SODOBNA SINTEZNA ZDRAVILA ZA ZDRAVLJENJE ASTME
MODERN SYNTHETIC DRUGS FOR
TREATMENT OF ASTHMA
AVTOR / AUTHOR:
prof. dr. Danijel Kikelj, mag. farm.
Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo, Katedra za farmacevtsko kemijo, Aškerčeva cesta 7, 1000 Ljubljana
NASLOV ZA DOPISOVANJE / CORRESPONDENCE:
Tel: (01) 4769600
E-naslov: danyel.kikelj@ffa.uni-lj.si
POVZETEK
Astma je kronična bolezen dihalnih poti, za katero sta značilni brohokonstrikcija in vnetje. Delovanje učinkovin za obvladovanje in zdravljenje astme je usmerjeno prvenstveno proti obema patofiziolo-škima problemoma. V tem članku podajamo pregled sodobnih sinteznih učinkovin za zdravljenje astme, ki vključujejo bronhoselektivne adrenergične P2 agoniste, antiholinergične učinkovine, glukokor-tikoide, inhibitorje biosinteze levkotrienov in antagoniste levkotrienskih receptorjev ter inhibitorje fosfodiesteraz.
KLJUČNE BESEDE:
astma, bronhokonstrikcija, vnetje, nove učinkovine, adrenergični agonisti, antiholinergične učinkovine, glukokortikoidi, inhibitorji biosinteze levkotrienov, antagonisti levkotrienskih receptorjev, inhibitorji fosfodiesteraz
ABSTRACT
Asthma is a chronic airway disorder characterized by airflow obstruction and an underlying inflammation. Asthma symptoms are caused by broncho-constriction and inflammation, and therapeutical approached are directed at both of these patophy-siological problems. The paper brings an overview of modern synthetic drugs for treatment and management of asthma, including bronchoselective adrenergic P2 agonists, anticholinegics, glucocorti-coids, leukotriene biosynthesis inhibitors, leuko-triene receptor antagonists and phosphodiesterase inhibitors.
3
o
ž
LU
č œ
z <
z
N
SE OT
tč
LU
O LU _l O
LU
cc
Q_
1
ASTMA KOT KRONIČNA PLJUČNA BOLEZEN
KEY WORDS:
asthma, bronchoconstriction, inflammation, new drugs, adrenergic agonists, anticholinergics, glucocorticoids, leukotriene biosynthesis inhibitors, leukotriene receptor antagonists, phosphodiesterase inhibitors.
Astma je kompleksna kronična pljučna bolezen, znana že iz antičnih časov, ki pomembno zmanjšuje kakovost življenja bolnika, nezdravljena astma pa ga lahko tudi nevarno ogroža. Zanjo je značilno vnetje dihalnih poti, katerega poslabšujejo alergeni iz okolja in endogeni dejavniki kot npr. tahikinini ali prekomerna holinergična aktivnost. Vnetje in bronhokonstrikcija povzročita zoženje dihalnih poti in zna-
čilne simptome astme kot so oteženo in piskajoče dihanje, tiščanje v prsih in kašelj (1, 2). Pogostost astme v razvitih industrijskih državah se povečuje, po eni izmed hipotez zaradi uspešnega zatiranja bakterijskih infekcij, ki je pri občutljivih otrocih povzročilo premik ravtežja limfocitov TH1 in TH2 v korist slednjih, kateri so udeleženi pri alergijskem vnetju značilnem za astmo (3). Astmo je možno uspešno
Z
LU
Š cc o
N <
N
Š cc O
N <
N LU
<
Z
CO O o O OT
zdraviti z zdravili in statistični podatki za ZDA kažejo zmanjšanje števila hospitalizacij in smrtnih primerov zaradi astme kot posledica izboljšanega terapevtskega obvladovanja bolezni po letu 2000 (4). Simtome astme sprožita bronho-konstrikcija in vnetje, zato je zdravljenje astme usmerjeno proti obema pojavoma. Terapevtsko obvladovanje astme zahteva na eni strani uporabo učinkovin in farmacevtskih oblik s takojšnjim učinkom za lajšanje akutnih napadov in na drugi strani uporabo učinkovin, ki dolgoročno preprečujejo simptome in poslabšanje astme. Pogosto je pri bolnikih z astmo potrebno dolgoletno ali celo doživljenjsko zdravljenje (2).
