­porna (thyroliporna) of the thyroid glancl. Report of two cascs and revicw of thc literature. Virchows Are/z (Pathol Anat) 1984; 404: 99-103. 18. Mcndelsohn G. Signet ring-simulating microfolli­cular adcnoma of the thyroid. Am J Surg Pat/zof [984; 7: 705-8. 19. Rigaud C, Bogomoletz WV. "Mucin sccrcting" and "rnucinous" primary thyroid carcinomas: Pit­falls in rnucin histochcmistry applied to thyroid tumors. J Ciin Pathol 1987; 40: 890-5. 20. Schri.idcr S, Bi.ickcr W. Signct-ring-ccll thyroid turnors. Folliclc celi turnors with arrcst of follicu­logcnesis. Am J Surg Pathol 1985; 9: 619-29. 21. Grccn LK, Ro JY, Mackay B, Ayala AG, Luna MA. Rena! celi carcinoma rnctastatic to the thy­roid. Cancer 1989; 63: 1810-5. 22. Civantos F, Alborcs-Saavcclra J, Nadji M, Moralcs AR. Clcar celi variant of thyroid carcinoma. Am J Surg Pathol 1984; 8: 187-92. 23. Harach HR, Fransilla KD. Thyroglobulin in folli­cular thyroicl carcinoma: Rclationship to thc dc­grcc of diffcrcntiation and celi type. Histopatho­logy 1988; 13: 43-54. 24. Dayal Y, Ucci AA, Safaii H, Pohl D. Thyroglobu­lin and clear ccll tumors. Am J Surg Pathol 1986; 10: 70-2. Radio/ Oncol 1993; 27 Suppl 6: l 10S-4S. Aspiracijska biopsija v diagnostiki anaplasticnega karcinoma šcitnice Aspiration biopsy in diagnosis of anaplastic thyroid carcmoma Marija Us-Krašovec,1 Marija Auersperg,1 Rastko Golouh, 1 Ljudmila Oblak-Ruparcic, 1 Nikola Bešic, 1 frena Hocevar-Boltežar2 1 CJnkološki inštitut, Ljubljana 2 Klinika za otorinolaringologijo in cervikofacialno kirurgijo, KC Ljubljana Izhodišca: Anaplasticni karcinom je najbolj maligna oblika karcinoma šcitnice. Hitra, agresivna rast z zgodnjo infiltracijo v oko/na tkiva omejuje kirurško biopsijo. Zato za mikroskopsko preiskavo uporabimo namesto kirurške aspiracijsko biopsijo. Metode: Vzorec za mikroskopsko preiskavo so odvzeli s tanko iglo (zunanji premer 0,6-0,8 mm) pri J 13 od 137 bolnikov z anaplasticnim karcinomom šcitnice, ki so se zdravili na Onkološkem inštitutu v letih od 1972 do 1992 s sumom na anaplasticni karcinom. Iz aspirata so naredili razmaze, ki so jih barvali po predhodni fiksaciji po metodi Giemsa, vcasih tudi po metodi Papanicolaoua. Fenotip tumorskih celic so v 25 primerih skušali dokazati z imunocitokemicnimi rekacijami. Rezultati: Z aspiracijsko biopsijo so pri 107 od JJ3 bolnikov (94,7%) diagnosticirali maligni tumor in ga pri 90 (84,l %) opredelili kot anaplasticni karcinom šcitnice. V razmazih anaplasticnega karcinoma so ugotovili tri mo,fološke vzorce: pleomo1fnocelicni, okroglocelicni in vretenastocelicni. Zakljucek: Aspiracijska biopsija je zanesljiva, prakticna in varna metoda. Pri vec kot 90 % bolnikov z anaplasticnim karcinomom šcitnice prihrani kirurško biopsijo in omogoci, da bolnika pricnemo takoj zdraviti. Kljucne besede: šcitnica, anaplasticni karcinom, diagnostika, aspiracijska biopsija Background: Anaplastic carcinoma is the most malignant thyroid tumour. lts rapid and aggressive growth with early invasion of the surrounding structures makes surgical biopsy diffzcult. Fine needle aspiration biopsy is a method of choice in .rnclz patients. Methods: Fine needle aspiration biopsy was pe1formed in 113 out of 137 patients with anaplastic carcinoma treated at the Institute of Oncology between 1972-1992. The aspirated material was smeared, fixed and stained according to Giemsa and Papanicolaou methods. In 25 cases celi phenotype was evaluated immuncytochemically. Results: The diagnosis of malignant twnour was stated in 107 out of 113 patients (94. 7%) and anaplastic carcinoma was diagnosed in 90 patients (84.1 %). The different cel! patterns were observed in smears: pleomoq,hic, round and spindle shaped. Conclusions: Fine needle aspiration biopsy is a reliable, practical and saje diagnostic method. Its use may substitute far surgical biopsy in over 90 % of patients with anaplastic carcinoma of the thyroid thus enabling immediate treatment of the patient. Key words: thyroid, anaplastic carcinoma, diagnosis, aspiration biopsy Uvod Anaplasticni karcinom šcitnice (AKŠ) uvršcamo med najbolj maligne cloveške tumorje. Tumor raste hitro, agresivno, zgodaj infiltrira okolna Naslov avtorice: Prof. dr. Marija Us-Krašovec, Onko­loški inštitut, Zaloška 2, 61105 Ljubljana. tkiva in organe, kljub zdravljenju je petletno preživetje manjše od 1 % .1 Bolezen ni pogosta. Med malignimi tumorji šcitnice, ki predstavljajo okoli 1 % vseh malignih tumorjev,· je delež AKŠ 5-17%.2-5 AKŠ ima znacilno klinicno sliko. Bolniki, med katerimi je vec žensk, so praviloma starejši od 50 let. Okoli 60-80 % bolnikov navaja v Aspiracijska biopsija v diagnostiki anaplasticnega karcinoma šcitnice 11 l anamnezi nenadno in naglo rast vec let trajajoce golše, drugi pa naglo rast poprej normalne šcitnice. Tumor je cvrst, fiksiran, zajema vecji del šcitnice ali vso šcitnico. Zaradi infiltrativne rasti so v ospredju lokalni, tako imenovani simptomi 3 D: disfagija, dispneja in disfonija. 6 Tumor je vecinoma neoperabilen. Mikroskop­sko diagnozo AKŠ postavimo z aspiracijsko biopsijo (AB), ki ne obremenjuje bolnika. Obe­nem se izognemo možnim zapletom diagno­sticne kirurške biopsije. V prispevku analizi­ramo naše izkušnje s citopatološko diagnozo AKŠ. Material in metode V obdobju 1972-1992 smo v citopatološkem laboratoriju Onkološkega inštituta v Ljubljani pregledali vzorce AB 113 bolnikov z AKŠ, ki so se zdravili na našem inštitutu. AB smo opravili s tanko iglo z zunanjim premerom 0,6-0,8 mm in 10 ccm brizgalko. Razmaze vzorcev smo fiksirali suho na zraku in jih barvali po metodi Giemsa. V nekaterih primerih smo del preparatov fiksirali mokro v mešanici etanol-etra ali po fiksativu Delaunaya in jih barvali po metodi Papanicolaoua. Fenotip malignih celic smo poskušali opredeliti pri 25 bolnikih s protitelesom TG 20, TG 12 (Stanta, Trst) in pri 3 bolnikih z imunoreakcijo na citokeratin (Dako Copenhagen) z uporabo avidin-biotinske tehnike. Vzorci štirih bolnikov z AKŠ niso vkljuceni v obdelavo, ker so izgub­ljeni. Pri 67 od 113 bolnikov (53,9 % ) je bila bole­zen kasneje potrjena tudi z mikroskopsko pre­iskavo tkivnega vzorca: pri 17 bolnikih (25,3 % ) pred zdravljenjem, pri 28 (41,8 % ) po predhod­nem zdravljenju s citostatiki in/ali obsevanjem in pri 22 bolnikih ob avtopsiji (32,8 % ) . Rezultati Pri 3 od 113 bolnikov (2,7 % ) z AB nismo dobili ustreznega vzorca za mikroskopsko prei­skavo, pri 3 bolnikih (2,7 % ) diagnoza ni bila dokoncna, postavljen je bil samo sum na ma­ligni proces, pri 107 bolnikih (94,7 % ) pa smo diagnosticirali maligni tumor. Pri 6 od 107 bol­nikov (5,6 % ) malignega procesa nismo mogli natancneje opredeliti, pri 2 (1,9 % ) nismo mogli zanesljivo diferencirati med AKŠ in malignim tumorjem mehkih tkiv, pri enem bolniku pa med AKŠ in medularnim karcinomom, pri 2 bolnikih (1,9 % ) smo opredelili tumor kot slabo diferenciran epidermoidni karcinom, pri 6 (5,6 % ) kot slabo diferenciran organoidni karci­nom in pri 90 (84,1 %) kot AKŠ. Imunoreak­tivne celice na tiroglobulin smo našli v 9 od 25 (36,0 % ) testiranih tumorjev, imunoreakcija na keratin pa je bila pozitivna pri 2 od 3 testiranih vzorcev. Morfološki vzorec AKŠ AKŠ ima v razmazih AB, barvanih po metodi Giemsa, tri dokaj izrazite morfološke vzorce (slika 1, 2, 3): 1. pleomorfno-celicni (PC), sestavljen in okroglih, vretenastih in poligonal­nih celic, 2. okroglocelicni (OC) in 3. vretena­stocelicni (VC). V naši seriji je bil najbolj pogost vzorec PC s 44 primeri, vzorcev OC je bilo 31, VC 7, pri 15 vzorcih pa so v razmazu prevladovale celice slabo diferenciranega orga­noidnega karcinoma. Mikroskopska slika morfoloških vzorcev, zla­sti prvih dveh, je zelo pestra. Celice so v glavnem disociirane, vcasih v neorganiziranih grucah ali ob fragmentih kapilar. Maligne celice Slika l. Anaplasticni karcinom šcitnice. Pleomorfni vzorec. Preparat št. 1865/89, aspiracijska biopsija, Giemsa, originalna pov. 25 x 4. Figure l. Anaplastic thyroid carcinoma. Pleomorphic pattcrn. Slidc No. 1865/89, aspiration biobiopsy, Gicmsa, orig. magnif. 25 x 4. Us-Krašovec M in sod. Slika 3. Anaplasticni karcinom šcitnice, vrctcnastocc­licni vzorec. Preparat št. 6866/85, aspiracijska biopsija, Gicmsa, originalna pov. 25 x 4. Figure 3. Anaplastic thyroid carcinoma, spindlc celi pattcrn. Slidc No. 6866/85, aspiration biopsy, Gicmsa, orig. magnif. 25 x 4. so razlicno velike, od celic pritlikavk do gigant­skih, eno-in vecjcdrnih tumorskih velikank. Jedra so velika, okrogla, ovalna, nepravilna, vcasih bizarna. Pogosto najdemo maligne celice s številnimi mikrojedri. Kromatin je pomnožen in grob ali pa je fino zrnat in enakomerno razporejen po vsem jedru. Nukleoli so poveca­ni, vcasih gigantski ali pa multipli. V vecini vzorcev so mitoze. Zanimivo je, da je v vecini vzorcev citoplazma tumorskih celic zmerna do obilna in da je celicna membrana vecinoma ohranjena. Poleg malignih celic so v razmazih lahko kapilare, fragmenti miksomatozno spremenjene strome, nevtrofilni granulociti, eozinofilni gra­nulociti, makrofagi, eritrociti in detritus. V nekaterih vzorcih je izrazita levkofagocitoza tu­morskih celic. V 7 vzorcih PC smo našli tujkove velikanke, v 9 pa velikanke osteoklasticnega tipa. Razpravljanje Stara patološka klasifikacija Svetovne zdrav­stvene organizacije (SZO) je locila pri anapla­sticnem (nediferenciranem) karcinomu šcitnice drobnocelicni in velikocelicni tip. Danes vecina zanika obstoj drobnocelicnega karcinoma, zato ga klasifikacija SZO iz leta 1989 ne navaja vec. 7 Z elektronsko-mikroskopskimi in imunocitoke­micnimi preiskavami so dokazali, da so drobno­celicni karcinomi v šcitnici vecinoma ne-Hod­gkinovi limfomi, medularni karcinomi ali meta­staze. Redki drobnocelicni karcinom folikular­nega izvora, tzv. inzularni karcinom, je biološko manj agresiven kot velikocelicni AKŠ in ga zato uvršcamo med intermediarne, slabo diferenci­rane karcinome šcitnice. 1• 6-8 Histološki vzorec AKŠ je lahko zelo razlicen. Vecinoma opisujejo velikocelicni, vretenasto­celicni in skvamoidni vzorec ali njihovo kombi­nacijo. Klinicno-patološke korelacije so pokaza­le, da so vsi morfološki tipi AKŠ enako agresiv­ni. 4 V razmazu AB najdemo podobno sliko.9-14 Mikroskopska slika z izrazito malignimi, okro­glimi, poligonalnimi ali vretenastimi celicami, z nepravilnimi, bizarnimi, hiperkromnimi jedri, številnimi mitozami, pogosto patološkimi, vnetno infiltracijo in razpadom je impresivna in v skladu z agresivno rastjo tumorja. Ob ustre­znih klinicnih podatkih je citopatološka diag­noza iz takega vzorca enostavna in zanesljiva. Korelacija naših originalnih citopatoloških diag­noz s histopatološkim izvidom je pokazala v 20-letnem obdobju 84.1 procentno diagnosticno natancnost. Cornillot, Luze in Chang so poro­cali v manjših serijah o 80,7, 83,9 in 90 procen­ 17 tni diagnosticni natancnosti.15­ Diagnosticno zanesljivost AB pri AŠK ome­juje predvsem nacin odvzema vzorca, ker se z AB, ki jo izvajamo slepo, ne moremo izogniti pogostim vnetnim infiltratom, nekrozi in krva­ Aspiracijska biopsija v diagnostiki anaplasticnega karcinoma šcitnice vitvam. Vcasih ovira odvzem vzorca tudi izra­zita dezmoplazija. Vzorec lahko vsebuje le redke maligne celice med vnetnim infiltratom in nekroticnim drobirjem, samo vnetne celice in nekrozo, ali pa je prazen, predvsem pri dezmoplasticnih tumorjih. V naši skupini bolni­kov smo imeli 2,6 % neuspelih AB, Luze s sodelavci pa poroca o 12,0 % vzorcev, ki so vsebovali samo nekroticen material. 15 Zaradi slabih vzorcev diagnoza ni bila dokoncna pri 3 (2,7 % ) naših bolnikih, pri 6 (5,6 % ) pa malig­nega tumorja nismo mogli histogenetsko opre­ deliti. Za reprezentativni diagnosticni vzorec mo­ramo punktirati tumor na vec mestih.18 AB z vec mest je zlasti pomembna pri slabo diferen­ciranih karcinomih s prehodom v AKŠ, ker je anaplasticna komponenta lahko prisotna samo v manjšem otocku. 18• 19 Pri 6 naših bolnikih z AB nismo zajeli anaplasticne komponente in smo opredelili tumor kot slabo diferencirani karcinom. Kljub temu, da bolnike s slabo dife­renciranim karcinomom in tiste z AKŠ zdra­vimo enako agresivno, je pravilna diferenciacija bolezni pomembna za epidemiološke in kli­nicno-patološke študije. Ce mikroskopska slika in klinicni potek bole­zni nista povsem tipicna za AKŠ, moramo v diferencialni diagnozi upoštevati tudi druge pri­marne malignome šcitnice ali metastaze. Med primarnimi tumorji je to predvsem medularni karcinom z vretenastocelicno populacijo ali nje­ 22 gova anaplasticna oblika.20-Maligni tumorji mehkih tkiv v šcitnici so zelo redki. Ceprav je primarni osteogeni sarkom izjemno redek, ga moramo vseeno upoštevati pri vzorcu PC z osteoklasticnimi velikankami, pa tudi druge ma­ligne tumorje mehkih tkiv.23 Willems s sod. opozarja na možnost zamenjave AKŠ z reaktiv­nim procesom, predvsem ce je vzorec reven.10 V šcitnico lahko zasevajo karcinomi pljuc, ledvi­ce, dojke, maligni melanomi pa tudi drugi kar­cinomi.24· 25 Pri nejasni diferencialni diagnozi skušamo dokazati folikularni fenotip celic z imunocitokemicno reakcijo na tiroglobulin. Koliko so celice pri AKŠ še imunoreaktivne, iz dosedanjih analiz ni povsem jasno: v nekate­rih niso našli imunoreaktivnih celic, v drugih pa v vec kot v 50 % testiranih tumorjev. 2• 6, 26·29 Epitelijsko naravo tumorja dokažemo bolj zane­sljivo z reakcijo na citokeratin, ki je po podatkih v literaturi jasno pozitivna v skoraj 80 % . 26·29 Ce sumimo na metastazo drugega karcinoma, moramo uporabiti vec tumorskih oznacevalcev. Zaradi dihalne stiske, ki jo povzroca infiltra­tivna rast tumorja, pogosto ni mogoce napraviti kirurške biopsije. Zaradi možnih zapletov, kot sta krvavitev ali pospešena rast tumorja v ope­racijskem podrocju, se kirurške biopsije izogi­bamo (slika 4). Po kirurškem posegu moramo tudi odložiti zacetek zdravljenja. Vsem tem nevšecnostim se izognemo z aspiracijsko biopsi­jo. AB s tanko iglo je enostaven in hiter poseg, ob katerem ne potrebujemo anestezije. Ker je priprava vzorca za mikroskopsko preiskavo prav tako enostavna in hitra, lahko napravimo diagnozo v manj kot eni uri. Zato je AB pri teh bolnikih metoda izbora. Z njo se lahko izognemo kirurški biopsiji pri vec kot 90 % bolnikov. Slika 4. Rast tumorja v operacijski brazgotini. Figure 4. Tumor growth in the operative scar. Literatura l. LiVolsi V. Pathology of thyroid disease. In: Falk SA ed. Endocrinology, surgery, nuclear medicine and radiotherapy. Chaptcr 8. New York: Raven Prcss, 1990: 127-75. 2. Ordoncz NG, Hickey RC, Samaan NA. Anapla­stic thyroid carcinoma. Cancer Buli 1987; 39: 318-23. 3. Kramar JB, Weis SA. Thyroid carcinoma. Adv Surg 1989; 22: 195-224. Us-Krašovec M in sod. 114 4. Bešic N. Vpliv zdravljenja na preživetje bolnikov z anaplasticnim karcinomom šcitnice. Magistrsko delo. Ljubljana: Medicinska fakulteta, 1991. 5. lncidenca raka v Sloveniji 1989. Ljubljana: Onko­loški inštitut, Register raka za Slovenijo, 1993. 6. Carcangiu ML, Steper T, Zampi C, Rosai J. Anaplastic thyroid carcinoma. Am I Ciin Pathol 1985; 8: 135-57. 7. Hedinger C, Williams DE, Sobin LH. The WHO histological classifieation of thyroid tumors: a com­mentary on the second edition. Cancer 1989; 63: 908-1 l. 8. Sakamoto A, Kasai N, Sugano H. Poorly differen­tiated carcinoma of the thyroid: a clinicopathologic entity for a high-risk group of papillary and folli­cular carcinoma. Cancer 1983; 52: 1849-55. 9. Lowhagen T, Sprenger E. Cytologic prcsentation of thyroid tumor in aspiration biopsy smear. Acta Cytol 1974; 18: 192-7. 10. Willems JS, Lowhagen T, Palombini L. The cyto­logy of a giantcell osteoclastoma-like malignant thyroid neoplasm. Acta Cytol 1979; 23: 214-6. l l. Schneider V, Frable W J. Spindle and giant celi carcinoma of the thyroid: cytologic diagnosis by fine needle aspiration. Acta Cytol 1980; 24: 184-9. 12. Berry B, Macfarlaine J, Chan N. Osteoclastoma like anaplastic carcinoma of the thyroid diagnosis by fine needle aspiration cytology. Acta Cytol 1990; 34: 248-50. 13. Kaur A, Jayaram G. Thyroid tumors: cytomor­phology of medullary, clinically anaplastic, and miscellaneous thyroid ncoplasms. Diagn Cytopat­hol 1990; 6: 383-9. 14. Guarda LA, Peterson EC, Hall W, Baskin .T. Anaplastic thyroid carcinoma: cytomorphology and clinical implications of fineneedle aspiration. Diagn Cytopathol 1991; 7: 63-7. 15. Cornillot M, Cappelaere P, Granier AM, Houcke M, Triplet I. Diagnostic cytologique des caneers de la thyroide. Lille Medica/ 1977; 22: 366-71. 16. Luze T, Totsch M, Bangerl I et al. Fine needle aspiration cytodiagnosis of anaplastic carcinoma and malignant haemangioendothelioma of the thy­roid in an endemic goitre area. Cytopathol 1990; 1: 305-10. 17. Chang TC, Lian KY, Kuo SH, Chang CC, Chen FW. Anaplastic thyroid carcinoma: review of 24 cases, with emphasis on cytodiagnosis and leuko­ cytosis. Taiwan I Hsuen Hut Tsa Chih 1989; 88: 551-6. 18. Backdahl M, Wallin G, Lowhagen T, Auer G, Granberg PO. Fineneedle biopsy cytology and DNA analysis. Surg Ciin N Amer 1987; 67: 197­211. 19. Vinette DSJ, Macdonald LL, Yazdi HM. Papillary carcinoma of the thyroid with anaplastic transfor­mation: diagnostic pitfalls in fine-needle aspiration biopsy. Diagn Cytopathol 1991; 7: 75-8. 20. Kakudo K, Miyanchi A, Ogihara T et al. Medul­lary carcinoma of the thyroid, giant celi type. Arch Pathol Lab Med 1978; 101: 445-7. 21. Nieuwenhuijzen-Kruseman AC, Bosman FT, Van­bergen-Henegonn JC, Cramer-Knijneburg G, Brutel DE, De La Rivere G. Medullary differen­tiation of anaplastic thyroid carcinoma. Am I Ciin Pathol 1982; 77: 541-7. 22. Kini SR, Miller JM, Hamburger JI, Smith MJ. Cytopathologic features of medullary carcinoma of the thyroid. Acta Pathol Lab Med 1984; 108: [56-9. 23. Syrjanen KJ. Fine needle aspiration cytology of the thyroid osteosarcoma: report of a case. I Cancer Res Ciin Oncol 1980; 96: 319-23. 24. Chacho MS, Greenbaum E, Moussouris H, Schre­ber K, Koss L. Value of aspiration cytology of the thyroid in metastatic disease. Acta Cytol 1987; 31: 705-12. 25. Schmid KW, Hittmair A, Ofner C, Totsch M, Ladurner D. Metastatic tumors in fine needle aspiration biopsy of the thyroid. Acta Cytol 1991; 35: 722-4. 26. Venkatesh SSY, Ordonez NG, Schultz P, Hickey RC, Goepfert H, Samaan NA. Anaplastic carci­noma of the thyroid: a clinicopathologic study of 121 cases. Cancer 1990; 66: 321-30. 27. Shvero J, Gal R, Avidor I, Hadar T, Kesller E. Anaplastic thyroid carcinoma: a clinical, histolo­gic, and immunohistochemical study. Cancer 1988; 62: 319-25. 28. Hurlimann I, Gardiol D, Scazziga B. Immunohi­stology of anaplastic thyroid carcinoma: a study of 43 cases. Histopatlzology 1987; 11: 567-80. 29. Wilson NW, Pambakian H, Richardson TC, Sto­koe MR, Makin CA, Heyderman E. Epithelial markers in thyroid carcinoma: an immunoperoxi­dase study. Histopatlwlogy 1986; 10: 815-29. Radio! Oncol 1993; 27 Suppl 6: 115S-9S. Predoperativna citopatološka diagnoza medularnega karcinoma šcitnice Preoperative cytopathological diagnosis of medullary thyroid carcinoma Marija Us-Krašovec, Mal'ija Auersperg, Rastko Golouh, Damjan Bergant, Veronika Klobovec-Prevodnik Onkološki inštitut, Ljubljana Izhodišce: Pri familiarni obliki medularnega karcinoma šcitnice so pogoste multiple endokrine neoplazme -M EN: pri tipu M EN !la feokrornocitom in hipeq,aratiroidizem, pri M EN Ilb feokromocitom, multipli mukozni nevrinomi in ganglionevromatoza. Feokromocitom in hipeq,aratiroidizem moramo najprej zdraviti. Zato je pomembna precloperativna diagnoza meclularnega karcinoma šcitnice, ki jo lahko postavimo s citopatološlw preiskavo vzorca aspiracijske biopsije. Material in metode: Pregledali so vzorce aspiracijske biopsije 41 bolnikov s tumo,fem v šcitnici. Preparati so bili barvani po metodi Giemsa in Papanicolaou in s specialnimi tehnikami: kongo rdece, Grimeliusova metoda, imunocitokemicna reakcija na kalcitonin in karcinoembrionalni antigen. Rezultati: Pri 95, 1 % bolnikov so s citopatoh.ko preiskavo diagnosticirali maligni tumor, pri 4, 9 % bolnikov pa je bil izvid suspekten. Diagnozo medulamega karcinoma so postavili pri 87.8 % bolnikov. Sklep: Citopatološka diagnoza medularnega karcinoma šcitnice je ob uporabi metode barvanja po Giemsi in imunocitokemicne reakcije na kalcitonin in karcinoembrionalni antigen hitra, enostavna in tocna. Kljucne besede: medularni karcinom, šcitnica, aspiraci_jska biopsija, citopatološka diagnoza Background: Familial form of medullary thyroid carcinoma is often clinically expressed as multiple endocrine neoplasia -MEN. !11 MEN Ila type medullary carcinoma occurs in association with pheochromocytoma and parathyroid hype,plasia, in MEN llb patients may have pheochromocytoma, multiple mucosal neuromas mul clijfuse ganglioneuromas. Pheochromocytoma ancl hypeqHtrathyroiclism must be treated first. Preoperative cytopa­thologic diagnosis of meclullary carcinoma facilitates screening for associatecl endocrine neoplasms. Material and methods: Fine neeclle aspirates of 41 patients witlz thyroid tumours were examinecl. The smears were stained according to the Giemsa and Papanicolaou methods, and by special teclmiques .meh as Congo red, Grimelius metlzod and immunocytochemical reaction for calcitonin and CEA. Results: Malignant tumor was diagnosed in 95.1 'Ľ, of patients and suspected in 4.9%. In 87.8 a correct cliagnosis of medullary thyroicl carcinoma was given. Conclusion: Cytopathologic cliagnosis of medullary thyroicl carcinoma, when employing Giemsa staining and immwzocytochemical reaction for calcitonin ancl CEA, is easy and accurate. Key worcls: medullary carcinoma, thyroicl glancl, aspira tion biopsy, cytopathologic diagnosis Uvod Medularni karcinom nastane iz parafolikularnih celic C šcitnice in se morfološko, biološko in po biosintetski aktivnosti razlikuje od ostalih karcinomov šcitnice, ki izvirajo v folikularnem epiteliju. Naslov avtorice: Prof. dr. Marija Us-Krašovec, dr. med., Onkološki inštitut, Zaloška 2, 61105 Ljubljana, Slovenija. Klinicno locimo dve obliki medularnega kar­cinoma šcitnice (MKŠ) -sporadicno in familiar­no. Pri familiarni obliki so pogoste multiple endokrine neoplazme (MEN). Pri tipu MEN IIa najdemo ob MKŠ feokromocitom in hiper­paratiroidizem, pri MEN llb tipu pa poleg feokromocitoma še multiple mukozne nevrome in ganglionevromatozo. 1 Med številnimi produkti biosinteze tumorskih Us-Krašovec M in sod. celic sta najpomembnejša kalcitonin (TC) in karcinoembrionalni antigen (CEA). Oba sta dobra tumorska oznacevalca, ki pomagata pri diagnozi in kontroli bolnikov po zdravljenju. 2 Predoperativna diagnoza MKŠ je pomembna predvsem pri sindromu MEN, ker moramo najprej zdraviti feokromocitom in hiperparati roidizem. Predoperativno morfološko diagnozo MKŠ lahko dobimo pred vsemi drugimi preiska­vami z aspiracijsko biopsijo s tanko iglo (AB). Visoko zanesljivost citopatološke preiskave te bolezni potrjujejo tudi naše izkušnje, ki jih predstavljamo v tem prispevku. Material in metode V casu od 1969-1992 smo na Onkološkem inšti­tutu v Ljubljani sprejeli na zdravljenje 53 bolni­kov z MKŠ. V predoperativnem diagnosticnem postopku smo z AB odvzeli vzorec za mikro­skopsko preiskavo pri 41 bolnikih s primarnim tumorjem v šcitnici. Pri šestih bolnikih smo punktirali recidivni tumor in pri dveh povecano bezgavko na vratu. V analizi diagnosticne zane­sljivosti citopatološke preiskave in morfoloških znacilnosti MKŠ v vzorcih aspiracijske biopsije smo upoštevali samo primarne tumorje. Iz aspiriranega celicnega vzorca smo naredili razmaze in jih po fiksiranju barvali po metodi Giemsa, nekatere tudi po metodi Papanico­laoua. V diferencialno diagnosticnem postopku smo uporabljali reakciji s kongo rdecim (3 pri­meri), Grimeliusovo reakcijo (8 primerov), imunocitokemicno reakcijo za dokaz kalcito­nina (30 primerov) in CEA (6 primerov). Diagnoza MKŠ je bila potrjena s histopatolo­ško preiskavo pri 39 bolnikih. Dva bolnika s familiarno obliko MKŠ sta odklonila operacijo. Pri obeh je bil dokazan feokromocitom in zvišan nivo kalcitonina v serumu. Rezultati Pri 36 od 41 bolnikov (87 ,8 % ) s primarnim tumorjem v šcitnici smo z AB dobili bogat ali zmerno celularni vzorec, pri 5 (12,2 % ) bolni­kov pa je vzorec vseboval malo celic. Pri 39 bolnikih (95,1 % ) smo s citopatološko preiskavo diagnosticirali maligni tumor, pri 2 ( 4,9 % ) pa je bil izvid zaradi revnega vzorca le suspekten. Diagnozo MKŠ smo postavili v 97 ,8 % vzorcev. Od 41 smo napacno opredelili 4 primere (dva leta 1976 in dva leta 1978); v enem primeru iz leta 1990 pa bolezni nismo mogli opredeliti zaradi slabega vzorca. S ponovno analizo preparatov smo želeli na­tancneje spoznati znacilnosti vzorca aspiracijske biopsije MKŠ. Ponovno smo pregledali prepa­rate 40 bolnikov; preparatov enega bolnika nismo našli v arhivu. V razmazih vzorcev AB smo našli okrogle, vretenaste ali poligonalne celice (slika 1, 2 in 3). Najbolj pogosto, v 23 primerih (47,9%) so v razmazu prevladovale okrogle celice, v 9 (18,7 % ) vretenaste, v 16 primerih (33,3 % ) pa je bila tumorska populacija sestavljena iz okro­glih, vretenastih in poligonalnih celic. Tudi ureditev celic je bila razlicna. V 12 vzorcih ( 42,5 % ) so bile celice povsem disociira­ne, v 19 ( 47 ,5 % ) so poleg disociiranih bile tudi neorganizirane skupine in manjše, žlezam, foli­klom ali rozetam podobne skupine, v 4 primerih (10 % ) pa so bile celice v povezkih. Povsem disociirana je navadno okroglo-celicna popula­cija, vretenastocelicne pa so navadno v povez­kih. V vseh vzorcih prevladujejo enojedrnc celice, ki so dokaj enakomerno velike, pravi­loma pa najdemo med njimi manjše število 2-3 jedrnih celic in posameznih enojedrne tumorske velikanke. Celicna populacija je izjemoma izra­zito pleomofrna. Jedra celic so pravilna, zmerno hiperkromna. V 22 primerih (55 % ) smo v jedrih našli citopla­zmeske inkluzije. V 39 vzorcih (97 ,5 % ) smo našli celice z obilnejšo citoplazmo, ki si pahlja­casto širi nad ekscentricni, skoraj povsem na rob celicne membrane potisnjenim jedrom (slika 1). Citoplazma teh »plazmacitoidnih« ce­lic je dobro omejena, v njej smo v 77 ,5 % primerov našli drobna eozinofilno obarvana zrnca, prahu podobno eozinofilno vsebino ali pa je bila vsa citoplazma enakomerno eozino­filno obarvana. Poleg plazmacitoidnih celic smo v 34 vzorcih (85 % ) našli celice z 1-2, zelo redko s 3 citoplazemskimi podaljški. Vcasih imajo Predoperativna citopatološka diagnoza medu/amega karcinoma šcitnice tudi te celice eozinofilna zrnca. Med celicami smo v 35 primerih (87 ,5 % ) našli razlicno velike krpe in jezerca eozinofilno ali vijolicno obarva­ne, amiloidu podobne homogene substance. V 14 primerih (29,1 % ) je bilo te substance zelo malo. S kongo rdecim smo dokazali amiloid v vseh treh primerih, na katerih smo preizkusili meto­do. Z Grimeliusovo reakcijo smo v osmih pri­merih poskušali dokazati nevrosekrecijska zrnca. Pri vseh smo ugotovili pozitivno reakcijo v razlicno velikem številu celic. Imunocitoke­micne reakcije na kalcitonin (30/30) in CEA (6/6) so bile pozitivne v vseh primerih. Razpravljanje Po letu 1959, ko je Hazard opredelil medularni karcinom3 kot posebno obliko karcinoma šcitni­ce, so sledile klinicne in klinicno patološke študije, ki so originalno mikroskopsko sliko MKŠ razširile in dopolnile s številnimi histolo­škimi variantami. Poleg klasicnega vzorca rasti majhnih, okroglih celic v solidnih otockih, med katerimi je fibrozna stroma z vložki amiloida, so opisali MKŠ s folikularnim, papilarnim in 5 trabekularnim vzorcem rasti,4• • 6 mešani foliku- • • • : • • Slika l. Medularni karcinom šcitnice, okroglocelicni vzoree s plazmaeitoidno celico (l). Preparat št. 3540/ 80, aspiraeijska biopsija, Giemsa, originalna povecava 25 X 4. Figure 1. Medullary thyroid carcinoma, round eell pattern with plasmacytoid eell (1). Slide No. 3540/80, fine needle aspiration biopsy, Giemsa, orig. magnif. 