Novosti pri obsevanju raka telesa maternice Radiotherapy in endometrial cancer Helena Barbara Zobec Logar, Manja Kobav Povzetek Rak materničnega telesa je heterogena bolezen. Pooperativno zdravljenje z obsevanjem ne temelji več samo na patohistoloških kriterijih, čedalje pomembnejšo vlogo ima molekularna klasifikacija, ki omogoča dodatno razvrščanje rakov v rizične skupine. Ključne besede: rak telesa maternice, molekularna klasifikacija, POLEmut, p53abn, mikrosatelitna nestabilnost, zdravljenje Dopolnilno obsevanje raka telesa maternice Pooperativno zdravljenje z obsevanjem ne temelji samo na patohistoloških kriterijih kot so stopnja diferenciacije, prisotnost limfovaskularne invazije, globina invazije v miometrij, histološki tip raka in prisotnost pozitivnih bezgavk (1, 2, 3). Z razvojem molekularne diagnostike se je oblikovala molekularna klasifikacija, ki predstavlja dodatno prognostično in prediktivno orodje za razvrščanje rakov telesa maternice v rizične skupine (Tabela 1) (4). Na podlagi imunohistokemične analize markerjev (p53, MSH6 in PMS2; MLH1 in MSH2) in enega molekularnega testa (POLE mutacija na domeni eksonukleaze DNA polimeraze epsilon), so različne skupine, kot na primer TCGA, transPORTEC konzorcij in ProMisE oblikovale štiri glavne molekularne skupine ER: • ultramutirana - POLEmut skupina, • hipermutirana - MMRd skupina z visoko MSI, • z večjim številom kopij (»copy-number high«) - p53abn (serozna) skupina, • z manjšim številom kopij (»copy-number low«) - NSMP skupina. Več raziskav je potrdilo prognostični pomen molekularnih označevalcev z vplivom na preživetje brez bolezni in celokupno preživetje. POLEmut raki imajo dobro prognozo, MMRd in NSMP imajo srednje dobro, p53mut pa sodijo v skupino z najslabšo prognozo. Pri nekaterih rakih je lahko prisotnih več molekularnih markerjev, na primer POLEmut in p53abn, ti raki se klasificirajo kot POLEmut. Molekularne klasifikacija ima prediktivno vlogo in narekuje možnost dodatnega zdravljenja. V teku so raziskave, kjer se obsevanje kombinira z imunoterapijo. Izšla so nova in posodobljena priporočila za vrisovanje tarčnih volumnov po operaciji in ob ponovitvi endometrijskega raka v nožnici (5, 6). 80 Prognostične skupine Molekularna klasifikacija neznana Molekularna klasifikacija znana Nizko IA endometrioidni 61/2 + LVI-/ fokalno Srednje IB endometrioidni Gl/2 + LVI-/fokalno IA endometrioidni G3 + LVI-/fokalno IA ne-endometrioidni brez invazije v miometrij Visoko-srednje I endometrioidni + LVI+ neodvisno od gradusa in invazije v miometrij IB endometrioidni G3 neodvisno od LVI II Visoko lll-IVA brez ostanka bolezni l-IVA ne-endometrioidni z invazijo v miometrij in brez ostanka Napredovali lll-IVA z ostankom bolezni Metastatski rak IVB l-ll POLEmut endometrioidni brez ostanka IA MMRd/NSMP endometrioidni Gl/2 + LVI-/fokalno IB MMRd/NSMP endometrioidni Gl/2 + LVI-/fokalno IA MMRd/NSMP endometrioidni G3 + LVI-/fokalno IA p53abn in/ali ne-endometrioidni brez invazije v miometrij I MMRd/NSMP endometrioidni + LVI+ neodvisno od gradusa in invazije v miometrij IB MMRd/NSMP endometrioidni G3 neodvisno od LVI II MMRd/NSMP endometrioidni lll-IVA MMRd/NSMP endometrioidni brez ostanka I—IVA p53abn endometrioidni z invazijo v miometrij brez ostanka bolezni I—IVA NSMP/MMRd serozni, nediferencirani karcinom, karcinosarkom z invazijo v miometrij brez ostanka lll-IVA katerekoli molekularne skupine z ostankom bolezni IVB katerekoli molekularne skupine_ Tabela 1. Definicija prognostičnih skupin, povzeto po ESGO/ESTRO/ESP 2020 III—IVA POLEmut endometrijski karcinom (endometrioidni in neendometrioidni) in I—IVA MMRd in NSMP svetlocelični karcinom z invazijo v miometrij - ni dovolj podatkov za vključitev v rizične skupine na podlagi molekularne klasifikacije POLEmut Stadij I- G1, G2, LVI- / Brez (3A za stadij I-II in 4C za II G3 /LVI+ stadij III-IV) MMRd/NSMP la G1, G2 LVI- / Brez (1A) la G3 LVI- Vavlo (1A) Ib G1, G2 Brez (3C), brez pri starosti < 60 let (2A) la G1, G2 LVI+ cN0/pNx TRT (1A) pri LVI+ in/ali stadij Ia G3 LVI+ cN0/pNx II Ib G3 LVI- pN0 KT (2B) II G1, G2, LVI- cN0/pNx Vavlo (2B) za stadij II G1 G3 /LVI+ LVI- Brez (4C) za stadij Ib G3 LVI- in pN0 Ia G1, G2 LVI+ pN0 TRT(1B) Ia G3 LVI+ Vavlo (2B) Ib G3 LVI+ KT (2C) pri G3 in/ali LVI+ II G1, G2, LVI- Brez (4C) G3 /LVI+ Ib G1, G2, LVI+ cN0/pNx TRT(1A) G3 KT (2B) III-IVa G1, G2, LVI- RTKT+KT(1A)* G3 /LVI+ TRT+KT(1B) 81 KT(1B) p53abn Ia G1, G2 LVI- Brez invazije v miometrij/ v polipu Vavlo (1A) Brez (3C) Ia-IVa G1, G2, G3 LVI-/LVI + Invazija v miometrij RTKT+KT(1A)* TRT+KT(1B) KT(1B) Tabela 2. Priporočila za zdravljenje endometrioidnih rakov upoštevaje patohistološko in molekularno klasifikacijo Zaenkrat je glede na molekularno klasifikacijo premalo dokazov za spremembo zdravljenja pri stadijih III-IVa. Vavlo-vaginalni vložek, LVI-limfovaskularna invazija, TRT-teleradioterapija, KT-kemoterapija *Matei DE. No difference between chemoradiotherapy and chemo alone in endometrial cancer, 2023 SGO Annual Meeting on Women's Cancer. Phase 3 NRG258 randomised trial; ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00942357) MMRd/NSMP Ia LVI- Brez invazije v miometrij Brez(3C)* I-IVa LVI-/LVI+ Invazija v miometrij RTKT+KT (1A) TRT+ sekvenčna KT (1B) KT (1B) p53abn Ia LVI- Brez invazije v miometrij KT+/-Vavlo (3C-4C)* Vavlo Tabela 3. Zdravljenje seroznega in drugih neendometrioidnih rakov upoštevaje patohistološko in molekularno klasifikacijo Za neendometrioidne rake v splošnem velja, da je premalo podatkov za vključitev v rizične skupine na podlagi molekularne klasifikacije, priporoča se vključitev v klinične raziskave. Vavlo-vaginalni vložek, LVI-limfovaskularna invazija, EBRT-teleradioterapija, KT-kemoterapija *ocena, ni jasnih podatkov Metahrona oligometastatska bolezen Namen zdravljenja oligometastatske ponovitve naj bo radikalen (priporočilo 4B), smiselna je uporaba lokalnih ablativnih tehnik (kirurgija, stereotaktično obsevanje), dobrobit sistemskega zdravljenja je vprašljiva (priporočilo 4B). Literatura 1. Concin N, Matias-Guiu X, Vergote I et al. ESGO/ESTRO/ESP guidelines for the management of patients with endometrial carcinoma. Int J Gynecol Cancer 2020. 82 2. Oaknin A, Bosse TJ, Creutzberg CL et al. Endometrial cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment, and follow-up 5 on behalf of the ESMO Guidelines Committee. Ann Oncol 2022; 33: 860-77. 3. Restaino S, Paglietti C, Arcieri M et al. Management of Patients Diagnosed with Endometrial Cancer: Comparison of Guidelines. Cancers (Basel) 2023; 15: 2-19. 4. Zobec Logar HB. Imunoterapija in obsevanje pri ginekoloških rakih. V: Stanič K (ur.), Ratoša I (ur.). Zdravljenje z imunoterapijo in radioterapijo pri bolnikih z rakom : strokovno srečanje: elektronski zbornik prispevkov, Ljubljana, 26. 3. 2021. Ljubljana: Združenje za radioterapijo in onkologijo SZD; Ljubljana: Onkološki inštitut Ljubljana, 2021. str. 23-26. 5. Small W, Bosch WR, Harkenrider MM et al. NRG Oncology/RTOG Consensus Guidelines for Delineation of Clinical Target Volume for Intensity Modulated Pelvic Radiation Therapy in Postoperative Treatment of Endometrial and Cervical Cancer: An Update. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2021; 109: 413-24. 6. Kamrava M, Leung E, Bachand F et al. GEC-ESTRO (ACROP)-ABS-CBG Consensus Brachytherapy Target Definition Guidelines for Recurrent Endometrial and Cervical Tumors in the Vagina. Int J Radiat Oncol 2023; 115: 654-63. Slovarček MMR - popravljanje neujemanja (mismatch repair) MMRd - Mismatch repair deficient MSI - Microsatellite instability NSMP - No Specific Molecular Profile 83