2
POZNAVANJE PATOGENEZE ASTME KOT OSNOVA NJENEGA USPEŠNEGA ZDRAVLJENJA
Do akutnega astmatičnega napada pride, ko interakcija alergenov z epitelijskimi celicami dihalnih poti sproži sproš-
čanje citokinov timusnega stromalnega limfopoetina (TSLP) in interlevkinov IL-33 in IL-25. TSLP nato povzroči migracijo in dozorevanje dendritičnih celic in tvorbo interlevkina IL-4 v celicah pomagalkah TFH, ki aktivira limfocite B, da začno proizvajati imunoglobuline E (IgE), ki se kot protitelesa vežejo na receptorje na mastocitih. Vezava antigena na IgE na površini mastocita povzroči njegovo degranulacijo in sprostitev vnetnih mediatorjev histamina, prostaglandinov, leukotrienov in citokinov. Začetni napad običajno izzveni po eni uri, druga faza napada, ki se pojavi po 4 do 6 urah po stiku z alergenom, pa lahko traja do 24 ur. Ta zapoznela faza je posledica sodelovanja makrofagov, celic pomagalk TH2 in eozinofilcev ter sproščanja citokinov IL-3, IL-4, IL-5, IL-9 in IL-13 v pljučih. Opisani procesi vodijo do bron-hospazma, vnetja, edema in poškodbe tkiva (1, 5) (Slika 1). Čeprav razvoj znanja o patobiologiji astme odpira nove možnosti zdravljenja te kompleksne in heterogene bolezni terapije z biološkimi zdravili, katerih tarča so citokini udeleženi v njeni patogenezi (6), ostaja zdravljenje z nizkomole-kularnimi sinteznimi učinkovinami še vedno prevladujoč terapevtski pristop k zdravljenju in obvladovanju astme (1).
îleqgen ^t, eprtellj dihalnih pati
llmiocJt B
timuini ilionalnl Si-3Z. 1L-Î5 limfapoetift (TSU>)
mastociti
ùktNÛO)<3
dtqranulatija
celite pomagal te
Nîtifnin
lewkoîrten
proïliglindlm
Hiloi ûdgovoi —
IwonhMpizeni
edem mtitftip
t -..«*■

dtcWnl IL.3. iL.4,
otoki m _
içulujlrieii jlivrM bdiiin [Hotel n
kationih protein \
ll.-5.tL-3, IL-1Î ' J
-- qy
\
c\
- *
matrofgg
cHjggvw
bftirthospji^m vnelje
psitodbi IIUVÜ
dtokink
•iSfllC-M.:
Slika 1: Prikaz patogeneze astme (prirejeno po ref.1). Figure 1: Pictorial presentation of astma pathogenesis (adapted from ref. 1).
3
TERAPIJA ASTME
Značilni simptomi astme nastanejo zaradi zoženja dihalnih poti in vnetja, zato predstavlja glavni terapevtski pristop preprečevanje bronhokonstrikcije in vnetja. Proti bronho-konstrikciji se lahko borimo s povečevanjem adrenergi-čnega tonusa z uporabo bronhoselektivnih P2 adrenergičnih agonistov in inhibitorjev fosfodiesteraz ali zmanjševanjem holinergičnega tonusa z antiholinergiki. Vnetje prisotno pri astmi zdravimo z glukokortikoidi, stabilizatorji mastocitov, antagonisti levkotrienskih receptorjev in monoklonskimi protitelesi proti IgE.
