Opombe
Priprava pelet je zahteven tehnološki postopek, ki potrebuje veliko poskusov za dobro razumevanje vseh vplivov. V sklopu doktorske naloge smo z različnimi pristopi poskušali izboljšati razumevanje vseh procesnih korakov. V prvem poglavju smo z uporabo statističnih pristopov multivariatne analize (Multivariate data analysis – MVDA) in nevronskih mrež (Artificial neural network – ANN) napovedali kritične materialne atribute (Critical material attribute – CMA) in kritične procesne parametre (Critical process parameter – CPP), ki vplivajo na sproščanje učinkovine iz pelet z visoko vsebnostjo učinkovine. S pomočjo MVDA in ANN smo zgradili modela, ki opisujeta variabilnost iz 49 industrijsko proizvedenih serij. Na podlagi razvitih modelov smo uspešno identificirali CMA-je in CPP-je preiskovanega izdelka. Uporabljeni statistični tehniki imata različen pristop obdelave podatkov. ANN uporablja nelinearne korelacije med dejavniki in preiskovanimi odzivi, MVDA pa temelji na linearnih korelacijah. Zato smo s pomočjo ANN opredelili tudi druge kritične materialne in procesne parametre, kot je velikost delcev modelne učinkovine, kar je skladno s pričakovanji, saj preiskovana formulacija vsebuje zdravilno učinkovino iz razreda BCS II. Kljub različnemu pristopu obdelave podatkov smo pokazali komplementarnost MVDA in ANN ter njun pomen pri doseganju višje ravni razumevanja procesa, možnosti preiskovanja vzrokov odstopov v procesu in določitvi primerne kontrolne strategije izdelka. Glede na pregled literaturnih virov, sta MVDA in ANN v našem delu prvič uporabljeni za obdelavo tako širokega nabora podatkov za preiskavo in optimizacijo pelet, pripravljenih z iztiskanjem in krogličenjem na industrijski ravni. Ta pristop razvoja izdelkov z vgrajeno kakovostjo, ki uporablja različna statistična orodja, je preprosto prenosljiv tudi na druge farmacevtske izdelke. V drugem poglavju smo na vzorčnem primeru razvoja z vgrajeno kakovostjo (ang. Quality by design – QbD) pelet z visoko vsebnostjo učinkovine in tremi oblogami proučevali prednosti uporabe slikovnih analiz za poglobljeno razumevanje procesa. Predstavili smo uporabnost PATVIS APA kot ene od dinamičnih slikovnih tehnik za: - dosego tarčne ali želene velikosti pelet pri procesu iztiskanja in krogličenja, - oceno izkoristka procesa iztiskanja in krogličenja na liniji (at line), - spremljanje uspešnosti procesa oblaganja pelet, zaznavanje potencialnega aglomeriranja pelet, spremljanje debeline obloge med oblaganjem pelet z možnostjo določitve končne točke. Uporaba dinamične slikovne analize omogoča prilagoditve procesnih parametrov med procesom, kar je dodana vrednost za industrijsko okolje, saj s tem neposredno vpliva na kakovost zdravil in izkoristek serij. V tretjem poglavju smo nadaljevali proučevanje oblaganja pelet. Osredotočili smo se na proces razprševanja, ki pomembno vpliva na kakovost filmske obloge. Z namenom povečanja možnosti za uspeh pri prenosu oblaganja pelet iz laboratorijske na industrijsko raven smo proučili vpliv procesnih parametrov (hitrost pretoka disperzije, tlak za razprševanje, tlak za mikroklimo) in lastnosti disperzije (viskoznost, površinska napetost, gostota) na velikosti kapljic ter porazdelitev velikosti kapljic pri tvorbi s trokanalno šobo. S pomočjo po meri narejene optične proge, ki omogoča spremljanje velikosti, smeri in hitrosti kapljic, smo razvili semiempirična modela za napovedovanje povprečne velikosti in razporeditve velikosti kapljic. Na podlagi modelov lahko dosežemo primerljivo velikost kapljic na laboratorijski in industrijski ravni s prilagoditvijo procesnih parametrov. Po našem vedenju gre za prvi model za napovedovanje tako velikosti kapljic kot njihove razporeditve, ki vključuje newtonske in nenewtonske disperzije ter sočasno tudi variiranje procesnih parametrov. Razvita modela sta uporabna za vse procese oblaganja pelet s proučevano trokanalno šobo. Bistvena prednost pa je, da je pristop k razvoju modela uporaben za vse procese tvorbe kapljic, torej ga lahko razširimo na sušenje z razprševanjem, granuliranje in oblaganje drugih farmacevtskih oblik. Ključna prednost tega raziskovalnega dela je zagotovitev vpogleda v nove in inovativne pristope za razvoj pelet z vgrajeno kakovostjo. Predstavljeni pristopi so prenosljivi tudi na druge farmacevtske izdelke. Načrtovanje eksperimentov je bolj primerno v zgodnjih stopnjah razvoja farmacevtskih izdelkov, posebej na laboratorijski ravni, kjer lahko poskuse načrtujemo sistematično (npr. vrednotenje velikosti kapljic). Statistični tehniki, kot sta MVDA in ANN, pa sta bolj uporabni za vrednotenje večjih sklopov podatkov, ki jih praviloma pridobimo na rednih industrijskih serijah med življenjskim ciklom farmacevtskega izdelka in služita kot odličen pristop pri iskanju vzroka za odstope. Po drugi strani pa so predstavljene dinamične slikovne analize (kot je PATVIS APA) močno orodje v obeh stopnjah procesa, tako med zgodnjim razvojem za poglobljeno razumevanje procesa in življenjskim ciklom izdelka kot ena od potencialnih procesno-analitskih tehnik.