25 X 4. Slika 2. Medularni karcinom šcitnice, vretenasto ce­licni vzorec. Preparat št. 6848/87, aspiracijska biopsija, Giemsa, originalna povecava 25 X 4. Figure 2. Medullary thyroid carcinoma, spindle celi pattern. Slide No. 6848/87, fine needle aspiration biopsy, orig.ig. magnif. 25 x 4. Slika 3. Medularni karcinom šcitnice, pleomorfen ce­licni vzorec. Preparat št. 5665/85, aspiracijska biopsija, originalna povecava 25 x 4. Figure 3. Medullary thyroid carcinoma, pleomorphic celi pat-tern. Slide No. 5665/85, orig. magnif. 25 x 4 larni in papilarni karcinom z amiloidno stro­ 9 mo ,7, anaplasticno obliko MKŠ8 • in MKŠ s sekrecijo mukusa. 10• 11 Poleg okroglih celic so pri MKŠ našli poligonalne, vretenaste, svetle, oksifilne in skvamoidne celice.12 Zaradi tako širokega spektra celic in mikroar­hitekture so za zanesljivo diagnozo MKŠ ob svetlobnoopticni preiskavi potrebne še spe­cialne citokemicne, imunocitokemicne, elek­tronskomikroskopske in v nekaterih primerih 14 celo molekularno-biološke tehnike. 13• Us-Krašovec M in sod. V vzorcih AB je mikroskopska slika MKŠ raznolika, vendar znacilna. Tumorske celice se razlikujejo po obliki in velikosti od folikularnih celic in so, kot je poudaril Soedoerstroem, kot tujki med celicami folikularnega epitelija. 15 Zato iz vzorca AB vsaj posumimo na MKŠ. V naši seriji, pa tudi po izkušnjah drugih, je okrqglocelicna populacija najbolj pogosta, ce­prav nekateri navajajo, da je mešanocelicna 16-21 populacija enako pogosta.5• Celice so v vzorcu enakomerno velike, zmerno polimorfne. Izrazito polimorfno sliko najdemo le izjemoma. Jedra so pretežno pravilna, zmerno hiperkrom­na. Citoplazemske inkluzije v jedru, znacilnost papilarnega karcinoma šcitnice, najdemo pogo­sto, po naših izkušnjah in po podatkih iz litera­ture v vec kot 50 % . 15· 21 Med enojedrnimi celicami so posejane posamezne 2-3 jedrne ce­lice in enojedrne tumorske velikanke. V vseh vzorcih, ne glede na osnovni tip celic, najdemo "plazmacitoidne" celice z eozinofil­nimi granulacijami v citoplazmi ali brez njih in celice s citoplazemskimi podaljški. Plazmaci­toidne celice najdemo skoraj v vseh vzorcih, le da so vcasih zelo redke. V naši seriji smo plazmacitoidne celice našli v 39 vzorcih (97 ,5 % ) , celice s citoplazemskimi podaljški pa v 35 primerih (87,5 % ). Eozinofilno citoplazem­sko granulacijo smo našli v 31 vzorcih (77 ,5 % ) . Znacilno eozinofilno granulacijo prikažemo samo z barvanjem po metodi May-Gruenwald­Giemsa (MGG). V razmazih, barvanih po me­todi Papanicolaoua so zrnca obarvana bazofilno ali rjavkasto in so manj izrazita, vecinoma pa 21 se ne obarvajo. 18• Število vzorcev z eozino­filno granulacijo in število celic v posameznem preparatu je zelo razlicno. Vcasih najdemo le posamezne celice, v nekaterih vzorcih pa je pretežna vecina populacije sestavljena iz teh 18• 21 celic. 15• Pridružujemo se mnenju Nilssona in Soedoerstroema, da so plazmacitoidne celice znacilen in zanesljiv diagnosticni znak MKŠ v 22 vzorcih AB. 15• Zaradi manjše kohezivnosti so celice v razma­zih pretežno razpršene, vcasih so med celicami manjše, dvodimenzionalne plaže in manjši, slabo kohezivni skupki. Pri interpretaciji vzor­cev tumorjev v šcitnici, dobljenih z AB, mo-ramo upoštevati "atipicne" vzorce MKŠ. Celice so lahko, posebno pri vretenastocelicni popula­ciji, pretežno v neorganiziranih, gostih, tridi­menzionalnih skupkih in v povezkih, ki se pre­pletajo med seboj. Med disociiranimi celicami so lahko foliklom, papilam ali rozetam podobne strukture. Kadar so številne, lahko vzorec na­pacno interpretiramo kot folikularno neopla­zmo. 21 Vretenastocelicni MKŠ zamenjamo za tumor mehkih tkiv, pleomorfni vzorec pa za 23 24 anaplasticni karcinom šcitnice.21• , Morfološko diagnozo MKŠ potrdimo s spe­cialnimi metodami. Amiloid v stromi je pomem­ben diferencialno diagnosticni detajl, ceprav so opisani primeri MKŠ brez amiloida. Pri citopa­tološki diagnozi MKŠ amiloid nima takega po­mena, ker ga ne najdemo v vseh razmazih in ker ga po MGG ali po metodi Papanicolaoua obarvanih preparatih ne moremo lociti od koloi­da. V naši seriji smo našli amiloidu podobno snov v 35 vzorcih (87,5 % ), drugi pa porocajo 16 21 24 o prisotnosti amiloida v 60-80 % . 15, , , Amiloid dokažemo, tako kot v tkivnih vzorcih, z reakcijo s kong9 rdecim. Z Grimeliusovc'i ali Sevier-Mungerjevo reak­cijo dokažemo v citoplazmi tumorskih celic nevrosekrecijska zrnca. Izkušnja o zanesljivosti teh reakcij v vzorcih AB je omejena, znano pa je, da je delež celic z nevrosekrecijskimi zrnci 25 v tumorju zelo spremenljiv. 18• Z imunocitokemicnimi reakcijami lahko do­kažemo vrsto metabolitov tumorskih celic. Po naših izkušnjah je med specialnimi metodami najbolj zanesljiva in tehnicno nezahtevna imu­nocitokemicna reakcija. Zato menimo, da so za potrditev citopatološke diagnoze MKŠ potrebna barvanja po MGG ali Giemsi in imunocitoke­micna reakcija na kalcitonin in na CEA v tumorskih celicah. Med patološkimi procesi v šcitnici je citopato­loška diagnoza MKŠ ob uporabi imunocitoke­micne reakcije najbolj enostavna in najbolj za­nesljiva. Literatura l. Lairmore TC, Wells SA. Medullary careinoma of the thyroid: current diagnosis and management. Semin Surg Oncol 1991; 7: 92-9. Predoperativna citopatološka diagnoza medularnega karcinoma šcitnice ll9 2. Uribe M, Fenoglio-Preiser CM, Grimes M, Feind C. Medullary careinoma of the thyroid gland: clinical, pathological and immun ohistochemical features with review of the literature. Am J Surg Pathol 1985; 9: 577-94. 3. Hazard JB, Hawk WA, Crile G Jr. Medullary (soli_v kalcitonin TC diagnostika medularnega karcinoma šcitnice Preiskave "In vivo" preiskava nacin izvedbe ()pomba ultrazvok šcitnice sonda__=:_5MHz, interpr etacija z drugimi preiskavami osnovna preiskava šcitnice _ scintigram s 99mTc 75 mBq 99mTc i.v., slikanje po 10 minutah prikaz regionalne funkcije 131J scintigram z 3.7 mBq ffiJ pcr os, slikanje po 24 urah uporaben le izjemoma 131 J kopicenje__1_3_1_.J ista dCJZa, kopicenje po 2 in 24 urah za dolocitev terapije z supresijski test poskus zavore šcitnice s šcitnicnimi hormoni le še zgodovinska vrednost testTRH 200 µg TRH i.v., dolocitev TSH pred poskusom sedaj nadomešcen s TSH in po 20 min stimulacija s TSH 3 x 5 lU TSH i.m. le še zgodovinska vrednost perkloratni test s perklorntom testiramo sposobnost za oksidacijo J prirojene encimske motnje Perzistenca visokih titrov ali njihova rast z gotovostjo govori za visoko aktivnost procesa in nam tako pomaga pri odlocanju o nadaljnjih terapevtskih postopkih, medtem ko njihov pa­dec z veliko gotovostjo napoveduje remisijo 15• 16 bolezni. 1, Kar se tice mikrosomskih oziroma TPO in tiroglobulinskih protiteles, še ni jasno, ali so povzrocitelji, ali pa le pokazatelji avtoimunske bolezni. Oboja protitelesa so lahko pozitivna tako pri kronicnem avtoimunskem tiroiditisu kot pri avtoimunski hipertirozi. Zvišane titre mikrosomskih oziroma anti-TPO protiteles sre­cujemo ob zvišanih titrih TSI zlasti pri avto­imunski hipertirozi, pri kronicnem limfocitnem tiroiditisu pa mikrosomska v približno 95% , medtem ko so tiroglobulinska protitelesa pozi­ 1• 14• 16 tivna le v 60-70% . Pri ocenjevanju avtoimunske bolezni šcitnice je nadvse pomembno upoštevati dejstvo, da negativni titri TSI, anti-TPO in anti-tiroglobu­linskih protiteles avtoimunske bolezni šcitnice ne izkljucujejo. Zakljucek Verjetno ni žleze z notranjim izlocanjem, pri kateri bi bila tako morfološka kot funkcijska diagnostika tako izpopolnjena kot pri žlezi šcit­nici. Kljub temu se tudi izkušen internist-tiro­log neredko znajde pred vprašanji, na katera je težko dati odgovor, še posebno pri avtoimunski bolezni šcitnice, katere etiologija ostaja tudi še vnaprej povsem nejasna. Velja še enkrat pouda­riti, da naj diagnoza ne sloni le na številkah in 172 Avcin J posameznih morfoloških ugotovitvah, ampak mora izhajati iz kompleksnega obravnavanja vseh izvidov in pa predvsem iz klinicnega vtisa o bolnikovem stanju. Literatura l. Pfannenstiel P. Sehilddrlisenkrankheiten. Diag­nose und Therapie. Berlin: Berliner Medizinische Verlagsanstalt, 1991: 43-95. 2. Hehrmann R. Symptome, die auf eine Schilddrli­senkrankheit hinweisen. Internist 1988; 29: 523-8. 3. Porenta M, Kamaric L. Šcitnica. In: Kocijancic A. ed. Endokrinologija. Ljubljana. Državna zalo­žba Slovenije, 1987: 77-116. 4. Delange F. .Les troubles dus a la deficience iodce. Acta Ciin Belg 1990; 45: 349-411. 5. Emrich D. Szintigraphie der Schilddrlise. Internist 1988; 29: 541-4. 6. Klima G. Schilddriisen-Sonographie. Wien. Sa­nabo G.m.b.H., 1987: 18-53. 7. Maier R. Ultraschalldiagnostik der Sclzilddriise. Stuttgart New York: Schattauer, 1988: 150-213. 8. Sandler MP, Patton JA, Ossoff RH. Recent advances in thyroid imaging. Otolaryngol Clin N Am, 1990; 23: 251-70. 9. Phannenstiel P. Sonographie umi gezielte Feinna­delpunktion der Schildrlise. Internist 1988; 29: 545-9. 10. Kroiss A. Diagnostik umi Therapie von Schilddrii­senerkrankungen. Forum Dr Med 1992; Sonder­druck aus Nr. 9: 2-6. 11. Reiners C. Diagnostische Strategien: Bestimmung von Schilddriisenhormonen in Serum. Internist 1988; 29: 529-32. 12. Muhlen A, Brabant G. TSH -, TRH-Test. Inter­nist 1988; 29: 533 -7. 13. Mann K, Honnann R. Stellt die "subklinische Hypothyreose" eine Behandhungsindikation dar? Nuklearmediziner 1991; 14: 158-62. 14. Bogner V, Finke R, Schleusener H. Diagnostik der Hyperthyreose, Hypothyreose und Struma. Deutsch Med Wschr 1991; 116: 1717-20. 15. Schifferdeeker E. Diagnosestellung und Diffcren­tiakliagnose der Hyperthyreose. Med Welt 1989; 40: 903-8. 16. Horster F A. Die Bedeutung von MAK, TAK, TRAK und Thyreoglobulin bei der Diagnose von Schilddrlisekrankheiten. Internist 1988; 29: 538-40. Radio/ Onco/ 1993; 27 Suppl 6: 173S-7S. Nosecnost in bolezni šcitnice Pregnancy and thyroid disease Živa Novak-Antolic Ginekolo§ka klinika, Medicinska fakulteta v Ljubljani Izhodišca. Pravilno delovanje šcitnice v nosecnosti je pomembno za pravilen razvoj m rast ploda. Potrebno je poznati fiziološke spremembe v nosecnosti, da lahko pravilno vrednotimo izvide preiskav delovanja šcitnice v nosecnosti. Plod. Plodova hipotalamo-hipofizno-šcitnicna os se razvija avtonomno. V zadnjem casu so z uporabo invazivnih metod postale znane tudi prilagoditve delovanja plodove šcitnice na bolezni ploda. Te prilagoditve pa niso vedno ugodne za razvoj ploda. Mati. Pri motnjah v delovanju šci111ice v nosecnosti je lahko vec porodniških komplikacij; nosecnost sama s spremljajocimi boleznimi pa tudi lahko poslabiia potek bolezni š6tnice. Ni dokazano, da bi bilo zaradi pravilno zdravljene bolezni šcitnice pri otrocih vec napak. Dojenje. Zdravila, ki ji/z prejema hipertiroticna otrocnica, prehajajo v mleko, vendar ob stalnem nadzoru dojenja zaradi tega ni potrebno prekiniti. Slovenija. Na kratko je prikazan številcni obseg problema za Slovenijo za pet let -podatki so iz Perinatalnega informacijskega sistema Slovenije. Zakljucki. Vedno jasneje postaja, da ima nepravilno delovanje šci111ice nezaželene ucinke tako na mater kot na plod; da bi znumj.foli komplikacije šcitnicnih bolezni, je potrebno reševati problem timsko. Kljucne besede: nosecnost, plodova šcitnica, delovanje šcitnice, hipcrtiroza, hipotiroza Background. Normal thyroid function in pregnancy is essential for appropriate development and growth of the fetus also. Physiologic changes of the thyroid during pregnancy should be known for correct inte11J/"etation of the tlzyroid function test in that period. Fetus. Fetal hypothalamo-pituitary-thyroid development is autonomous. Recently, with the help of invasive procedures, meclzanisms of feta/ adaptation to different disease states -not always puq)Oseful -have become known. Mother. There are more obstetric complications witlz tlzyroid dysfunction; pathology of pregnancy may worsen thyroid cliseases also. No proof" of elevated number of feta/ anomalies in women witlz thyroid cly;function exists. Breast fceding. Drugs /aken by hyperthyrotic puerpera do pass into mi/k but wzder strici surveillance there is no need to stop breast feeding. Slovenia. Briefly, wit/z the help of the Slovenc Perinata/ Information System, the data f or five years are presented. Conclusions. Tlzere is growing recognition of the potentially adverse effects of tlzyroid illnesses 011 fetus and mother. A team approac/1, simi/ar to that used in diabetic pregnancies, is recommended. Key words: pregnancy, fctal thyroid, function of the thyroid, hyperthyroidism, hypothyroidism Razvoj, delovanje in motnje delovanja šcitnice pri plodu Pravilno delovanje šcitnice je zelo pomembno za pravilno rast in razvoj centralnega živcnega Naslov avtorice: Doc. dr. Živa Novak-Antolic, dr. med., Medicinska fakulteta Ljubljana, Ginekološka klinika Ljubljana, DE Perinatologija, Zaloška 2, 61 !05 Ljubljana, Slovenija. sistema, 1 pljuc, in drugih organov ter organskih sistemov ter regulacijo presnovnih procesov. Plodova hipotalamo-hipofizno-šcitnicna os se razvija avtonomno. Šcitnica ploda zacne kopiciti jod in izlocati tiroksin (T4) okrog 10. do 12. tedna nosecnosti. Tirotropin (TSH) in T4 pri plodu narašcata z gestacijsko starostjo, ker je prag za negativno Novak-Antolic Ž povratno zvezo višji kot po porodu.z TSH je pri plodu višji kot pri materi. Šcitnicni hormoni so pri plodu pomembni tudi za razvoj pljuc. Pri nekaterih boleznih ploda ali matere je potrebno nosecnost prekiniti pred doseženo zrelostjo pljuc. Takrat lahko dozorevanje pljuc pospešimo s kortikosteroidi in/ali šcitnicnimi hormoni. Ker slednji zelo slabo prehajajo preko posteljice, je lahko odmerek za mater že škodljiv, pri plodu pa še ni ucinka. Zato lahko vbrizgamo T4 intraamnijsko ali pa materi damo tiroliberin (TRH), ki prehaja preko posteljice ter posledicno vpliva na dvig TSH, T4 in trijodtironina (T3) pri plodu.3 Pri bolnem plodu je spremenjeno tudi delovanje plodove šcitnice. Kadar plod zaostaja v rasti (intrauterine growth retardation -IUGR), je TSH višji, koncentracije šcitnicnih hormonov pa so nižje kot pri zdravem plodu. Ceprav je to prilagajanje na neugodno intrauterino okolje, je posledica lahko nepovratna okvara možga­nov, za katerih rast in razvoj so šcitnicni hor­moni potrebni. Lahko da je prekrvitev plodovih možganov pri IUGR povecana na racun prek­rvitve ostalih organov, kar povzroci povecano aktivnost hipofize in zmanjšano aktivnost šcit­nice. Nasprotno pa so pri plodu, ki ima anemijo, koncentracije TSH in šcitnicnih hormonov višje kot pri zdravem plodu: šcitnicni hormoni imajo kardiotonicni ucinek, povecajo tvorjenje eritro­poetina, kar vse koristi anemicnemu plodu.z Visok TSH pri plodovih s trisomijo 21 lahko pomeni relativno hipotirozo in je lahko eden od dejavnikov za duševno prizadetost teh otrok.4 Posteljica, plodovnica Posteljica kopici vec materinega T4 kot druga tkiva; verjetno ima ta hormon pomembno vlogo pri zgodnjem razvoju plodovih možganov .1 TRH prehaja preko posteljice, TSH pa ne. Jod se kopici na plodovi strani posteljice. Prav tako preko posteljice prehajajo tudi protitelesa. Tako tista, ki spodbujajo delovanje šcitnice: protitelesa proti receptorjem za TSH (TSI) in pri plodu povzrocajo hipertirozo,5 kot tudi tista, ki delujejo zaviralno na TSH recep­torje in pri plodu povzrocajo hipotirozo. Mikro­somalna in tiroglobulinska protitelesa prehajajo preko posteljice, vendar verjetno nimajo vpliva na delovanje plodove šcitnice. Od zdravil, ki jih uporabljamo pri zdravljenju bolezni šcitnice, prehaja preko placente meti­mazol bolj kot propiltiouracil (PTU).6 Do dese­tega tedna nosecnosti plodova šcitnica ni obcut­ljiva za radioaktivni jod ali antitiroidna zdravila. Beta-zaviralce, ki omilijo simptome hipertiroze, omenjajo v zvezi z IUGR, slabšim odzivom ploda na stres, bradikardijo in hipoglikemijo ploda po porodu. TSH in T4 v plodovnici nista v znacilni povezavi s koncentracijo materinih hormonov, hormonov pri novorojencku ali s klinicnim stanjem novorojencka.7 Pri anencefal­nem plodu, kjer ni hipofiznega tkiva, sta TSH in T4 v plodovnici povecana. Delovanje šcitnice v nosecnosti Nosecnost posnema mnoge klinicne znake bole­zni šcitnice. V nosecnosti je skupni T4 povecan. Zaradi estrogena, ki pospešuje jetrno tvorjenje beljakovin, so povecane serumske koncentracije vezalnega globulina (TBG), koncentracije pro­stih hormonov pa ostanejo enake. V zgodnji nosecnosti horionski gonadotropin (HCG) spodbujevalno deluje na šcitnico. Žen­ske s trofoblastno boleznijo imajo lahko znake hipertiroze. Jodirana sol v Sloveniji ima vseb­nost 10 mg joda na kilogram soli. Zaradi pove­canih potreb med nosecnostjo je potrebno dnevno zaužiti 230 ug joda. V predelih, kjer je v hrani premalo joda, ga je treba dodajati, da preprecimo morebitno materino in plodovo hi­potirozo. 8 Po nekaterih navedbah ima 9 % no­secnic na koncu nosecnosti povecano šcitnico. 9 Hipertiroza Vecina žensk s hipertirozo zanosi šele po zdrav­ljenju; redke so tiste nosecnice, pri katerih se bolezen prvic pojavi v nosecnosti. Najpogostejši vzrok hipertiroze v tej starostni skupini je avtoi­munska hipertiroza; diferencialno diagnosticno je treba pomisliti na trofoblastno bolezen. Nosecnost in bolezni šcitnice Simptomi in znaki, sicer znacilni za hipertiro­zo, so lahko prisotni samo zaradi nosecnosti: navzea, bruhanje, palpitacije, amenoreja, želja po hrani. Pri visokem odstotku nosecnic s hudo hiperemezo so našli hipertiroksinemijo; po krat­kotrajnem zdravljenju z antitiroidnimi zdravili se je stanje izboljšalo. 10 Tahikardija preko 100 utripov na minuto, odsotnost povecanja telesne teže, vlažne tople dlani in ocesni znaki kažejo na hipertirozo. Šcitnica je povecana, nad njo je slišno šumenje zaradi povecane prekrvitve. Po­vecan je skupni in prosti T4 ter indeks prostega T4 , prav tako je povecan reverzni T3 , ki je sicer v nosecnosti obicajno znižan. Nekateri avtorji menijo, da je zdravilo izbora propiltiouracil, ker manj prehaja preko postelji­ce. Ob metimazolu je opisana aplazija kože lasišca pri plodu; nekateri avtorji so našli manj anomalij ploda ob zdravljenju z metimazolom. 1 1 Potrebno je dajati najmanjši ucinkovit odmerek, ki vzdržuje prosti T4 na zgornji meji normale. Radioaktivnega joda v nosecnosti ne smemo uporabljati. Zdravljenje tirotoksicne krize je enako kot izven nosecnosti: hidracija, kontroliranje pove­cane telesne temperature, PTU, beta-zaviralci, kortikosteroidi, jod. Potrebno je zdraviti vse morebitne spremljajoce bolezni: hipertenzivne bolezni v nosecnosti, slabokrvnost, vnetja sec­nih poti. Vpliv nosecnosti na hipertiroza. Bolezen se v zacetku nosecnosti in po porodu obicajno po­slabša zara8i vecjih koncentracij TSI.5 Tirotoks1cno krizo lahko pospešijo druge bo­lezni v nosecnosti (uroinfekti, hipertenzivne bo­lezni). Vpliv hipertiroze na nosecnost. Izid nosecnosti je odvisen od metabolicne kontrole pri materi. Pri neustrezno zdravljeni hipertirozi lahko pride do predcasnih porodov, vec je preeklampsij (PE), IUGR. Zaradi naštetega sta povecani perinatalna umrljivost in obolevnost. Tudi ce je mati eutiroidna, lahko pride pri plodu zaradi prehoda protiteles preko posteljice do hipertiro­ ze, ki se pri plodu kaže s tahikardijo, hidrop­ som, kraniosinostozami. Tako je treba na avtoi­ munsko hipertirozo gledati kot na bolezen ma­ tere in ploda; z zdravljenjem pridobivata oba. 12 Zaradi prehoda antitiroidnih zdravil preko po­steljice lahko pride pri plodu do hipotiroze. 13 S kordocentezo so dolocali stanje ploda in bo­lezen uspešno intrauterino zdravili s tiroksinom, danim intraamnijsko. 14 Hipotiroza Ženske s težko obliko hipotiroze so obicajno infertilne, opisane pa so izjeme. 15 Znaki hipoti­roze so v nosecnosti zabrisani zaradi povecane presnove. Opazimo lahko povecano obcutljivost na mraz, zaspanost, spremembe na koži, zaprtje zaradi nosecnosti ali zaradi hipotiroze. Najpo­gostejši vzroki hipotiroze v reproduktivni dobi so iatrogeni. Najzanesljivejši znak hipotiroze je povecani TSI- I, prosti T4 je zmanjšan. Pri zdravljenju je odmerek tiroksina obicajno višji16 kot izven nosecnosti zaradi zvecanega TBG, s cimer pa se vsi ne strinjajo. 17 Vpliv nosecnosti na hipotirozo. Zdi se, da nosecnost ne spreminja poteka bolezni. Vpliv hipotiroze na nosecnost. Opisanih je vec PE, 18 poporodnih krvavitev, IUGR, intrau­terinih smrti ploda. Motnje delovanja šcitnice po porodu Poporodni tiroiditis povzroci blago prehodno hipertirozo šest do osem tednov po porodu. Sledi obdobje blage hipotiroze. Nekateri meni­jo, da se postpartalna tiroidna disfunkcija (PTD) pojavlja kar pri 5 do 10 % žensk, da pa je zaradi nejasnih znakov -zmanjšana koncen­tracija, depresija, utrujenost premalokrat pre­poznana. PTD je avtoimunska bolezen; nosecnice, ki imajo antitiroidna protitelesa, zbolevajo zna­cilno pogostje kot tiste iz kontrolne skupine. 19 Zdravljenje obicajno ni potrebno, ker bole­zen sama izzveni. Po naslednjih porodih se bolezen lahko ponavlja. Napake ploda Obsežna študija20 ni pokazala, da bi bilo pri nosecnicah, ki se zdravijo zaradi šcitnicnih bo­ Novak-Antolic Ž Jezni, vec napak pri njihovih otrocih. Tudi povezava med trisomijo 21 in hipotirozo ni potrjena.21 Pac pa so našli20 pri hipotirozi matere zna­cilno povezavo z malrotacijo crevesja in reduk­cijo udov pri otrocih; pri hipertirozi kot znacilni napaki opisujejo encefalokelo in hidrocefalus. Porod V serumu iz popkovnice so merili TSH, T4 , T3 pri novorojenckih zdravih mater. T4 in T3 sta od 27. tedna do 40. tedna rasla, vrednosti TSH pa so imele širok razpon in nobene povezave z gestacijsko starostjo otrok. Pac pa so bile vred­nosti TSH povezane z nacinom poroda: pri novorojenckih, rojenih z vakuumsko ekstrakci­jo, je bil TSH višji kot po vaginalnem porodu, tu pa višji kot po elektivnem carskem rezu. Znacilno korelacijo so našli tudi med trajanjem druge porodne dobe in vrednostmi TSH. Med kongenitalno hipotirozo in vrednostmi TSH iz popkovnice ni bilo povezave. TSH iz popkm·­nice odraža stres; zvišane vrednosti ne vplivajo na presejanje za kongenitalno hipotirozo.22 Dojenje in zdravljenje bolezni šcitnice Propiltiouracil je mocno vezan na beljakovine in mocno ioniziran, metimazol pa ne, in zato slednji bolj prehaja v mleko.23 Nosecnice s hipertirozo so dobivale propil­tiouracil med nosecnostjo; v popkovnicni krvi je bil nivo T4 pri vecini otrok nižji od normalnih vrednosti, TSH pa višji. Po porodu so matere nadaljevale zdravljenje s propiltiouracilom in dojile. Rezultati preiskav pri dojenckih so se normalizirali, kar imajo avtorji za dokaz, da ob terapiji s 50 do 300 mg oziroma 150 mg propil­tiouracila ali 15 mg karbimazola dnevno ni 25 potrebno prekiniti dojenja.24· Ob uporabi metimazola je treba stalno nadzorovati delova­nje dojenckove šcitnice in število levkocitov.23 Kontracepcija pri ženskah z boleznimi šcitnice Oralne kontracepcijske tablete ali hormonske injekcije predpisujemo redko in le po dogovoru s tirologom. Ucinkovito zašcitno sredstvo je maternicni vložek, prav tako tudi mehanska kontracepcija. Bolezni šcitnice v nosecnosti v Sloveniji od 1987 do 1991 Po podatkih Perinatalnega informacijskega si­stema Slovenije26 je razvidno, da je bilo v obdobju 1987-1991 rojenih 124959 otrok. Od­stotek anomalij pri otrocih do 28. tedna gesta­cije je bil 11,3, od 28. do 32. 12,1 in od 32. do 37. tedna 4,2. V skupini novorojenckov do 37. tedna je bilo skupaj 5,7 % anomalij, pri novoro­jenckih vseh gestacijskih starosti skupaj pa 1,6%. V skupini žensk, ki so imele v anamnezi ali v nosecnosti bolezen šcitnice, je bilo med 912 ženskami 2,7 % otrok z anomalijami. Od vseh porodnic v Sloveniji je v teh petih letih jemalo antitirotike 119 nosecnic (0,1 % ) in tirotike 293 (0,23 % ) nosecnic. Novo odkritih motenj v delovanju šcitnice je bilo v nosecnosti manj kot pri 0,02 % vseh žensk. Literatura 1. Ekins R. Role of serum thyroxine binding proteins and materna! thyroid hormones in fctal develop­ment. Lancet 1985; i: 1129-32. 2. Thorpe-Beeston JG, Nicolaides KH, Fclton CV, Butler J, McGregor AM. Maturation of the secre­tion of thyroid hormone and thyroid stimulating hormone in the fetus. New Engl 1 Med 1991; 324: 532-6. 3. Thorpe-Bccston JG, Nicolaidcs KH, Snijdcrs RJM, Butler J, McGrcgor AM. Fctal TSH rc­sponse to thc materna] administration of TRH. Am 1 Obstet Gynecol 1991; 164: 1244-5. 4. Thorpe-Bccston JG, Nicolaides KH, Gosden CM. McGrcgor AM. Thyroid function in fctuscs with chromosomal abnormalities. Br Med .l 1991; 302: 628. 5. Munro DS, Dirmikis SM, Humphrics H, Smith T, Broadhcacl GD. Thc role of thyroid stimulating immunoglobulins of Gravcs' cliscase in neonatal thyrotoxicosis. Br 1 Obstet Gynaecol 1978; 85: 837-43. 6. Mujitaba Q, Burrow GN. Trcatmcnt of hyperthy­roiclism in prcgnancy with propilthiouracil and methimazolc. Obstet Gynecol 1975; 46: 282-6. Nosecnost in bolezni .fcitnice 7. Hollingsworth DR, Alexander NM. Amniotie fluid concentrations of iodothyronines and thyro­tropin do not reliably predict fctal thyroid status in pregnancies complicated by materna! thyroid disorders or anencephaly. J Ciin Endocrinol Metah 1983; 57: 349-55. 8. Romano R, Jcnnini FA, Pepp Met al. The effects of iodoprophylaxis on thyroid size during pregnan­cy. Am J Obstet Gynecol 1991; 164: 482-5. 9. Glinoer D, de Nayer P, Bourdoux P et al. Regu­lation of materna! thyroicl cluring pregnancy. J Ciin Endocrinol Metab 1990; 71: 276-87. IO. Shulman A, Shapiro MS, Bahary C, Shenkman L. Abnormal thyroicl function in hyperemesis gra­vidarum. Acta Obstet Gynecol Scand 1989; 68: 533-6. 11. Momotani N, Ito K, Hamacla N, Ban Y, Nishi­kawa Y, Mimura T. Materna! hyperthyroidism and congenital malformation in the offspring. Cli­nical Endocrinology 1984; 20: 695-700. 12. Momotani N, Noh J, Oyanagi H, Ishikawa N, Ito K. Antithyroicl drug therapy for Graves' clisease during pregnancy: optimal regimen for fctal thy­roid status. New Engl 1 Med 1986; 315: 24-8. 13. Davis LE, Lucas MJ, Hankins GDV, Roark ML, Cunningham FG. Thyrotoxicosis complicating pregnancy. Am 1 Obstet Gynecol 1989; 160: 63-70. 14. Daviclson KM, Richards DS, Schatz DA, Fisher DA. Successful in utero treatment of fetal goiter and hypothyroiclism. New Engl 1 Med 1991; 324: 543-6. 