3.1 bronhoselektivni agonisti adrenergičnih receptorjev p2
Adrenergični agonisti selektivni za P2 adrenoceptorje povzročijo bronhodilatacijo in tako lajšajo bronhospazem in astmatične napade. Neselektivni P-agonisti imajo zaradi stimulirajočega delovanja na srce omejeno uporabnost za zdravljenje astme pri bolnikih z obolenji srca. Adrenergični agonisti resistentni na monoaminsko oksidazo (MAO) in/ali katehol-O-metiltransferazo (COMT) imajo večjo biološko uporabnost po peroralni aplikaciji in daljši čas delovanja. V feniletilaminski strukturi substitucija z alkilno skupino na a-ogljikovem atomu ob aminski skupini (npr. izoetarin) poveča P2 selektivnost, kar velja tudi za velike W-substituente. Za P2 selektivnost je pomebna tudi primerna substitucija na fenilnem obroču - moderni P2 agonisti, ki se uporabljajo kot bronhodilatatorji pri astmi, vsebujejo resorcinolni skelet (metaproterenol oz. orciprenalin, terbutalin, fenoterol), ogrodje salicilnega alkohola (salbutamol, salmeterol) oziroma njegovega aza-analoga (pirbuterol), para-hidroksi-meta-formamidofenilno skupino (formoterol) ali fenil prikondenziran na dodatni heterociklični obroč (indakaterol, prokaterol). Tako substituiran skelet ni substrat za COMT, povzroči pa tudi počasnejši metabolizem z MAO, zaradi česar se podaljša čas delovanja učinkovine. V nadaljevanju podrobneje predstavljamo novejše učinkovine iz skupine bronhoselektivnih adrenergičnih P2 agonistov: salbutamol, salmeterol, pirbuterol, formoterol, fenoterol in indakaterol.
3.1.1 Salbutamol, salmeterol in pirbuterol
Salbutamol je rezultat sistematičnega variiranja molekule izoetarina, da bi zvečali selektivnost do P2 receptorjev in da učinkovina na bi bila več substrat za COMT. Danes predstavlja učinkovino izbora za odpravljanje akutnega bronho-
spazma ob astmatičnem napadu. Učinkovina je derivat salicilnega alkohola, kar se odraža v njenem mednarodnem nelastniškem imenu. Levalbuterol je močneje delujoči R-izomer salbutamola, zato je njegova odmerek štirikrat manjši od odmerka salbutamola. Pirbuterol je učinkovina, dobljena z izosterno zamenjavo benzenovega obroča sal-butamola s piridinskim obročem. Farmakokinetika pirbu-terola je podobna farmakokinetiki salbutamola, vendar je njegova jakost kot P2 agonist dvakrat manjša. Salmeterol z W-fenilbutoksiheksilnim substituentom je lipofilni analog sal-butamola z večjo afiniteto do P2 adrenoceptorjev in dolgotrajnejšim delovanjem. Lipofilni N-fenilbutoksiheksilni substituent se veže ob receptorskem vezavnem mestu in tako zagotavlja daljšo zasedenost receptorja, kar napravi učinkovino primerno za obvladovanje nočnih astmatičnih napadov (1, 7).
ALI STE VEDELI?
• da se trenutno okrog 300 potencialnih učinkovin za zdravljenje astme nahaja v različnih fazah razvoja
Vir: http://www. news-medical.net/news/20100121/
Drug-pipeline-analysis-of-the-global-asthma-market.aspx
3.1.2	Fenoterol in formoterol
Fenoterol je para-hidroksifenilni derivat metaproterenola, katerega dobra selektivnost za adrenergične P2 receptorje je posledica velikega substituenta na dušiku in resorcinolne strukture. Resorcinolna struktura daje molekuli odpornost proti metabolizmu s COMT, velik substituent na dušiku pa upočasni metabolizem pod vplivom MAO in prispeva k dobri biološki uporabnosti po peroralni aplikaciji s farma-kokinetiko, ki je primerljiva s farmakokinetiko salbutamola. Formoterol ima na dušiku podoben substituent kot feno-terol (razlika je edino v eterski skupini), njegova posebnost pa je meta-formamidni substituent na fenilnem obroču, ki prispeva k selektiivnosti za P2 receptorje. Učinkovina ni substrat za COMT in MAO, kar je razlog za njen dolgotrajni učinek. Ker imata učinkovini dva stereogena centra, so možni štirje diastereomeri, med katerimi je R,R-enantiomer tisočkrat močneje delujoč od S,S-enantiomera (1, 8).
