Opombe
Dasiravno obdobje intenzivnega preučevanja raka traja že dobro stoletje, nam še vedno ni obrodilo odgovorov na številna ključna vprašanja o nastanku raka (karcinogenezi), dejavnikih, ki vplivajo na njegovo napredovanje; in seveda kako ga uspešno zdraviti brez ali s kar najmanj stranskimi učinki. Vsled navedega nam ni manjkalo povodov, da se lotimo preučevanja raka s povsem drugačnim, sodobnejšim in varnejšim pristopom. Preučevanja karcinogeneze oziroma njenih molekularnih mehanizmov smo se v doktorskem delu lotili s pomočjo računalniških metod osnovanih na kvantni kemiji oziroma kvantni mehaniki. In silico pristop k preučevanju molekularnih mehanizmov za razliko od številnih drugih namreč ne predstavlja zdravstvenega tveganja. Najprej smo izvedli simulacije reakcije alkilacije in acilacije karcinogena ß-propiolaktona z genetskim materialom oziroma posameznimi DNK bazami (adeninom, citozinom, gvaninom in timinom). Uporaba posameznih baz nam je olajšala in pospešila izračune ter omogočila, da smo spoznali, katera so ranljivejša mesta našega dednega materiala in najverjetnejša tarča kemijskih karcinogenov. Za širši in podrobnejši vpogled v molekularne mehanizme karcinogeneze smo preučili tudi mehanizme reakcij karcinogena akrilonitrila z DNK bazami. Kasneje smo z enakimi metodami izvedli tudi reakcije karcinogena ß-propiolaktona s snovmi z antikancerogenim delovanjem kamor spadajo glutation (telesu naravni lovilec) in nekatere polifenolne spojine, ki bi glutation lahko potencialno nadomestile in tako preprečile karcinogenezo. Tako smo pokazali, da lahko z računalniškimi metodami na temeljih kvantne kemije ne le preučujemo karcinogenezo, ampak tudi iščemo potencialne kandidate za njeno preprečevanje in celo zdravljenje. V disertaciji smo obsežno predstavili številne naravne spojine skupaj z njihovimi odkritimi biološkimi mehanizmi antikancerogenega delovanja in prednostmi njihovega zaužitja, med katerimi so številni polifenoli, kakor tudi nekatere naravne spojine iz hmelja, čigar uporaba sega ne samo stoletja, temveč celo tisočletje nazaj. Dandanes pa se počasi oživlja uporaba hmelja tudi v zdravstvene namene in ne zgolj v prehranske. Nenazadnje pa nas je zanimalo tudi ali lahko s pomočjo simulacij molekulske dinamike, ki prav tako spadajo med računalniške metode parametrizirane na kvantni mehaniki, preučujemo tudi posledice karcinogeneze, v našem primeru polimorfizmov posameznega nukleotida. Za razliko od večine znanstvene srenje smo hodili po manj raziskanem terenu, saj smo se odločili preučiti vpliv regulatornega polimorfizma posameznega nukleotida (rSNP-ja) iz nekodirajočega področja genoma na vezavo transkripcijskega faktorja vpletenega v ekspresijo specifičnega gena oziroma na regulacijo genske ekspresije tega gena. Nekodirajoči del genoma je še vedno zelo slabo raziskan, čeprav tudi asociacijske študije na celotnem genomu (GWAS) nakazujejo na to, da so tudi polimorfizmi locirani na nekodirajočem delu genoma povezani s povečanim tveganjem za nastanek raka. Dokazali smo, da je s tovrstnim pristopom mogoče preučevati rSNP-je in osvetlili številne ovire na poti k uspešnejšemu in vsestranskemu preučevanju raka, ki lahko v bodoče postanejo nove priložnosti in nova področja raziskav o raku. Doktorsko delo tako zaobjema vse faze raka od njegovega preprečevanja, preko karcinogeneze (nastanka) in preučevanja njenih posledic, vse do zaviranja karcinogeneze ter nenazadnje naravnega zdravljenja raka. S preučevanjem mehanizmov nastanka raka se lahko bolje seznanimo s samo boleznijo in jo posledično, če že ne preprečimo, lahko vsaj ustrezneje zdravimo. Utiramo torej pot k uspešnejšemu preprečevanju in zdravljenju raka z manj ali celo brez stranskih učinkov.