15. Balen AH, Kurtz AB. Succcssful outcome of pregnancy with severe hypothyroidism: case report and literature review. Br 1 Obstet Gynaecol 1990: 97: 536-9. 16. Mandel SJ, Larsen PK, Seely EW, Brent GA. Incrcascd need for thyroxinc during pregnancy in women with primary hypothyroidism. New Engl 1 Med 1990; 323: 91-6. 17. Girling N, de Swiet M. Pregnancy in the hypothy­roicl woman: no increase neeclecl for thyroxine cluring pregnancy in women with primary hypothy­roiclism. Brit.! Obstet Gynaecol 1992; 99: 368-70. 18. Mizgala L, Lao TT, Hannah ME. Hypothyroiclism presenting as hypothennia following preeclampsia at 23 weeks gestation: case report and review of literature. Brit.! Obstet Gynaecol 1991; 98: 221-4. 19. Stegnaro-Green A, Roman SH, Cobin RI-1, el Harazy E, Wallenstein S, Davies TF. A prospec­tive study of lymphoeyte-initiatecl immunosupres­sion in normal pregnaney; evidence of a T-cell etiology for pospartum thyroid disfunction . ./ Ciin Endocrinol Metab 1992; 74: 645-53. 20. Khoury MJ, Becerra J, d' Almada P J. Materna! thyroid clisease and risk of birth defccts in off­spring: a population-based case-control study. Pe­diatr Perinat Epidemiol 1989; 3: 402-20. 21. Torfs CP, van den Berg BJ, Oechsli FW, Chri­stianson RE. Thyroid antibodies as a risk factor for Down syndrome and other trisomies. Am .! Hum Genet 1990; 47: 727-34 . 22. Miyamoto N, Tsuji M, Imataki T, Nagamachi N, Hirose S, Hamada Y. Influence of mode of cleli­very on fctal pituitary-thyroid axis. Acta Pediatr .lpn 1991; 33: 363-8. 23. Cooper DS. Antithyroid drugs: To breast-fced or not to breast-feed. Am .! Obstet Gynecol 1987; 157: 234-5. 24. Momotani N, Yamashita R, Yoshimoto M, Noh J, Ishikawa N, Ito K. Recovery from foetal hypot­hyroidism: evidence for safcty of breast-feeding whilc taking propylthiouracil. Ciin Endocrinol 1989; 31: 591-5. 25. Lamberg BA, Ikonen E, Osterlund K et al. Antit­hyroid treatment of maternal hyperthyroidism du­ring lactation. Ciin Endocrino/ 1984; 21: 81-7. 26. Pajntar M, Verdenik l. Slovenska perinatologi_ja v številkah za obdobje 1987-199]. Klinicni center Ljubljana, Ginekološka klinika. Ljubljana 1992. 1-98. Radio! Oncol 1993; 27 Suppl 6: 178S-86S. Sodobna nacela operativnega zdravljenja benigne golše Modem principles of surgical treatment of benign goitre Janez Orel in Jože Jerman Klinika za torakalno kirurgijo, Klinicni center, Ljubljana Sodobna kirurgija šcitnice temelji na odkritjih asepse, intraoperativne hemostaze, anatomskega prepariranja in biologije ter patofiziologije šcitnice. Varnost operacij šcitnice omogoca znanje o posebnostih kirurške anatomije. Najbolj zanesljiva operacija pri difuzni toksicni golši je totalna tiroidektomija, pri multinodozni toksicni golši bilateralna subtotalna tiroidektomija in pri toksicnem solitarnem nodusu totalna lobektomija. Pri solitarnem tiroidnem nodusu moramo vedno izkljuciti malignom in temu prilagoditi obseg operacije. Najboljša operacija za hudo spremenjeno multinodozno golšo je totalna tiroidektomija. Substernalno golšo moramo vedno operirati. Hipotiroidizem po operaciji golše je pricakovan, zacasna hipokalcemija je pogosta, trajni hipoparatiroidizem pa redek. Za ohranitev rekurensov je nujna identifikacija živcev. Umrljivosti po operacijah šcitnice skoraj ni. Kljub dobri napovedni vrednosti igelne biopsije in zamrzlega reza se moramo zavedati relativne natancnosti izvidov in v primeru suma na karcinom narediti radikalno operacijo, da bolnika rešimo ponovne operacije. Kljucne besede: hipertiroidizem, nodozna golša, solitarni nodus, substernalna golša, zapleti Modem tlzyroid surgery is based on the discoveries of asepsis, intraoperative haemostasis, anatomical dissection, biology and pathophysiology of the thyroid gland. Safe operation is made possible by knowledge of tlze particular characteristics of surgical anatomy. The most reliable operation in diffuse toxic goitre is tata/ thyroidectomy, multinodular toxic goitre is besi treated by bilateral subtotal thyroidectomy and a toxic solitary nodule by tata/ lobectomy. In a solitary nodule malignancy must be ruled out, and this determines the extent of the operation. The preferred procedure far severely altered multinodular goitre is tata! thyroidectomy. A substernal goitre always requires removal. Hypothyroidism is an expected consequence of tlzyroidectomy, transient hypoca/caemia is common, while chronic hypoparatlzyroidism is rare. Far preservation of the recurrent nerves, identification of the nerves is essential. There is practically no mortality after thyroid operations. Although both needle biopsy and frozen section /zave a high predictive value, the accuracy of the findings is relative. Thus all cases of suspected carcinoma must be treated by radical resection to spare the patient a reoperation. Key words: hyperthyroidism, nodular goitre, solitary nodus, substernal goitre, complications Uvod Razvoj sodobne kirurgije šcitnice se je zacel pred 120 leti, ko je Theodor Kocher postal profesor kirurgije v Bernu in 1872 naredil prvo tiroidektomijo. Pred tem pozna zgodovina ki­rurgije vec posameznih porocil o ekscizijah gol­še, zlasti v drugi polovici drugega tisocletja. Nedvomno so bile to operacije iz obupa pri Naslov avtorja: Prof. dr. Janez Orel, dr. med., Klinika za torakalno kirurgijo, Klinicni center, Zaloška 7, bolnikih, ki so se dušili, in operacijo so preživeli le srecneži. Umrljivost pri operacijah šcitnice pred 1870 je bila 40 % zaradi krvavitve, sepse, tetanije in tirotoksicne krize. Druga polovica prejšnjega stoletja pa je bilo srecno obdobje za razvoj kirurgije. Joseph Lister je 1867 odkril antisepso na temelju spoznanj mikrobiologije in nacel infekcije, ki jih je utemeljil Louis Pasteur. Pred 1870 so za hemostazo pri operacijah upo­rabljali le ligaturo, kavterizacijo in rocni pritisk, kar pa ni moglo ustrezno zmanjšati intraopera­ 61105 Ljubljana, Slovenija. tivne izgube krvi v obdobju pred uvedbo tran­ Sodobna nacela operativnega zdravljenja benigne golše sfuzije. V sedemdesetih letih prejšnjega stoletja so odkrili v Evropi žilno stiskalko in jo uvedli kot najbolj uporabljani instrument v operativno prakso. Ta spoznanja je Kocher združil s teh­niko nežnega postopka s tkivi, anatomskega prepariranja in natancne tehnike. Uspeh je bil osupljiv. Do 1901 je Kocher opravil 2000 tiroid­nih operacij, med temi tudi zaradi hipertiroidi­zma in karcinoma, s skupno smrtnostjo 4,5 % . Napredek in varnost tiroidne kirurgije v nasled­njih desetletjih so še pospešila odkritja, ki jih dolgujemo kemiji in biologiji, razumevanju de­lovanja hormonov in uravnavanja metabolizma, odkritju antitiroidnih zdravil in radioaktivnega joda ter sodobnih metod za slikovni prikaz delovanja, strukture in oblike šcitnice. Vse to je prispevalo k današnjemu stanju kirurgije šcit­nice, ki je patofiziološko utemeljena in varna, z nizkim odstotkom pooperativnih zapletov in skoraj brez operativne smrtnosti.1,2 Kirnrško pomembne anatomske posebnosti Ne da bi se spušcali v opis normalne kirurške anatomije šcitnice, moramo poudariti nekaj po­sebnosti, ki so izziv za kirurga pri vsaki operaciji in katerih poznavanje je temelj varnosti opera­tivnega posega. Piramidni reženj, ki sega od istmusa šcitnice navzgor v mediani crti, je zelo razlicno razvit in lahko sega do podjezicne kosti. Neradikalno odstranjen piramidni reženj pri resekcijah šcit­nice je pogosto vzrok za ponoven nastanek golše. Teža šcitnice pri odraslem je 20 do 30g, nekoliko vecja pri ženskah in povecana v nosec­nosti. Variacije oblike šcitnice so v zvezi z njenim razvojem. Sem sodijo majhne ektopicne akce­sorne žleze, ki so povezane s potjo migracije žleze v embrionalnem razvoju od predela fora­men caecum linguae navzdol. Te akcesorne tiroidne žleze ležijo v mediani crti ali pa nad stranskima režnjema. Embrionalne ostanke lahko najdemo kot ciste ali fistule tiroglosalnega voda, redko pa tiroidno tkivo migrira navzdol v retrosternalno lego v zgornjem mediastinumu nad velikimi žilami. Lingvalna tiroidea je iz­jemno redka.3 Vsi ti embrionalni ostanki so pomembni za nastanek ektopicnih tiroidnih no­dusov. Zgornja tiroidna arterija leži tesno ob zunanji veji zgornjega laringealnega živca, zato je ta zunanja veja vedno v nevarnosti pri masovni ligaturi zgornje tiroidne arterije. Veja te arterije je tudi zgornja laringealna arterija, ki spremlja notranjo vejo zgornjega Iaringealnega živca, ki gre skozi tirohioidno membrano. Spodnja tiroidna arterija lahko manjka v 0,2 do 6 % in v teh primerih je za prekrvitev režnja odgovorna zgornja arterija. V 1,5 do 12,2 % pa je še a. thyroidea ima, ki je lahko vir hude krvavitve, ce jo pri operaciji spregledamo.3 Paratiroidne žleze, ki jih moramo pri resekci­jah šcitnice vedno ohraniti, so po legi in številu zelo raznolicne. V 84 % najdemo štiri žleze, pri 13 % 5 do 11 žlez in pri 3 % samo tri žleze.4 Lega spodnjih obšcitnic je bolj variabilna od zgornjih. V 61 % ležijo bolj spodaj, lateralno ali dorzalno od spodnjega pola stranskih režnjev šcitnice, v tirotimicnem ligamentu, v zgornjih rogovih timusa (v 26 % ), v timusu (v 2 do 4 % ) in v zgornjem mediastinumu. Spodnje paratiroi­dee le redko ležijo pod lastno ovojnico šcitnice, zgornje pa veckrat. 4 Ohranitev nepoškodovanih laringealnih živ­cev pri resekciji šcitnice pomeni ohranitev nor­malnega glasu bolnika. Že prej omenjena zuna­nja veja zgornjega laringealnega živca oživcuje krikotiroidno mišico. Obe ti dve mišici sta po­membni za vzdrževanje tonusa glasilk.Poškodba teh živcev oslabi tonus glasilk, kar je predvsem pomembno za bolnike, ki morajo zelo obreme­njevati glas, kot govorniki, pevci, ucitelji itd. Pride do izgube barve glasu, hitre utrudljivosti, slabše resonance in težje tvorbe visokih tonov. Vratni kirurgi si vedno prizadevajo ohraniti spodnja laringealna živca (povratna živca, reku­rensa), zato je pomembno, da je njun potek glede na potek spodnje tiroidne arterije, s ka­tero se križata, zelo variabilen. Živec lahko poteka pred arterijo, za njo, ali med njenima prvima vejama (v 50 % ). Tudi potek živcev glede na sapnik je razlicen. Desni lahko leži do 1 cm od sapnika, v traheoezofagalnem žlebu, kot to opisuje normalna anatomija, le v 59 % , Orel ./ in Jerman ./ levi pa v 70 % .5 Ko se povratni živec približa grlu, pride v tesen dotik s šcitnico. Na tem mestu je šcitnicni reženj pritrjen na zgornja dva ali tri obrocke sapnika z zgošceno pretrahealno fascijo, ki jo na tem mestu oznacujemo kot Berryjev (suspenzorni, lateralni) ligament. Po­vratni živec poteka pod tem ligamentom v 75 % , skozenj v 25 % , ali pa delno skozi tiroidno tkivo v 7 do 10 % . 5 Živec se še pred vstopom v grlo deli v zunanjo in notranjo vejo v 25 do 73 % . 6 Redko se povratni živec odcepi od vagusa že v višini šcitnice, pogosteje na desni kot na levi in tedaj govorimo o nepovratnem spodnjem larin­gealnem živcu. Operativno zdravljenje hipertiroidizma Operacija je pogost nacin zdravljenja vseh treh oblik hipertiroidizma: difuzne toksicne golše (avtoimunske hipertiroze, Basedowove, Grave­sove bolezni), toksicne multinodozne golše (hi­pertiroze z diseminiranim avtonomnim tkivom) in toksicnega solitarnega nodusa (hipertiroze z lokaliziranim avtonomnim tkivom). Basedowova bolezen Za Basedowovo bolezen pomeni operacija hitro in trajno zdravljenje. Operacijo nekateri odsve­tujejo zaradi strahu pred okvaro rekurensov in pred trajnim hipotiroidizmom. Tveganje za trajno okvaro rekurensov je 0,4 % ,7 za trajni hipotiroidizem pa 0,8 %do 1,3 % .8 Tudi konser­vativno zdravljenje ni brez tveganja. Pri dolgo­trajnem zdravljenju s tiamazolom je 0,5 procen­tna nevarnost agranulocitoze.9 Karcinogeni uci­nek 131J je sicer teoreticno možen, klinicno pa nedokazljiv. Zdravljenje z radiojodom zato za­hteva trajno opazovanje bolnika. Hipotiroidi­zem po operaciji zlahka ugotovimo in uspešno zdravimo. Zato je danes miksedemska koma izjemno redka in možna le pri bolnikih, ki jih dalj casa nihce ne nadzoruje. Hipotiroidizem je redek po zdravljenju s tiamazolom, pogost pa po dodatnem zdravljenju z radiojodom (v 70 % ) in po operaciji (v 19 do 30 % ).9 Trajni hipotiroi­dizem je torej najpogostejši po aplikaciji 131J. Nevarnejša posledica operacije hipertiroidizma je recidivni hipertiroidizem, toda pri pravilni operativni tehniki je to tveganje majhno (v 3 ,2 % ) . 10 Ce vsebuje golša pri Basedowovi bo­lezni še solitarni hladni nodus, je operacija edini postopek, ki omogoca histološki pregled vsega tkiva nodusa. Operativno zdravljenje hipertiroidizma ima tudi relativno prednost pri nesodelujocih in težko vodljivih bolnikih. Po vsej verjetnosti bo nekooperativen bolnik med konservativnim zdravljenjem ostal tak tudi po operaciji, prav tako tudi nevarnost vseh možnih škodljivih po­sledic. Do pooperativnega hipotiroidizma in recidivnega hipertiroidizma lahko pride kadar­koli po zdravljenju. Zdravljenje s tiamazolom 13I J ali z je sicer cenejše od operacije, toda polovica teh bolnikov kasneje še vedno pride na kirurgijo. Nedvomno pa drži, da samo ope­rativno zdravljenje lahko povzroci trajno para­lizo glasilk in trajni hipoparatiroidizem. Še vedno ni rešena dilema o najustreznejši vrsti operacije za hipertiroidizem. Na voljo so tri možnosti obsega operacije: (a) bilateralna subtotalna tiroidektomija, kjer na vsaki strani pustimo majhen ostanek tkiva, (b) totalna tiroi­dektomija, to je popolna odstranitev šcitnice in (c) totalna lobektomija na eni strani in subto­talna na drugi. Pri subtotalnih odstranitvah je ocena teže ostanka tkiva zelo nezanesljiva. Po­leg tega je funkcija tiroidnega ostanka in para­tiroidnih žlez odvisna od dobre prekrvitve tkiv. Zato ni dovoljena ligatura spodnje tiroidne ar­terije, kar je sicer vzrok za vecji odstotek poo­perativnega hipoparatiroidizma. Cilj operacije pri hipertiroidizmu je zagotoviti trajni evtiroidizem tako, da pustimo primeren ostanek tiroidnega tkiva, ki bo dovolj velik, da ne bo prišlo do hipotiroidizma, niti do recidiv­nega hipertiroidizma. Ko so pustili 6 do 8 g ostanka tiroidnega tkiva, so opazili po enem letu simptomaticni hipotiroidizem v 21 % in po petih letih v 30 % . 11 V želji, da bi zmanjšali pogostost hipotiroidizma, so pustili 10 g ostanka tkiva pa so kljub temu po 18 mesecih ugotovili hipotiroidizem v 19 % . 12 Velja torej, da ni ugo­tovljene razlike v razmerju pogostosti poopera­tivnega hipotiroidizma proti evtiroidizmu glede na razlicno velik ostanek tkiva. Pomembno pa Sodobna nacela operativnega zdravljenja benigne gol.fr je, da so pri 10 gramskem ostanku tkiva opazili recidivni hipertiroidizem v 6 % . 13 Recidivni hipertiroidizem po operaciji lahko preprecimo z relativno gotovostjo samo s to­talno tiroidektomijo. Absolutno zanesljiv ni niti tak postopek zaradi neopazno pušcenih ostan­kov tkiva, ki jih lahko dokažemo s scintigrafijo v 71 % . 8 Ce ostane manj kot 10 g tkiva, ni soodvisnosti med težo ostanka in pogostostjo pooperativnega hipertiroidizma, pri vecjih ostankih soodvisnost obstaja. Toda tudi pri majhnem ostanku tkiva, to je 2 do 4 g, so še vedno ugotovili recidivni hipertiroidizem v 7 % . 14 Do tega zapleta lahko pride kadarkoli po operaciji, vecinoma pa v prvih letih: v 57 % do 5 let, v 43 'Yo po petem letu, v 8 % v tretjem desetletju, v 16 % 30 let po operaciji in en primer je opisan po 50 letih. 15 Recidivnega hipertiroidizma je vec pri mladih ljudeh in, ce gre za avtonomijo ostanka tkiva, to je za neu­spešnost supresije s T3 in neodvisnost od TSH. Za odlocitev o obsegu resekcije je temeljna ocena tveganja pri operaciji. Ce pri totalni tiroi­dektomiji ohranimo obšcitnice in njihovo prek­rvitev, bo tveganje pooperativnega hipoparati­roidizma O do 2,8 % . 16 Ce pri operaciji ni mogoce ohraniti vsaj dveh obšcitnic, naredimo totalno lobektomijo na eni strani in subtotalno na drugi, ali bilateralno subtotalno tiroidekto­mijo namesto totalne. Ce izoliramo povratni živec v celi dolžini, sta bilateralna subtotalna in totalna tiroidektomija enako varni. Ce živca ne izoliramo, je verjetnost okvare 3 do 4krat vecja.17 Pravilna odlocitev o obsegu operacije pri difuzni toksicni golši temelji na ravnovesju med tveganji in koristmi. Neustrezno je, ce endokri­nolog diktira kirurgu obseg operacije, in enako, ce kirurg slepo uboga. Temeljna nacela izbire obsega resekcije so, (a) da moramo za vsako ceno prepreciti trajno pooperativno hipokalce­mijo, (b) da je recidivni hipertiroidizem, ki zahteva dodatno zdravljenje z radioaktivnim jodom, manj težka posledica in, (c) da je po­operativni hipotiroidizem naravna in pricako­vana posledica operacije, ki jo lahko zdravimo. Najbolj zanesljiva operacija je totalna tiroidek­tomija. Ce ni mogoce izolirati na vsaki strani vsaj ene obšcitnice na žilnem peclju, delamo subtotalno lobektomijo, kar je boljša operacija kot totalna lobektomija in avtotransplantacija obšcitnice, ki je uspešna le v 82 % . 18 Pri tem pa pustimo na vsaki strani kar se le da malo tiroidnega tkiva. Tudi ce pride do recidivnega hipertiroidizma in ne želimo dati 131 J, je po­novna operacija lažja in varnejša, ce je ostalo tiroidno tkivo samo na eni strani. Pri bolnikih po bilateralni subtotalni tiroidektomiji, ki ni­majo nadomestnega zdravljenja, se lahko še po desetletjih razvije hipotiroidizem in so zato bolj ogroženi kot bolniki po totalni tiroidektomiji, ki so tako zdravljeni že od zacetka in za traj­no. 9 Toksicna multinodozna golša Hipertiroidizem se lahko razvije tudi pri multi­nodozni golši, ki je lahko avtonomna, to je neodvisna od TSH, ali neavtonomna. Toksic­nost take golše lahko sprožijo jodidi ( ekspekto­ransi z jodom, jodna kontrastna sredstva) in tedaj govorimo o pojavu jodne Basedowove bolezni. Pri multinodozni toksicni golši je obi­cajna operacija bilateralna subtotalna tiroidek­tomija. Taka operacija je varna, brez možnosti pooperativnega hipertiroidizma, z majhnim od­stotkom trajnega hipotiroidizma in brez traj­nega hipoparatiroidizma. Jodna priprava na operacijo ni potrebna, ker taka golša ni difuzno hipervaskularizirana. Pri teh golšah je operacija bolj in prej indicirana kot pri Basedowovi bole­zni, ker so remisije po konservativnem zdravlje­nju redkejše. 131J v visokih dozah sicer ukine hipertiroidizem, toda ne zmanjša žleze, niti ne odstrani kompresijskih simptomov. Operacija je zato tem bolj indicirana, cim mlajši je bolnik, cim vecja je golša in cim vec ima kompresijskih simptomov. Toksicni solitarni nodus Bolezen se zacne kot netoksicni solitarni nodus, ki je scintigrafsko topel ali vroc in neavtono­men. Iz tega se postopno razvije netoksicni avtonomni vroci nodus, koncno . pa toksicni solitarni nodus. Orel J in Jerman J Zdravljenje netoksicnega neavtonomnega so­litarnega vrocega nodusa je supresija s tiroksi­nom ali opazovanje. Vecji netoksicni avtonomni vroci nodusi z leti navadno postanejo toksicni in zato predstav­ljajo relativno indikacijo za lobektomijo, ceprav vecinoma ne pride do hipertiroidizma, karci­nom pa je zelo redek. Toksicni solitarni nodus moramo operirati. Priprava za operacijo je enaka kot sicer pri Basedowovi bolezni, treba je doseci evtiroidi­zem. Tudi v teh primerih priprava z jodom ni potrebna. Pri operaciji lahko (a) samo odstra­nimo nodus (nodulektomija), (b) naredimo sub­totalno, ali pa (c) totalno lobektomijo. Pravilna operacija je subtotalna ali totalna lobektomija zaradi histološkega pregleda vsega nodusa, s kapsulo vred in okolnim tkivom za zanesljivo izkljucitev karcinoma. Dokoncni histološki izvid zahteva pregled na kapsularno invazijo in vraš­canje v okolico. Tudi zamrzli rez med operacijo ni zanesljiv za izkljucitev karcinoma. Reopera­cijo po nodulektomiji spremlja trikrat vecje tveganje kot prvo operacijo. Po Q.Odulektomiji pogosto ostanejo v ostanku režnja še majhni otocki avtonomnega tkiva, ki se lahko kasneje razvijejo v toksicne noduse. 19 Solitarni tiroidni nodus Kadar je solitarni tiroidni nodus "vroc", lahko z veliko gotovostjo predvidevamo, da je beni­gen. Toda velika vecina solitarnih nodusov je "mrzlih". Taki nodusi so sicer navadno benigni, lahko pa tudi maligni. Temeljna metoda za to bistveno razlocevanje je igelna biopsija. Ce ta pokaže malignom, je vedno potrebna operacija, ce izvid govori za cisto, jo punktiramo in ce se ponovi, operiramo. Scintigrafsko "hladen" no­dus lahko poskusimo zdraviti s supresijo. Ce raste naprej, je potrebna operacija. Relativne indikacije za operacijo so tudi želja bolnika, kozmeticno neustrezen videz in nezanesljivost igelne biopsije. Tudi zamrzli rez pri operaciji odstranjenega tkiva ni zanesljiv. Obstaja 5 % verjetnost, da je dokoncni histološki izvid dru­gacen od zamrzlega reza, da odkrije karcinom, kar zahteva kasnejšo dopolnilno tiroidektomi­jo. 20· 21 Tudi naše izkušnje potrjujejo nezaneslji­vost igelne biopsije in zamrzlega reza za ugotav­ljanje karcinoma šcitnice v primerih nesumlji­vega klinicnega izvida. Zato je ustrezna opera­cija za take noduse lobektomija. Operativno zdravljenje multinodizne golše Glavni problem je izbiranje bolnikov za opera­tivno zdravljenje zaradi številnih dejavnikov, ki vplivajo na rast in razvoj golše: (a) heterogenost tkiv in posameznih delov golše, (b) avtonomija rasti in funkcije, (c) neujemanje med rastjo in funkcijo, (d) razlicen odziv na zdravljenje s tiroksinom, (e) tvorba cist, (f) spontane krvavi­tve in (g) spremljajoca neoplazija.22 Indikacije za operacijo so spremembe v mul­tinodozni golši, to je pojavljanje cist, ponavlja­joce se spontane krvavitve, progresivna foliku­larna hiperplazija, celularna atipija in neoplazi­ja. 23 Nadaljnje indikacije so še mehanicni kom­presijski simptomi, estetsko nesprejemljiva de­formacija vratu in zahteva bolnika po kozmetic­nem ucinku operacije ter simptomi motene fun­kcije žleze, hipertiroidizma. Incidenca karcinoma v multinodozni golši ni statisticno znacilno razlicna od incidence v uni­nodozni golši in je ocenjena z 1 do 16 % . 24 Najboljša operativna metoda za hudo spreme­njene multinodozne golše je totalna tiroidekto­mija. Hemitiroidektomijo ali subtotalno tiroi­dektomijo lahko naredimo le, ce je možna resekcija v zdravem šcitnicnem tkivu dovolj dalec od patološkega procesa. "Skoraj totalna tiroidektomija", pri kateri ostane le nekaj ti­roidne kapsule z neznatnimi ostanki tkiva, je nevarnejša operacija kot totalna tiroidektomija, z vecjim tveganjem za poškodbo rekurensov in obšcitnic. 23• 25 Zdravljenje substernalne golše Substernalna golša nastane navadno zaradi šir­jenja vratne golše navzdol v mediastinum, red­keje pa se razvije iz aberantnega tiroidnega tkiva v mediastinumu. Substernalno golšo, ki se je spustila iz vratu, oskrbuje s krvjo spodnja Sodobna nacela operativnega zdravljenja benigne golše tiroidna arterija prek peclja, ki jo veže z vratnim delom golše. Mediastinalna golša iz aberan­tnega tkiva pa dobiva arterijsko kri iz aorte, subklavijske, notranje mamarne ali najbolj spodnje tiroidne (a. thyroidea ima) arterije. Substernalno golšo je vedno indicirano operi­rati zaradi: (a) neuspešnosti supresivnega zdrav­ljenja, (b) tveganja malignosti zaradi nedostop­nosti za igelno biopsijo, ( c) nevarnosti hiperti­roidizma in ( d) možnosti razvoja obstruktivnega mediastinalnega sindroma.26 Vecino substernalnih golš lahko odstranimo transcervikalno, kar nacelno velja za golše, ki so se spustile v zgornji mediastinum iz vratu. Le redko moramo te golše in zlasti tiste iz aberantnega tkiva odstraniti s sternotomijo, prav izjemno pa golše, ki so zelo velike in se širijo na eni strani v zadnji mediastinum, s transtorakalnim pristopom, najbolje s kombina­cijo sprednje torakotomije in cervikalnega pri­stopa. Absolutne indikacije za sternotomijo so: (a) zelo velika substernalna golša, (b) ugotovljeni karcinom, (c) sindrom zgornje vene kave, (d) operacija mediastinalne lezije, ki ni zanesljivo ugotovljena kot golša, ( e) recidivna retroster­nalna golša, (f) ce bi vlecenje golše iz mediasti­nmna v vrat ogrozilo rekurens, spodnjo tiroidno arterijo ali obšcitnice, (g) kadar z vratu ne moremo otipati spodnjega roba golše in (h) pri urgentnem posegu zaradi akutne obstrukcije dihalne poti.26 Operacije substeralnih golš imajo zaradi teh­nicne težavnosti vec zapletov kot operacije vrat­nih golš. Tudi dodatna sternotomija poveca število zapletov.25• 26• 27 Zapleti po operaciji šcitnice Incidenca zapletov po operacijah šcitnice je manjša kot 4 % . 28 Hipotiroidizem po operaciji ni zaplet tiroidektomije, ker ni nepricakovana posledica, pac pa naravna posledica vcasih že po unilateralni lobektomiji in skoraj vedno po totalni ali subtotalni tiroidektorniji. Že po enostranski tiroidni lobektorniji lahko pride do hipokalcemije zaradi razredcenja se­ rumskih albuminov s padcem celokupnega kal­cija v serumu ob stabilnem nivoju ioniziranega kalcija in parathormona. Po bilateralni lobekto­miji pride pogosto do zacasne hipokalcernije in hipoparatiroidizma kljub anatomsko nepoško­dovanim obšcitnicam zaradi razredcenja v seru­mu, ishemije obšcitnic in morda zaradi hlajenja med operacijo. Pri benigni golši in pri inkapsu­liranem karcinomu je trajni pooperativni hipo­paratiroidizern prvi zaplet, kar pa ne velja za operacije razširjenega karcinoma. Stara dilema o vecji varnosti subtotalne tiroi­dektomije v primerjavi s totalno se je rešila v prid totalni tiroidektorniji. Totalna tiroidekto­mija je le poskus odstranitve vsega tiroidnega tkiva. Toda tudi dobri operaterji pustijo majhne ostanke tkiva v 70 % .28 Pri subtotalni tiroidek­tomiji pa namerno pustimo malo tiroidnega tkiva na vsaki strani. Pri stari operativni tehniki niso nacelno identificirali rekurensov v veri, da sta ohranjena za ostankoma tkiva na vsaki strani. Po novi tehniki pa je obvezna identifika­cija obeh živcev od torakalnega vhoda do vstopa v larinks. Izkušnje so pokazale, da je pogostost paralize rekurensov po operaciji brez eksponira­nja štirikrat vecja kot ob rutinski identifikaciji. Ker moramo pri totalni tiroidektomiji vedno izolirati rekurensa, pri subtotalni pa pogosto operiramo po stari tehniki, je razumljivo, da je totalna tiroidektornija glede tega zapleta var­nejša kot subtotalna. Obšcitnice najzanesljiveje ohranimo pri ope­raciji tako, da jih identificiramo s tem, da sledimo poteku spodnje tiroidne arterije in šele nato reseciramo golšo. To je gotovo najboljši nacin ohranitve obšcitnic. Pogosto uporabljena in strokovno še sprejemljiva tehnika je poskus opisanega nacina identifikacije obšcitnic, v pri­meru neuspešnosti pa ohranitev dorzalnega dela kapsule šcitnice z domnevo, da srno tako ohra­nili obšcitnice. Nasprotno pa je operativna teh­nika brez identifikacije obšcitnic, z ligaturo debla spodnje tiroidne arterije, v veri, da bodo obšcitnice preživele na ostanku tiroidnega tkiva, zastarela, prepovedana in opušcena. Tudi pri totalni tiroidektomiji je pravilneje varovati ob­šcitnice, kot pa odstranjevati za vsako ceno tiroidno tkivo do zadnjega ostanka. Ostanek tiroidnega tkiva zlahka odstranimo z 131 J. Ce je Orel J in Jerman J totalna tiroidektomija prevec nacelno radikal­na, je pooperativni hipoparatiroidizem pogo­stejši, kot po subtotalni tiroidektomiji. Kot je že bilo omenjeno v uvodu, je umrlji­ vost v zadnjih 120 letih ( od 1870) padla od 40 % na skoraj O% in to po zaslugi hemostazc, asepse, preprecevanja tetanije in tirotoksicne krize. Umrljivost po operaciji je vecja pri starih ljudeh s hujšimi spremljajocimi boleznimi in pri substernalnih golšah s kompresijo traheje. Incidenca okvar rekurensa je pri prvi operaciji 1 do 5 % , pri ponovnih operacijah zaradi be­nigne patologije 9,5 % ter po drugi in tretji operaciji zaradi karcinoma 17 % . 