3.1.3	Indakaterol
Evropska agencija za zdravila (EMA) je leta 2009 registrirala indakaterol kot ultra dolgotrajno delujoči agonist adrenergi-čnih P2 receptorjev (enkrat dnevno odmerjanje) za vzdrževalno bronhodilatatorno zdravljenje obstrukcije dihalnih poti pri odraslih bolnikih s kronično obstruktivno pljučno boleznijo (9). Za isto indikacijo je sledila registracija pri FDA leta 2011, zdravila z indakaterolom pa še nimajo dovoljenja za
3
o
ž
LU
č œ
z <
z
N
SE OT
tč
LU
O LU
a
LU
cc
Q_
<
LU S
Z
LU S _l
cc O
N <
N
Š cc O
N <
N LU
< Z
m O o O OT
Slika 2: Strukture pomembnejših adrenergičnih agonistov za zdravljenje bronhospazma pri astmi. Figure 2: Structures of adrenergic agonists for treatment of bronchoconstriction in asthma.
uporabo pri astmi, saj kljub nekaterim kliničnim študijam (10) ni na razpolago podatkov o dolgoročnih razultatih pri zdravljenju astme z indakaterolom (11). Učinkovina indakaterol kaže presentljivo strukturno podobnost z molekulo proka-terola, ki je srednje dolgotrajno delujoči agonist adrenergičnih P2 receptorjev za zdravljenje astme (12). V obeh primerih je na fenolni skelet prikondenziran 2-piridinonski obroč, vendar na različnih stranicah fenolnega ogrodja.
ALI STE VEDELI?
•	da so inhibitorje degranulacije mastocitov, ki zavirajo sproščanje histamina, leukotrienov in prostaglandinov iz mastocitov, razvili na osnovi spojine kelin izolirane iz bližnjevzhodne rastline Ammi visnaga.
•	da so kromoglicinsko kislino, najpomembnejšo učinkovino iz skupine inhibitorjev degranulacije mastocitov, za ne-glukokortikoidno zdravljenje astme v veliki meri zamenjali antagonisti levkotrienskih receptorjev.
Vir: https://en.wikipedia.org/wiki/Cromoglicic_acid
3.2 antiholinergiki
Ker vezava acetilholina na muskarinske M3 receptorje, ki spadajo v skupino z G proteinom sklopljenih receptorjev, v bronhiolih povzroči njihovo konstrikcijo, v terapiji astme uporabljamo antimuskarinske učinkovine, ki blokirajo holi-nergično bronhokonstrikcijo med astmatičnim napadom. Antimuskarinske učinkovine, ki jih uporabljamo za odpravljanje bronhokonstrikcije, so pretežno derivati ali analogi atropina z najmanj enim fenilnim ali ustreznim izosternim substituentom na acetilni skupini estra in s kvaterniranim dušikovim atomom, kar povzroči izgubo sistemskega delovanja učinkovine po peroralni aplikaciji, učinkovina aplicirana z inhalacijo pa učinkovito prepreči bronhokon-strikcijo (1, 13).
3.2.1 Ipratropijev bromid in tiotropijev bromid
Ipratropij je W-izopropilni analog atropina, ki se zaradi svojih hidrofilnih lastnosti po inhaliranju slabo absorbira v pljučih, zato je bronhodilatacija posledica njegovega lokalnega učinka. Tiotropij predstavlja ditienilni derivat W-metilsko-polamina, pri katerem je sistemska absorpcija po inhaliranju zanemarljiva. Oba učinkovito kontrolirata bronho-spazem in izkazujeta neželene učinke značilne za antimu-skariske učinkovine. Čeprav se tako ipratropijev bromid kot
Slika 3: Strukture pomembnejših antiholinergičnih učinkovin za zdravljenje KOPD in astme. Figure 3: Structures of anticholinergic drugs for treatment of COPD and asthma.
