Exploration of the chemical space of novel naphthalene-sulfonamide and anthranilic acid-based inhibitors of penicillin-binding proteins

angleški

2012

letnik 59, številka 2

antranilna kislina   inhibitorji   optimiziranje   penicilin   protimikrobne učinkovine

Slovensko kemijsko društvo
(Obvezni izvod spletne publikacije)

Penicilin vezoči proteini (PBP) so uveljavljena, validirana ter še vedno obetavna tarča za načrtovanje in razvoj novih protimikrobnih učinkovin. Na osnovi naših, pred kratkim odkritih nekovalentnih inhibitorjev (zadetkov) PBP iz rezistentnih sevov smo se odločili dodatno raziskati kemijski prostor teh spojin. Z namenom dodobra razjasniti odnos med strukturo in delovanjem smo sintetizirali ter biokemijsko ovrednotili dve seriji spojin: derivate antranilne kisline ter naftalen- sulfonamidne derivate. Spojinam smo določili inhibitorno aktivnost na treh različnih transpeptidazah, in sicer na PBP2a iz na meticilin odpornega Staphylococcus aureus (MRSA), PBP5fm iz Enterococcus faecium (sev D63r) ter na PBP1b iz seva Streptococcus pneumoniae. Najbolj obetavne rezultate pri obeh serijah spojin smo dobili na encimu PBP2a z IC50 vrednostmi v mikromolarnem območju. Čeprav ti rezultati ne predstavljajo signifikantnega preboja na področju nekovalentnih inhibitorjev PBP, pa zagotovo nudijo uporabne podatke o odnosu med strukturo in delovanjem ter tako tudi boljšo osnovo za nadaljnje načrtovanje močnih, nekovalentnih inhibitorjev PBP iz rezistentnih bakterij.

21.11.2013