29 Ob upošte­vanju pravil operativne tehnike pa so opazili 0,5 % trajnih in 2,6 % zacasnih okvar živca po operacijah z identifikacijo in disekcijo živca.30 Predoperativna paraliza rekurensa ni nujno znak karcinoma. Benigni nodus lahko izjemno pritiska živec ob hrbtenico in povzroci paralizo. Funkcija živca se lahko v teh primerih po operaciji popravi. Ce je živec med operacijo vidno poškodovan, svetujejo mikrokirurško re­konstrukcijo. Okvare zunanje veje zgornjega laringealnega živca so zelo pogoste. Po subtotalni tiroidekto­miji so opazili trajne okvare v 25 % , po lobek­tomiji pa v 11 % . Ce so pri operaciji identifici­rali in ohranili živec, je po operaciji vseeno prišlo do sprememb glasu v 5 % . 31 Pooperativna krvavitev je redka, bolj verjetna pri žilnih anomalijah. Pokaže se v prvih 12 urah po operaciji in zahteva operativno revizijo in hemostazo. Do obstrukcije dihalne poti po operaciji pride lahko zaradi hematoma, laringealnega edema ali bilateralne paralize glasilk. Pri hematomu je potrebna operativna izpraznitev in hemostaza, pri laringealnem edemu dajemo steroide, pri paralizi obeh glasilk pa je potrebna urgentna intubacija in traheostoma, ce se v nekaj dneh funkcija glasilk ne popravi. Naravo obstrukcije dihalne poti ugotovimo z opazovanjem vratu in laringoskopijo. Poškodba simpatikusa s pojavom Homerje­vega sindroma je zelo redka, v glavnem pri ligaturi spodnje tiroidne arterije lateralno za karotidno arterijo. Tudi hilusna fistula je po operaciji benigne golše izjemno redka. Ce pri operaciji opazimo Jezijo hilusnega voda, ga moramo ligirati. Ce ugotovimo fistulo šele po operaciji, naredimo aspiracijsko drenažo. Fistula se navadno zapre sama po sebi v dveh do treh dneh, ce pa traja dlje, je indicirana reeksploracija in ligatura. Hipokalcemija in hipoparatiroidizem po tiroi­dektomiji sta lahko združena, ali pa gre za hipokalcemijo brez hipoparatiroidizma. Zacasni hipoparatiroidizem je posledica ishemije obšcit­nic, ohlajevanja med operacijo ali supresije žlez pri Basedowovi bolezni zaradi hiperkalcemije. Zacasna hipokalcemija brez hipoparatiroidizma je posledica sprošcanja kalcitonina iz parafoli­kularnih celic med operacijo, zaradi sindroma "lacnih ( demineraliziranih) kosti" pri hipertiroi­dizmu in zaradi zmanjšane ledvicne reabsorpcije kalcija. Trajni hipoparatiroidizem pa sledi ods­tranitvi, mehanicnemu unicenju ali žilni nekrozi obšcitnic. Literatura navaja incidenco trajne hipokalcemije po totalni tiroidektomiji v 0,4 do 13,8 % , po bilateralni subtotalni pa 0,2 do 1,9 % , zacasno hipokalcemijo pa v prvem pri­meru v 6,9 do 25 % , v drugem pa v 1,6 do 30 % .32 Po operacijah, ki jih naredijo izkušeni kirurgi, je kemicne, asimptomaticne in klinicno nepomembne hipokalcemije veliko, zacasne, simptomaticne zmerno veliko (prib l. 10 % ) , trajnega hipoparatiroidizma pa malo ( do 2 % ) . 32 Kot že receno, hipotiroidizem ni zaplet, am­pak naravna posledica tiroidektomije. Zacasni hipotiroidizem po operaciji hipertiroidizma traja vec mesecev zaradi supresije hipofize za­radi predoperativno visokih vrednosti T4 in T3. Raven TSH je nizka, odziv na TRH je slab. V šestih mesecih postane 20 % bolnikov evtirotic­nih. Ce se v tem casu hipotiroidizem ne popravi, je potrebno doživljenjsko nadomestno zdravlje­nje. Recidivni pooperativni hipertiroidizem je re­sen zaplet in neuspeh operativnega zdravljenja. Lahko gre za klinicni hipertiroidizem pri visokih vrednostih T4 in/ali T3 ter nizkih vrednostih TSH, ali pa za subklinicni hipertiroidizem pri normalnih ali visokih vrednostih T4 in/ali T3, ob nizkih vrednostih TSH, s slabim odzivom TSH na TRH. Ustrezno zdravljenje je ablacija Sodobna nacela operativnega zdravljenja benigne golše ostanka šcitnice z radioaktivnim jodom. Teh bolnikov ne reoperiramo zaradi trikrat vecjega tveganja za okvaro rekurensov in obšcitnic. Sindrom tirotoksicnega vihmja ali krize je redek, življenjsko nevaren zaplet pri hipertiroi­dizmu. Gre za stanje iztirjene homeostaze za­radi akutne odpovedi kardiovaskularnega apa­rata, centralnega živcevja, gastrointestinalnega in hepatorenalnega sistema. Nekdaj se je kriza pojavila najpogosteje po operacijah nepriprav­ljenih bolnikov s tirotoksikozo, sedaj, po teme­ljiti pripravi bolnikov za operacijo, pa po drugih sprožilnih vzrokih. Incidenca pri hospitalizira­nih bolnikih je 1 do 2 % , smrtnost pa 28 do !00 % .33 Tirotoksicno krizo lahko sprožijo in­fekcije (pljucnica, faringitis, sepsa), operacija, jod (kontrastna sredstva, jodna zdravila), hipo­glikemija, porod, travma, nasilna in ponovna palpacija šcitnice, emocionalni stres, ukinitev tirostatikov, zdravljenje z rnJ, diabeticna ketoa­cidoza, pljucna trombembolija, možganska kap in drugo. Cilji zdravljenja so zmanjšanje sinteze in sprošcanja hormonov, iznicenje perifernega ucinka cirkulirajocih hormonov, podpora ho­meostaze in borba proti odpovedi življenjsko pomembnih organskih sistemov ter ugotovitev in zdravljenje vseh sprožilnih dejavnikov. Bolni­kom dajemo inhibitorje organifikacije joda (tio­narnid, metimazol, propiltiouracil), blokatorje beta (propanolol) in jih zdravimo po vseh nace­lih intenzivne nege .34 Litcraturn I. Urcles AL. Thyroidology -Rctlcctions on twen­ticth-ccntury history. In: Falk SA cel. Thyroid disease: endocrinology, surgery, nuclear medicine and radiotherapy. New York: Raven Prcss, 1990: 1-14. 2. Cady B. History of thyroid and parathyroid surge­ry. In: Cady B, Rossi RL cds. Surge1y of the thyroid and parathyroid glands. 3rd cd. Philadel­phia: W.B. Saundcrs Company, 1991: 1-4. 3. Kaplan EL. Thyroid and parathyroid: In: Schwartz SI cd. Principles of surgery, vol 2. New York: Me Graw-Hill, 1989: 1613-85. 4. Akcrstrom G. Malmacus J. Bcrgstom R. Surgical anatomy of human parathyroid glands. Surgery I 984, 95: 14-21. 5. Berlin DD. Thc rccurrcnt laryngcal ncrvcs in total ablation of thc normal thyroid gland. Surg Gyne­col Obstet 1935, @: 19-26. 6. Armstrong WG, Hinton JW. Multiple divisions of thc rccurrcnt laryngcal ncrvc. Arch Surg 1951, 62: 532-9. 7. Heimann P, Martinson J. Surgical trcatmcnt of thyrotoxicosis: rcsults of 272 opcrations with spc­cial reference to prcopcrativc treatmcnt with antit­hyroid drugs and L-thyroxinc. Br .! Surg 1975, 62: 683-8. 8. Attic JN, Khafif RA. Prcscrvation of parathyroid glands during total thyroidcctomy. Am .! Surg 1975, 130: 399-404. 9. Falk SA. Surgical trcatmcnt of hypcrthyroiclism. In: Falk SA ed. Thyroid disease: endocrinology, surgery, nuclear medicine and radiotlzerapy. New York: Raven Prcss, 1990: 241-54. 10. Mcllicrc D, Eticnnc G, Bccqucmin JP. Opcrations for hyperthyroidism. Amer.! Surg 1988, 155: 395­9. 11. Cusiek EL, Krukowski ZH, Matheson NA. Out­comc of surgcry for Gravcs' discasc re-cxaminecl, Br .! Surg 1987, 74: 780-3. 12. Reicl D.I. Hyperthyroiclism and hypothyroidism complicating the treatment of thyrotoxicosis. Br .1 Surg 1987, 74: 1060-2. 13. Bradley EL, DiGirolamo M, Tarcan Y. Moclifiecl subtotal thyroidectomy in the management of Gra­ves' clisease. Surgery 1980, 87: 623-9. 14. Olsen WR, Nishiyama RH. Groeber LW. Thyroi­clcctomy for hyperthyroidism. Arch Surg 1970, 101: 175-80. 15. Sugrue DD, Drury Ml, Me Evoy M, Hefferman S.J, O'Malley E. Long term follow up of hyperthy­roicl patients treatecl by subtotal thyroiclectomy. Br .f Surg 1983, 70: 408-1 l. 16. Jacobs .JK, Alane! JW, Ballinger JF. Tota! thyroi­dectomy. Ann Surg 1983, 197: 542-8. 17. Mountain JC, Stewart GR, Colcock BP. The recurrent laryngeal nerve in thyroid operation. Surg Gynecol Obstet 1971, 133: 978-80. 18. Saxe AW. Spiegel AM, Marx SJ, Brennan MF. Defcrrecl parathyroicl autografts with cryopreser­ved tissue after rcoperative parathyroicl surgery. Arch Surg 1982, 117: 538-43. 19. Miller JM, Horn RC, Block MA. The autonomous functioning thyroid noclule in the evolution of noclular goitcr. .! Ciin Endocrinol Metab 1967, 27: 1264-74. 20. Hamburger JI, Hamburger SW. Use of neeclle biopsy data in diagnosis ancl management of thy­roicl nodulcs. In: Cady B, Rossi RL eds. Surgery of the thyroid and parathyroid glands. Third ed. Philadelphia: W .B. Saunclers Company, 1991: 92­117. Orel J in Jerman J 21. From GLA, Lawson VG. Solitary thyroid nodule: Concepts in diagnosis and treatment. In: Falk SA ed. Thyroid disease: endocrinology, surgery, nuc­lear medicine and radiotherapy. New York: Raven Press, 1990: 323-41. 22. Tenscher J. Hans Jakob P, Gerber H et al. Pathogenesis of nodular goiter and its implications for surgical management. Surgery 1988, 103 (1): 87-93. 23. From GLA, Lawson VG. Multinodular goiter. In: Falk SA ed. Thyroid disease: endocrinology, sur­gery, nuclear medicine and radiotherapy. New York: Raven Press, 1990: 343-59. 24. McCall A, Jorosz H, Lawrence AM, Poloyan E. The incidenee of thyroid carcinoma in solitary cold nodules and in multinodular goiters. Surgery 1986, 100: 1128-31. 25. Saunders LE, Rossi RL. Nontoxic multinodular goiter and mcdiastinal goiter. In: Cady B, Rossi RL eds. Surgery of the thyroid and parathyroid glands, Third ed. Philadelphia: W.B. Saunders Company, 1991: 131-8. 26. Lawson W, Biller HF. Management of substernal thyroid disease. In: Falk SA ed. Thyroid disease: endocrinology, surgery, nuclear mecidine end ra­diotherapy. New York: Raven Press, laspiracijskih 27. Shahian DM. Surgieal treatment of intrathoracic goiter. In: Cady B, Rossi RL eds. Surgery of the thyroid and parathyroid glands, Third ed. Philadel­phia: W.B. Saunders Company, 1991: 215-22. 28. Falk SA. Complications of thyroid surgery, an overview. In: Falf SA ed. Thyroid disease: endo­crinology, surgery, nuclear medicine and radiothe­rapy. New York: Raven Press, 1990: 593-8. 29. Beahrs OH. Complications of surgery of the head and neck. Surg Clin North Am 1977, 57: 823-9. 30. Lare JM, Duck JK, Elias S. Preservation of the laryngeal nerves during total thyroid lobectomy. Ann Oto! 1977, 86: 777-8. 31. Kark AE, Kissin MW, Auerbach R, Meihle M. Voice changes after thyroideetomy: role of the external laryngeal nerve. Br Med J 1984, 289: 1412-5. 32. Falk SA. Complications of thyroid surgery, hypo­calcemia and hypoparathyroidism, hypocalcitone­mia. In: Falk SA ed. Thyroid disease: endocrino­logy, surgery, nuclear medicine and radiotherapy. New York: Raven Press, 1990: 609-20. 33. Wartofsky L. Thyrotoxic storm. In: Ingbar SH, Braverman LE eds. The thyroid: a fundamental and clinical text, 5th ed. Philadelphia: J.B. Lippin­cott, 1986: 974-81. 34. Peelc ME, Wartofsky L. Complications of thyroid surgery, thyrotoxic storm. In: Falk SA ed. Thyroid disease: endocrinology, surgery, nuclear medicine and radiotherapy. New York: Raven Press, 1990: 625-30. Radio/ Oncol 1993; 27 Suppl 6: l87S-91S. Indukcijska kemoterapija pri primarno inoperabilnih diferencira­nih karcinomih šcitnice Induction chemotherapy in primarily inoperable differentiated thyroid carcinomas Marija Auersperg, Marija Us-Krašovec, Ana Pogacnik, Marko Hocevar, Barbka Novak, Nikola Bešic, Franc Pompe, Damijan Bergant Onkološki inštitut, Ljubljana Izhodišca. Veliki diferencirani tumo1ji šcitnice, ki niso kirurško odstranljivi brez hude mutilacije, so problem za zdravljenje. Obsevanje zaradi pocasnega ucinka ni primerno za bolnike, pri katerih tumor stiska sapnik in povzroca dihalno stisko. Rezultati konvencionalne kemoterapije pri diferenciranem raku šcitnice so slabi. Namen študije je bil razviti ucinkovito kemoterapijo (osnovano na individualnem preizkušanju delovanja posameznih citostatikov), ki bi privedla do hitrega zmanjšanja tumo,ja in omogocila njegovo kirurško odstranitev. Bolniki in metode. Od 1983-93 so avt01ji vkljucili v študijo 26 bolnikov z diferenciranim inoperabilnim rakom šcitnice (18 žensk, 8 moških. starost 32-81 let). M01fološka diagnoza je bila pri 15 bolnikih folikularni, pri 7 papilarni in pri 4 karcinom Hilrthlejevih celic. Deset bolnikov je imelo oddaljene zasevke že ob prvem pregledu. Z nizkimi odmerki vinblastina (VLB) 2 mg v 12-ali 24-urni infuziji ali cisplatina (CDP) 10-50 mglm2 so spreminjali celicno kinetiko tum01jev, zato da bi dosegli vecji ucinek kemoterapevtikov. Pred uporabo in zaporedoma v razlicnih casih po uporabi posameznih kemoterapevtikov so jemali vzorce tum01jev z aspiracijsko biopsijo s tanko iglo. Vzorce so uporabljali za sledenje m01foloških sprememb v twno1ju pri 26 bolnikih (barvanje po Giemsi) in za sledenje sprememb celicne kinetike pri 18 bolnikih (barvanje DNA z DAPI (14,6-diamino-2 fenilindol-2 HCl, SERVA Heidelberg št. 18860) in proteinov s SR-101 (sulforodamin, Serva Heidelberg št. 35985), meritve so delali na pretocnem citometru z živosrebrno žarnic.o, PAS II, PARTEC). Na osnovi citomo,foloških proucevanj in meritev DNA so izbrali najuspešnejši kemoterapevtik za posameznega bolnika. Kemoterapijo so nacrtovali tako, da so uporabili naslednji odmerek kemoterapevtika v casu, ki se je zdel po meritvah DNA najugodnejši za posameznega bolnika. V casu po VLB ali CDP, ko so ugotavljali kopicenje celic v S ali G2 + M fazah celicnega ciklusa, so uporabili kemoterapevtik, ki najbolj deluje na te faze. Kemoterapijo so sestavljale 2-3 infuzije VLB 2 mg v 12 ali 24 urah z individualno dolocenimi presledki. Kadar infuzije VLB niso bile dovolj uspešne, so prešli na bolj agresivno kemoterapijo: kombinacijo CDP in VLB, kombinacijo vec kemoterapevtikov ali kombinacijo CDP in VLB z obsevanjem. En bolnik je dobil novantron. Rezultati. Od 26 bolnikov je pri 24 tumor postal operabilen, 22 bolnikov so operirali, popolna odstranitev tumorja je bila izvedljiva pri 21. Od 26 je živih še 16 bolnikov, umrlo je 8 bolnikov, 2 bolnika sta izgubljena iz kontrole. Zakljucki. Z individualno nacrtovano kemoterapijo samo ali v kombinaciji z obsevanjem dosežemo hitro zmanjšanje velikih diferenciranih rakov šcitnice. S tem omogocimo kirurško odstranitev tumo1ja in dosežemo izboljšano kvaliteto življenja. Cas sledenja bolnikov je še prekratek, da bi lahko ocenili vpliv kombiniranega zdravljenja na preživetje. Kljucne besede: šcitnicne novotvorbe, meritve DNA, individualna kemoterapija, eitomorfologija 1 Background: Large inoperable differentiated thyroid carcinomas represent a therapeutic challenge. Because of its relatively slow effect irradiation is not suitable for tumours which compress the trachea and cause respiratory distress. Results of conventional chemotherapy are poor. The aim of the study was to develop an effective chemotherapy (based on individual testing of drug efficacy) which could reduce the tumour rapidly and thus render it operable. Paticnts and methods: From 1983 to 1993 26 patients (18 Jemale, 8 male, age 32-81 years) with inoperable differentiated thyroid carcinomas were included in the study. Morphological diagnosis was follicular carcinoma in 15, papillary in 7 and Hurthle cel! carcinoma in 4 patients. OJ 26 patients JO had distant metastases on first admission. Low doses of vinblastine (VLB) 2 mg in 12-or 24-hour infusion or cisplatinum (CDP) 10-50 mg!m2 were used for perturbation of cellular kinetics of the tumour. Fine needle aspiration biopsies of tumours before and sequentially after application of a chemotherapeutic drug made possible evaluation of drug ejficacy. Aspiration biopsy specimens were used for cytomorphological studies (Giemsa stained) in 26 patienls and with DAPI Auer.1perg M in sod. (14,6-diamino-2 phenylindo/-2 HCL, SERVA Heidelberg No 18860) and SR JO/ stain (su/phorhodamin, Serva Heidelberg No 35985), for flow-cytometric measurements of DNA and protein in 18 patients. Measurements were pe1formed with a mercury /amp f/ow-cytometer PAS II, PARTEC. Chemotherapy was planned individually, based on DNA measurements and cytomorplzological changes in tumors. Ajier an accumulation of cells in S, G2 + M phases has been achieved with VLB or CDP the second application of a clzemotherapeutic drug, particularly effective for cel/s in S, G2 and M plzases, was applied. Chemotlzerapy was started witlz the least aggressive regimen i.e. a sequence of 2-3 VLB infusions with individua/ intervals. lf this regimen was ineffective, a combination of CDI' ancl VLB or a multidrug combination, combination of CDI' cmd/or VLB witlz irradiation was used. One patiellt receivecl novantron. Results: Out of 26 patients 24 were renclered operable. One patient refused surgery and one had general contraindications for it. Out of 22 operated patients 21 hacl radical surgery. Out of 26 patients, 16 are alive, 8 deacl and two losi to follow-up. Conclusions: Jndividually planned chemotherapy alone or combined with irracliation seems to be a promising tool for rapid reduction of large differentiatecl carcinomas rendering them operable. Local control of the primary twnour obtainecl by combined treatment improved tlze quality of lije wlzereas tlze eva/uation of the impact 011 surviva/ requires longer follow-up. Key words: thyroid neoplasms, DNA measurements, individual chemotherapy, cytomorphology Uvod Kirurški poseg je nedvomno temeljni in prvi nacin zdravljenja pri diferenciranih karcinomih šcitnice.1 Pri bolnikih, pri katerih tumorja z operacijo ni mogoce povsem odstraniti, ker zajema tkiva izven šcitnice, je indicirano poope­rativno zdravljenje z J 131 in/ali zunanjim obse­vanjem, ki izboljša preživetje in zniža odstotek ponovitev tumorja na vratu.2· 3 Manj jasen je ucinek obsevanja pri velikih neodstranljivih tu­morjih. Pri teh je potreben visok odmerek sevanja 5000-6500 cGy, kar je pogosto težko izvedljivo.2 Pri vecini bolnikov se je pri takem obsevanju tumor nekoliko zmanjšal, pri tretjini bolnikov pa je tumor povsem izginil.2 Problem in izziv za zdravljenje predstavljajo bolniki z velikimi tumorji, ki stiskajo dihalna pota in povzrocajo dihalno stisko. Za take bolnike ob­sevanje samo ni primeren nacin, ker je ucinek obsevanja prepocasen. Kemoterapija je dala pri raku šcitnice slabe rezultate, saj so pri skupinah, ki vkljucujejo vse vrste šcitnicnega raka, opisani dobri ucinki le pri približno tretjini bolni­kov. 4· 5 Izkušnje s kemoterapijo pri diferencira­nem raku šcitnice so picle, vecinoma omejene na porocila o posameznih primerih.6 V naši Raziskavo je financiralo Ministrstvo za znanost in tehnologijo, št. pogodbe C3-0563 -302 _ Naslov avtorice: Prof. dr. Marija Ausperg, dr. med., Onkološki inštitut, Zaloška 2, 61105 Ljubljana, Slove­nija. prejšnji študiji je individualno sledenje uspešno­sti posameznih kemoterapevtikov s citomorfolo­gijo in meritvami DNA omogocilo razvoj kemo­terapije za anaplasticne in metastatske diferen­ 10 cirane karcinome.1-Namen sedanje študije je bil razviti ucinkovito kemoterapijo za inopera­bilne diferencirane oblike raka šcitnice, ki bi povzrocila hitro zmanjšanje tumorja in s tem omogocila njegovo kirurško odstranitev. Bolniki in metode Od 1983-93 smo vkljucili v študijo 26 bolnikov (18 žensk, 8 moških, starost 32-81 let). Morfo­loška diagnoza je bila folikularni rak pri 15, papilarni pri 7 in pri 4 bolnikih karcinom Huert­hlovih celic. Pri 22 bolnikih smo opredelili tumor citološko in histološko, pri 4 pa samo citološko. Deset bolnikov je imelo oddaljene metastaze (pljucne 6, kostne 2, pljucne in kos­tne eden, metastazi v nadledvicnicah eden). Velikost tummja je bila v vseh primerih opre­deljena kot T4 po TNM sistemu. Jl Z nizkimi odmerki vinblastina (VLB) 2 mg v 12-ali 24-urni infuziji ali cisplatinuma (CDP) 10-50 mg/m2 smo želeli spreminjati celicno kinetiko tumorjev z namenom, da bi dosegli vecji ucinek naslednjih kemoterapevtikov. Pred uporabo in zaporedoma v razlicnih casih po uporabi posa­meznih kemoterapevtikov smo jemali vzorce tumorjev z aspiracijsko biopsijo s tanko iglo. Vzorce so uporabljali za sledenje morfoloških sprememb v tumorju (barvanje po Giemsi) pri Indukcijska kemoterapija pri primarno i11operabilnih diferenciranih karcinomih iicitnice 26 bolnikih in za meritve DNA pri 18 bolnikih. Od 1988 dalje delamo meritve DNA na pretoc­nem citometru. Metodo za pripravo vzorcev aspiracijske biopsije za meritve DNA in protei­nov na pretocnem citofotometru smo opisali že prej (9, 10). Pri citološki preiskavi vzorcev po kemoterapiji smo zasledovali spremembe v se­stavi vzorca in spremembe na tumorskih celi­cah. Z meritvami DNA smo sledili spremembe v razporeditvi DNA, kot npr. spremenjeno število celic v S ali G2 + M fazah, izginotje posameznih sojev celic in pojav celicnega dro­birja. Na osnovi citomorfoloških proucevanj in meritev DNA smo izbrali najuspešnejše zdravilo za posameznega bolnika. Kemoterapijo smo nacrtovali tako, da smo uporabili naslednji od­merek kemoterapevtika v casu, ki se je zdel po meritvah DNA najugodnejši glede na kopicenje celic v S in G2 + M fazah. Kemoterapijo so sestavljale 2-3 infuzije VLB 2 mg v 12 ali 24 urah z individualno dolocenimi presledki (10 bolnikov). Kadar infuzije VLB niso bile dovolj uspešne, smo prešli na bolj agresivno kemotera­pijo: kombinacijo CDP in VLB (2 bolnika), kombinacijo vec kemoterapevtikov (7 bolnikov) ali kombinacijo z obsevanjem (6 bolnikov). V kombinirani kemoterapiji smo uporabljali poleg CDP in VLB še adriamycin, methotrexat, bleo­mycin in 5-fluorouracil. Novantron je dobil en bolnik. Kemoterapijo s CDP in VLB smo kom­binirali z zunanjim obsevanjem pred operacijo v 4 primerih in VLB z obsevanjem v 2 primerih. Rezultati Zmanjšanje tumorja za vec kot 50 % smo dose­gli pri 8/10 bolnikov, ki so dobili samo VLB, pri obeh bolnikih, ki sta dobila CDP in VLB, pri 3/7 bolnikov, ki so dobili vec kemoterapev­tikov ter pri vseh 6 bolnikih, ki smo jih zdravili s kombinacijo kemoterapije in predoperativ­nega obsevanja. Pri bolnici, zdravljeni z novan­tronom, se je tumor zmanjšal manj kot 50 % . Od 26 bolnikov je pri 24 tumor postal operabi­len, 22 bolnikov smo operirali. Popolna odstra­nitev tumorja je bila izvedljiva pri 21 bolnikih, pri enem tumor ni bil odstranljiv, ena bolnica je odklonila operacijo, splošne kontraindikacije so onemogocile operacijo v enem primeru. Bol­ nike smo operirali od 4-35 dni po kemoterapiji. Od 26 je živih še 16 bolnikov, 8 bolnikov je umrlo; eden od teh je umrl brez tumorja zaradi srcne odpovedi eno leto po zdravljenju, 6 bol­nikov je umrlo zaradi oddaljenih metastaz brez tumorja na vratu 18-44 mesecev po zdravljenju, ·samo dva bolnika sta umrla zaradi oddaljenih zasevkov ter ponovitve tumorja na vratu 24 in 77 mesecev po zacetku zdravljenja. Dva bolnika sta izgubljena iz sledenja 2 in 4 leta po zdravlje­nju. Od 16 živih bolnikov je brez tumorja 7 bolnikov, oddaljene zasevke ima 7 bolnikov, ostanek primarnega tumorja ima en bolnik ter ostanek primarnega tumorja in oddaljenih me­tastaz ena bolnica. Mediano preživetje umrlih bolnikov je 44 mesecev, mediana doba opazova­nja živih 25 mesecev. Zapleti kemoterapije in kombiniranega zdravljenja: pri dveh bolnikih je bila potrebna en dan po operaciji zacasna tra­heostoma z,iradi edema tkiv pri enem, ter za­radi edema in krvavitve pri drugem bolniku. V enem primeru smo opazili po kombiniranem zdravljenju fibrozo tkiv na vratu. Rezultati meritev DNA: pri 1/18 bolnikov zaradi piclega, tehnicno neprimernega vzorca, meritve niso uspele, v enem primeru se je tumor že po enem krogu kemoterapije toliko zmanjšal, da smo ga pri aspiracijski biopsiji zgrešili. Najbolj izrazite spremembe v DNA smo opazili pri 7 bolnikih, pri katerih je bilo tudi klinicno vidno zmanjšanje tumorja vec kot 50 % že v prvem tednu po kemoterapiji. Cito­loško ocenjevanje ucinka kemoterapije je bilo pri diferenciranih tumorjih šcitnice mnogo težje kot pri skvamoznih karcinomih, pri katerih smo to tehniko uporabljali v preteklih študijah. Spre­membe na tumorskih celicah so bile diskretne in so se vcasih pojavljale šele po vec krogih kemoterapije. Samo pri 10/26 bolnikov so bile opazne citološke spremembe že po prvi kemo­terapiji. Vcasih je samo vecja razpršenost celic v primerjavi z izhodnim vzorcem sovpadala s klinicno izmerljivim zmanjšanjem tumorja. Šte­vilo primerov, ki smo jih proucevali citomorfo­loško in z meritvami DNA, je še premajhno za . dokoncne zakljucke o vrednosti teh metod za spremljanje sprememb po kemoterapiji pri dife­renciranem karcinomu šcitnice. Auersperg M in sod. Razpravljanje Obsežni, kirurško neodstranljivi, diferencirani tumorji šcitnice so velik problem za zdravljenje. Zaradi obrašcanja in stiskanja sapnika pogosto povzrocajo dihalno stisko in akutno ogrožajo življenje bolnika. Nekateri avtorji priporocajo za take primere zelo agresivno, mutilantno zdravljenje z odstranitvijo sapnika, po potrebi tudi dela požiralnika ter takojšnjo rekonstruk­cijo teh poti.12 Drugi priporocajo ohranitev pomembnih struktur, ce je le mogoce, in pripo­rocajo odstranitev sapnika samo, ce tumor vrašca v njegovo svetlino. 13 Odlocitev o najpri­mernejšem zdravljenju je toliko težavnejša, ker najdemo velike tumorje, ki prerašcajo meje šcitnice, vecinoma pri starejših bolnikih, za katere predstavlja mutilanten kirurški poseg pogosto nesprejemljivo tveganje. Diferencirani rak šcitnice tudi ni enotna bolezen z enotnim tveganjem. Že 1983 leta je Sakamoto priporocal delitev diferenciranih karcinomov na dobro in slabo diferencirane. Dokazal je, da je 5-letno preživetje pri bolnikih s slabo diferenciranimi karcinomi statisticno znacilno slabše kot pri bolnikih z dobro diferenciranimi karcinomi (65 % v primerjavi s 95 % ). Nihce od bolnikov s slabo diferenciranim karcinomom ni preživel vec kot 13 let po operaciji. 