Slika 4: Strukture glukokortikoidov za inhalacijo. Figure 4: Structures of glucocorticoids for inhalation.
3
O
Ž
LU
č œ
z <
z
N
SE OT
tč
LU
tiotropijev bromid uporabljata pretežno za zdravljenje kronične obstruktivne pljučne bolezni, pa je pogosta tudi njuna uporaba za zdravljenje astme (14, 15).
3.2.2 Aklidinijev bromid
Aklidinijev bromid je FDA registrirala julija 2012 kot dolgotrajno delujoč muskarinski antagonist za inhaliranje pri zdravljenju kronične obstruktivne pljučne bolezni (KOPD) (16, 17), prav tako v letu 2012 je dovoljenje za promet zanj izdala tudi Evropska agencija za zdravila (18). Zaradi njegove hitre hidrolize v plazmi v primerjavi z drugimi antimu-skarinskimi učinkovinami, npr. tiotropijem, sta sistemsko delovanje učinkovine in posledično možnost neželenih učinkov zanemarljiva. S kemijskega vidika je zanimiva zamenjava tropanskega ogrodja, prisotnega pri drugih anti-muskarinskih učinkovinah, s kinuklidinskim skeletom. Aklidinijev bromid je v preizkušanju tudi z vidika njegove možne uporabe za zdravljenje astme (19).
3.3 glukokortikoidi
Uporaba glukokortikoidov za zdravljenje astme temelji na njihovem antiinflamatornem delovanju, zaviranju sinteze ci-tokinov in zaviranju sproščanja vnetnih mediatorjev iz ma-stocitov. Glukokortikoidi zavirajo fosfoliazo A2, kar ima z posledico zmanjšanjo biosintezo proinflamatornih prosta-glandinov in levkotrienov. Zavrejo tudi transkripcijo genov,
ki kodirajo za IL-1, interlevkin udeleležen pri proliferaciji limfocitov T in B, ki so udeleženi v imunskem in vnetnem odgovoru. Pri zdravljenju astme se glukokortikoidi najpogosteje aplicirajo z inhalacijo, pogosto v kombinaciji z bronhoselektivnimi agonisti adrenergičnih receptorjev P2 in antiholinergiki (1, 20). V nadaljevanju navajamo najpomembnejše glukokortikoide za inhalacijo, ki se uporabljajo za zdravljenje astme.
3.3.1 Beklometazondipropionat,
flutikazonpropionat in mometazonfuroat
Beklometazondipropionat je lipofilno estrsko predzdravilo, ki po inhalaciji doseže 20 procentno biološko uporabnost. Njegovo mineralokortikoidno aktivnost zmanjšuje 16p-me-tilna skupina, klor na mestu 9a pa ojača tako glukokorti-koidno kot mineralokortikoidno delovanje. Beklometazondipropionat se v pljučih metabolizira do močneje delujočega 17a-monopropionata in v jetrih do prostega alkohola. Kombinacija 17a-propionata in 20-fluorometiltio sub-stiuenta je razlog za 36-krat večjo afiniteto flutikazonpro-pionata za glukokortikoidni receptor v primerjavi z beklometazondipropionatom in 2-krat večjo afiniteto v primerjavi z budezonidom. Substituenta 6a-F in 9a-F povečata glukokortikoidno, substituent 9a pa tudi mineralokortikoidno delovanje. Ker je biološka uporabnost flutika-zonpropionata pri inhalaciji samo 1 procent, je njegov učinek pretežno posledica lokalnega delovanja. V mometa-
o
LU
a
LU
cc
Q_
Z
LU
Š cc o
N <
N
Š cc O
N <
N LU
<
Z
CO
o o O OT
Slika 5: Glukokortikoidi za inhalacijo z acetalno in ketalno strukturo. Figure 5: Glucocorticoids for inhalation possessing acetal and ketal structure.
zonfuroatu kombinacija 21-kloro substituenta in 2-furoil estra na 17a-OH skupini najbolj med znanimi topikalnimi glukokortikoidi ojača afiniteto do glukokortikoidnega recep-torja. Klor na mestu 9a ojača glukokortikoidno in minera-lokortikoidno delovanje. Biološka uporabnost mome-tazonfuroata je najnižja (manj kot 1%) med vsemi glukokortikoidi za inhalacijo in njegovo protivnetno delovanje pri astmi je posledica lokalnega učinka. Metilna skupina na mestu 16 pri vseh treh učinkovinah zmanjšuje mineralokor-tikoidno delovanje (1).