14 V novejšem casu so objavili rezultate ocenjevanja dejavnikov tve­ganja pri diferenciranem karcinomu z multiva­riatno analizo15 • 16 in ugotovili, da so progno­sticno neugodni dejavniki starost, prerašcanje tumorja preko meja šcitnice, velikost tumorja vec kot 5 cm, oddaljeni zasevki in slabša dife­ 16 renciacija tumorja.15 • Tudi Breaux in sod. ugotavljajo povezavo med slabo diferenciranimi tumorji in slabo prognozo. V njihovi seriji je le eden od 13 bolnikov s slabo diferenciranim karcinomom preživel 5 let. Zato tudi odsvetu­jejo mutilantne operacije pri bolnikih z anapla­sticnim karcinomom šcitnice.13 Glede na to, da ni ostrih razmejitev med slabo diferenciranim karcinomom in anaplasticnim karcinomom in da vsebujejo karcinomi, ki so še diferencirani, . pogosto predele, ki so anaplasticni, je tudi odlocitev za mutilantno operacijo težka. Po našem mnenju je treba lociti med tehnicno in smiselno operabilnostjo. Tehnicno je tudi lo­kalno razširjeni, slabo diferencirani rak odstran­ljiv, vprašanje pa je, ce je to smiselno, ker se lahko hitro pojavijo oddaljeni zasevki, ki pov­zrocijo bolnikovo smrt. Po rezultatih naše štu­dije predstavlja individualno nacrtovana predo­perativna kemoterapija ali kombinacija kemote­rapije in obsevanja dobro rešitev. V naši skupini so imeli vsi, razen dveh bolnikov, slabo diferen­cirane tumorje, pri dveh smo v tumorjih odkrili celo anaplasticne predele. Samo ena bolnica je bila mlajša od 50 let, vsi bolniki pa so imeli tumorje, vecje od 5 cm, ki so prerašcali meje šcitnice. Kljub tem izredno neugodnim dejavni­kom tveganja so zgodnji rezultati zdravljenja dobri. Stanje brez tumorja na vratu smo dosegli pri 24/26 bolnikov. Tumor v šcitnici je bil vzrok smrti le v enem primeru. Vzpodbudno je že to, da smo dosegli stanje brez tumorja na vratu brez mutilantnih operacij. Vpliv kemoterapije na preživetje zaradi relativno kratke dobe slede­nja bolnikov še ni jasen. Po primerjavi z rezul­tati skupine iz bolnice M.D.Anderson v Hou­stonu lahko domnevamo, da bomo s predopera­tivno kemoterapijo in kombinacijo kemotera­pije in obsevanja podaljšali preživetje bolnikov, saj je 6 od 12 naših bolnikov, ki jih sledimo vec kot 5 let, preživelo 5 let ali vec, v skupini, zdravljeni v M.D. Anderson, pa le eden od 13. Biologija tumorjev je lahko v razlicnih geograf­skih legah razlicna. Težko je tudi primerjati velikost in razširjenost tumorja v razlicnih sku­pinah bolnikov, zato bo potrebna analiza rezul­tatov primerljivih bolnikov, ki so bili zdravljeni na Onkološkem inštitutu v Ljubljani, predno smo priceli uporabljati kemoterapijo. Za tako primerjavo pa potrebujemo vecjo skupino bolni­kov in daljšo dobo sledenja. Zakljucki Individualno nacrtovana kemoterapija na osnovi meritev DNA in citomorfoloških analiz tumorja je ucinkovita pri lokalno napredova­lem, inoperabilnem, diferenciranem karcinomu šcitnice. S kemoterapijo samo ali v kombinaciji z obsevanjem vecinoma zmanjšamo tumor tako, da ga lahko odstranimo z nemutilantno opera­ Indukcijska kemoterapija pri primarno inoperabilnih diferenciranih karcinomih šcitnice cijo. Vpliv kemoterapije in kombiniranega zdravljenja na preživetje zaradi kratke dobe sledenja še ni jasen. Literatura 1. Strong EW. Evaluation and surgical trcatmcnt of papillary and follicular carcinoma in thyroid disca­sc. In: Falk SA cd. Tyroid disease: endocrinology, surgery, nuclear medicine and radiotherapy. New York: Raven Prcss, 1990: 369-79. 2. Simpson WJ, Radioiodinc and radiothcrapy in thc managcmcnt of thyroid canccrs. Otolaryngol Ciin N Amer 1990; 23: 509-21. 3. Tubiana M, Haddad E, Schlumbcrgcr M, Hill C, Rougicr P, Sarrazin D. Extcrnal radiothcrapy in thyroid canccrs. Cancer 1985; 55: 2062-71. 4. Gottlicb JA, Hill CS, lbancz ML, Clark RL. Chcmothcrapy of thyroid canccr: an cvaluation of cxpcricncc with 37 patients. Cancer 1972; 30: 848-53. 5. Shimaoka K, Schocnfcld DA, Dcwys WD, Crecch RH, DeConti R. A randomizcd tria! of doxorubi­cin vcrsus doxorubicin plus cisplatin in paticnts with advanced thyroid carcinoma. Cancer 1985; 56: 2155-60. 6. Tallroth-Ekman E, Lundcll G, Tcnnvall J, Wallin G. Chemothcrapy and multimodality trcatmcnt in thyroid carcinoma. Otolaryngol Ciin N Amer 1990; 23: 523-7. 7. Auersperg M, Zorc-Pleskovic R, Us-Krašovec M, Vraspir-Porcnta O. DNA measurements and cyto­morphology -a basis for planning chcmotherapy in anaplastic giant-cell carcinoma of the thyroid. Radio/ lugosl 1987; 21: 47-53. 8. Auersperg M, Zorc R, Us-Krašovec M, Pogacnik A, Petric G, Porcnta-Vraspir O. Chcmothcrapy for Hurtlc celi carcinoma bascd on scquential DNA mcasurcments. Radiol Iugosl 1988; 22: 269­75. 9. Auersperg M, Us-Krašovec M, Petric G, Pogacnik A, Bešic N. Results of combincd modality trcat­mcnt in poorly diffcrentiated and anaplastic thy­roi<.l carcinoma. Wien Klin Wochenschr 1990; 102: 267-70. 10. Auersperg M, Us-Krašovec M, Bcšic N, Pogac­nik A, Stanic K, Jezeršek B. Flow-cytophotomc­tric DNA mcasurcments for monitoring and plan­ning chcmothcrapy in anaplastic thyroid carci­noma (v tisku). 11. UICC: TNM classification of malignant tumours. 4th cd. Berlin, Heidelberg: Springcr-Vcrlag, 1987. 12. Lawson VG. Management of thyroid disordcrs involving thc airway. In: Falk SA cd. Thyroid disease: Endocrinology, surgery, nuclear medicine and radiotherapy. New York: Raven Prcss, 1990: 369-79. 13. Brcaux EP, Guillamondcgui OM. Trcatmcnt of locally invasivc carcinoma of thc thyroid: how radical? Am J Surg 1980; 140: 514-7. 14. Sakamoto A, Kasai N, Sugano H. Poorly diffc­rentiatcd carcinoma of thc thyroid: a clinicopatho­logic entity for a high-risk group of papillary and follicular carcinomas. Cancer 1983; 52: 1849-55. 15. Mucllcr-Gacrtncr H-W, Tomic Brzac H, Rch­pcnning W. Prognostic indiccs for tumor rclapsc and tumor mortality in follicular thyroid carcino­ma. Cancer 1991; 67: 1903-11. 16. Cady B, Rossi R. An cxpandcd view of risk­group definition in diffcrentiatcd thyroid carcino­ma. Surgery 1988; 104: 947-53. Radio! Oncol 1993; 27 Suppl 6: 192S-7S. Uporaba meritev DNA na pretocnem citometru za nacrtovanje kemoterapije pri diferenciranem karcinomu šcitnice Flow cytometric DNA measurements for planning chemotherapy m differentiated thyroid cancer Marija Auersperg, Marija Us-Krašovec, Ana Pogacnik, Karmen Stanic, Marko Hocevar, Barbara Jezeršek Onkološki inštitut, Ljubljana Izhodišca. Rezultati standardne kemoterapije pri diferenciranem šcitnicnem karcinomu so slabi. Namen sedanje študije je bil preizkusiti, ali bi spremljanje ucinka kemoterapevtikov s pomocjo meritev DNA na pretocnem citometru in citorno1foloških sprememb v tumo,ju omogocilo sprotno ugotavljanje ucinkovitosti in individualno nacrtovanje kemoterapije pri diferenciranem karcinomu šcitnice. Bolniki in metode. Pri 18 bolnikih (12 žensk, 6 moških, starost 32-81 let) z lokalno inoperabilnimi karcinami (9 folikularnih, 5 papilarnih, 4 karcinomi Hurthlejevih celic) so delali avt01ji aspiracijske biopsije tum01ja s tanko iglo (AB) pred uporabo in zaporedoma po uporabi posameznega kemoterapevtika. Vzorce so barvali po Giemsi za citomo1fološko preiskavo ter z DAPI (14,6-diamino-2 fenilindol-2 HCl, SERVA Heidelberg št. 18860) in s Sr 101 (sulforodamin, Serva Heidelberg št. 35985) za meritve DNA in proteinov na pretocnem citofotometru (PAS II PARTEC). Pri 16 od 18 bolnikov so bili vzorci AB primerni za oceno. Skupno so sledili ucinek kemoterapije v 62 ciklusih kemoterapije (3,4 na bolnika). Najvec so proucevali delovanje vinblastina (VLB) v majhnih odmerkih in dolgih infuzijah (2 mg v 12 -ali 24-urni infuziji), skupno v 36 ciklusih pri 13 bolnikih. Ucinek 11ovantrona so merili v 8, adriamycina v 6, cisplatinuma (CDP) v dveh, kombinacijo CDP in VLB v 4 in VLB in/ali CDP z obsevanjem v 6 ciklusih. Rezultati. Po uporabi kemoterapevtikov so opažali razlicne spremembe v razporeditvi DNA. Odgovor tumorja na kemoterapevtike je bil individualen glede na intenzivnost in cas, ko so se pojavile .111remembe v histogramih DNA. Spremembe v histogramih DNA so opazili pri vseh 16 bolnikih z ustreznimi vzorci, intenzitela sprememb je bila razlicna, najvecja pri bolnikih, pri katerih se je tumor zmanjfol hitro. Glede na spremembe v histogramih DNA so razvili ucinkovito kemoterapijo z dvema do tremi infuzijami VLB z individualno dolocenimi presledki. Taka kemoterapija je bila ucinkovita, saj je zmanjšala tumor za vec kot 50% pri 9 od 13 bolnikov, ki so dobivali samo VLB. Z drugimi kemoterapevtiki je še premalo izkušenj za zakljucke. Izrazite mo1fološke spremembe tumorskih celic so se pojavile kasno, po ponovni/z krogih kemoterapije, ko je bil že llldi viden klinicni regres. A vtmji opisujejo primer individualnega nacrtovanja kemoterapije. Zakljucki. Meri/ve DNA na pretocnem citometru so omogocale ugotavljanje sprememb v razporeditvi DNA kot odraz ucinkovitosti citostatika, preden so bile opazne klinicne spremembe. Omogocile so tudi smiselno nacrtovanje presledkov pri dajanju citostatikov. Citološke preiskave so bile pomembne za pravilno razlago meritev DNA in manj pomembne za nacrtovanje kemoterapije. Za presojo o pomenu citoloških sprememb bo potrebno iie vd izkušenj. Kljucne besede: šcitnicne neoplazme, meritve DNA, citologija, individualno planiranje, kemoterapija Baekground: Results of standard chemotherapy in differentiated thyroid carcinomas are poor. The aim of the study was to explore whether flow cytoplwtometric DNA measurements and cytology could be used far monitoring and planning of individualized chemotherapy for differentiated tlzyroid carcinomas. Patients and methods: 111 18 patients (/2 jemale, 6 male, age 32-81 years) with inoperable dijferentiated carcinomas (follicular 9, papilary 5, J-/iirthle celi 4) fine-needle a.111iration biopsies of tumours were pe1formed before and sequentially after application of chemo1herapeutic drugs. Specimens were Giemsa s1ained for morphological s!udies and stained with DAPI (14,6-diamino-2 phenylindol-2 HCL, SERVA Heidelberg No 18860) and SR JOJ (sulphorhodamin, Serva Heidelberg No 35985) far flow cytometric measurements <.( DNA and protein (mercury lamp flow cytometer PAS II, PARTEC). Representative specimens were obtained in 16 out of 18 patients. Altogether 62 cycles of chemotherapy were monitored (3,4 per patient). The most extensively studied drug was vinblastine (VLB) in low doses and long infusions (2 mg in 12-or 24-hour infusions). In 13 patients 36 cycles of treatment Uporaba meritev DNA za nacrtovanje kemoterapije with VLB were monitored. The effect of novantron was monitored in 8, that of adriamycin in 6, of cisplatinum (CDP) in 2, of a combination of CDP and VLB in 4, and of VLB and/or CDP with irradiation in 6 cycles. Results: After chemotherapy various changes in the distribution of DNA were observed. The response of tumours to chemotherapy was individual according to intensity and time of appearance of changes in the DNA histograms. Changes in the DNA histograms were found in ali 16 patients with representative samples and were most intensive in tumours which after chemotherapy regressed rapidly. On the basis of DNA measurements after VLB an effective chemotherapy with a sequence of 2-3 VLB infusions with individual intervals was developed. In 9 out of 13 patients treated with VLB twnours regressed more than 50%. With other chemotherapevtic drugs experience is stili limited. Cytologically pronounced degenerative changes in malignant cel/s became evident only after repeated cycles of chemotherapy. An example of individual planning of chemotherapy is presented. Conclusions: Flow-cytophotometric DNA measurements show changes in DNA distribution pattern early, before the clinical effect of chemotherapy is visible. DNA measurements make possible individual planning of chemothe­ rapy. Cytomorphological evaluation of samples is helpful far .correct interpretation of DNA histograms but is less important far individual planning of chemotherapy. Far definitive evaluation of the role of cytology and DNA measurements far planning treatment further studies are necessary. Key words: thyroid neoplasms, DNA flow eytometry, eytology, individual planning, ehemotherapy Uvod Standardno kemoterapijo pri karcinomih na­crtujejo tako, da prej preizkusijo ucinek posa­meznih kemoterapevtikov na poskusnih tumor­jih 1· 2 in v kontroliranih klinicnih poskusih. Ne upoštevajo pa individualne obcutljivosti tumorja niti medsebojnega vpliva posameznih kemotera­pevtikov, ki bi si lahko delovali nasprotujoce. Za oceno ucinka kemoterapevtika pri posame­znem tumorju bi lahko uporabili citološko prei­skavo tumorskih celic pred kemoterapijo in po njej, kar je opisala M. Us-Krašovec že leta 19673 in njena skupina ponovno leta 1969.4 V svetu so enako metodo opisali šele v najnovejšem casu.5 Na Onkološkem inštitutu v Ljubljani smo metodo zgodnjega ugotavljanja ucinkov kemoterapije s pomocjo citološke preiskave us­pešno uporabljali za razvoj kemoterapevtskih shem pri razlicnih tumorjih. G-s Meritve DNA dajejo dodatno možnost za oceno ucinka kemo­terapije. To metodo so uporabljali na cloveških tumorjih, ki so jih presadili na živali.9 Porocila o uporabi meritev DNA za sledenje kemotera­pije pri bolnikih so redka. 10-15 Avtorji so veci­noma ugotavljali le koncni ucinek kemoterapije, niso pa uporabljali rezultatov meritev za smi- Raziskavo je financiralo Ministrstvo za znanost in tehnologijo, št. C3-0563-302 Naslov avtorice: Prof. dr. Marija Auersperg, dr. med., Onkološki inštitut, Zaloška 2, 61105 Ljubljana, Slove­nija. selno planiranje kemoterapije pri posameznih bolnikih. 10-12, 15 Na Onkološkem inštitutu smo v prejšnji študiji uporabljali meritve DNA na pretocnem citometru in citologijo za indivi­dualno nacrtovanje kemoterapije pri anaplastic­nem karcinomu šcitnice.13 Namen sedanje štu­dije je preizkusiti uporabnost meritev DNA in citologije za individualno nacrtovanje kemote­rapije pri diferenciranem karcinomu šcitnice. Bolniki in metode Pri 18 bolnikih (12 žensk, 6 moških, starost 32-81 let) z diferenciranim, inoperabilnim karci­nomom šcitnice (folikularni karcinom pri 9, papilarni pri 5 in karcinom Hlirthlejevih celic pri 4 bolnikih) smo delali aspiracijske biopsije tumorjev s tanko iglo (AB) pred uporabo in zapored po uporabi posameznega kemoterapev­tika. Polovico vsakega vzorca smo pobarvali po Giemsi za citomorfološko preiskavo, polovico vzorca pa pripravili za meritve DNA in protei­nov na pretocnem citometru. Za barvanje DNA smo uporabljali DAPI (14,6-diamino-2 fenilin­dol-2 HCl, SERV A Heidelberg št. 18860) in za proteine Sr 101 (sulforodamin, Serva Heidel­berg št. 35985). Metodo smo opisali že 16• 17 prej. 13• Meritve smo delali na pretocnem citometru z živosrebrno žarnico (PAS II. ­PARTEC). V histogramih smo sledili spre­membe v razporeditvi DNA, npr. spremenjeno število celic v fazah S ali G2 + M, izginotje posameznih sojev celic in pojav celicnega dro­ Auersperg M in sod. %celic %celic %of %of cells cells DNA DNA %celic %of cells DNA Slika l. Shematski prikaz sprememb v razporeditvi DNA, ki lahko nastanejo pod vplivom kemoterapije: A -normalna razporeditev DNA, B -pretežno rela­tivno povecanje števila celic v fazi S, C -relativno povecanje števila celic v fazah G2 + M, D -pojav celicnega drobirja (levo od vrha, ki predstavlja celice v fazi G1 )­Figure l. Schematic representation of possible changes in DNA histograms after ehemotherapy. A -normal distribution of DNA B -predominant relative increase of cells in S phase C -relative increase of cells in G2 + M phases D -appearance of debris (left to the peak representing cells in G1 phase). birja. Pri citološki preiskavi vzorcev po kemote­rapiji smo sledili spremembe v sestavi vzorcev in spremembe na tumorskih celicah. Na podlagi citomorfoloških analiz in meritev DNA smo izbrali najucinkovitejše zdravilo za posame­znega bolnika. Rezultate meritev DNA smo uporabljali tudi za nacrtovanje kemoterapije; tako smo naslednji odmerek kemoterapevtika, ki je posebej ucinkovit za faze S in G2 + M, dali v casu, ko smo pri posameznem bolniku ugotovili kopicenje celic v teh fazah. Slika 1 shematsko prikazuje spremembe v razporeditvi DNA, ki jih lahko povzrocijo kemoterapevtiki. P:imer za preizkus nacrtovanja kemoterapije je prikazan na sliki 2, slika 3 pa prikazuje meritve DNA po VLB pri bolniku s papilarnim karcino­mom v istih casih, kot jih prikazuje slika 2. Skupno smo sledili ucinek kemoterapevtikov v 62 ciklusih kemoterapije (3,4 na bolnika). Naj­vec meritev smo opravili po infuzijah VLB (2 mg v 12-ali 24-urni infuziji ali zaporedje 2-3 infuzij VLB). Skupno smo merili 36 ciklusov ucinka VLB. Delovanje novantrona (6 in 12 mg/m2) smo sledili v 8 ciklusih, adriamycina v 6, CDP 10 ali 50 mg/m2 v dveh, kombinacijo CDP in VLB v 4 ter VLB in/ali CDP z obseva­njem v 6 ciklih. Rezultati Z meritvami DNA smo pri vseh 13 bolnikih, ki so dobili VLB, opažali spremembe v razpo­reditvi DNA. Sprva so se celice kopicile v fazah S ali G2 + M, te so kasneje izginile, pojavil pa se je celicni drobir. Intenzivnost sprememb in cas po dajanju VLB, ko smo jih prvic ugotavlja­li, je bil razlicen pri razlicnih bolnikih. Intenziv­nost in dolžina trajanja sprememb v histogramih Uporaba meritev DNA za nacrtovanje kemoterapije_ 195 PREIZKUS TEST B h . presledek 5 dni interval 5 days KEMOTERAPIJA CHEMOTHERAPY VLB presledek 15 h 2 mg/12h interval 15 h VLB 2 mg/12h AB 1 r r r r r r r pred zdravljenjem 11h 107h 7.5h 9h 33h 5dni Sdays before treatment AB = aspiration biopsy Slika 2. Shema preizkusa o ucinku vinblastina (VLB) in kemoterapije z VLB, ki smo jo nacrtovali po rezultatih meritev DNA, dobljenih v preizkusu in prikazanih v sliki 3. Pušcice oznacujejo ure aspiracijskih biopsij (AB) tumorja. Meritve DNA v preizkusu so pokazale kopicenje celic v fazah S, G2 + M 11 ur po prvem VLB (slika 3B). V meritvah 7,5 ur po drugem dajanju VLB (slika 3E) še ni bilo videti sprememb, zato smo prvotno nacrtovani presledek 1 l ur med 2. in 3. odmerkom VLB podaljšali na arbitrarno dolocenih 15 ur. Figure 2. Schedulc for testing effect of vinblastine and schedule of chemotherapy based on results of DNA measurements obtained in the test and shown in fig. 3. Schedulc was planned for a patient with papillary thyroid careinoma. Hours of aspiration biopsies are marked by arrows. DNA measurements in the test showed an lh accumulation of cells in S, G2 + M phases only I after 1st VLB (fig 3B). Because 7,5h after 2nd VLB the 1 histogram was still unchanged (fig 3E), the interval of llh between 2nd and 3"VLB infusions planned according to the test was prolonged arbitrarily to 15h. DNA je narašcala pri istem bolniku po nasled­njih infuzijah VLB. Najintenzivnejše so bile spremembe pri tistih 4 od 13 bolnikov, pri katerih se je tumor zmanjšal za vec kot 50% zelo hitro, že prvi teden po VLB. Spremembe v histogramih DNA so se pojavile prej kot klinicni efekt. Citološko smo lahko, zaradi ne­primernih vzorcev, ocenili ucinek VLB le pri 11 od 13 bolnikov. Spremembe so bile ali neznatno povecanje celic ali samo vecja razprše­nost celic. Te spremembe so bile, razen pri 4 bolnikih, pri katerih se je tumor zelo hitro zmanjšal, tako neznatne, da so jih celo zelo izkušeni citologi opazili šele po ponovnem pre­gledu citoloških vzorcev ob primerjavi s histo­grami DNA in s kasneje znanim klinicnim ucin­kom VLB. Citološke spremembe so postale izrazitejše v nadaljnjih ciklusih kemoterapije. Opazno je bilo povecanje celic, razlicne degene­rativne spremembe ter celicni razpad. Klinicno se je po kemoterapiji z VLB pri 9 od 13 bolnikov tumor zmanjšal za vec kot 50%. Tra­janja ucinka kemoterapije ne moremo zasledo­vati, ker smo bolnike po zmanjšanju tumorja ali operirali (10 bolnikov) ali obsevali (3 bolni­ke). Po novantronu (8 bolnikov) smo opažali razpad, celice v fazah S, G2 + M pa so izginile. Po drugih citostatikih je izkušenj še premalo za zakljucke. Razpravljanje Rezultati standardne, empiricno sestavljene ke­moterapije pri karcinomih šcitnice so slabi. Ve­cinoma navajajo med 6% in približno 30% 19 odgovora na visoke doze citostatikov.18• Naj­boljše rezultate je opisal De Besi -to je dober odgovor na velike odmerke CDP, adriamycina in bleomycina pri 9 od 21 bolnikov. Vse opisane standardne kemoterapije so spremljali znatni toksicni sopojavi. 18-20 Zato taka kemoterapija ni primerna za starejše bolnike z velikimi tu­morji. Pri teh uporaba velikih odmerkov CDP zaradi potrebne hiperhidracije ni izvedljiva. Glede na naše izkušnje z uporabo ucinkovitih, malo toksicnih infuzij VLB pri drugih tumor­jih6 · 8 smo uporabili VLB tudi pri diferenciranih karcinomih šcitnice. Preizkusili smo, ali je možno ugotavljati spremembe v tumorju po kemoterapiji z meritvami DNA in citologijo. Izkazalo se je, da so meritve DNA s pretocnim citometrom zelo obcutljiva metoda, ki je poka­zala spremembe v razporeditvi DNA pri vseh bolnikih, ki so dobili VLB -tistih, pri katerih se je tumor zmanjšal za vec kot 50%, in tistih, pri katerih se je zmanjšal za manj kot 50%. Enake izkušnje z obcutljivostjo meritev DNA po kemoterapiji je opisal že Vindelov pri bolni­ kih s pljucnim karcinomom.° Vprašanje je, Auersperg M in sod. •ooA B eoC D J ..O ."° -:... !200 Z00 . 1128 28 . J 1 .. G1=98 G1=92 „ G1=98 G1=97 S=·1 S= 5 ... 8=1 8=2 G,.,.., • 1 l _ "'""' ,,...., _ ,,, .. , 132 "164 196 · 11:za: .-f.96 128 1b0 ll'J:2 ,224 132 164 l1.s-·n68 lf9'2"l22'11 • ,,. E F G ... H }ol.8 , )200 JIZO J G1=91 S=B G2+M=1 G1=97 8= 2 G1=90 G1=93 , .. 8=4 G2+M= 1 G2+M= 6 i ... G2+M=3 ... 5"" }Z& ::o ;GO ,2:. 1. i<.,: 1::>:< 11.;.€-:.:. 1:2.a le 1n 1o:i• 1% 11:a bU ·:,: ::.::• 10 !3. i6• l':IS n:s l1e0 1:-;,:: ·::::4 Slika 3. Histogrami razporeditve DNA v vzorcih aspiracijskih biopsij papilarnega karcinoma pred uporabo VLB in po njej. V izhodni meritvi pred VLB (A) je le 2% celic v fazah S in G2 + M. V preizkusu je najizrazitejše povecanje faz S in G2 + M 11 ur po odmerku VLB (B); 35 ur (C) in 107 ur (D) po prvem in 7,5 ur po drugem VLB (E) je razporeditev DNA podobna izhodni meritvi. Po tretji infuziji VLB so faze S in G2 + M zvišane 9 ur (F), 33 ur (G) in 5 dni po dajanju VLB (H), kjer je videti tudi celicni drobir. Figure 3. DNA distribution patterns in aspiration biopsy samplcs of a papillary thyroid carcinoma before and after VLB. In baseline measurement before VLB there were only 2% of cells in S, G2 + M phascs (A). In the test the greatest increase in S, G2 + M phases was obtained 1111 after VLB (B); 35" (C) and 10?11 after 1st VLB nd rd (D) and 7,511 after 2VLB, the DNA histograms were similar to baseline measurement (A). After 3VLB infusion S, G2 + M phascs werc increased 9" (F), 33" (G) and 5 days (H) after VLB, where also debris became apparent. kako intenzivne morajo biti spremembe v histo­škim preparatom smo se izognili nevarnosti, da gramu DNA, da bi lahko z njimi napovedali bi si napacno razlagali histograme DNA, kadar kasnejši dober klinicni ucinek. Zaradi premalo v vzorcih ne bi bilo malignih celic. Pri ocenje­izkušenj pri nas in v svetu odgovora na to vanju sprememb v histogramih DNA moramo vprašanje še ne vemo. Citološko zasledovanje biti previdni in tudi upoštevati možnost, da smo kemoterapije je bilo pri diferenciranih karcino­napravili punkcijo na drugem mestu v tumorju mih šcitnice mnogo težje kot pri drugih tumor­ter dobili drugacno tumorsko populacijo kot v jih, pri katerih smo ugotavljali ucinek kemote­, predhodnih vzorcih. Punkcije tumorja na istem 46 rapije s to tehniko. 3• • • 8 Spremembe na celicah mestu ter primerjava citologije in meritev DNA so bile v prvem ciklusu kemoterapije neznatne nas delno zavarujejo pred to možno napako. in jih je bilo težko opaziti, oziroma še nismo Pri uporabi meritevDNA za planiranje kemote­poznali pomena teh sprememb. Kasneje, med rapije je še veliko neznank. Kljub temu je to zdravljenjem, so bile spremembe tumorskih ce­metoda, ki omogoca sprotno sledenje ucinkovi­lic izrazitejše, pojavljale pa so se dokaj kasno, tosti posameznega kemoterapevtika in razpore­ko je bil ucinek kemoterapije viden tudi že janje odmerkov v presledkih, ki se zdijo za klinicno. Kljub temu, da citologija pri diferen­posameznega bolnika najprimernejši. Medtem ciranih karcinomih šcitnice ni bila uporabna za ko so redki drugi avtorji z meritvami DNA pri zgodnje ugotavljanje ucinka kemoterapije, pa bolnikih ugotavljali le ucinke po koncani kemo­je bila pomembna za razlago sprememb DNA. terapiji in to ni vec vplivalo na program kemo­ 1214 15 S primerjavo vsakega histograma DNA s citolo-terapije,10· • • smo v naši študiji sproti Uporaba meritev DNA na pretocnem citometru za nacrtovanje kemoterapije pri diferenciranem karcinomu šcitnice prilagajali kemoterapijo glede na spremembe DNA in verjetno tudi zato dosegli dobre rezul­tate. Zakljucki Meritve DNA na pretocnem citometru odražajo spremembe v celicni kinetiki tum01ja, ki jih povzroci kemoterapevtik, in so uporabne za ugotavljanje ucinka in za nacrtovanje kemotera­pije. Citološke spremembe po kemoterapiji pri diferenciranem šcitnicnem karcinomu so ne­znatne; pojavljajo se kasneje kot spremembe v histogramih DNA. Citologija je važna kot po­moc pri razlagi histogramov DNA in manj za nacrtovanje kemoterapije. Literatura l. Grdina DJ, Sigdcstad CP, Pctcrs Ll. Cytotoxic cffcct in vivo of sclcctcd chcmothcrapcutic agcnts on synchronizcd murinc fibrosarcoma cclls. Br J Cancer 1980; 42: 677-. 2. Yoshida A, Fukazawa M, Aiyoshi Y, Socda S, lto K. Thc biological charactcristics and chcmo­scnsitivity of anaplastic thyroid carcinoma trans­plantcd into nudc micc. Jpn J Surg 1990; 20: 690-5. 3. Us Krašovec M, Kolar M. Morfološke spremembe malignih celic po kemoterapiji. Zdrav Vesin 1967; 36: 19-21. 4. Auersperg M, Us Krašovec M: In vivo tcsting of cytostatics a contribution to sclective chemothera­py. Neoplasma 1969; 16: 605-8. 5. Fujimoto S, Takahashi M, Kobayashi K et al. Cytohistologic asscsscmcnt of antitumor cffccts of intrapcritoncal hypcrthcrmic pcrfusion with mito­mycin C for paticnts with gastric canccr with pcritoncal mctastasis. Cancer 1992; 70: 2754-60. 6. Auersperg M, Šoba E, Porenta O ct al. Rational schcduling in multidrug chcmothcrapy with syn­cronization in advanccd squamous celi carcinoma of thc oral cavity and oropharynx. In: Cupar l, Padovan I eds. Curre/ll concepts of heacl ancl neck cancers, Dubrovnik 1979. Zagreb: Jugoslovcnska akademija znanosti i umjctnosti, 1981: 286-99. 7. Auersperg M, Zorc R, Us Krašovec M, Pogacnik A, Petric G, Porenta Vraspir O. Chcmothcrapy for Hucrthlc celi carcinoma bascd on scqucntial DNA mcasurcmcnts. Radio/ Iugosl 1988; 22: 269­75. 8. Jaffc N, Lee Y-Y, Auersperg M et al. Novci thcrapcutic stratcgics for thc trcatmcnt of rhabdo­myosarcoma and soft tissuc sarcomas: obscrva­ tions with artcrial infusion chcmothcrapy. In: Maurer HM, Ruymann FB, Pochcdly CE cds. Rhabdomyosarcoma and related tumors in chilclren and ado/escents. Boca Raton: CRC Prcss, 1991: 244-58. 9. Fujikanc T, Shimizu T, Tsuji T, Ishida S, Ohsaki Y, Onodcra S. Flow cytomctric analysis of thc kinctic cffccts of cisplatin on Jung canccr cclls. Cytometry 1989; 10: 788-95. 10. Hcmmcr J, Krcidlcr J, Thcin T, Haase S. Moni­toring of intra-artcrial trcatmcnt with cpirubicin and cisplatin in oral carcinoma by DNA flow cytomctry. Chemotherapy 1991; 37: 150-6. 11. Vindclov LL, Hanscn HH, Gcrsel A, Hirsch FR, Nissen NI. Treatment of small-ccll carcinoma of thc Jung monitorcd by scqucntial flow cytomctric DNA analysis. Cancer Res 1982; 42: 2499-505. 12. Briffod M, Spyratos F, Tubiana-Hulin M et al. Scqucntial cytopuncturcs during prcoperativc ehc­mothcrapy for primary breast carcinoma. Cancer 1989; 63: 631-7. 13. Auersperg M, Us Krašovec M, Petric G, Pogacnik A, Bešic N. Rcsults of combincd modality trcat­ment in poorly differcntiatcd and anaplastic thy­roid carcinoma. Wien Klin Wochenschr 1990; 102: 267-70. 14. Kuo SH, Luh KT. Drug-induccd celi cycle pcrtur­bation in chemotherapy of patients with non-small celi Jung canccr. Cytopathology 1990; 1: 211-6. 