3.3.2 Budezonid, ciklezonid in flunizonid
Budezonid in ciklezonid sta acetala, tvorjena iz butanala oz. cikloheksilkarboksaldehida ter 16a- in 17a-hidroksilnih skupin nehalogeniranih steroidnih alkoholov. Acetalna skupina zmanjšuje mineralokortikoidno delovanje. Ciklezonid je za razliko od budezonida estrsko predzdravilo, ki ga este-raze v pljučih pretvorijo v aktivno obliko. Flunizolid je ketal acetona (acetonid) s 6a-F substituentom in prosto hidrok-silno skupino na mestu 21. Tudi acetonidna skupina zmanjšuje mineralokortikoidno delovanje, medtem ko 6a-F zvišuje glukokortikoidni učinek. Biološka uporabnost po inhaliranju je s 40% glede na ostale inhalacijske glukokortikoide relativno visoka. Afiniteta do glukokortikoidnega receptorja je približno petkrat manjša kot pri budezonidu (1).
3.4 inhibitorji biosinteze
leukotrienov in antagonisti leukotrienskih receptorjev
3.4.1	Zileuton
Zileuton s specifično inhibicijo 5-lipoksigenaze zavira bio-sintezo levkotrienov B4, C4, D4 in E4, ki poleg bronhokon-strikcije povečajo migracijo eozinofilcev in neutrofilcev in adhezijo levkocitov. Tako R kot tudi S izomer zileutona zavirata delovanje 5-lipoksigenaze. Molekula vsebuje N-hi-droksisečninsko skupino, ki je ključna za zaviranje lipoksigenaze in benzotienilni del, ki doprinese potrebne li-pofilne lastnosti. Indiciran je za profilakso in kronično zdravljenje astme pri odraslih in otrocih starejših od 12 let, ni pa primeren za zdravljenje akutnih astmatičnih napadov. Najbolj resen neželen učinek zileutona, ki je registriran v ZDA, ne pa v Evropi, je indukcija jeternih encimov pri dveh odstotkih pacientov (1, 21).
3.4.2	Montelukast in zafirlukast
Montelukast je antagonist levkotrienskih receptorjev, katerega načrtovanje je temeljilo na spoznanju, da se lipofilni tetraenski rep levkotriena TD4 lahko nadomesti z aromat-skimi obroči, alkilkarboksilno kislino pa je možno uporabiti kot zamenjavo za glicilcistein, tako do ostane za delovanje neobhodno potrebna karboksilna skupina ohranjena. Za-firlukast je indolni derivat, ki na prvi pogled izkazuje manj podobnosti z LTD4, vendar podrobnejša analiza pokaže, da ima sulfonamid v molekuli vlogo ionizirane skupine, ki se veže na isto področje vezavnega mesta receptorja kot karboksamidna skupina montelukasta. Obe učinkovini izkazujeta dobro biološko uporabnost po peroralni aplikaciji (1, 22, 23).
Levkotrieni, med katerimi je levkotrien D4 (LTD4) najmočnejši bronhokonstriktor, so metaboliti arahidonske kisline, ki se sintetizirajo pod vplivom 5-lipoksigenaze v eozinofilcih, mastocitih in makrofagih, udeleženih pri nastanku astme. Inhibitorji biosinteze levkotrienov in antagonisti levkotrien-skih receptorjev, ki spadajo v skupino z G-proteinom sklo-pljenih receptorjev, bodo tako imeli ugodno delovanje na simptome astme (1).
3.5 inhibitorji fosfodiesteraz
Inhibitorji fosfodiesteraz relaksirajo bronhospazem preko zaviranja razgradnje sekundarnih prenašalcev cikličnega adenozin monofosfata (cAMP) in cikličnega gvanozin mo-nofosfata (cGMP) in podaljševanjem njune življenjske dobe. Tudi antiinflamatorno delovanje inhibitorjev fosfodiesteraz je posledica povišane koncentracije cAMP in cGMP v ce-
Slika 6: Strukture levkotriena D4 ter najpomembnejših modulatorjev levkotrienov Figure 6: Leukotriene D4 and major leukotriene modifier drugs.
3
>o
ž
LU
č OT
Z <
Z
N
SE OT
tč
LU
O LU _l O
LU
cc
Q_
Slika 7: Selektivni in neselektivni inhibitorji fosfodiesteraz Figure 7: Selective and nonselective phosphodiesterase inhibitors.
licah, ki so povezane s sproščanjem proinflamatomih spojin iz limfocitov T in B, monocitov, neutrofilcev in eozinofil-cev. Pri vnetju ima najpomembnejšo vlogo fosfodiesteraza PDE4 zato predstavljajo selekivni inhibitorji PDE4 pomembne učinkovine za zdravljenje astme (1). Metilksantina teofilin in difilin se uporabljata za zdravljenje astme zaradi bronhorelaksirajočega delovanja, ki je posledica neselekti-vne inhibicije fosfodiesteraz in dodatnega antagonističnega delovanja na adenozinskih receptorjih (1).
3.5.1 Roflumilast in cilomilast
Roflumilast, ki je bil v kliničnem razvoju za zdravljenje astme in kronične obstruktivne pljučne bolezni, je bil registriran v Evropi leta 2010 in v ZDA leta 2012 (24) za zdravljenje kronične obstruktivne pljučne bolezni povezane s kroničnim bronhitisom kot dopolnilo zdravljenju z bronhodilatatorji (25), novejše raziskave pa kažejo, da zmanjšuje vnetje tudi pri astmi (26). Zaradi močnejše vezave v aktivno mesto je roflumilast močnejši inhibitor PDE4B kot cilomilast, ki prav
tako v molekuli vsebuje za selektivne PDE4 inhibitorje značilen dialkoksifenilni obroč in je v razvoju kot učinkovina za zdravljenje astme in kronične obstruktivne pljučne bolezni. Zaradi povzročanja diareje in slabosti kot glavnih neželenih učinkov med kliničnim preizkušanjem, cilomilast še ni bil uveden v terapijo. Oba neželena učinka sta posledica inhi-bicije fosfodiesteraze PDE4D.
4
SKLEP
Čeprav opisane sodobne učinkovine za zdravljenje astme pomenijo velik napredek v obvladovanju vnetja in bronho-konstrikcije, astma še vedno predstavlja globalni zdravstveni problem. V farmacevtski industriji zato potekajo intenzivne raziskave novih učinkovin za varno in učinkovito
Eklira Genuair: Summary of product characteristics. http://www. ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPA R_-_Product_Information/human/002211/WC500132661.pdf. Dostop: 25-04-2013.
Antoniu SA. Aclidinium bromide in experimental asthma. Expert Opin Invest Drugs 2011; 20: 871-873. Keenan CR, Salem S, Fietz ER, Gualano RC, Stewart AG. Glucocorticoid-resistant astma and novel anti-inflamatory drugs. Drug Discov Today 2012; 17: 1031-1038. Zyflo (zileuton): Full prescribing information. http://www. accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2009/02 2052s005lbl.pdf. Dostop: 26-04-2013. Dumitru C, Chan SMH, Turcanu V. Role of leukotriene receptor antagonists in the management of pediatric asthma - an update. Pediatr Drugs 2012; 14: 317-330. O'Byrne PM, Gauvreau GM, Murphy DM. Efficacy of leukotriene receptor antagonists and synthesis inhibitors in asthma. J Allergy Clin Immunol 2009; 124: 397-405. Fabbri LM, Beghe B, Yasothan U et al. Fresh from the pipeline: Roflumilast. Nat Rev Drug Discov 2010; 9: 761-762. Daliresp: Povzetek glavnih značilnosti zdravila. http://www. eudrapharm.eu/eudrapharm/showDocument?docu mentId=321284146798437597. Dostop: 27-04-2013. Gauvreau GM, Boulet LP, Schmid-Wirlitsch C et al. Roflumilast attenuates allergen-induced inflammation in mild asthmatic subjects. Resp Res 2011; 12:140.