15. Spyratos F, Briffod M, Tubiana-Hulin M et al. Scquential cytopunctures during preopcrativc che­mothcrapy for primary brcast carcinoma. Cancer 1992; 69: 470-5. 16. Auersperg M, Us Krašovec M, Pogacnik A, Stanic K. DNA flow cytomctry and cytomorphology for monitoring thc cffcct of chemothcrapy in thyroid tumors. 7th international mccting, Triestc 1992. Friuli Medici 1992; 47: 450-1. 17. .uersperg M, Us Krašovec M, Stanovnik M, Cufcr T, Bcšic N, Gochde W. Role of DNA flow cytomctry and cytomorphology in thc scarch of effectivc ehcmotherapy for chemoresistant tu­mours (Rena! celi carcinoma). In: Benulic T, Serša G, Kovac V ecls. Advances in radiology a,ul oncology. Ljubljana: Radiologia Iugoslavica, 1992: 268-74. 18. Williams SD, Birch R, Einhorn LH. Phase II evaluation of doxorubicin plus csplatin in advan­ced thyroid canccr: A Southcastern Cancer Study Group Tria!. Cancer Treat Rep 1986; 70: 405-7. 19. Shimaoka K, Schocnfcld DA, DeWys WD, Crcech RH, DeConti R. A randomized tria! of doxorubicin vcrsus doxorubicin plus cisplatin in paticnts with advanccd thyroid carcinoma. Cancer 1985; 56: 2155-60. 20. De Besi P, Busnardo B, Toso Set al. Combincd chcmothcrapy with blcomycin, adriamycin, and platinum in advanccd thyroid cancer. J Endocrinol Invcst 1991; 14: 475-80. Radio! Oncol 1993; 27 Suppl 6: 198S-203S. Merjenje serumskega tiroglobulina za ocenjevanje uspešnosti kemoterapije in obsevanja pri bolnikih z rakom šcitnice Measurement of serum thyroglobulin for monitoring the effectiveness of chemotherapy and irradiation in patients with thyroid carcinoma Marko Hocevar in Marija Auersperg Onkološki inštitut, Ljubljana Izhodišca: Tiroglobulin (Tg) je glikoprotein, ki nastaja izkljucno v folikularnih celicah šcitnice. Najdemo ga lahko v serumu zdravih ljudi in pri bolnikih z razlicnimi boleznimi šcitnice, med drugim tudi pri diferenciranem raku iiatnice. Ta rak se zdravi predvsem kirurško. V redkih primerih, ko takšno zdravljenje ni možno, se uporabljajo drugi nacini -kemoterapija in obsevanje. Vloga obeh omenjeni/z nacinov je še precej nejasna in je zato za sprotno ugotavljanje uspešnosti zdravljenja nujno potrebna obcutljiva in specificna metoda. Namen dela je bil ugotoviti možnost uporabe serumskega Tg za ugotavljanje uspešnosti kemoterapije in/ali obsevanja pri bolnikih z diferenci­ranim rakom šcitnice. Materiali in metode: V obdobju od 1985 do 1992 so na Onkološkem inštitutu v Ljubljani zdravili s kombinirano terapijo (kemoterapija, obsevanje in/ali operacija) 26 bolnikov (19 žensk, 7 moških, starih od 33 do 81 let) z diferenciranim, primarno inoperabilnim, recidivnim ali metastaticnim rakom šcitnice. Ucinkovitost zdravljenja so spremljali s kombinacijo petih standardni/z metod (me1jenja velikosti tumo,ja, ultrazvoka, rentgenske preiskave, racunalniške tomografije in citomo1fologije ter pretocne citofotometrije DNA) in še z zaporednimi meritvami serumskega Tg. Rezultati: Rezultati odgovorov na zdravljenje, dobljeni s pomocjo meritev serumskega Tg, so se v 26/33 ujemali z rezultati, dobljenimi s kombinacijo petih standardnih metod. Vzroki neujemanja so bili: dediferenciacija tumo1ja, ki povzroci znižanje koncentracije serumskega Tg kljub napredovanju bolezni; dolga razpolovna doba Tg, zaradi cesar ostanejo !'rednosti serumskega Tg po uspešni kemoterapiji, ki unici velik del rakavih celic, visoke še nekaj dni, medtem ko vse druge metode pokažejo zmanjšanje tumo,ja; težavna interpretacija vrednosti serumskega Tg, kadar je še prisotno tudi normalno šcitnicno tkivo. Sklepi: Ob upoštevanju naštetih možnih vzrokov za odstopanje meritev serumskega Tg od rezultatov drugih ureiskav se obcutljivost metode meritev serumskega Tg za spremljanje uspešnosti zdravljenja približa stoodstotnosti, rnto bi ve,jetno v prihodnosti lahko nadomestila nekatere dražje in za bolnika bolj obremenjujoce preiskave. Kljucne besede: tiroglobulin, rak šcitnice, kemoterapija, obsevanje Baekground: Thyroglobulin (Tg) is a glycoprotein synthesized exclusively by follicular cells of the thyroid. Normal leve/s ( < 70 nglml) can be detected in the serum of a normal population, while Tg is increased in various tlzyroid diseases, among otlzers also in patients with differentiated thyroid cancer. Treatment of differentiated thyroid cancer is primarily surgical. In those rare cases when surgery is impossible, chemotherapy and irradiation are employed. I-lowever, the role of these therapeutic modalities is stili somewhat controversial. That is why a specific and sensitive me/hod of monitoring the effectiveness of treatment is needed. The aim of this study was to test the possibility of using serum Tg measurements for monitoring the effectiveness of chemotherapy and/or irradiation in patients with differentiated thyroid cancer. Materials and methods: Fram 1985 to 1992, 26 patients (19 females, 7 males, age 33-81 years) with differentiated primarily inoperable, recurrent or metastatic thyroid cancer were treated with multimodal treatment (chemotherapy, irradiation and/or surgery). For monitorinR the effect of treatment, sequential serum Tg measurements in addition to a combination of five standard methods (tumour diameter measurements, ultrasonography, X-ray, CT scan and repeated fine needle aspiration biopsies for cytom017Jhologic studies and jlow cytophotometric measurements of DNA) were used. Results: Tg leve/s reflected the impact of treatment in 26/33 (78,8 %) cases. Possible causes of discrepancy between Tg measurements and the five above mentioned methods are: tumour dedifferentiation, whiclz causes decreased Tg leve/s despite progression of the disease: long half life of serum Tg, wlzich causes increased serum Tg leve/s lasting quite a few days after successful chemotherapy which destroyed many cancer cells; difficulties in the inte1pretation of serum Tg leve/s wlzen normal tlzyroid tissue is presen/. Tiroglobulina pri bolnikih z rakom šcitnice Conclusions: Taking into consideration tlzese possible causes of discrepancy between serum Tg measurements and otlzer methods, sensitivity of serum Tg measurements is approaclzing 100 %. Key words: thyroglobulin, thyroid carcinoma, chemothcrapy, irradiation Uvod Tiroglobulin (Tg) je globularni glikoprotein z molekulsko maso 660000 Da, ki nastaja iz­kljucno v folikularnih celicah šcitnice. Nor­malne vrednosti Tg ( < 70 ng/ml) lahko najdemo v serumu zdravih ljudi in pri bolnikih z razlic­nimi boleznimi šcitnice, med drugim tudi pri diferenciranem raku šcitnice. 1-3 Rak šcitnice je redka bolezen. Predstavlja približno 1 % vseh malignih tumorjev.4 Zdra­vimo ga predvsem kirurško. 5· 6 Glede _na redkost bolezni, uspešnost kirurškega zdravljenja in raz­meroma nizko stopnjo malignosti diferencira­nega raka šcitnice je o drugih nacinih zdravlje­nja zelo malo znanega. Medtem ko vloga obse­vanja (RTX) pri inoperabilnih ali nepopolno 8 operiranih bolnikih ni sporna,7 · pa je vloga kemoterapije (KT) pri diferenciranem raku šcit­nice še vedno precej nejasna.9-11 Za sprotno ugotavljanje uspešnosti KT in RTX je zato pri bolnikih s to vrsto raka nujno potrebna obcut­ljiva in specificna metoda. Ker je Tg zvišan pri bolnikih z diferenciranim rakom šcitnice in je šcitnica edino mesto sinteze Tg, je Van Herle12 že leta 1975 predlagal upo­rabo Tg kot tumorskega oznacevalca pri bolni­kih z diferenciranim rakom šcitnice po totalni tiroidektomiji (TT). Po TT se namrec Tg lahko tvori le v regeneratu šcitnicnega tkiva, recidivu raka ali v metastazah, kar so pozneje potrdili številni avtorji. 13-16 Zato je danes merjenje se­rumskega Tg splošno sprejeta metoda za zgod­nje odkrivanje metastaz ali ponovitve bolezni pri bolnikih z diferenciranim rakom šcitnice po TT. O drugih možnostih za uporabo Tg pri bolnikih z rakom šcitnice pa je v literaturi zelo malo podatkov. Tako je Tubiana7 zasledoval, kako ucinkovito je obsevanje s pomocjo Tg pri dveh bolnikih z diferenciranim rakom šcitnice. Naša hipoteza je, da je koncentracija serum­skega Tg pri bolnikih z diferenciranim rakom šcitnice odvisna od mase tumorskega tkiva in od stopnje okvare tumorskih celic. Zato meni­mo, da bi glede na lahko izvedljivost in majhno obremenitev za bolnika dolocitev serumskega Tg lahko nadomestila za bolnika bolj obreme­njujoce in dražje preiskave pri oceni o uspešno­sti KT in/ali RTX. Ker pa lahko pride pri dediferenciaciji raka šcitnice postopoma do zmanjšanja tvorbe Tg, moramo pri vrednotenju vrednosti serumskega Tg upoštevati tudi to možnost. Koncentracija serumskega Tg se lahko zniža zaradi zmanjšanja tumorske mase ali pa, ker se je tumor dediferenciral in ne izloca vec Tg. Namen našega dela je bil dognati možnost uporabe serumskega Tg za ugotavljanje uspe­šnosti kemoterapije in/ali obsevanja pri bolnikih z diferenciranim rakom šcitnice. Bolniki in metode Na Onkološkem inštitutu uporabljamo od leta 1983 kombinirano zdravljenje (KT, RTX, ope­racija) pri bolnikih s primarno inoperabilnim, ponavljajocim se ali metastaticnim rakom šcitni­ce. 17 Za sprotno ugotavljanje uspešnosti takega zdravljenja uporabljamo posamic ali v kombina­ciji pet standardnih metod: merjenje velikosti tumorja, ultrazvok (UZ), rentgensko preiskavo (rtg), racunalniško tomografijo (CT), citomor­fologijo in pretocno citofotometrijo DNA. Od leta 1982 je v Ljubljani uvedena kot metoda za sledenje relapsom raka šcitnice meritev koncen­tracije serumskega Tg. Najprej smo uporabljali metodo RIA (Radioimmunoassay Tg Henning Berlin), ki pa smo jo konec leta 1990 zamenjali z natancnejšo imunoradiometricno metodo­DYNO-test TG Henning Berlin. Na Onkolo­škem inštitutu smo to metodo leta 1983 zaceli uporabljati tudi za spremljanje ucinkov zdravlje­ Naslov avtorja: Marko Hocevar, dr. med., Onkološki inštitut, Zaloška 2, 61105 Ljubljana, Slovenija. nja s KT in/ali RTX. V zacetku smo vrednotili Hocevar M in Auersperg M uspešnost KT in/ali RTX z meritvami koncen­tracije serumskega Tg približno 2-krat mesecno (ob zacetku in ob koncu hospitalizacije), pri cemer pa nismo mogli zajeti hitrih sprememb, ki bi se v primeru uspešnega zdravljenja lahko pokazale že v nekaj urah ali dneh. Zato smo od leta 1985 dalje pri 26 bolnikih (19 ženskah, 7 moških, starih 33 do 81 let) s primarno inoperabilnim, recidivnim ali metasta­ticnim diferenciranim rakom šcitnice merili kon­centracije Tg dan pred zacetkom zdravljenja (KT in/ali RTX) ter nato v razmaku enega do štirih dni med zdravljenjem in po njem ter ponovno pred naslednjim zdravljenjem. Pri vrednotenju uspeha zdravljenja s KT in/ali RTX smo primerjali spremembe serumske kon­centracije Tg z izsledki ostalih petih metod za spremljanje ucinkovitosti zdravljenja (zlasti ci­tomorfologije in pretocne citofotometrije DNA). Pri tem smo menili, da pomeni: -normalizacija vrednosti serumskega Tg -popoln odziv na zdravljenje, -znižanje vrednosti serumskega Tg, ne pa normalizacija -delen odziv na zdravljenje, -nespreminjanje ali zvišanje vrednosti se­rumskega Tg -napredovanje bolezni. Izide zdravljenja s pomocjo petih standardnih metod za ugotavljanje ucinkovitosti zdravljenja smo prav tako razdelili v tri skupine: -popolno izginotje tumorja -popoln odziv na zdravljenje, -zmanjšanje, a še prisotnost tumorja -delen odziv na zdravljenje, -rast tumorja in/ali pojav novih metastaz -napredovanje bolezni. Da smo dognali, kako obcutljivo je zasledova­nje uspešnosti zdravljenja z meritvami serum­skega Tg, smo kot referenco uporabili kombina­cijo petih prej omenjenih standardnih metod. Na ta nacin smo želeli ugotoviti, ali se serumske koncentracije Tg spreminjajo tako, da odražajo stopnjo okvare v tumorju, ki smo jo povzrocili z zdravljenjem. Rezultati Pri ugotavljanju uspešnosti zdravljenja s po­mocjo meritev serumskega Tg smo dobili po­poln odziv v 6, delen v 17 primerih in napredo­vanje bolezni v 10 primerih. Rezultati o uspešnosti zdravljenja, ugotov­ljeni s pomocjo petih standardnih metod, so se v 7/33 primerov razlikovali od rezultatov, dob­ljenih s pomocjo meritev serumskega Tg. Tako smo dobili v 5 primerih popoln, v 22 delen odziv na zdravljenje in v 6 primerih napredova­nje bolezni. Tabela 1 prikazuje odziv na zdravljenje, ugo­tovljen s pomocjo meritev serumskega Tg in s kombinacijo petih standardnih meritev pri še­stih bolnikih, kjer so se rezultati razlikovali. V tabeli 1 vidimo, da je bil najpogostejši vzorec neujemanja tak, da so meritve serum­skega Tg kazale na napredovanje bolezni (zviša­nje vrednosti Tg), vse ostale preiskave (v vseh primerih tudi histologija) pa na delen odgovor na zdravljenje. Slika 1 prikazuje znacilen potek gibanja vred­nosti serumskega Tg pri enem izmed teh bolni­kov. Tabela l. Odgovor na zdravljenje, ugotovljen z meri­tvami serumskega Tg in s kombinacijo petih standar­dnih meritev pri bolnikih, pri katerih so se rezultati razlikovali. Table l. Response to treatment in patients with discrc­pancy of Tg mcasuremcnts and combination of five standard mcthods. Bolnik Odziv na zdravljenje Odziv na zdravljenje Patient (Tg) ( standardne metode) Response to treatment Response to treatment (TG) ( standard methods) D.l. progres delen odziv progress partial response B.J. progres delen odziv progress partial response ž.v. progres delen odziv progress partial response v.v. progres delen odziv progrcss partial rcsponse C.L. progres delen odziv progress partial rcsponse J.F. delen odziv progres partial response progress J.F. popoln odziv delen odziv complcte _i:csponse partial response Tiroglobulina pri bolnikih z rakom šcitnice ChT=kcmoterapija ChT=chemolhcrapy IJ!> TT=totalna tireoidektomija TT=total thyroidectomy 140 100 80 Tg (nghrl) 60 4-0 '/!) o-+------------,--.--­ 8/15/88 8/25188 9/4/88 9/14/88 9/24/00 10'4/88 10/14/88 10/24/88 Dolum Dato Slika l. Vrednosti tiroglobulina med zdravljenjem s kemoterapijo pri bolniku C.L. Figure l. Thyroglobulin levels in patient C.L. during treatment with chcmotherapy. Pri 26 od 33 odgovorov na zdravljenje so se rezultati, dobljeni z meritvijo serumskega Tg, in rezultati, dobljeni s kombinacijo petih stan­dardnih metod, ujemali (obcutljivost metode za meritev s pomocjo serumskega Tg je 78,8 % ). Razpravljanje KT ima pri bolnikih z diferenciranim rakom 10• 11 šcitnice še vedno precej nejasno vlogo.9• Za sprotno spremljanje uspešnosti KT ali kom­binacije KT in RTX se uporabljajo razlicne metode. Na Onkološkem inštitutu uporabljamo posamic ali v kombinaciji pet standardnih me­tod (merjenje velikosti tumorja, UZ, rtg, CT, citomorfologijo in pretocno citofotometrijo DNA). Posamicne preiskave imajo razlicne prednosti in pomanjkljivosti. Tako nas lahko samo merjenje velikosti tumorja zavede, saj le-te kljub uspešni terapiji lahko ostanejo nes­premenjene. V tem primeru je pomemben del tipljive mase tumorja nekroza. Podobno je pri CT, ki sicer prikaže tumorsko maso, ne daje pa podatkov o okvari celic v tumorju (razen pri kolikvaciji). Poleg tega je CT tudi zelo draga preiskava. Problem hitrega prikaza okvarjenih rakastih celic imamo tudi pri preiskavi z UZ in rtg. Vse omenjene preiskave praviloma dobro kažejo ucinek zdravljenja, vendar pa je zato potreben daljši cas, v katerem izginejo okvarje­ne, nekroticne tumorske celice. Okvaro tumor­skih celic, ki se lahko pojavi že po nekaj urah, lahko prikažemo s citomorfološkimi preiska­ vami in meritvami DNA na pretocnem citofoto­metru, kar pa zahteva ponavljajoce se punkcije. Kombinacija omenjenih preiskav (vseh ali vsaj nekaterih od njih hkrati) je v vecini primerov dovolj obcutljiv in specificen pokazatelj uspe­šnosti zdravljenja, vendar v daljšem obdobju opazovanja. Za hitro in sprotno spremljanje uspešnosti zdravljenja smo zato priceli od leta 1982 upo­rabljati tudi meritve serumskega Tg. Od leta 1985 uporabljamo omenjene meritve sistematic­no. Obcutljivost metode, dobljena pri skupini 26 bolnikov, je 78,8 % (26/33). Ob tem velja poudariti možne vzroke za napacne rezultate, dobljene z meritvami Tg. Na prvem mestu je vsekakor možna dedife­renciacija raka šcitnice, kar postopoma privede do zmanjšane tvorbe Tg in s tem znižanja njegovih serumskih vrednosti kljub napredova­nju bolezni. Tak primer smo imeli pri enem bolniku, ko so se vrednosti Tg nižale kljub ocitnemu (velikost tumorja, UZ, CT, citomor­fologija) napredovanju bolezni. Najpogostejši vzrok za odstopanje rezultatov pri meritvah serumskega Tg od rezultatov pri kombinaciji petih standardnih metod v naši skupini bolnikov pa je bila težavna casovna interpretacija koncentracije Tg. Pri petih bolni­kih je prišlo do hitrega zmanjšanja tumorja (v enem dnevu). Bolniki so bili že po nekaj dneh operirani. Pri vseh petih je tudi histološka prei­skava pokazala odlicen ucinek KT (visok odsto­tek nekroz). Ob tem pa so se vrednosti Tg v serumu zvišale, kar bi klasicno razlagali kot napredovanje bolezni. Pravi vzrok za zvišanje Tg pa je v tem primeru verjetno uspešna KT, ki okvari del rakavih celic, s cimer povzroci zgodnje povecano izplavljanje Tg v sistemsko cirkulacijo in zato dvig njegove koncentracije. Le-ta se nato zaradi izlocanja Tg iz telesa ob hkratni zmanjšani sintezi postopno zniža. Po­datki o razpolovni dobi Tg v so literaturi zelo razlicni -od 6 do 96 ur.18-19 V naših razmerah so rezultati nekje na sredini omenjenih vredno­sti (približno 57 ur). Ker je pri vseh petih omenjenih bolnikih operacija sledila že po nekaj dneh, nismo imeli meritev Tg po oasovnem obdobju, ko bi se povišan Tg že izlocil iz telesa Hocevar M in Auersperg M v takšni meri, da bi bila tudi njegova koncentra­cija nižja kot pred zacetkom KT. V tem primeru bi se rezultati meritev Tg ujemali z rezultati ostalih metod za sledenje ucinkovitosti zdravlje­nja. Podatke o vrednosti Tg je torej potrebno vrednotiti glede na cas odvzema vzorcev seruma in v skladu z ostalimi preiskavami. Naslednji problem pri vrednotenju uspešnosti zdravljenja z meritvami Tg je tudi pri skupini bolnikov, kjer se vrednosti Tg normalizirajo. Normalne vrednosti Tg v serumu znašajo po metodi DYNO-test do 70 ng/ml. Pri tem se moramo zavedati, da Tg izlocajo tako rakave celice kot tudi celice normalnega šcitnicnega tkiva, tako je koncentracija Tg v serumu vsota obeh. Normalne vrednosti Tg zato lahko pri bolniku, ki še ima normalno šcitnicno tkivo, pomenijo popolno unicenje tumorja. Pri bolni­kih, ki nimajo vec normalnega šcitnicnega tkiva (stanje po TI in/ali radiojodni ablaciji), pa lahko pomenijo normalne vrednosti Tg ostanek še vitalnega tumorja. Po navodilih proizvajalca (Henning Berlin) za uporabo DYNO-testa naj bi vrednosti Tg, višje od 4-5 ng/ml (normalno < 70 ng/ml), pri bolnikih brez normalnega šcit­nicnega tkiva, govorile za recidiv ali metastaze. Te dileme pri vrednotenju normalnih vredno­sti Tg bi odpadle z dokazom, da je molekula Tg, ki jo izlocajo rakave celice, drugacna od molekule Tg iz celic normalne šcitnice. O tem, da takšna razlicnost v resnici obstaja, že govo­ 21 rijo nekatere študije.20· Meritev serumskega Tg za spremljanje uspe­šnosti zdravljenja pri bolnikih z diferenciranim rakom šcitnice se izkaže kot zelo uporabna metoda, zlasti ob hkratni uporabi citomorfolo­gije in pretocne citofotometrije DNA za slede­nje diferenciaciji tumorja ter ob upoštevanju biološkega razpolovnega casa Tg. Zvišanje Tg takoj po KT nakazuje kasnejši dober klinicni ucinek. Pri napredovanju tumorja pa je zvišanje Tg postopno. Literatura 1. Van Heric AJ, Brown DG. Thyroglobulin in bcnign and malignant thyroid discasc. In: Falk SA, cd. Thyroid disease: Endocrino/ogy, Surgery, Nuclear Medicine, and Radiotlzerapy. New York, Raven Prcss : 1990: 473-84. 2. Roti E, Robuschi G, Emanuele R, Bandini P, Gnudi A. Radioimmunoassay of thyroglobulin in human serum: concctrations in normal subjects and in patients with thyroid diseasc. 1 Nucl Med Allied Sci 1981; 25: 57-63. 3. Lo Gerfo P, Colacchio T, Colacchio D, Fcind C. Thyroglobulin in bcnign and malignant thyroid disease. JAMA 1979; 9: 923-5. 4. Granberg PO, Backdahl M, Ccdcrmark B ct al. Thyroid and parathyroid carcinoma. In: Veroncsi U, Arnesjo B, Burn I, Denis L, Mazzco F cds. Surgical oncology. An Europcan handbook. Ber­lin: Springcr-Verlag,1989: 879-96. 5. Rossi RL, Cady B. Diffcrentiatcd carcinoma of thyroid gland. In: Cady B, Rossi RL, cds. Surgery of tlze tlzyroid and paratlzyroid glands. Philadel­phia: W.B.Saunclcrs, 1991: 139-52. 6. Block BL, Spiegel JC, Chami RG. Thc treatment of papillary ancl follicular carcinoma of thc thy­roid. Otolaryngol Ciin North Am 1990; 23: 403-ll. 7. Tubiana M, Hacldacl E, Schlumbcrger M, Hill C, Rougier P, Sarrazin D. External radiothcrapy in thyroid cancers. Cancer 1985; 55: 2062-71. 8. Tubiana M. Extcrnal radiotherapy ancl radioiodine in the trcatment of thyroicl canccr. World 1 Surg 1981; 5: 75-84. 9. JP Droz, M Schlumbcrgcr, P Rougicr, M Ghosn, P Gardet, C Parmcntier. Chcmotherapy in meta­static nonanaplastic thyroicl cancer: Experience at thc institut Gustavc-Roussy. Tumori 1990; 76: 480-3. 10. H Samonigg, DK Hossfcld, J Spehn, H Fill, G Lcb. Aclarubicin in aclvancccl thyroid cancer: a phase ll stucly. Eu 1 Cancer Ciin Oncol 1988; 24: 1271-5. 11. H Scherdbl, F Rauc, R Ziegler. Combination chemotherapy of advanccd mcdullary ancl diffc­rentiatcd thyroid cancer. 1 Cancer Res Ciin Oncol 1990; 116: 21-3. 12. Van Heric AJ, Ullcr RP. Elcvatccl serum thyro­globulin. A markcr of metastases in cliffercntiatccl thyroid carcinomas. 1 Ciin Invest 1975; 56: 272-7. 13. Ronga G, Fiorentino A, Paserio E ct al. Can I-131 whole-bocly scan bc rcplacecl by thyroglobu­lin mcasurmcnt in the postsurgieal follow-up of differentiatecl thyroid carcinoma? 1 Nucl Med 1990; 31: 1766-71. 14. Acilo DP, Manni A. Thyroglobulin measurment vs. iocline-131 total-bocly scan for follow-up of well-cliffcrcntiatecl thyroicl cancer. Arch Intern Med 1990; 150: 437-9. 15. Harley EH, Daly RG, Hodge JW. Thyroglobulin assays in the postoperative managemcnt of cliffe­rentiatecl thyroid cancer. Are/z Otolaryngo/ Head Neck Surg 1988; 114: 333-5. 16. Mullcr-Gartner HW, Schncider C. Clinical cvalua­tion of tumor charactcristics prcdisposing serum Tiroglobulina pri bolnikih z rakom .fcitnice thyroglobulin to be undetectable in patients with differentiatcd thyroid cancer. Cancer 1988; 61: 976-81. 17. Auersperg M, Us-Krašovec M, Petric G, Pogacnik A, Bešic N. Results of combincd modality treat­ment in poorly differentiatcd and anaplastic thy­roid carcinoma. Wien Klin Wochenschr 1990; 9: 267-70. 18. Feldt-Rasmussen U, Peterscn PH, Nielscn H, Date J, Madsen CM. Thyroglobulin of varying molecular sizes with diffcrent disappearance rates in plasma following subtotal thyroidectomy. Ciin Endocri11ol 1978; 9: 205-14. 19. Lo Gerfo P, Colacchio T, Colacchio D, Feind C. Serum clearance rates of imunnologically reactive thyrohlobulin. Cancer 1978; 42: 164-6. 20. Kirn PS, Dunn AD, Dunn JT. Altered immuno­reactivity of thyroglobulin in thyroid disease. J Ciin Endocrinol Metab 1988; 67: 161-8. 21. Bertaux F, Noe! M, Malthiery Y, Fragu P. De­monstration of a heterogeneoustranscription pat­tem of thyroglobulin mRNA in human thyroid tissues. Biochem Biophys Res Comm 1991; 178: 586-92. Radio! Oncol 1993; 27 Suppl 6: 204S-9S. Anaplasticni karcinom šcitnice -prognosticni dejavniki Anaplastic thyroid carcinoma -prognostic factors Nikola Bešic, 1 Marija Auersperg, 1 Marija Us-Krašovec, 1 Rastko Golouh, 1 Gabrijela Petric-Grabnar,1 Ana Pogacnik,1 Janez Stare2 1 Onkološki inštitut, 2 Inštitut za biomedicinsko informatiko, Medicinska fakulteta v Ljubljani Izhodišca. Anaplasticni karcinom šcitnice je najbolj maligen od vseh šcitnicnih malignomov. Želeli so ugotoviti, kateri dejavniki vplivajo na dolžino preživetja bolnikov. Metode. Na Onkološki inštitut v Ljubljani so od leta 1972 do 1992 sprejeli na zdravljenje 126 bolnikov z anaplasticnim karcinomom šcitnice. Retrospektivno so zbrali podatke o: spolu in starosti bolnikov, anamnezi, statusu in razšiljenosti bolezni ob prvem pregledu na Onkološkem inštitutu, citomo1fološkem oziroma histom01fo­loškem tipu anaplasticnega karcinoma, fokalni ali masivni razsežnosti anaplasticnega karcinoma v šcitnici, nacinu zdravljenja in dolžini preživetja. Statisticno povezavo med razlicnimi dejavniki in dolžino preživetja bolnikov so analizirali univariatno in multivariatno po Coxu. Rezultati. Z multivariatno statisticno analizo so ugotovili, da so neugodno vplivali na dolžino preživetja naših bolnikov: opažanje manj kot trimesecne hitre rasti tumo,ja, premer tumo1ja 16 cm ali vec ter dokazani oddaljeni zasevki ob prvem pregledu. Ugodna prognosticna dejavnika sta bila: fokalna razsežnost anaplasticnega karcinoma v šcitnici in "zadostno" zdravljenje. Mediana vrednost dolžine preživetja vseh bolnikov je bila tri mesece, nezdravljenih krajša kot en mesec, "zadostno" zdravljenih bolnikov pa pet mesecev. Najdlje (mediana 17,5 mesecev) so živeli zdravljeni s kombinacijo citostatikov, obsevanja in operacije. Zakljucki. Prognoza bolnikov z anaplasticnim karcinomom šcitnice ostaja slaba. Najslabšo prognozo imajo bolniki, ki opažajo rast tumorja manj kot tri mesece, ki imajo že ob prvem pregledu dokazane oddaljene zasevke, tumor premera 16 cm ali vec ter masivno razsežnost anaplasticnega karcinoma v šcitnici. Kljucne besede: rak šcitnice, multivariatna analiza, kemoterapija, obsevanje, kirurgija Background. Anaplastic thyroid carcinoma is the most malignant thyroid malignancy. The aim of this study was to find out which factors influence the length of survival of patients. Mcthods. Fram 1972 to 1992 126 patients with anaplastic thyroid carcinoma were treated at the Institute of Oncology in Ljubljana. The authors carried out retrospective analysis of fol/owing data: sex and age of patients, history, physical findings and extent of disease on admission, cytomorphologica/ and histomorphological type of tumour, focal or massive invasion of the thyroid by anaplastic carcinoma, type of treatment and survival. The relationship between various factors and the length of survival was analysed using univariate and multivariate (Cox's) statistical methods. Results. Factors tlrnt unfavourably influenced length of survival as shown by multivariate analysis were: history of tumour growth less than three months, tumour diameter 16 cm or larger, presence of distant metastases on first admission. Favourable prognostic factors were: focal invasion of the thyroid and "adequate" treatment. Median length of survival of ali patients was three months, of untreated ones less than one month, and of "adequately" treated patients Ji.ve months. Patients treated by a combination of cytostatics, irradiation and surgery had the longest survival (median 17.5 months). Conclusions. Prognosis of patients with anaplastic thyroid carcinoma remains poor. Those patients in whom tumour growth is less than three months, who !zave distant metastases present on first admission, tumour diameter 16 cm or larger and massive anaplastic infiltration of the thyroid /zave the worst prognosis. Key words: Thyroid neoplasm, multivariate analysis, chemotherapy, irradiation, surgery Naslov avtorja: Mag. Nikola Bešic, dr. med., Onkološki inštitut, Zaloška 2, 61105 Ljubljana, Slovenija. Anaplasticni karcinom šcitnice -prognosticni dejavniki Uvod Anaplasticni karcinom šcitnice (AKŠ) je najma­lignejši od vseh šcitnicnih malignomov in naglo privede do smrti bolnika.1• 2 Naš namen je bil ugotoviti, kateri so progno­sticni dejavniki, ki vplivajo na dolžino preživetja naših bolnikov in preveriti, ali iz drugih študij znani prognosticni dejavniki vplivajo na dolžino preživetja tudi pri naši populaciji bolnikov z AKŠ. Bolniki in metode Od leta 1972 do 1992 smo na Onkološkem inštitutu (OI) v Ljubljani zdravili 803 bolnike z malignomom šcitnice -med njimi je 137 ( = 17 % ) bolnikov imelo AKŠ. Retrogradno smo zbrali podatke o bolnikih z AKŠ, ki so bili zdravljeni na OI od leta 1972 do 1987, in prospektivno od 1988 do 1992. Od 137 bolni­kov, ki smo jih v tem obdobju zdravili zaradi citomorfološko in/ali histomorfološko potrje­nega anaplasticnega karcinoma šcitnice, smo jih v našo študijo vkljucili 126 ( = 92 % ): 36 moških in 90 žensk, starih od 35 do 84 let (povprecna starost 66,7 + /_ SEM 6,0 let). Iz razlicnih vzro­kov v študijo nismo vkljucili 11 bolnikov. Mi­kroskopske diagnoze nismo mogli preveriti pri petih bolnikih, ker na 01 nismo imeli niti citoloških, niti histoloških preparatov. Na kon­trolni pregled iz delov bivše Jugoslavije ni bilo štirih bolnikov. O dveh bolnikih nismo našli dokumentacije. Za vse bolnike smo ponovno pregledali cito­loške in histološke preparate. Citološke vzorce smo dobili s tankoigelno aspiracijsko biopsijo. Histološke vzorce smo dobili pri kirurški biop­siji ali operativni odstranitvi tumorja šcitnice in/ali obdukciji. Diagnoza je bila potrjena cito­loško in histološko pri 75 bolnikih, samo histo­loško pri 14 in samo citološko pri 37 bolnikih. Ker je bila diagnoza potrjena citološko v 89 % , smo v študiji uporabljali citomorfološko raz­vrstitev glede na tip tumorja: okroglocelicni, pleomorfni, vretenastocelicni in neopredeljeni. Iz študije smo z imunološkimi metodami3 izklju­cili dva bolnika z medularnim karcinomom šcit­nice4 in dva bolnika s primarnim limfomom šcitnice, ki imajo vcasih podobno morfološko sliko, vendar imajo lahko boljšo prognozo. 