Barnes PJ. New drugs for asthma. Nat Rev Drug Discov 2004; 3: 831-844. 777-783.
6.	Pelaia G, Vatrella A, Maselli R. The potential of biologics for the treatment of asthma. Nat Rev Drug Discov 2012; 11: 959-972.
7.	Patrick GL. An introduction to medicinal chemistry, 4th Edition. Oxford university press, 2009; 617-620.
8.	Westergaard CG, Porsbjerg C, Backer V. A review of mometasone furoate/formoterol in the treatment of asthma. Exp Opin Pharmacother 2013; 14: 339-346.
9.	Ray SM, McMillen JC, Treadway SA et al. Indacaterol: A novel long-acting beta(2)-agonist. Pharmacotherapy 2012; 32: 456474.
10.	Siguhara N, Kanada S, Shigeto H et al. 24-h bronchodilator efficacy of single dosis of indacaterol in Japanese patients with asthma: a comparisom with placebo and salmeterol. Resp Med 2010; 104: 1629-1637.
11.	Hirobriz Breezhaler: Povzetek glavnih značilnosti zdravila. http://www. eudrapharm.eu/eudrapharm/showDocument?docu mentId=325072425450432279 . Dostop: 24-04-2013.
12.	Mangunnegoro H, Novariska F, Wiyono WH et al. The efficacy of nebulized procaterol versus nebulized salbutamol for the treatment of moderate acute asthma: a randomized, doubleblind, parallel group study. Int J Clin Pharm Th 2011; 49: 614-621.
13.	Moulton BC, Fryer AD. Muscarinic receptor antagonists, from folklore to pharmacology; finding drugs that actually work in asthma and COPD. Brit J Pharmacol 2011; 163: 44-52.
14.	Dotson K, Dallman M, Bowman C et al. Ipratropium bromide for acute asthma exacebrations in the emerging setting. A literature review of the evidence. Pediatr Emerg Care 2009; 25: 687-695.
15.	Bel EH. Tiotropium for asthma - Promise and caution. New Engl J Med 2012; 367: 1257-1259.
16.	Mullard A.. 2012 FDA drug approvals. Nat Rev Drug Discov 2013; 12: 87-90.
17.	Cazzola M. Aclidinium bromide, a novel lung acting muscarinic M-3 antagonist for the treatment of COPD. Curr Opin Invest Drugs 2009; 10: 482-490.
<
LU S
Z
LU S _l
cc o
N <
N
CC O
N <
N LU
<
Z
CO
o o O OT
peroralno terapijo, ki bi omogočile obvladovanje tudi težjih oblik astme. Te vključujejo med drugimi nove inhibitorje fos-fodiesteraze 4, inhibitorje z mitogenom p-38 aktivirane pro-teinske kinaze (p-38 MAPK) in inhibitorje nuklearnega faktorja kapa B (NF-kB) (27).
5
LITERATURA
1.	Zito SW Astma and chronic obstructive pulmonary disease. In: Lemke TL, Williams DA. Foye's principles of medicinal chemistry, 7th Edition. Williams & Wilkins, 2013; 1309-1345.
2.	Klinika Golnik. Astma. http://www.klinika-golnik.si/dejavnost-bolnisnice/opis-bolezni-in-preiskav/astma.php. Dostop: 20-04-2013.
3.	Bach JF. The effect of infections on susceptibility to autoimmune and allergic diseases. New Engl J Med 2002; 347: 911-920.
4.	Moorman J, Rudd RA, Johnson CA et al. Surveillance for asthma: United states, 1908-2004. Morbid Mortal Wkly Rep 2007; 56 (S2-S8): 1-15.
5.	Locksley RM. Asthma and allergic inflammation. Cell 2010; 140:
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.