1• 2 Glede na obsežnost infiltracije anaplasticnega karcinoma v šcitnici smo razvrstili bolnike na fokalni (pet bolnikov) in masivni AKŠ (121 bolnikov). Bolnike, pri katerih ni bila naprav­ljena kirurška biopsija, tumor pa je bil inopera­bilen, aspiracijska biopsija s tanko iglo iz vec mest v obsežnem tumorju pa je pokazala AKŠ, smo uvrstili med masivne. O bolnikih smo zbrali naslednje podatke: spol, starost, predhodno povecana šcitnica, predhodno zdravljenje z radioaktivnim jodom, kako dolgo opaža bolnik hitro rast tumorja (manj od treh mesecev ali dlje od treh mese­cev), velikost tumorja, fiksiranost tumorja šcit­nice na okolico, prisotnost povecanih vratnih bezgavk in/ali dokazanih oddaljenih zasevkov ob prvem pregledu na OI (tabela 1), nacin zdravljenja na OI. Merilo velikosti tumorja šcitnice je bil najvecji premer tumorja. Odda­ljene zasevke smo iskali in potrdili z rentgen­skim slikanjem pljuc ter skeleta, izotopnimi ter ultrazvocnimi preiskavami in racunalniško to­mografijo. Spremljajoce bolezni (npr. bolezni srca, pljuc, ledvic, sladkorno bolezen) smo našli pri 88 bolnikih. Bolnike smo zdravili na razlicne nacine. Sim­ptomatsko smo zdravili 20 bolnikov. Specificno smo zdravili 106 bolnikov: samo z obsevanjem 23, samo kirurško (na 01) enega, samo s cito­statiki dva, z obsevanjem in kirurško (na 01) dva, s citostatiki in obsevanjem 64, s citostatiki in obsevanjem in kirurško (na OI) pa 14 bolni­kov. Glede na zadostnost zdravljenja smo bol­nike razvrstili v tri kategorije: nezdravljene, "zadostno" in "nezadostno" zdravljene. Za "za­dostno" zdravljenje smo opredelili: obsevanje z dozo najmanj 45 Gy ali kombinacijo citostatikov in obsevanja z dozo najmanj 20 Gy in/ali opera­cijo na OI. Ta merila smo dolocili na podlagi izkušenj o dozah obsevanja, pri katerih šele lahko opazimo zmanjševanje tumorja pri AKŠ. Za "nezadostno" zdravljenje smo opredelili: zdravljenje samo s citostatiki, samo obsevanje z dozo, manjšo od 45 Gy in obsevanje z dozo, manjšo od 20 Gy, ce so bolniki dobivali tudi Bešic N in sod. citostatike. Dolžino preživetja bolnikov smo racunali od prvega pregleda na OI. Vsi, razen treh bolnikov, so mrtvi. Bolniki, ki so bili živi v casu porocanja, imajo preživetje, daljše od 30 mesecev. Za oceno tega, kateri dejavniki so povezani z dolžino preživetja bolnikov z AKŠ, smo upo­rabili univariatno statisticno analizo. Poveza­nost posameznih dejavnikov s preživetjem smo analizirali tako, da smo skupino bolnikov razde­lili na podskupine glede na vrednosti vsakega dejavnika ter med seboj s testom logrank pri­merjali krivulje preživetja posameznih podsku­pin. Bolnike smo razvrstili v štiri starostne skupine in štiri skupine glede na velikost tu­morja (tabela 1). Za dolocitev vpliva posame­znih dejavnikov na dolžino preživetja bolnikov smo uporabili multivariatno statisticno analizo, ki temelji na multivariatnem regresijskem mo­delu sorazmernostnih tveganj po Coxu.5 V mo­del smo vkljucili vse dejavnike, ki so pri univa­riatni analizi pokazali statisticno znacilno pove­zavo z dolžino preživetja bolnikov. Podatke smo obdelali s programskima pake­toma SOLO in BMDP2L (BMDP Statistical Software Inc, 1992) na osebnem racunalniku. Rezultati Mediana vrednost dolžine preživetja vseh naših bolnikov je bila tri mesece. Mediana dolžina preživetja nezdravljenih bolnikov je bila krajša kot en mesec, "zadostno" zdravljenih bolnikov pa pet mesecev. Bolniki, zdravljeni samo z obsevanjem, so imeli mediano preživetje dva meseca, zdravljeni s kombinacijo citostatikov in obsevanja štiri mesece, zdravljeni s kombinacijo citostatikov, obsevanja in operacije 17 ,5 mese­cev. Vsaj šest mesecev je živelo 32 ( = 25 % ) bolnikov, dlje kot eno leto je živelo 13 ( = 10 % ) bolnikov, dlje kot dve leti pa samo sedem bolnikov ( = 5,5 % ). Najdaljše preživetje je bilo sedem let. Z univariatno statisticno analizo nismo mogli dokazati povezave z dolžino preživetja bolnikov za naslednje dejavnike: spol, predhodno pove­cana šcitnica, predhodno zdravljenje z radioak­tivnim jodom, prisotnost povecanih vratnih bez­gavk ob prvem pregledu na 01, ter citomorfo­loški tip tumorja. Z multivariatno statisticno analizo smo ugoto­vili (p = 0,000), da so neugodno vplivali na dolžino preživetja naših bolnikov: hitra rast tumorja, velikost tumorja, oddaljeni zasevki. Ugodna prognosticna dejavnika pa sta bila (p = 0,000): "zadostno" zdravljenje in fokalni anaplasticni karcinom. Pri bolnikih, ki so opa­žali hitro rast tumorja na vratu tri mesece ali manj, je bilo tveganje, da bodo preživeli krajši cas od tistih s pocasnejšo rastjo šcitnice, 1,5-krat vecje. Pri bolnikih s tumorjem premera 16 cm ali vec, je bilo tveganje, da bodo preživeli krajši cas od tistih s tumorjem premera 5 cm ali manj, 2,3-krat vecje. Pri bolnikih, ki so imeli ob prvem pregledu na 01 dokazane oddaljene za­sevke, je bilo tveganje, da bodo preživeli krajši cas od tistih brez dokazanih oddaljenih zasev­kov, 3,6-krat vecje. Bolniki s fokalnim AKŠ v šcitnici so imeli 1,3-krat vecjo verjetnost, da bodo preživeli daljši cas od tistih z masivnim AKŠ. "Zadostno" zdravljeni bolniki so imeli od "nezadostno" zdravljenih 12,6-krat in od ne­zdravljenih 21,4-krat vecjo verjetnost, da bodo preživeli daljši cas. Razpravljanje Anaplasticni karcinom šcitnice kljub zdravljenju ostaja eden izmed najbolj malignih tumorjev.1• 2 Razlicni prognosticni dejavniki naj bi vplivali na dolžino preživetja bolnikov: starost bolni­kov ,6 hitrost rasti tumorja,7 velikost tumorja,9 odsotnost zasevkov v bezgavkah,9 prisotnost oddaljenih zasevkov,6• 7 fokalni AKŠ,10 drobno­celicni tip tumorja,9 zadostnost zdravljenja,7 zdravljenje s citostatiki,7 obsevanjem,7 ter kirur­gijo. 7 Ni nujno, da bi vsi dejavniki, ki so pri univariatni statisticni analizi znacilno povezani z dolžino preživetja, res vplivali na preživetje. Prav lahko je povezanost kakega dejavnika z dolžino preživetja posledica povezanosti tega dejavnika s kakšnim drugim, ki v resnici vpliva na preživetje. 11 Da bi opredelili, kakšen je bil pomen posameznih dejavnikov tveganja na dol­žino preživetja, smo uporabili multivariatno analiza, po Coxu.5 Anaplasticni karcinom šcitnice -prognosticni dejavniki Tabela l. Anamneza, klinicni status in razširjenost bolezni pri bolnikih z anaplasticnim karcinomom šcitnice, ki so bili zdravljeni od 1972-1992 na Onkološkem inštitutu v Ljubljani. Table 1. Patient's history, physical findings and sprcad of the tumour in patients with anaplastic thyroid carcinoma treated from 1972-1992 at the Institute of Oncology in Ljubljana. Število bolnikov Number of paticnts Spol moški 36 Sex male ženski 90 fcmalc Starost (leta) 35-60 37 Agc (years) 61-70 44 71-80 36 81-84 9 Hitrost rasti hitra rast ( <3 m.) 95 Growth rate rapid growth ( <3 m.) pocasna rast (>3 m.) 31 slow growth (>3 m.) Povecana šcitnica predhodno povecana 69 Enlarged thyroid gland previously enlarged ni predhodno povecana 25 no previous enlargcment ni podatkov 32 missing data Predhodno zdravljanje predhodno zdravljeni 8 z radioaktivnim jodom prior treatment Prior radioaclivc brez terapije 118 iodine therapy no prior lreatment Velikost tumorja 0-5 23 (premer v cm) 6-10 52 Tumour size 11-15 37 (diameter in cm) 16 in vec 14 16 and more Fiksiranost tumorja ni fiksiran 9 šcitnice na okolico non-fixcd Fixation of thyroid tumour fixed 117 on surrounding struclures fiksiran Povecane vratne bezgavke povecane 65 Enlargcd neck lymph nodes enlarged niso povecane 61 non-enlarged Prisotnost oddaljenih z zasevki 68 zasevkov with metastases Prcsence of distant brez zasevkov 58 metaslases without metastases Bešic N in sod. AKŠ je redka bolezen, 12 opisanih je le nekaj serij bolnikov z AKŠ, ki so bile dovolj velike, da bi dopušcale multivariatno analizo progno­sticnih dejavnikov ,6• 7• 9• 10• 12• 13 vendar je bila doslej objavljena le ena taka tuja statisticna obdelava.9 Žal je vanjo vkljucen ob AKŠ še drobnocelicni karcinom, ki po sedaj veljavni klasifikaciji14 ne sodi med AKŠ. Drobnocelicni karcinom šcitnice ima lahko boljšo prognozo od AKŠ,2 zato podatki iz Nelove študije9 niso primerljivi s podatki, ki vkljucujejo le AKŠ. Tudi pri naši skupini bolnikov smo ugotovili, enako kot Aldinger, 10 da obsežnost AKŠ vpliva na dolžino preživetja. Bolniki, ki imajo v šcitnici zgolj fokus AKŠ znotraj folikularnega karcino­ma, živijo dlje od tistih bolnikov, pri katerih je anaplasticni karcinom v šcitnici masiven. Prav tako kot drugi avtorji1 nismo mogli dokazati, da bi citomorfološki tip AKŠ vplival na dolžino preživetja bolnikov. Po naših izkušnjah najdba diferenciranega karcinoma šcitnice pri tankoigelni aspiracijski biopsiji pri bolniku z anamnezo hitre rasti tu­morja šcitnice in zgodnjega zasevanja v odda­ljene organe ne izkljucuje AKŠ. Znano je, da se ob AKŠ v 8,5-100 % najde tudi diferencirani karcinom šcitnice.1 Zaradi možnosti napake, ki lahko nastane zaradi "napacnega" vzorca tu­morja, je v takem primeru potrebno napraviti vec aspiracijskih biopsij iz razlicnih mest v tu­morju. Previdni moramo biti tudi pri vrednote­nju rezultatov patohistološke preiskave bioptic­nega materiala, kadar je bil bolnik prej speci­ficno zdravljen. Odsotnost AKŠ v biopticnem materialu je lahko posledica uspešnega zdravlje­nja. Od desetih bolnikov, pri katerih je tumor po predhodnem zdravljenju s citostatiki in/ali obsevanjem postal operabilen, so imeli trije v operativnem preparatu histopatološko doka­zano popolno nekrozo tumorja. 8 Starost naših bolnikov je bila pri univariatni analizi statisticno znacilno povezana z dolžino preživetja, cesar pa nismo mogli dokazati z multivariatno analizo. Domnevamo, da so mlajši bolniki zaradi boljše splošne kondicije prenesli bolj agresivno zdravljenje. Naši bolniki, ki so opažali hitro rast tumorja na vratu tri mesece ali manj, so imeli statisticno znacilno vecje tveganje, da bodo preživeli krajši cas od tistih s pocasnejšo rastjo šcitnice. Med našimi bolniki je bilo celo 75 % takih, ki so opažali hitro rast tumorja, kar je bolj pogosto kot to navajajo druge študije, kjer jo opažajo v od 45 % 12 do 64 % . 6 Žal nekateri avtorji navajajo za preživetje bolnikov aritmeticno sre­dino namesto mediane,6• 10 zato naših podatkov o dolžini preživetja bolnikov ne moremo pri­merjati z njihovimi. Kljub pogostejši hitri rasti tumorja in prisotnosti oddaljenih zasevkov pri naših bolnikih v primerjavi z bolniki, o katerih pišejo Jereb in sod.,12 so imeli naši daljše me­diano preživetje. Vzrok za daljše preživetje bi lahko bilo bolj ucinkovito zdravljenje naših bolnikov. Ugotovili smo, da bolniki s tumorjem pre­mera 16 cm ali vec živijo krajši cas od tistih s tumorjem premera 5 cm ali manj. Pri bolnikih, ki so imeli po operaciji majhen rezidualni tumor in niso imeli oddaljenih zasevkov, so z doslej najucinkovitejšo opisano terapijo AKŠ, kombi­nacijo citostatika adriamicina in obsevanja, us­peli doseci mediano preživetje daljše od enega leta. 15 Pri velikih tumorjih tudi ta nacin zdrav­ljenja ni bil ucinkovit, ce je volumen tumorja presegal 200 cm3 . 15 Opazili smo, da se pri AKŠ tumor lahko klinicno zmanjša po dajanju cito­statika ne glede na odmerek, vendar pricne ponovno rasti že po nekaj dneh. Na 01 uporab­ljamo za zdravljenje tumorja na vratu nizke odmerke citostatikov v kombinaciji z obseva­njem. Nizke odmerke uporabljamo zato, da lahko bolnik dobi citostatik vsak teden. Hkrati ne moremo obsevati obsežnih podrocij npr. vratu in pljuc, zato bolnika pogosto izgubimo zaradi oddaljenih zasevkov. Bolniki z dokazanimi oddaljenimi zasevki ob prvem pregledu so preživeli krajši cas od bolni­kov brez dokazanih oddaljenih zasevkov. Slaba splošna kondicija in respiratorna stiska bolnikov pogosto omejuje število preiskav ob prvem spre­jemu na najnujnejše. Zasevke v pljucih in me­diastinumu najpogosteje išcemo z rentgenskim slikanjem prsnega koša, v Ljubljani od leta 1983 dalje tudi z racunalniško tomografijo. Scin­tigrafijo z galijem uporabljamo za iskanje zasev­kov redkeje, odkar imamo na voljo racunalni­ Anaplasticni karcinom šcitnice prognosticni dejavniki ško tomografijo. Ker smo lahko dokazali odda­ljene zasevke pri vec kot polovici bolnikov že ob prvem pregledu, pri veliki vecini pa že v nekaj naslednjih tednih, mislimo tako kot Al­dinger s sod., da je AKŠ od vsega zacetka sistemska bolezen. 10 Zato mislimo, da bi bilo potrebno pri vseh bolnikih sistemsko zdravlje­nje. Naši bolniki z AKŠ so bili zdravljeni na razlicne nacine, odvisno od casa zdravljenja na 01, razširjenosti AKŠ, starosti bolnika in spremljajocih bolezni. Zaradi starosti, splo­šnega slabega zdravstvenega stanja ali koncne faze bolezni nismo niti zaceli specificno zdraviti 20 od 126 bolnikov. Na zacetku specificnega zdravljenja, še preden bi bil lahko dosežen zadosten ucinek zdravljenja na tumor, je umrlo 28 od 126 bolnikov. Ugotovili smo, da zdravlje­nje vpliva na dolžino preživetja. "Zadostno" zdravljeni so imeli manjše tveganje za krajše preživetje od "nezadostno" zdravljenih in ne­zdravljenih bolnikov. Zakljucki Prognoza bolnikov z AKŠ kljub zdravljenju ostaja slaba. Neugodni prognosticni dejavniki, ki vplivajo na preživetje bolnikov z AKŠ so: opažanje manj kot trimesecne hitre rasti tumor­ja, premer tumorja 16 cm ali vec, prisotnost dokazanih oddaljenih zasevkov. Ugodna prog­nosticna dejavnika sta fokalni anaplasticni kar­cinom v šcitnici in zadostnost zdravljenja. Literatura 1. Nelson Ordonez G, Hickey RC, Samaan NA. Anaplastic thyroid careinoma. Cancer Bull 1987; 39: 318-23. 2. Shvero J, Gal R, Avidor I, Hadar T, Kessler E. Anaplastic thyroid carcinoma -a clinical, histolo­gic and immunohistochemical study. Cancer 1988; 62: 319-25. 3. Golouh R, Us-Krašovec M. Anaplastic carcinoma of the thyroid gland -clinicopathological and immunohistochemical features. In: 16. internatio­nal congress of the international academy of pat­hology and 7. world congress of academic and environmental pathology. Vicnna: Austrian So­ciety of Pathology, 1986: 109. 4. Bergant D, Auersperg M, Us-Krašovec M et al. Aspectos diagnosticos del carcinoma medular de tiroides. Rev Cancer 1991; 5: 14-8. 5. Cox DR. Regression models and life-tables. J Roy Statist Se B 1972; 34: 187-220. 6. Venkatesh YSS, Nelson Ordonez G, Schultz PN, Hickey RC, Goepfert H, Samaan NA. Anaplastic carcinoma of the thyroid. A clinicopathologic study of 121 cases. Cancer 1990; 66: 321-30. 7. Bešic N. Vpliv zdravljenja na preživetje bolnikov z anaplasticnim karcinomom šcitnice. Magistrsko delo. Ljubljana: Medicinska fakulteta Univerze v Ljubljani, 1991. 8. Bešic N, Auersperg M. The role of surgery in multimodal treatment of anaplastic thyroid carci­noma. In: Pimpl W, Galvan G, kogelnik HD, Manfreda D, Niederle B, Schlag P, Waclawiczek H-W eds. Struma maligna. Berlin: Springer-Ver­lag, 1993: 300-6. 9. Nel CJC, Heerden JA, Goellner JR et al. Anapla­stic carcinoma of the thyroid: a clinicopathological study of 82 cases. Mayo Ciin Proc 1985; 60: 51-8. 10. Aldinger KA, Samaan NA, Ibanez M, Hill S Jr. Anaplastic carcinoma of the thyroid. A review of 84 cases of spindle and giant celi carcinoma of the thyroid. Cancer 1987; 41: 2267-75. 11. Stare J. Statisticna analiza dobe preživetja in njena uporaba pri bolnikih po prebolelem miokardnem infarktu. Magistrsko delo. Ljubljana: Medicinska fakulteta Edvarda Kardelja Univerze v Ljubljani, 1989. 12. Jereb B, Stjernsward J, Lowhagen T. Anaplastic giant-cell carcinoma of the thyroid. Cancer 1975; 35: 1293-5. 13. Auersperg M, Us-Krašovec M, Petric-Grabnar G, Pogacnik A, Bešic N. Results of combined moda­lity treatment in poorly differentiated and anapla­stic thyroid carcinoma. Wien Klin Wochenschr 1990; 102: 267-70. 14. Hedinger C, Williams ED, Sobin LH. The WHO histological classification of the thyroid tumors: A commcntary on the second edition. Cancer 1989; 63: 908-11. 15. Kirn JH, Leeper RD. Treatment of locally advan­ced thyroid carcinoma with combination Doxoru­bicin and radiation therapy. Cancer 1987; 60: 2372-5. Radio/ Oncol 1993; 27 Suppl 6: 210S-6S. Klinicna slika medularnega raka šcitnice Clinical features of medullary thyroid carcinoma Damijan Bergant in Marija Auersperg Onkološki inštitut, Ljubljana Namen prispevka. Medularni rak šcitnice (medullary thyroid carcinoma-MTC) je tumor, ki se pojavlja kot dedna ali sporadicna bolezen ali pa kot osnovna bolezen multiple endokrinopatije tipa 11. Klinicna slika MTC je zato pestra in namen prispevka je opisati najpogostejša klinicna znamenja bolezni pri bolnikih, ki so se zdravili na Onkološkem inštitutu v Ljubljani, ter podatke o klinicni sliki MTC iz litera/llre. Bolniki in metode. V retrospektivno študijo o MTC je zajetih 42 bolnikov, pri katerih je bil MTC diagnosticiran in/ali zdravljen na Onkološkem inštitutu v Ljubljani v letih 1978-1989. Avto1ja sta s pregledom dokumentacije o bolnikih med drugim ugotavljala tudi klinicno sliko MTC pri prvem pregledu in priiila do nekaterih rezultatov. Rezultati. V.si bolniki so imeli tumor na vratu, pri 11/42 je bil tumor klinicno omejen v šcitnici (4/42 bilateralen); pomicne, povecane bezgavke na vratu so bile tipljive pri 8/42 bolnikov, prirašcen tumor pri 12/42 bolnikov in 11142 bolnikov je imelo oddaljene zasevke (2/l l ektopicni Cushingov sindrom). Tumor na vratu je bil spontano in/ali palpatorno obcutljiv pri 11/42 bolnikov. Sporadicno obliko MTC je imelo 36/42 bolnikov, dedno obliko MTC v sklopu multiple endokrinopatije (MEN) /la 3142 bolnikov, dedno obliko MTC v sklopu MEN llb 1142 bolnikov, sporadicen MEN Ilb 1/42 bolnikov in dedno obliko MTC brez MEN 11 1142 bolnikov. Feokromocitom so imeli 3/42 bolnikov, hiperparatiroidizem pa 1/42 bolnikov. Simptom driske je imelo 15/42 naših bolnikov, simptomatiko bolezni želodca ali dvanajstnika 8/42 bolnikov, 6/42 zvišan krvni tlak, 2142 palpitacije, 2142 izrazite preobcutljivostne reakcije, 2/42 navale krvi v glavo in 1/42 Raynaudov znak. V 10/42 družin naših bolnikov z MTC je bil prisoten še drug malignom. Zakljucek. Kljub temu da je MTC zelo redek tumor s pestro klinicno sliko, dolocena klinicna znamenja in anamnesticni podatki lahko bistveno pomagajo pregledovalcu pri nacrtovanju diagnosticnih postopkov, specificnih za omenjeno bolezen, in tako prispevajo k hitri in pravilni diagnozi medularnega raka šcitnice. Kljucne besede: medularni rak šcitnice, klinicna slika Aim. Medullary thyroid carcinoma (MTC) appears either as a hereditary or sporadic disease, but it can also take form of a primary disease in multiple endocrinopathy type JI. As the clinical picture of medullary carcinoma of the thyroid is ve1y diverse, in our article we aimed to presen/ the most frequent clinical signs of the disease in a group of patients with medullary thyroid carcinoma treated at the institute of Oncology in Ljubljana, together with relevant reports from literature. Patients and methods. Within the frame of a retrospective study on medullary thyroid carcinoma, .carried out in 42 patients diagnosed andlor treated at the institute of Oncology in Ljubljana in the years 1978-1989, we reviewed the patients' records in order to asses clinical features of the disease on admission, and found the following results: Results. Ali the patients presented with a neck tumour, in 11/42 it was clinically limited to the thyroid (in 4/42 bilaterally); mobile, enlarged lymph nodes were palpable in 8142 patients, a fixed tumour was found in 12/42 patients, and distant metastases in 11/42 patients (ectopic Cushing's syndrome was present in 2/11). Neck tumour was spontaneously or palpatorily tender in 11/42 patients. A sporadic form of MTC was found in 36/42 patients; familial MTC as pari of multiple endocrinopathy (MEN) Ila was found in 3/42, and as pari of MEN llb in 1/42 patients, whereas sporadic MEN llb was seen in J/42 and familial MTC without MEN 11 in 1142 patients. Feochromocytoma was diagnosed in 3/42, mul hyperparathyroidism in 1/42 patients. Diarrhoea was present in 15/42 of our patients, gastric and duodenal symptoms in 8/42, hypertension in 6/42, palpitations in 2142, marked allergic reactions in 2142, flushing in 2/42, and Raynaud's sign in 1/42 patients. In 10/42 families of our patients witlz MTC, there was a malignancy other than MTC presen/. Conclusion. Despite the fact tlzat MTC is a rare twnour with a diverse clinical picture, certain clinical features and anamnestic dala can significantly contribute towards a better planning of specific diagnostic workup, and consequently, fast and accurate diagnosis. Key words: medullary thyroid canccr, clinical pattern Naslov avtorja: Damijan Bergant, dr. med., Onkološki inštitut, Zaloška 2, 61105 Ljubljana, Slovenija. Klinicna slika medularnega raka šcitnice Uvod Medularni rak šcitnice (medullary thyroid carci­noma-MTC) je redek tumor in predstavlja pri­bližno 7 % šcitnicnih karcinomov .1-4 Pojavlja se od otroških let do starosti v sporadicni ali dedni obliki s približno enako incidenco pri obeh spolih_35 Novo klinicno -patološko obliko MTC - je prvi opisal Hazard s sodelavci leta 1959 kot histološko slabše diferenciran malignom šcitni­ce, ki je tvoril amiloid, hitro zaseval v vratne bezgavke in klinicno potekal kot dobro diferen­ciran malignom šcitnice.6 Leta 1966 je Williams s sodelavci ugotovil, da je MTC tumor parafolikularnih celic ali celic C šcitnice, ki so ektodermalnega izvora7 in izlocajo hormon kalcitonin (thyrocalcitonin-TC) v visoko patoloških vrednostih, kar je poleg dokaza TC v tumorskem tkivu diagnosticno znacilno za MTC.2• 8• 9 Dinamika serumskih vrednosti TC pri bolniku z MTC je med bole­znijo odvisna od zdravljenja, ko opazujemo padec vrednosti TC pri uspešnem zdravljenju, ali od pojava recidiva oz. razširitve bolezni, ko vrednosti TC rastejo. Dolocamo bazalne serum­ske vrednosti TC in vrednosti po stimulaciji s pentagastrinom ali pentagastrinom in kalcijem, ki "sprostita" TC že iz klinicno nezaznavnega MTC ali njegove predstopnje -hiperplasticnih parafolikularnih celic. TC je tako skoraj idealen tumorski oznacevalec, s katerim lahko odkri­jemo subklinicni MTC ali celo le hiperplazijo celic C pri ožjih krvnih sorodnikih bolnikov z MTC v primerih dedne oblike bolezni (preseja­ 5, 10, 11 , nje )_ 3­Razlikujemo namrec sporadicno in dedne oblike MTC. Slednje se dedujejo avtosomno dominantno, s 100-odstotno prodornostjo, a razlicno pojavnostjo. Danes vemo, da so geni za dedne oblike MTC na 10. kromosomu.12-15 MTC se lahko povezuje tudi z drugimi endo­ krinopatijami v sindrom multiple endokrinopa­tije (MEN) IIa in Ilb. 1 Po izvoru in lastnostih spada MTC med ne­vroendokrine tumorje. Poleg TC lahko tvori in izloca še številne bioaktivne snovi kot so: kar­cinoembrionalni antigen (CEA), kalcitoninu ge­netsko soroden peptid ( calcitonin gene related peptide-CGRP), katakalcin, somatostatin, sub­stanca P, nevrotenzin, bombezin, živcni rastni faktor (nerve growth factor), adrenokortiko­tropni hormon (ACTH), melanocitni stimulira­joci hormon (MSH), kromogranin A, adrenalin, noradrenalin, dopamin, histaminaza, mono­amino oksidaza (MAO), dopa dekarboksilaza, transferaza, nevronsko specificna enolaza (NSE), prostaglandini, vazoaktivni intestinalni 16 peptid (VIP).9• CEA je podobno kot TC klinicno zelo upora­ben tumorski oznacevalec pri MTC, ceprav je manj specificen kot TC in ni primeren za prese­ 11 jalni test.3• Klinicna slika MTC je odvisna tudi od vrste in kolicine bioaktivne snovi, ki jo tumor izloca. Tako nastajajo driske pri MTC pod vplivom TC, prostaglandinov in VIP-a, Cushingov sindrom zaradi produkcije ACTH ali CRH, karcinoidni sindrom zaradi izlocanja serotonina in podobno.2• 4 MTC kmalu zaseva limfogeno v vratne in mediastinalne bezgavke, hematogeno pa pravi­loma v jetra, pljuca in kosti. Histološko je tumor raznolik. Razlikujemo na primer sarko­matozni, anaplasticni, folikulo-medularni, sve­ 16-18 tlocelicni, papilarni tip MTC.9· Bolniki V opazovanem casu od 1978-1989 smo na našem inštitutu diagnosticirali in/ali zdravili 478 bolni­kov z rakom šcitnice. Od teh je bilo 42 bolnikov z MTC (8,7%), 20 moških in 22 žensk pov­precno starih 40,0 let ( od 16 do 78 let). Šestin­trideset/42 bolnikov je imelo sporadicno obliko MTC, 3/42 bolnikov, starih 23, 33 in 34 let, MEN Ila sindrom, 1/42 q7 let) MEN IIb sindrom, 1/42 (16 let) sporadicni MEN IIb sindrom in 1/42 bolnikov (37 let) dedno obliko MTC brez MEN II. Odkrili smo 3 družine (5 bolnikov) z dednim MTC. Deset/42 bolnikov so napotili na naš inštitut iz drugih zdravstvenih ustanov, kjer so bili tudi primarno zdravljeni. V osmih/10 primerov prva diagnoza ni bila pravilna in zato verjetno tudi prvo zdravljenje ne dovolj radikalno. Pri teh bolnikih smo MTC diagnosticirali z revizijo histoloških preparatov. Vsi naši bolniki so imeli tumor na vratu, ostale Bergant D in Auersperg M podatke o razširjenosti bolezni in oblikah MTC pa prikazuje tabela l. Klinicna slika sporadicne in dedne oblike MTC. Rezultati naše retrospektivne študije in podatki iz literature MTC kot lokalizirani šcitnicni tumor Pri bolnikih z MTC je navadno vodilno zname­nje bolezni pocasi, infiltrativno rastoc tumor šcitnice, ki je vcasih spontano in/ali palpatorno obcutljiv, cvrst, zrnicast ali grcast in nejasno omejen. Rentgenološko oz. ultrazvocno v tu­ 3 morju lahko prikažemo drobne kalcinacije. 1• • 4, 17, 18 Tumorji so najveckrat lokalizirani v zgornji in srednji tretjini šcitnice. 12• 19 Sporadicni MTC je praviloma le v enem šcitnicnem režnju, med­tem ko so pri dednih oblikah MTC tumorji obojestransko, spremljajo pa jih tudi predeli s 3• 5• 12• 17• 19 hiperplazijo parafolikularnih celic.Le pri sorodnikih bolnikov z dedno obliko MTC, kjer aktivno išcemo (s presejanjem) za­cetni obliki MTC (subklinicno obliko in hiper­plazijo celic C), lahko najdemo bolnike brez tumorja (asimptomatske). V takih primerih je MTC tako rekoc popolnoma ozdravljiv. 2 V naši skupini bolnikov so vsi imeli tumor na . vratu ( 42/42), le pri 11/42 bolnikov pa je bil tumor klinicno omejen na šcitnico, 11/42 bolnikov je imelo bolec tumor. Tabela l. Razširjenost tumorja (TU) ob sprejemu Table l. Tumour (TU) sites on admission Pri pregledu ožjih krvnih sorodnikov naših bolnikov smo odkrili 3 družine z dedno obliko MTC, vendar je bil že pri vseh obolelih clanih tumor klinicno zaznaven. Lokalno razširjeni MTC Pri MTC se zasevki v vratnih bezgavkah poja­vijo zelo zgodaj. Znana je odvisnost med veli­kostjo primarnega tumorja in verjetnostjo zase­vanja v regionarne bezgavke, ki so velikokrat klinicno nezaznavne. 20• 21 Vratne bezgavke so prizadete pri prvem pregledu približno pri polo­vici bolnikov, medtem ko je pogostnost tipljivih (povecanih) bezgavk po podatkih razlicnih štu­dij razlicna.22-25 Povecane metastaticne bezgavke se kasneje zrašcajo v pakete in z drugim tkivom na vratu v prirašcen, slabo pomicen ali nepomicen tu­mor. Tudi razširjeni primarni tumor v šcitnici preraste kapsulo organa in se vrašca v okolico. Bolnik ima lahko zato disfagicne težave ali težave z dihanjem, ki jih poleg stenoze ali deformacije sapnice povzroca tudi okvara po­vratnega živca, uklešcenega ali prerastlega z MTC. Pri prvem pregledu je 20/42 naših bolnikov imelo povecane vratne bezgavke, a le 8/42 bolnikov pomicne. Tumor je bil fiksiran pri 12/42 bolnikih (všteti so primeri rezidualnega tumorja po primarnem zdravljenju drugje). Za­radi tumorja je 10/42 bolnikov imelo težave z Šcitnicni TU Pomicne vratne Fiksiran TU na vratu Tumor na vratu bezgavke ( všteti tudi in oddaljeni rezidualni) zasevki TU of the Movable cervical Fixed neck TU Neck TU and thyroid gland lymph nodes (residual included) distant metastases sporadicni MTC sporadic MTC 9 7 9 11 MENIIa o 1 2 o MENIIb 1 o 1 o dedni MTC brez MEN non-MEN familial form 1 o o o skupaj total 11 8 12 11 Klinicna slika medularnega raka šcitnice dihanjem, 1/42 disfagijo, 3/42 pa okvaro povrat­nega živca. Diseminirani MTC Hematogeno MTC najveckrat zaseva v jetra, 26 pljuca in kosti.2• 3• Po nekaterih podatkih nastanejo jetrni mikrozasevki že zgodaj v raz­voju bolezni,26 napredujejo pocasi in tudi kasne­je, vecji, vidni, bolnikom lahko leta ne delajo težav. Zasevki so lahko že ob nastanku številni ali pa ostanejo dlje casa solitarni. Velikokrat vsebujejo zrnicaste kalcinacije, kar je diagno­ 5, 12 sticno pomemben podatek. 3• Driska pri bolnikih z MTC najveckrat pomeni diseminirano bolezen, predvsem jetrne zasev­ 3• 17• 19 ke. l, Domnevajo, da "vodeno" drisko povzrocajo TC, prostaglandini in VIP, ker vpli­vajo na zmanjšano absorpcijo vode iz širokega 4 crevesa.2• Ta simptom smo našli pri 15/42 naših bolnikov, a le pri 4 so bile jetrne meta­staze tudi že odkrite. Znana je tudi ektopicna produkcija ACTH v jetrnih zasevkih s posledicno klinicno sliko Cushingovega sindroma in produkcija seroto­ t 7 nina s sliko karcinoida.2• 3• V naši retrospek­tivni študiji sta imela 2/42 bolnikov ektopicni Cushingov sindrom, ki se je klinicno pojavil hkrati z jetrnimi zasevki. Kostni zasevki so pri MTC lahko osteopla­sticni ali osteoliticni. V naši skupini bolnikov jih je 7/42 imelo kostne in/ali pljucne zasevke. Po podatkih iz literature in naših izkušnjah lahko MTC zaseva tudi "atipicno": v oko,27 dojko (1/42 bolnic pri nas), kožo (1/42 bolnic pri nas),28 osrcnik (1/42 bolnic pri nas) in jajcnik (1/42 bolnic pri nas). MEN II Bolniki z MEN II so lahko klinicno asimptomat­ski ali pa imajo polno izražen sindrom. V prvem primeru gre za bolnike, ki smo jih odkrili s presejalnim testom. Razlikujemo MEN IIa, ki ga poleg MTC sestavljata še feokromocitom (PHEO) in hiperplazija obšcitnic, ter MEN Ilb, ki ga tvorijo MTC, PHEO, ganglionevromatoza sluznic in znacilna marfanoidna bolnikova po­stava.1• 3• 11• 29 Sindroma MEN Ha in MEN IIb sta praviloma dedna, ceprav so znane tudi spo­radicne oblike obeh, podobno kot poznamo dedno obliko MTC brez spremljajoce MEN.29 Bolezni sindromov MEN IIa in Ilb se lahko 17 pojavljajo pri bolnikih casovno razlicno. 3• PHEO ima 30-50 % bolnikov z MEN Ila. Pri približno 75 % je obojestranski, zelo redko pa je maligen. Hiperplazijo obšcitnic ima približno 25-50 % bolnikov z MEN IIa.11· 19 Nasprotno od bolnikov s sporadicnim MTC, ki so povprecno starejši (povprecna starost po podatkih iz literature je 44-48 let), so bolniki z MEN Ila mlajši, stari povprecno 32-37 let (naši 23 trije bolniki so bili stari 23, 33 in 34 let). 3• PHEO pri bolnikih z MEN Ila klinicno ni vedno manifesten ali pa se simptomatika pojav­lja v "napadih". Labilen krvni tlak z napadi hipertenzije, palpitacije, slabost z izrazito bledi­co, glavoboli in meglenjem pred ocmi so nje­gova najpogostejša klinicna znamenja. Simpto­matiko PHEO, ki bolnika življenjsko ogroža, lahko sprožijo razlicni dejavniki, npr. invazivne diagnosticne preiskave, anestezija in operacija. To je razlog, da moramo pri vsakem bolniku z MTC ali s sumom nanj pred zdravljenjem izklju­citi oz. potrditi prisotnost PHEO. Ce PHEO dokažemo, ga moramo zdraviti pred MTC.5• 11• [7: 19 Hiperplazija obšcitnic se v sklopu MEN Ila navadno klinicno pojavlja kot milejša oblika hiperparatireoidizma, z zmerno zvišanimi vred­nostmi serumskega kalcija, parathormona, red­keje kot žolcni in/ali ledvicni kamni, kronicna utrujenost, obstipacija, zvišan krvni tlak, spre­membe na kosteh in izjemoma kot vzrok za psihicne spremembe bolnikov (depresije).2• 5• 17• 19 V naši skupini bolnikov so 3/42 imeli PHEO ter žolcne in/ali ledvicne kamne 2/42, ceprav pri slednjih nismo našli zvišanih vrednosti se­rumskega Ca in parathormona. Pri 1/42 bolni­kov smo našli zvišane vrednosti kalcija, vendar morebitne hiperplazije obšcitnic nismo mogli ugotoviti, ker bolnik ni pristal na zdravljenje. MEN Ilb je dedni ali sporadicni sindrom in le otroci v najzgodnejšem otroštvu so lahko brez bolezenskih znamenj.11· 29 Zelo zgodaj se Bergant D in Auersperg M namrec pojavita MTC in tipicna marfanoidna postava z ganglionevromatozo sluznic. Bolniki so torej mladi, povprecno stari 15-25 let ( obe naši bolnici sta bili pri prvem pregledu stari 16 let), višje rasti, astenicni, z nesorazmerno po­daljšanimi okoncinami, s slabše razvitim proksi­malnim skeletnim mišicjem, prekomerno giblji­vostjo sklepov, visokim nebnim lokom, protru­zijo zgornje celjusti in zob, prognatijo in skelet­nimi deformacijami (pectus carinatum, kifoza, skolioza, pes cavus). Ti bolniki pa nimajo ekto­pije lece, sprememb na aorti in biokemicnih anomalij (hemocistinurija), kar jih locuje od bolnikov s pravim Martanovim sindromom.3· 5• 17, 19 Na ustnicah, jeziku, nosu, grlu, žrelu, vekah, ocesni veznici, roženici in na koncicih korneal­nih živcev se pojavljajo številni sluznicni nevro­mi. Med ocesnimi spremembami so lahko tudi moteno širjenje zenice in zmanjšano solzenje.5 V sklopu MEN Ilb je opisana še nevromatoza žolcnika, osrcnika, secil ter megakolon in diver­tikuloza širokega crevesa. 5• 11 V naši skupini bolnikov z MTC smo imeli dve bolnici s sindromom MEN Ilb. Simptomatika morebitnega PHEO pri MEN Ilb je enaka kot pri MEN Ila, obšcitnice pa pri MEN llb praviloma niso prizadete. Druga klinicna opažanja pri naših bolnikih z MTC Osem/42 naših bolnikov z MTC je imelo bolezenska znamenja v smislu ulkusa ali vnetja sluznice želodca oz. dvanajstnika, 6/42 zvišan krvni tlak, 2/42 palpitacije, 2/42 izrazito preob­cutljivostno reakcijo, 2/42 sladkorno bolezen in 1/42 bolnikov tipicni kušingoidni videz, a nor­malne izvide endokrinoloških preiskav, ter 1/42 bolnikov Raynaudov znak. Drug malignom je bil prisoten v 10/42 družin naših bolnikov z MTC. Razpravljanje Klinicna slika MTC, tako zacetnega kot tudi razširjenega, metastaz in spremljajoce MEN pri bolnikih iz naše retrospektivne študije je 18• 25 skladna s podatki iz literature. 1• 3• Enako velja tudi za pojavnost in pomen nekaterih klinicnih znamenj, npr. driske in nekaterih spremljajocih bolezni, kot so bolezni želodca in dvanajstnika. Bolniki, zdravljeni na Onkološkem inštitutu, so imeli pri prvem pregledu praviloma napredu­joci stadij MTC in le 11/42 bolnikov je imelo tumor omejen v šcitnici. Podobne rezultate najdemo tudi v literaturi,25 v primerih retro­spektivnih študij, kjer ni zaznaven vpliv zgod­njega odkrivanja bolezni s presejalnim testom. Študije, ki že upoštevajo rezultate zgodnjega odkrivanja MTC, pa imajo vec bolnikov s tu­morjem, omejenim le v šcitnici. 1• 3 Naši rezultati kažejo tudi redkejšo pojavnost dednih oblik MTC (12 % ), v nasprotju s podatki iz literature (20-30 % ), kar je gotovo rezultat slabšega pre­ 10 sejanja krvnih sorodnikov bolnikov z MTC.3· • 15 Razlogi za to so organizacijsko tehnicne težave pri izvajanju pentagastrinskega testa pri nas v skoraj celotnem referencnem casu, neso­delovanje nekaterih bolnikov z MTC in njihovih krvnih sorodnikov ter objektivni vzroki, pred­vsem pri bolnikih iz drugih republik bivše Jugo­slavije. Presejanje pa vpliva le na odkrivanje subkli­nicnih in zgodnjih stadijev dedne oblike MTC. Veliko število napredujocih sporadicnih oblik MTC pri nas si zato razlagamo s stopnjo zdrav­stvene prosvetljenosti in dejstvom, da je MTC zelo redek šcitnicni tumor, ki se zaradi pravi­loma neagresivne zacetne klinicne slike v tem stadiju lahko "izgubi" v mnoštvu benignih spre­memb šcitnice pri naši populaciji. Zakljucek MTC je redek tumor, brez klinicnih znamenj, ki bi ga pri prvem pregledu jasno locevala od pogostejših tum01jev šcitnice. Pri katerih anam­nesticnih podatkih in klinicnih znamenjih velja torej posebno pomisliti na MTC? To so gotovo anamnesticni podatek o MTC ali neznanem šcitnicnem raku pri krvnih sorod­nikih pregledovanca, jasna marfanoidna po­stava bolnika z nevrofibromatozo sluznic, pal­patorno in/ali spontano obcutljiv tumor šcitnice, Klinicna slika medularnega raka šcitnice bolniki s tumorjem šcitnice, povecannm vrat­nimi bezgavkami in vidnimi (rentgenološko ali z UZ) mikrokalcinacijami, bolniki s tumorjem šcitnice in driskami, bolniki s tumorjem šcitnice in hiperkalcemijo oz. bolniki z znanim primar­nim hiperparatireoidizmom in bolniki s PHEO. Na klinicno sliko MTC vplivajo predvsem stadij bolezni, morebitna spremljajoca MEN II in prisotnost bioaktivnih snovi, ki jih poleg TC izloca tumor. Po podatkih iz literature je MTC vzrok smrti v petih oz. desetih letih pri 10-60 % bolnikov, ki so pred zdravljenjem imeli klinicno 1• 2• 18• 25 zaznaven tumor. Predklinicne oblike dednega MTC, odkritega s presejalnim testom, pa so popolnoma ozdravljive.2• 3 Prognoza MTC je po rezultatih multivarian­tnih analiz za cas petih oziroma desetih let odvisna predvsem od naslednjh klinicnih stanj: bolnikove starosti ob odkritju bolezni, bolniko­vega spola, razširjenosti tumorja. 2• 3• 18• 20 Boljšo prognozo imajo bolnice, bolniki, mlajši kot 40 let, in bolniki s tumorjem v šcitnici 6 Oteklina na vratu 16 7 8 1 Neck swclling Hripavost Hoarsencss 8 3 4 1 Oteženo dihanje Dyspnea 5 3 2 Oteženo požiranje Dysphagia 7 5 2 Bolecina 2 1 Pain Predhodna golša History of goitre 3 - - 3 Tabela 3. Znaki bolezni pri 16 bolnikih z limfomom šcitnice. Table 3. Signs of disease in 16 patients with thyroid lymphoma. Znaki Število bolnikov Signs No. of pts Tumor -velikost Tumor volume <5em 2 5-10 cm 4 > 10cm 8 Ni doloceno 2 Not statecl Prirašcen na podlago 9 Fixed Širjenje za prsnico 7 Retrosternal extension Pareza povratnega živca 6 Laryngeal nerve palsy Hipotiroidizem 2 Hypothyroiclism Tireoiditis 2 Thyroiditis Pri 9 bolnikih je bila diagnoza potrjena s tankoigelno aspiracijsko biopsijo (TIAB). Cito­loški izvid je bil pri 4 maligni limfom (2 centro­blastni -CB, 1 imunoblastni -IB, 1 neklasifici­ran), pri 3 drobnocelicni rak, pri 2 pa ni bilo možno lociti med malignim limfomom in drob­nocelicnim rakom. Pri 7 bolnikih s TIAB bole­zni ni uspelo opredeliti, zato je bila pri 4 z velikim tumorjem napravljena samo biopsija, pri ostalih z manjšim tumorjem pa delna ali popolna odstranitev šcitnice s tumorjem. Histo­loški izvid je bil pri 6 maligni limfom (5 CB, 1 IB) in pri enem maligni limfom ali drobnoce­licni rak. Za to raziskavo je bil napravljen ponoven citološki/histološki pregled vseh od­vzemov in z dodatnimi imunohistološkimi prei­skavami je bil pri vseh potrjen NHL in po kielski klasifikaciji opredeljen: CB 10, 1B 1, nizko maligni MALT-orn (mucosa associated lymphoid tissue malignoma) 1 in neklasificiran visoko maligni 4. V 2 primerih CB limfoma je bil po histološkem izvidu tudi Hashimotov tiroi­ditis, pri nizko malignem in 1B pa fokalni limfocitni tiroiditis. Za zamejitev bolezni smo pri vseh bolnikih opravili rtg pregled pljuc v 2 projekcijah, 12 rtg pregled mehkih delov vratu v 2 projekcijah, 11 scintigrafijo vratu s 99Tc in 7 z 131 J, 10 scintigra­fijo telesa z 67Ga, 7 aspiracijo in biopsijo kos­tnega mozga in po letu 1987 pri petih bolnikih UZ vratu, pri 7 pa UZ trebuha. Na rtg slikah mehkih delov vratu je bil poleg tumorja viden še odmik traheje pri 10 bolnikih in vtisnjenje pri 6, pri 3 bolnikih je bil odmaknjen in vtisnjen tudi požiralnik. Na scintigrafiji vratu z 131J in 99Tc na mestu tipnega tumorja ni bilo kopicenja izotopa ali pa je bilo zmanjšano, na scintigrafiji z 67Ga pa intenzivno. Pri eni bolnici je bilo na scintigramu z 67Ga vidno povecano kopicenje izotopa tudi v mediastinumu in retroperitoneju. Histološki pregled odvzemkov kostnega mozga je pri bolnici z 1B limfomom potrdil infiltracijo. Pri 6 bolnikih je bila po pregledu šcitnicnih hormonov ugotovljena zmanjšana funkcija šcit­nice, pri 2 s klinicnimi znaki. Šcitnicna protite­lesa, tiroglobulinska in mikrosomska, so bila prisotna pri 4 od 6 bolnikov. Po Ann Arbor klasifikaciji je bilo 8 bolnikov Petric-Grabnar G in sod. v stadiju I, 5 v stadiju II ( obolele bezgavke na vratu), eden v stadiju III (limfom tudi v media­stinumu in retroperitoneju) in dva v stadiju IV (1 bolezen v kostnem mozgu in drugi v koži prsnega koša). Zdravili smo 15 bolnikov, ena bolnica je zdravljenje odklonila (tabela 4). Trije bolniki so bili operirani (2 lobektomija in odstranitev istmusa, 1 tiroidektomija) in po operaciji obse­vani, eden pa je imel tudi KT. Dve bolnici sta bili zaradi visoke starosti zdravljeni samo z obsevanjem, 8 bolnic pa je prejemalo KT in RT. Obsevalno polje je zajemalo vrat in media­stinum pri 11 bolnikih, pri 2 pa vrat do 1 cm izpod kljucnice. Doza obsevanja je bila v raz­ponu od 14 -43, 2 Gy, dnevno 1, 5 -2 Gy. KT COP18 je prejelo 11 bolnikov, 2 po shemi (endoksan, onkovin, pronison), 5 po shemi CHOP19 (endoksan, adriablastin, onkovin, pro­nison) in 4 so k CHOP imeli še druge citostatike (platinol, bleomicin, natulan). Dva bolnika sta prejela 8 krogov KT, 6 bolnikov 6 krogov, eden 4 in eden le 2 kroga KT. Dve bolnici predvide­nega zdravljenja s KT in RT nista dokoncali zaradi zgodnje smrti po 2. oziroma 4. krogu KT. Krogi KT so se ponavljali v razmakih 2-4 tedne. Vsem bolnikom je tumor na vratu izginil, tudi bolnikom, ki so priceli zdravljenje s KT (8 bolnikov) po l. ali 2. krogu. Osem bolnikov (3 stadij I, 4 stadij II, 1 stadij IV z infiltracijo kostnega mozga) živi brez pono­vitve bolezni 55 -144 mes, 6 jih prejema tiroksin. Ena bolnica se je 33 mes po zacetku zdravljenja prenehala kontrolirati na Onkolo­škem inštitutu in njena usoda ni znana. Pri bolnici z MALT-omom je 6 mesecev po zaklju­cenem zdravljenju z operacijo in RT nastopil razsoj bolezni v pljuca in trebuh in je umrla zaradi bolezni 2 meseca kasneje kljub KT (pre­živela 13 mes). Pet bolnic je umrlo brez znakov NHL 1, 5 -25 mes po zacetku zdravljenja zaradi drugih vzrokov (2 miokardni infarkt, 2 odpoved srca, 1 neznan razlog). Preživetje vseh bolnikov in brez umrlih zaradi drugih vzrokov je prikazano na sliki l. Razpravljanje Primarni limfomi šcitnice predstavljajo majhen del malignomov šcitnice, NHL in ekstranodal- Tabela 4. Zdravljenje 15 bolnikov z limfomom šcitnice po stadiju. Table 4. Treatment of 15 patients with thyroid lymphoma. Število bolnikov -vsi/umrli Zdravljenje No. of pts -all/dead Treatment Stadij / Stage Skupno IV Tota! Lobektomija + RT 2/1 Lobectomy + RT Tiroidektomija + KT + RT 1/0 Thyroidectomy + ChT + RT RT 2/2 RT+ KT(ChT) 1/0 3 KT(ChT) + RT 4/J KT (ChT) + RT + KT (ChT) 1/0 KT(ChT) 1/1 1/1 2/2 Skupno / Tota! 1/1 2/1 15/6 Legenda / Legend: KT -kemoterapija ChT -chemotrapy RT radioterapija radiotherapy * -nizko maligen limfom, MALT-om low grade lymphoma, MALT -oma ** -izgubljena iz kontrole lost to follow up Maligni limfami šcitnice -klinicna slika in zdravljenje 0.8 .; m 0.6 m >N 0.4 'C' 0.2 O 20 40 60 80 100 120 140 Meseci -Months Legenda -Legend Vsi umrli -Alf deaths Umrli zaradi NHL -Deaths due to NHL Slika 1. Verjetnost preživetja 16 bolnikov z limfomom šcitnice. Figure l. Probability survival of 16 patients with thyroid lymphoma. nih NHL. V naši skupini je delež limfamov šcinice 3, 4% rakov šcitnice, 1, 4% vseh NHL in 4, 1 % ekstranodalnih NHL. Zbolijo starejši, pogosteje ženske. V skupini naših bolnikov je bila povprecna starost 70 let (samo 2 sta bila stara manj kot 60 let), kar je 5 do 10 let vec kot so izsledki drugih študij. 4• 5• 7• 8 Razmerje zbolevanja žensk proti moškim je 15 : 1, kar je višje kot pri vecini ostalih L 4• 7• 15 Hamburger meni, da zbolijo ženske pogo­steje v starosti nad 65 let, v nižji starosti pa je razmerje nižje, v nekaterih študijah tudi 1-1,5 4, 6. 14, 20 : 1, Prvi znaki bolezni so hitra rast tumorja v šcitnici ali golši, motnje dihanja in požiranja, hripavost, redkeje bolecina. Bolniki imajo ob prvem pregledu obicajno velik tumor v šcitnici s prerašcanjem v okolna tkiva in širjenjem v bližnje bezgavke. Širjenje lirnfoma izven ob-mocja vratu je redko.2• 4-s Naši izsledki se skla­dajo s to razporeditvijo. Pogostnost hipotiroze ob limfamu šcitnice je 26-50 % , 6• 8 v naši skupini je 38 % (6 bolnikov). Infiltracija kostnega mo­zga je redek pojav in nekateri celo predlagajo, da se biopsija kostnega mozga izkljuci iz rutin­skega diagnosticnega postopka. 1• 2• 8 Za zamejitev bolezni na vratu je najpogo­stejša preiskava v zadnjih leth UZ vratu in scintigrafija s 99Tc, rtg mehkih delov vratu in 131 J scinitgrafija z se opušca. Z racunalniško tomografijo (CT) vratu in magnetno resonanco (MR) se natancneje prikaže razmejitev do osta­ 22 lih organov in širjenje za prsnico.21• • 23 Najpo­gosteje pa so diagnosticni postopki prilagojeni bolnikovi telesni zmogljivosti. Po histološkem tipu prevladujejo NHL, opi­sani so samo posamezni primeri Hodgkinove bolezni.8 Po fenotipu so limfami B tipa, pogo­stejši so nizko maligni centroblastni-centrocitni (CB-CC) pred intermediarnim centrocitnim ali visoko malignim CB ali IB.8• 10• 11• 13 V 40 do 70 % je istocasno prisoten Hashimotov ali lim­facitni tiroiditis, kar naj bi bil tudi vzrok za nastanek NHL.10-13 V naši skupini je prevladu­joc tip CB, velik je delež neklasificiranih limfa­m o v, vendar samo v skupini s TIAB. Najboljši nacin zdravljenja limfamov šcitnice kljub številnim objavljenim študijam ni znan. 1• 7 8 11• 15 , , 10, Samo s kirurškim zdravljenjem ozdravi 40 -60 % bolnikov in do 85 % , ce tumor ne prerašca šcitnice. 7• 15 V novejših porocilih pa je kirurški poseg utemeljen le v diagnosticnem postopku, kadar s TIAB ni možno potrditi limfama in je zato potreben kirurški odvzem 24 tkiva. 14• Izsledki zdravljenja s samim obseva­njem so primerljivi z izsledki kombiniranega zdravljenja s kirurškim posegom in obseva­ 14 njem. 9· Nacini zdravljenja z obsevanjem in višina doze se razlikujejo med razlicnimi cen­ 714 tri. 1. 4· • Nekateri priporocajo, da obsevalno polje zajema samo vrat in nadkljucnicni kotanji pri stadiju I, po mnenju drugih pa naj bi bil vkljucen tudi mecliastinum, tako pri stadiju I in II. Priporocena obsevalna doza je v razponu 7 30-40 Gy.2• • 8 Obicajno obsevalno polje je bilo pri bolnikih naše skupine vrat in mediastinum tik pod razcepišcem traheje, le pri 2 pa je bilo Petric-Grabnar G in sod. omejeno na vrat in nadkljucnicni kotanji. Obse­valna doza je bila v razponu od 14 do 43, 2 Gy (2 bolnika manj kot 20 Gy, 7 bolnikov 20-30 Gy in 4 nad 30 Gy), nihce ni imel ponovitve bolezni v obsevanem polju. Tudi bolnici, ki sta bili zdravljeni s KT in obsevanjem z dozo 14 oziroma 19, 80 Gy, sta brez znakov bolezni 61 in 45 mesecev, V porocilih zadnjih let so z dodajanjem kemo­terapije možnosti ozdravitve vecje, opisani pa so tudi posamezni primeri ozdravitve samo s 25• 26 KT. 9• V naši skupini je 8 bolnikov pricelo zdravljenje s KT, pri vseh je tumor izginil po 2 krogih. Na preživetje bolnikov z NHL naj bi poleg razlicnih nacinov zdravljenja vplivali še ostali prognosticni dejavniki.2• 6• 7• 27 Prognoza je boljša pri bolnikih, mlajših od 60 let, s pocasi rastocim tumorjem, ki ne prerašca šcitnice, in je njegov premer pod 10 cm. Prognoza je boljša tudi pri bolnikih z nizko malignimi NHL kot pri onih z visoko malignimi, boljša pri stadiju I kot II in boljša pri tistih z Hashimotovim ali limfocitnim tiroiditisom. Ob prisotnosti enega ali vec neugodnih prognosticnih dejavnikov pri­ 6 7 8 14• 27 porocajo zdravljenje s KT in RT.4• , · , Zakljucek Primarni limfomi šcitnice so redka bolezen sta­rejših žensk. Ogrožene so predvsem ženske s Hashimotovim tiroiditisom ali drugimi avtoi­munskimi boleznimi. Znacilni klinicni znaki in simptomi so hitro rastoc tumor v šcitnici, ki zaradi pogostega prerašcanja šcitnice in vrašca­nja v okolna tkiva povzroca motnje dihanja in požiranja ter hripavost, kar bistveno zmanjša bolnikovo telesno zmogljivost. Širjenje limfoma iz obmocja vratu je redko. Diagnozo potrdimo s TIAB. Kadar to ne uspe in je klinicni sum na malignom, je potre­ben kirurški odvzem tkiva. Zdravljenje je obsevanje ali pa kombinacija obsevanja in kemoterapije. Prilagojeno je bolni­kovi telesni zmogljivosti in prognosticnim dejav­nikom. Literatura l. Souhami L, Simpson WJ, Carruthers JS. Malig­nant lymphoma of the thyroid gland. lnt 1 Radiat Oncol Biol Phys 1980; 6: 1143-7. 2. Logue JP, Hale RJ, Stewart AL, Duthie MB, Banerjee SS. Primary malignant lymphomas of the thyroid: a clinicopathological analysis. lnt 1 Radia! Oncol Biol Phys 1992; 22: 929-33. 3. Frecman C, Berg JW, Cutler SJ. Occurence and prognosis of extranodal lymphomas. Cancer 1972; 29: 252-60. 4. Chak LY, Hoppe RT, Burke JS, Kaplan HS. Non-Hodgkin's lymphoma presenting as thyroid enlargement. Cancer 1981; 48: 2712-6. 5. Compagno J, Oertel JE. Malignant lymphoma and other lymphoprolifcrative disorders of the thyroid gland. Am J Ciin Pathol 1980; 74: 1-ll. 6. Aozasa K, Inoue A, Tajima K, Miyauehi A, Matsuzuka F, Kuma K. Malignant lymphomas of the thyroid gland: analysis of 79 patients with emphasis on histologic prognostie factors. Cancer 1986: 58: 100-4. 7. Blair TJ, Evans RG, Buskirk SJ, Banks PM, Earle JD. Radiotherapeutic management of pri­mary thyroid lymphoma. lnt J Radiat Oncol Biol Phys 1985; 11: 365-70. 8. Tupchong L, Hugher F, HaRMER CL. Primary lymphoma of the thyroid: clinical fcatures, prog­nostic factors, and results of treatment. lnt J Radiat Oncol Biol Phys 1986; 12: 1813-21. 9. Vigliotti A, Kong JS, Fuller LM, Velasquez WS. Thyroid lymphomas stage IE and IIE: comparative results for radiotherapy only, combination che­motherapy only, and multimodality treatment. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1986; 12: 1807-12. 10. Makepace AR, Fermont DC, Bennett MH. Non­Hodgkin's lymphoma of the thyroid. Ciin Radio/ 1987; 38: 277-81. 11. Anscombe AM, Wright DH. Primary malignant lymphoma of the thyroid -a tumor of mucosa-as­sociated lymphoid tissue: review of seventy-six cases. Histopathology 1985; 9: 81-97. 12. Holm L-E, Blomgren H, Lowhagen T. Cancer risks in patients with chronie lymphocytic thyroidi­tis. New Engl J Med 1985; 312: 601-4. 13. Hyek E, Isaacson PG. Primary B celi lymphoma of the thyroid and its relationship to Hashimoto's thyroiditis. Hum Pathol 1988; 19: 1315-26. 14. Hamburger JI, Miller M, Kini SR. Lymphoma of the thyroid. Ann lnt Med 1983; 99: 685-93. 15. Rosen TB, Sutcliffe SB, Gospodarowicz MK, Chua R, Simpson WJ. The role of surgery in the management of thyroid lymphoma. Surgery 1988; 104: 1095-9. Maligni limfami šcitnice klinicna slika in zdravljenje 16. Lcnncrt K, Mohri N, Stcin H, Kaiscling E. Thc histology of malignant lymphoma. Br J Haematol 1975; 31 Suppl: 193-203. 17. Carbonc PP, Kaplan HS, Musshof K, Smithcrs DW, Tubiana M. Rcport of thc Committcc on Hodgkin 's discasc staging classification. Cancer Res l 971; 31: 1860-61. 18. Baglcy CM, De Vita VT Jr, Bcrard CW, Cancllos GP. Advanced Iymphosarcoma: intcnsivc cyclical combination chcmotherapy with cyclophosphami­dc, vincristine, and prcdnisone. Ann Int Med 1972; 76: 227-34. 19. Armitage JO, Dick FR, Corder MP, Garncau SC, Platz CE, Slym en DJ. Predicting thcrapcutic outcomc in patients with diffuse histiocytic lym­phoma trcatcd with cyclophosphamide, adriamy­ cin, vincristinc and prednisone (CHOP). Cancer 1982; SO: 1695-702. 20. Sirota DK, Segal RL. Primary lymphomas of thc thyroid gland. JAMA 1979; 242: 1743-6. 21. Kasagi K, Hatabu H, Tokuda Y et al. Lymphopro­Iifcrativc disorders of thc thyroid gland: radiologi­cal appearances. Br J Radio/ 1991; 64: 569-75. 22. Takashima S, Ikezoe J, Morimoto Set al. Primary thyroid lymphoma: evaluation with CT. Radiology 1988; 168: 765-8. 23. Shibata T, Noma S, Nakano Y, Konishi J. Primary thyroid Iymphoma: MR appearancc . .! Comput Assist Tomogr 1991; 15: 629-33. 24. Rasbach DA, Mondschein MS, Harris NL, Kauf­man DS, Wang CA. Malignant lymphoma of the thyroid gland: a clinical and pathologic study of twenty cases. Surgery 1985; 98: 1166-70. 25. Marwaha RK, Pritchard J. Primary thyroid lym­phoma in childhood: treatment with chemotherapy alonc. Pediatr Hematol Oncol 1990; 7: 383-8. 26. Leedman PJ, Sheridan WP, Downey WF, Fox RM, Martin FI. Combination chemotherapy as single modality thcrapy for stage IE and IIE thyroid lymphoma. Med J Aust 1990; 152: 40-3. 27. Butler JS Jr, Brady LW, Amendola BE. Lym­phoma of the thyroid: report of five cases and review. Am J Ciin Oncol 1990; 13: 64-9.